NO136712B

NO136712B -

Info

Publication number: NO136712B
Application number: NO3355/71A
Authority: NO
Inventors: T-Y Shen; C P Dorn; J P Li
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1970-09-10
Filing date: 1971-09-09
Publication date: 1977-07-18
Also published as: NL174043C; FR2106434A1; IL37633A; NL174043B; DD94814A5; AT311964B; JPS6044304B2; NL7112437A; SU455542A3; FI55196C; JPS5390258A; JPS544953B1; YU227971A; FI55196B; SE367203B; CH572916A5; EG10421A; IE35599B1; PL81813B1; PH11935A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av en ny gruppe forbindelser som er nyttige ved be-

handling av inflammasjon, og som også oppviser potent analgetisk og antipyretisk aktivitet. Fremgangsmåteforbindelsene er 4-(benzoxazol-2-yl)-fenyleddiksyrer eller analoge a-fenylpropion-

syrer.

De nye fenyleddiksyreforbindelser som fremstilles ifølge

oppfinnelsen, har formelen:

hvor

R og , som er like eller forskjellige, er hydrogen eller

fluor, X og Y, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller klor, og T er hydrogen eller methyl,

med det forbehold at ikke R,,, R^, X, Y og T alle er hydrogen,

og estere, amider og farmasøytisk godtagbare ikke-giftige addi-

sjonssalter derav.

Spesifikke forbindelser av denne gruppe som er meget effektive antiinflammatoriske midler, innbefatter: 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorfenyleddiksyre,

4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyleddiksyre, og

2-[4~(benzoxazol-2-yl)-fenylj-propionsyre.

Med hensyn til sistnevnte forbindelse er, foruten racematet og levo-isomeren, "d"- (dextro) isomeren; (d)-2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre av interesse.

Det bør merkes at i tillegg til de frie syrer omfatter de foretrukne fremgangsmåteforbindelser de tilsvarende estere, amider og farmasøytisk godtagbare addisjonssalter.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en forbindelse med formelen:

hvor

X, Y, R2 og R, er som ovenfor angitt, hydrolyseres, og når T er methyl, spaltes eventuelt den erholdte forbindelse i de d- og 1-optiske isomerer, og/eller eventuelt overføres den erholdte forbindelse til en ester, amid og/eller farmasøytisk godtagbart, ikke-giftig addis jonssalt derav,.

Uttrykket "farmasøytisk godtagbare addisjonssalter" betegner de salter som er avledet av farmakologisk godtagbare uorganiske og organiske baser. Passende salter innbefatter de av alkalimetaller som natrium, kalium eller lithium, de av jordalkalimetaller som magnesium og calcium, ammonium og salter av organiske aminer som ethylamin, triethylamin, ethanolamin, dietnanolamin, diethylamino-ethanol, ethylendiamin, benzylamin, procain, pyrrolidin, piperidin, morfolin, 1-ethyl-piperidin, 2-piperidinoethanol og lignende.

Det skal imidlertid pekes på at den spesielle frie

syre med formel I hvori X, Y, T, R2 og R, er hydrogen,

altså 4-(benzoxazoyl-2-yl)-fenyleddiksyre, er ikke en av fremgangsmåteforbindelsene.

Benzoxazolene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har en høy grad av antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk aktivitet. De er verdifulle ved behandling av arthritiske og dermatologiske lidelser og lignende tilstander som er responsive overfor antiinflammatoriske midler. Generelt er de indikert for mange forskjellige tilstander hvor ett eller flere av symptomene på inflammasjon, feber og smerte opptrer. Innbefattet i denne kategori er sykdommer som rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gikt, smittsom arthritis, rharumatisk feber og inf lammatoriske tilstander i det okulare system. Som nevnt ovenfor, har fremgangsmåteforbindelsene også en nyttig grad av analgetisk og antipyretisk aktivitet.

Til disse formål kan fremgangsmåteforbindelsene administreres oralt, lokalt, parenteralt, ved inhalasjonsspray eller rektalt i doseringsenhetspreparater inneholdende konvensjonelle ikke-giftige farmasøytisk godtagbare bærere, hjelpemidler og medier. Uttrykket parenteralt er her anvendt for å innbefatte subcutane injeksjoner, intravenøs, intramuskulær og intrasternal injeksjon og infusjons-metoder. Foruten til behandling av varmblodige dyr som mus, rotter, hester, hunder, katter, etc, er fremgangsmåteforbindelsene effektive til behandling av mennesker.

De farmasøytiske preparater som inneholder den aktive bestanddel, kan være i en form egnet for oral anvendelse, f.eks. som

tabletter, pastiller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dis-pergerbare pulvere eller korn, emulsjoner, hårde eller myke kapsler eller siruper eller eliksirer. Preparatene inneholdende de aktive bestanddeler kan fremstilles på i farmasien i og for seg kjent vis.

Doseringsmengder på 0,5 - 140 mg/kg legemsvekt pr. dag er nyttige ved behandling av ovennevnte tilstander (25 mg - 7 g pi. pasient pr. dag). Eksempelvis behandles inflammasjon effektivt og antipyretisk og analgetisk aktivitet oppvises ved administrasjon av fra ca. 0,1 til.50 mg av forbindelsen pr. kg legemsvekt pr. dag (5 mg til 3, 5 g pr. pasient pr. dag). Fra ca. 1 mg til ca. 15 mg/kg legemsvekt pr. daglig dose gir meget effektive resultater (50 mg til 1 g pr. pasient pr. dag).

Mengden av den aktive bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene for å få en enkelt doseringsform, vil variere av-hengig av verten som behandle's og den spesielle administ ras jonsmåte. Eksempelvis kan et preparat beregnet på oral administrasjon til mennesker inneholde fra 5 mg til 5 g aktiv bestanddel sammen med en passende og bekvem mengde bærer som kan variere fra ca. 5 til ca. 95% av hele preparatet. Doseringsenhetsformer vil i alminnelighet inneholde fra ca. 25 mg til ca. 500 mg aktiv bestanddel.

Det vil imidlertid forståes at den spesifikke dosestørrelse for en bestemt pasient vil avhenge av en rekke faktorer innbe-fattende aktiviteten av den spesielle forbindelse som anvendes, alderen, legemsvekt, den alminnelige helse, kjønn, diett, admini-strasjonstid, administrasjonsvei, utskillelseshastighet, drogekom-binasjon og graden av den spesielle sykdom som er under behandling.

De nye fremgangsmåteforbindelser kan fremstilles som vist i det følgende skjema:

hvor X, Y, R2, R^°9 T er som ovenfor angitt.

Nedenfor er en beskrivelse av hvert av trinnene ovenfor:

Trinn A

Omsetning av en passende o-aminofenyl med et passende benzoe-syrehalogenid i pyridin ved værelsetemperatur i 1 - 12 timer for å få det tilsvarende amid.

Trinn B

Oppvarmning av amidet dannet i trinn A over dets smeltepunkt ved en temperatur som er tilstrekkelig høy til å bevirke ring-slutning til benzoxazolen, en temperatur på 2/+0 - 250°C i 1 time er vanligvis tilstrekkelig.

Trinn C

Behandling av alkylfenyl-benzoxazolen dannet i trinn B med N-bromsuccinimid i carbontetraklorid under tilbakeløpskokning, fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde dibenzoylperoxyd for å få den tilsvarende brom-alkylfenyl-benzoxazol.

Trinn D

Behandling av bromalkylfenyl-benzoxazolen dannet i trinn C med natriumcyanid i methanol eller DMSO ved 60 - 70°C i 1 - 3 timer for å få den tilsvarende cyanoalkylfenyl-benzoxazol.

Trinn E

Sur hydrolyse av cyanoalkylfenyl-benzoxazolen dannet i

trinn D ved oppvarmning i 1 time ved 85 - 95°C i konsentrert saltsyre for å få den ønskede benzoxazol-fenyleddiksyre.

De ikke-giftige fenyleddiksyre-addisjonssalter av syren kan fremstilles fra syren ved en hvilken som helst kjent utbytnings-metode. Eksempelvis kan syren omsettes med en uorganisk base som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, ammoniumhydroxyd, bariumhydroxyd og lignende.

Fremgångsmåteforbindelsene som er estere av forbindelsene med formel I, fremstilles ved en hvilken som helst forestrings-metode under anvendelse av et forestringsmiddel som inneholder den passende estergruppe. Eksempelvis kan eddiksyreforbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, omsettes med den passende laverealkanol (fortrinnsvis methanol) i nærvær av en sterk syre, som saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre og lignende, for å danne den ønskede ester. Methylesteren kan også fremstilles ved å behandle syren med diazomethan.

Fremgangsmåteforbindelsene som er amider av forbindelsen med formel I, kan fremstilles ved en hvilken som helst passende amideringsreaksjon. Eksempelvis kan eddiksyreforbindelsen (fortrinnsvis methyl- eller ethylesteren) omsettes med ammoniakk, ammoniumhydroxyd eller en aminforbindelse, ved en passende temperatur (fra værelsetemperatur til tilbakeløpstemperatur). Når aminogruppen ønskes, foretrekkes det å utføre reaksjonen med ammoniakk i en bombe ved temperaturer over 100°C for å danne den ønskede amidforbindelse. Når der ønskes et amid som er avledet av en aminosyre, følges fortrinnsvis følgende reaksjonsrekke: eddiksyre-sluttforbindelsen omsettes med isobutylklorcarbonat under dannelse av det blandede anhydrid. Denne forbindelse omsettes så med den ønskede aminosyreester, og produktet hydrolyseres så for å danne det ønskede amid.

Eksempel 1

4-( benzoxazol- 2- yl)- 2- fluorfenyleddiksyre

Fremstilling av utganosmateriale

Å~T ^ T' - hydroxy- 3- f luor - p- toluanilid

Til en oppløsning av 4,5 g o-aminofenol i 50 ml tørr pyridin tilsettes en oppløsning av 3-fluor-p-toluoylklorid (fremstilt fra 5 g 3-fluor-p-toluylsyre og thionylklorid) i 10 ml benzen. En eksoterm reaksjon finner sted, og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved den omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ihndampes ,i vakuum og taes opp mellom 2,5 N saltsyre og kloroform. Det organiske skikt fraskilles, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra methanol, hvorved man får 2'-hydroxy-3-fluor-p-toluanilid med sm.p. 195 - 197°C.

Når benzocyclobuten-4-carbonylklorid anvendes istedenfor 3-fluor-p-toluoylklorid i ovenstående eksempel, fåes N-(2-hydroxy-fenyl)-benzocyclobuten-4-carboxamid.

Når 2-amino-6-klorfenol og 2-amino-4,6-diklorfenol anvendes istedenfor o-aminofenol , og når p-toluoylklorid anvendes istedenfor 3-fluor-p-toluoylklorid i ovenstående eksempel, fåes 3'-klor-2'-hydroxy-p-toluanilid og 3',5'-diklor-2'-hydroxy-p-toluanilid.

B . 2-( 3~ fluor- 4- methylfenyl)- benzoxazol

7,0 g 2'-hydroxy-3-fluor-p-toluanilid oppvarmes i et Wood's metallbad i 1 time ved 225 - 245°C. Reaksjonsblandingen avkjøles så, taes opp i en blanding av ether:benzen (1:1) og vaskes efter hverandre med 2,5 N natriumhydroxyd og vann. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inndampes. Kromatografi på 200 g silicagel og eluering med ethor i hexan (0 - 2%) gir 2-(3-fluor-4-methylfenyl)-benzoxazol, sm.p. 121 - 122°C.

Når 3•-klor-2'-hydroxy-p-toluanilid, 35'-diklor-2'-hydroxy-p-toluamid og N-(2-hydroxyfenyl)-benzocyclobuten-4-carboxamid anvendes istedenfor 2•-hydroxy-3-fluor-p-toluanilid i ovenstående eksempel, fåes 7-klor-2-(4-methylfenyl)-benzoxazol, 5,7-diklor-2-(4-methylfenyl)-benzoxazol og 4-(benzoxazol-2-yl)-benzocyclobuten.

C. 2-( 4- brommethyl- 3- fluorfenyl)- benzoxazol

Til en oppløsning av 5,1 g 2-(3-fluor-4-methylfenyl)-benzo-oxazol i 60 ml carbontetraklorid tilsettes 6,23 g N-bromsuccinimid og 100 mg dibenzoylperoxyd. Reaksjonsblandingen kokes under til-bakeløp i 6 timer, filtreres for å fjerne succinimid og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på 500 g silicagel. Eluering med 1% ether i petrolether gir 2-(4-brommethyl-3-fluorfenyl)-benzoxazol, sm.p. 150 - 152°C.

Når 7-klor-2-(4-methylfenyl)-benzoxazol, 5,7"diklor-2-(4-methylfenyl)-benzoxazol og 4-(benzoxazol-2-yl)-benzocyclobuten anvendes istedenfor 2-(3-fluor-4-methylfenyl)-benzoxazol i ovenstående eksempel, fåes henholdsvis 7-klor-2-(4-brommethylfenyl)-benzoxazol, 5,7-diklor-2-(4-brommethylfenyl)-benzoxazol og 4-(benzoxazol-2-yl)-1- brombenzocyclobuten.

D . 4~( benzoxazol- 2- yl)- 2- fluorfenyl- acetonit ril

Til en oppløsning av 0,6 g natriumcyanid i 25 ml dimethyl-sulfoxyd forvarmet til 65 - 70°C tilsettes langsomt 2,5 g 2-(4-brommethyl-3-fluorfenyl)-benzoxazol. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60 - 70°C i 1 time, avkjøles så og helles i vann. Det dannede bunnfall frafiltreres og kromatograferes på 300 g silicagel. Eluering med methylenklorid gir 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorfenylacetonit ril.

Når 7-klor-2-(4-brommethylfenyl)-benzoxazol, 5,7-diklor-2-(4-brommethylfenyl)-benzoxazol og 4-(benzoxazol-2-yl)-1-brombenzo-cyclobuten anvendes istedenfor 2-(4-brommethyl-3-fluorfenyl)-benzoxazol i ovenstående eksempel, fåes henholdsvis 4-(7-klorbenzoxa-zol-2-yl)-fenylacetonitril, 4-(5,7-diklorbenzoxazol-2-y1)-fenyl-acetonitril og 4-(benzoxazol-2-yl)-1-cyanobenzocyclobuten.

Fremstillin<g> av sluttprodukt

E. 4-( benzoxazol- 2- yl)- 2- fluorfenyleddiksyre

En oppløsning av 2,0 g 4-(benzoxazol-2-yl)-2-fluorfenylaceto-nitril i 30 ml konsentrert saltsyre oppvarmes på dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom et sintret glassfilter i 200 ml vann. Bunnfallet som dannes, oppsamles ved filtrering og lufttørres. Omkrystallisasjon fra ethanol gir 4~(benzoxazol-2-yl)-2- fluorfenyleddiksyre, sm.p. 213 - 2l6°C.

Når 4-(7-klorbenzoxazolyl-2-yl) -f enylacetonit ril eller 4-(5,7-diklorbenzoxazol-2-yl)-fenylacetonit ril

anvendes istedenfor 4_(benzoxazol-2-yl)-2-fluorfenylacetonitril i ovenstående eksempel, fåes henholdsvis 4-( 7-klorbenzoxazol-2-yl) -fenyleddiksyre , sm.p."225 - 229°c og 4-(5,7-diklorbenzoxazol-2-yl)-fenyleddiksyre, sm.p. 205 - 210 C.

Eksempel 2

4-( benzoxazol- 2- yl)- 3- fluorfenyleddiksyre

Fremstilling av utqangsmateriale

A. 2'- hydroxy- 2- fluor- p- toluanilid

Til en oppløsning av 3,3 g o-aminofenol i 50 ml tørr pyridin tilsettes en oppløsning av 4 g 2-fluor-p-toluylklorid (fremstilt fra 3,3 g 2-fluor-p-toluylsyre og 25 ml thionylklorid) i 25 ml benzen. En eksoterm reaksjon inntrer, og reaksjonsblandingen om-røres over natten ved den omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og taes opp mellom 2,5 N saltsyre og en 1:1 blanding av kloroform-methylenklorid. Det organiske skikt fraskilles og vaskes med mettet natriumbicarbonatoppløsning og derpå med vann. Inndampning i vakuum fulgt av omkrystallisasjon fra methanol gir 2'-hydroxy-2-fluor-p-toluanilid, sm.p. l8l - l83°C.

B. 2-( 2- fluor- 4- methylfenyl)- benzoxazol

3,5 g 2'-hydroxy-2-fluor-p-toluanilid oppvarmes i 1 time i

et Wood's metallbad forvarmet til 250°C. Reaksjonsblandingen av-kjøles, taes opp i kloroform, vaskes med fortynnet natriumhydroxyd og vann. Den organiske fase tørres over nat riumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får 2,7 9 råprodukt. Kromatografi på 500 g silicagel og eluering med methylenklorid gir ren 2-(2-fluor-4-methylfenyl)-benzoxazol, sm.p. 115 - 117°C.

C. 2 -( 4- brommet hyl - 2- f luorf enyl) - benzoxazol

Til en oppløsning av 5,0 g 2-(2-fluor-4-methylfenyl)-benzoxazol i 200 ml carbontetraklorid tilsettes 4,5 g N-bromsuccinimid og 50 mg dibenzoylperoxyd. Blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer, filtreres for å fjerne succinimid og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra toluen, hvorved man får 2-(4-brommethyl-2-fluorfenyl)-benzoxazol, sm.p. 170 - 173°C.

D. 4-( benzoxazol- 2- yl)- 3- fluorfenylacetonit ril

Til en blanding av 1,0 g 2-(4-brommethyl-2-fluorfenyl-benzoxazol i 50 ml tørr methanol avkjølt i et isbad, tilsettes 1,5 g natriumcyanid. Reaksjonsblandingen omrøres koldt i 10 minutter,

i

tillates å oppvarmes til værelsetemperatur og oppvarmes til slutt på dampbad. Oppløsning av utgangsmaterialet inntrer, og efter 5 minutters tilbakeløpskokning avkjøles reaksjonsblandingen, inndampes til ca. 25 ml og helles i 100 ml iskold 2,5 N saltsyre.

Det erholdte bunnfall frafiltreres og lufttørres, hvorved man får rått 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenylacetonitril.

Fremstilling av sluttprodukt

E. 4-( benzoxazol- 2- yl)- 3- fluorfenyleddiksyre

En blanding av 0,7 g av ovenstående rå 4~(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenylacetonitril og 30 ml konsentrert saltsyre oppvarmes på dampbad i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom et sintret glassfilter i isvann, og det dannede bunnfall oppsamles, hvorved man får 0,65 g råprodukt. Den rå syre omrøres med 50 - 60 ml mettet natriumbicarbonatoppløsning, en liten mengde trekull tilsettes, og blandingen filtreres så. Filtratet syres med konsentrert saltsyre, og det dannede bunnfall oppsamles og tørres, hvorved man får 4~(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyleddiksyre, sm.p. 207 - 211°C, spaltning.

o

Eksempel 3

2-[ 4~( benzoxazol- 2- yl)- 3- fluorfenyl]- propionsyre

Fremstilling av utgangsmateriale

A~! Ethyl - 2 - amino - 4 - ethylbenzoat

En blanding av 59,4 g 4-ethylanthranilsyre og 1000 ml ethanol mettes med tørr hydrogenkloridgass og kokes så under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, og residuet taes opp mellom ether og natriumbicarbonatoppløsning. Ether-ekstraktet tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får ethyl-2-amino-4-ethylbenzoat som en olje (kjennetegnet ved IR og NMR).

B. Ethyl- 4- ethyl- 2- fluorbenzoat

Til en suspensjon av 44 9 ethyl-2-amino-4-ethylbenzoat ,

150 ml konsentrert saltsyre og 150 ml vann avkjølt til 0 til -5°C, tilsettes langsomt en oppløsning av 27,6 g natriumnitrit i 50 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres koldt inntil oppløsning inntrer, og derpå tilsettes 70 g 48%-ig fluorborsyre. Diazoniumfluor-boratet felles og oppsamles ved filtrering og lufttørres, hvilket gir 15,9 g materiale. Filtratet inndampes i vakuum ved lav temperatur, hvorved man får urent diazoniumsalt. Spaltning av ovenstående diazoniumfluorborater ved 150°C gir rå ethyl-4-ethyl-2-fluorbenzoat som en olje.

C. 4- ethyl- 2- fluorbenzoesyre

En blanding av 22,8 g ethyl-4-ethyl-2-fluorbenzoat, 200 ml ethanol og 100 ml 2,5 N nat riumhydroxyd oppvarmes ved 6"0°C i 4 timer og inndampes så i vakuum. Residuet taes opp i vann, filtreres og filtratet syres med konsentrert saltsyre. Bunnfallet oppsamles og lufttørres for å få if-ethyl-2-f luorbenzoesyre.

D. 4- ethyl- 2- fluor- 2'- hydroxybenzanilid

Til en oppløsning av 13,08 g o-aminofenol i 150 ml tørr pyridin avkjølt i isvann tilsettes en oppløsning av 4~ethyl-2-fluor-benzoylklorid (fremstilt fra 20,0 g syre og thionylklorid) i 30 ml tørr benzen. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur over natten og inndampes så i vakuum. Residuet behandles med vann, og bunnfallet oppsamles ved filtrering, hvorved man får rått 4~ethyl-2-fluor-2<*->hydroxybenzanilid som kjennetegnes ved infrarødt spektrum, og anvendes så i følgende trinn.

E. 2-( 4~ ethyl- 2- fluorfeny1)- benzoxazol

29,0 g 4-ethyl-2-fluor-2<*->hydroxybenzanilid oppvarmes i

40 minutter i et Wood<*>s metallbad ved 240°C. Reaksjonsblandingen avkjøles så', taes opp i kloroform, og kloroformoppløsningen be handles med kull, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum for å få 2-(4-ethyl-2-fluorfenyl)-benzoxazol.

F. 2- j 4-( l- bromethyl)- 2- fluorfenylT- benzoxazol

En blanding av 26 g.2-(4~ethyl-2-fluorfenyl)-benzoxazol, 19,76 g N-bromsuccinimid og 50 mg dibenzoylperoxyd i 150 ml carbontetraklorid kokes under tilbakeløp inntil N-bromsuccinimidet er forbrukt. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man får 2-[4-(1-bromethyl)-2-fluorfenyl ]-benzoxazol, sm.p. 103 - io4°c.

G. 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyl]-propionitril

En blanding av 16 g 2-[4~(1-bromethyl)-2-fluorfenyl]-benzoxazol, 17 g natriumcyanid og 150 ml tørr methanol oppvarmes på dampbad i ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles i isvann inneholdende 25 ml konsentrert saltsyre, og den erholdte blanding ekstraheres godt med kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum. Råproduktet (14 g) kromatograferes på 1000 g silicagel. Eluering med methylenklorid gir 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyl]-propionitril.

Fremstilling av sluttprodukt

H. 2-i 4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyl]-propionsyre

En blanding av 3,1 g 2-■ 4~(benzoxazol-2-y1)-3-fluorfenyl ,-propionitril og 25 ml konsentrert saltsyre oppvarmes ved 90°C i I, 5 timer. Reaksjonsblandingen helles i isvann og ekstraheres godt med ether. De forenede etherekstrakt er vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får 2-[4~

(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyli-propionsyre, sm.p. 168 - 171°C

Eksempel 4

2-j 4-(benzoxazol-2-yl)-feny1J-propionsyre

Fremstilling av utqanasmateriale

A. 4~ et hy 1- 2'- hydroxybenzanil id

Til en oppløsning av 8,2 g o-aminofenol i 70 ml tørr pyridin tilsettes en oppløsning av p-ethylbenzoylklorid (fremstilt fra 10 g p-ethylbenzoesyre og thionylklorid) i 20 ml benzen. En eksoterm reaksjon inntrer, og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved den omgivende temperatur. Blandingen inndampes i vakuum og taes opp mellom en 1:1 blanding av benzen og ether og 2,5 N saltsyre. Det organiske skikt vaskes med mettet natriumbicarbonat, vann, tørres så og inndampes. Omkrystallisasjon fra benzen-hexan gir 4-ethy1-2'-hydroxybenzanilid, sm.p. 103 - 105°C.

B . 2-( 4~ ethy lfenyl)- benzoxazol

IO,2 g 4-ethyl-2'-hydroxybenzanilid oppvarmes i 1 time i et Wood's motallbad ved 235 - 245°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, taes opp i ethanol-ether (1:1) og vaskes med fortynnet natriumhydroxyd. Det organiske skikt vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Kromatografi over 500 g silicagel og eluering med ether i petrolether (1 - 2%) gir 2-(4~ ethylfenyl)-benzoxazol, sm.p. 84 - 86°C.

C. 2-|4 -(1-bromethyl)-f enyl]-benzoxazol

Til en oppløsning av 7,1 g 2-(4-ethylfeny1)-benzoxazol i 125 ml carbontetraklorid tilsettes 6,2 g N-bromsuccinimid og 50 mg benzoylperoxyd. Blandingen kokes under tilbakeløp i ca. 1/2 time på hvilket tidspunkt N-bromsuccinimidet er forbrukt. Filtrering fulgt av inndampning av filtratet gir 2-[4~(1-bromethy1)-fenyl]-benzoxazol, sm.p. 128 - 131°C.

D. 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenylj-propionitril

Til en oppløsning av 2,45 g natriumcyanid i lOO ml dimethyl-sulfoxyd oppvarmet til 70°C i et oljebad tilsettes 10,0 g 2-[4~

(1-bromethyl)-fenyl]-benzoxazol. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 65 - 75°C i 1,5 timer i løpet av hvilken tid den blir rødbrun av farve. Reaksjonsblandingen helles i isvann og ekstraheres godt med methylenklorid. De forenede methylenkloridekstrakter vaskes godt med vann, tørres og inndampes, hvorved man får et råprodukt. Kromatografi av råproduktet på 4O0 g silicagel og eluering med methylenklorid gir rent 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenylJ-propionitril, sm.p. 116 - 117°C (methylenklorid-hexan).

Fremstilling av sluttprodukt

É~i 2-L4-(benzoxazol-2-yl) -f enyl ] -propionsyre

En blanding av 1,8 g 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propio-nitril og 20 ml konsentrert saltsyre oppvarmes på dampbad i 1 time. Blandingen filtreres så gjennom sintret glass i 200 ml isvann, og det erholdte bunnfall filtreres og lufttørres for å få råproduktet. Omkrystallisasjon fra methanol gir 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre, sm.p. 174 - 178°C.

Eksempel 5

Spaltning av 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre

A. 1- isomer

Til en oppløsning av 3,0 g 2-[4-(benzoxazol-2-yl]-fenylJ-propionsyre i 200 ml ether-methylenklorid (1:1) tilsettes 3,0 ml (-) -ct-methylbenzylamin. Det dannede salt felles og oppsamles ved filtrering, hvorved man får 4,0 g av aminsaltet av syren. Gjen-tatt omkrystallisasjon fra aceton (5 ganger fra lOO - 150 ml aceton) gir 0,666 g salt som når det oppløses i methanol-vann og behandles med konsentrert saltsyre, gir l-2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre, sm.p. 175 - 177°C, [a]D = -45,1 I 0,8°.

B. d- isomer

En blanding av 2,0 g d-anriket 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre utvunnet fra morlutene av ovenstående omkrystallisasjoner, og 2,5 g cinchonidin oppvarmes i 50O ml kloroform inntil oppløsning inntrer og inndampes så i vakuum, hvorved man får et gulhvitt, fast stoff. Gjentatte omkrystallisasjoner fra aceton (5 ganger) gir 1,6 g salt som, når det taes opp mellom benzen-ether og fortynnet saltsyre, gir fra det organiske skikt d-2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre. Omkrystallisasjon fra methanol-vann gir det rene produkt, sm.p. 175 - 178°C, [a] = +44,2 t o°

Da a-methyl-fenyleddiksyreforbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har asymmetriske carbonatomer, er de vanligvis til-stede i form av en racemisk blanding. Spaltningen av slike race-mater kan utføres ved en lang rekke kjente metoder. således kan noen racemiske blandinger felles som eutectica istedenfor blandede krystaller og kan således hurtig skilles og i slike tilfelle kan de av og til skilles ved selektiv feining. Den mere alminnelige metode med kjemisk spaltning kan anvendes. Ved denne metode dannes diastereomere fra den racemiske blanding ved omsetning med et optisk aktivt spaltningsmiddel. Således kan en optisk aktiv base omsettes med carboxylgruppen. Forskjellen i oppløselighet mellom de dannede diastereomerer tillater selektiv krystallisasjon av en form, og regenerering av den optisk aktive syre fra blandingen.

Der er imidlertid en tredje spaltningsmetode som lover meget. Denne innbefatter biokjemiske metoder under anvendelse av selektiv enzymatisk omsetning. Den racemiske syre kan således utsettes for en asymmetrisk oxydase eller decarboxylase som ved oxydasjon eller decarboxylering vil ødelegge den ene form og efterlate den annen form uendret. Av interesse er anvendelsen av en hydrolysase på et derivat av den racemiske blanding for å danne fortrinnsvis en form av syren. Således kan estere eller amider av syrene utsettes for en esterase som selektivt vil forsåpe en enantiomorf og efterlate den annen uforandret.

Videre bør det merkes at ovenstående spaltningsmetoder kan anvendes på ethvert trinn av syntesen på slike mellomprodukter som har et asymmetrisk carbonatom.

Som tidligere nevnt, er (d)-isomeren av 2-[4~(benzoxazol-2-yl)-fenylJ-propionsyre og 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyl]-propionsyre av særlig interesse. Den ønskede (d)-isomer av den frie syre kan fremstilles ved en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne spaltningsmetoder, idet man fortrinnsvis arbeider ut fra den frie syre som utgangsmateriale. Eksempelvis kan amid- eller salt-diastereomerer av den frie syre dannes med optisk aktive aminer som kinin, brucin, cinchonidin, cinchonin, hydroxyhydrind-amin, menthylamin, morfin, a-fenylethylamin, fenyloxynafthyl-methylamin, kinidin, 1-fenchylamin, stryknin, basiske aminosyrer som lysin, arginin, aminosyreestere og lignende. Likeledes kan ester-diastereomerer av den frie syre dannes med optisk aktive alkoholer som borneol, menthol, 2-octanol og lignende. Særlig foretrukket er anvendelsen av cinchonidin for å få det lett spalt-bare diastereomersalt som så kan spaltes ved oppløsning i et opp-løsningsmiddel som aceton, og avdestillering av oppløsningsmidlet ved atmosfæretrykk inntil krystaller begynner å komme tilsyne, og videre krystallisasjon bevirkes ved å tillate blandingen å avkjøle til værelsetemperatur, hvorefter de to enantiomorfer skilles, (d)-syren kan så utvinnes fra (d)-saltet ved å ekstrahere saltet mellom et organisk oppløsningsmiddel som ether, og fortynnet saltsyre.

Ror å summere opp kan spaltningen av syren i "d"- og "1"-formene utføres under anvendelse av i og for seg kjente metoder. Se f.eks. "Stereochemistry of Carbon Compounds", E. L. Eliel, McGraw Hill (1962), side 47 - 85, som beskriver spaltningsmetoder som kan anvendes ved utførelse av foreliggende oppfinnelse. Illu-strerende for slike metoder er følgende:

(a) Spaltning ved mekanisk adskillelse av krystaller.

(b) Spaltning ved dannelse av diastereoisomerer.

(c) Spaltning ved likevekts-asymmetriske overføringer.

(d) Spaltning ved kinetisk asymmetrisk overføring.

(e) Biokjemisk asymmetrisk overføring.

(f) Absolutt asymmetrisk syntese.

(g) Asymmetrisk syntese som involverer symmetriske forbindelser.

Eksempel 6

Methyl- 4-( benzoxazol- 2- yl)- fenylacetat

Til en oppløsning av diazomethan i 75 ml ether tilsettes por-sjonsvis i fast form 1,0 g 4~(benzoxazol-2-yl)-fenyleddiksyre. Nitrogen utvikles, og efter 1 time forbrukes overskuddet av diazomethan ved tilsetning av eddiksyre. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes til et gult, fast stoff. Omkrystallisasjon fra methanol gir methyl-4-(benzoxazol-2-yl)-fenylacetat, sm.p.

109 - 112°C.

Som tidligere nevnt, kan estere fremstilles ved i og for seg kjente metoder. Eksempelvis kan estere fremstilles fra de tilsvarende syrer ved overføring til de tilsvarende syrehalogenider og behandling med det ønskede amin.

Eksempel 7

4~( benzoxazol- 2- yl)- fenylacetamid

En oppløsning av O.l g 4~(benzoxazol-2-yl)-fenylacetonitril i 2 ml konsentrert saltsyre hensettes ved værelsetemperatur over natten. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom et sintret glassfilter i 50 ml koldt vann. Det erholdte bunnfall oppsamles og lufttørres, hvorved man får 4~(benzoxazol-2-yl)-fenylacetamid, sm.p. 251 - 255°C.

Amidene fremstilles ifølge oppfinnelsen bekvemt ved konvensjonelle metoder. Eksempelvis kan amidene fremstilles fra de tilsvarende syrer ved overføring til de tilsvarende syrehalogenider og behandling med det ønskede amin.

Eksempler på forskjellige metoder som kan anvendes ved fremstilling av de nye benzoxazoler ifølge oppfinnelsen,er som følger:

(A) Dannelse av benzoxazolringen

1. Via o-aminofenol.

Bekvemme metoder for fremstilling av benzoxazolfenyleddiksyrene er angitt i Heterocyclic Chem., Elderfield, Vol. 5, side 422,

et seq. (1957) og innbefatter omsetningen, av o-aminofenol med et hvilket som helst passende carboxylsyrederivat som er istand til å kondenseres med o-aminofenolen under dannelse av benzoxazolringen. Eksempler på slike carboxylsyreenheter innbefatter syren, syre-halogenidene, syreanhydridene, amidene, substituerte amider, hydrazider, estere, orthoestere og iminoestere. Representative eksempler på disse enheter innbefatter følgende:

[Jour. Organic Chem. 26, 274, (1961)] og hvor R er

Foruten ovenstående metoder kan aldehyder som

CH,

Abs., 62, 1639, (I965)] og ketoner som

[jour. Amer. Chem.

Soc, 23., II55 (1951)], hvor R er som ovenfor angitt, anvendes for '

å fremstille benzoxazolfenyleddiksyrene ved kondensasjon med o-aminofenol.

(B) Dannelse av carboxylsyregruppen

Foruten hydrolysen av nitrilet beskrevet i de ovenstående

eksempler, kan fremgangsmåteforbindelsene fremstilles fra benzoxa-zolf enyleddiksyre-forløpere som bekvemt kan overføres til den frie syre ved anvendelse av i og for seg kjente metoder. 1 - Hydrolyse av nit riler, estere, amider, syrekloridei, hydrazider, orthoestere, iminoestere, etp.

Hydrolyse av benzoxazolfenylacetonitril. til den tilsvarende syre kan utføres ved en rekke velkjente metoder, f.eks. ved sur eller basisk katalysert hydrolyse av et nitril til en syre. Alter-nativt kan hydrolyse av amidet til syren utføres ved kjente metoder, dvs. basisk eller sur hydrolyse. Det foretrekkes imidlertid at hydrolysen utføres på nitrilet under sure betingélser, som anvendelse av en mineralsyre, fortrinnsvis svovelsyre, med eller uten et inert oppløsningsmiddel ved forhøyede temperaturer (fortrinnsvis ved eller nær tilbakeløpstemp= råturen for systemet) inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig. Det bør imidlertid merkes at langvarig oppvarmning med sterk syre kan bevirke spaltning av benzoxazolringen.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel: hvor R2 og R^> som er like eller forskjellige, er hydrogen eller fluor, X og Y, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller klor, og T er hydrogen eller methyl, med det forbehold at ikke R2, R^, X, Y og T alle er hydrogen ; og estere, amider og farmasøytisk godtagbare, ikke-giftige addisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor X, Y, R2 og R^ er som ovenfor angitt, hydrolyseres, og når T er methyl, spaltes eventuelt den erholdte forbindelse i de d- og

1- optiske isomerer, og/eller eventuelt overføres den erholdte forbindelse til en ester, amid og/eller farmasøytisk godtagbart, ikke-giftig addisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av ^(benzoxazol-2-yl) -2-fluorfenyleddiksyre, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor X, Y, R_ og T er hydrogen, og R er fluor i 2- stillingen på fenylringen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4~benzoxazol-2-yl)-3-fluorfenyleddiksyre, karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor X, Y, og T er hydrogen, og R^ er fluor i 3~ stillingen på fenylringen.

4-Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-[4-(benzoxazol-2-yl)-fenyl]-propionsyre, karakterisert ved at der anvendes et ut-gangsmat eriale hvor X, Y, og R^ er hydrogen, og T er methyl.