NO136151B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av hjertevirksomme nye kardenolider og bufadienolider. - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av hjertevirksomme nye kardenolider og bufadienolider. Download PDFInfo
- Publication number
- NO136151B NO136151B NO2811/71A NO281171A NO136151B NO 136151 B NO136151 B NO 136151B NO 2811/71 A NO2811/71 A NO 2811/71A NO 281171 A NO281171 A NO 281171A NO 136151 B NO136151 B NO 136151B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- chloroform
- amino
- enolide
- card
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001652 bufadienolides Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001738 cardenolides Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 dihydroxyethylamino Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229950006858 bufogenin Drugs 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QEEBRPGZBVVINN-UHFFFAOYSA-N Desacetyl-bufotalin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C1(O)CCC2C=1C=CC(=O)OC=1 QEEBRPGZBVVINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001321 HNCO Methods 0.000 description 2
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XZTUSOXSLKTKJQ-UHFFFAOYSA-N Uzarigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C1(O)CCC2C1=CC(=O)OC1 XZTUSOXSLKTKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- QEEBRPGZBVVINN-BMPKRDENSA-N bufalin Chemical compound C=1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)C=CC(=O)OC=1 QEEBRPGZBVVINN-BMPKRDENSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- XCQHIHYTTLZESJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O.ClC(Cl)Cl XCQHIHYTTLZESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XZTUSOXSLKTKJQ-CESUGQOBSA-N digitoxigenin Chemical compound C1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 XZTUSOXSLKTKJQ-CESUGQOBSA-N 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- REJBTXQSIQFRRE-UHFFFAOYSA-N odorigenone-B Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)CC3CC3)C)C3C1(O)CCC2C1=CC(=O)OC1 REJBTXQSIQFRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZTUSOXSLKTKJQ-CTZIAKJASA-N 3-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound C1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 XZTUSOXSLKTKJQ-CTZIAKJASA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCNCUVTGOMGKG-UHFFFAOYSA-N 5alpha-oleandrigenin Natural products CC(=O)OC1CC2(O)C3CCC4CC(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1C1=CC(=O)OC1 IWCNCUVTGOMGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCULJPGYOQQXTK-OLRINKBESA-N Cinobufagin Chemical compound C=1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C[C@H]5CC[C@H]4[C@@]43O[C@@H]4[C@@H]2OC(=O)C)C=CC(=O)OC=1 SCULJPGYOQQXTK-OLRINKBESA-N 0.000 description 1
- SCULJPGYOQQXTK-UHFFFAOYSA-N Cinobufagin Natural products CC(=O)OC1C2OC22C3CCC4CC(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1C=1C=CC(=O)OC=1 SCULJPGYOQQXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- IWCNCUVTGOMGKG-YOVVEKLRSA-N oleandrigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C[C@H]5CC[C@H]4[C@@]3(O)C[C@@H]2OC(=O)C)=CC(=O)OC1 IWCNCUVTGOMGKG-YOVVEKLRSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte for fremstilling av hjertevirksomme nye kardenolider og bufadienolider.
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye kardenolider og bufadienolider og derivater av disse, spesielt med formel,
hvor A betyr en gruppering ifolge formlene , A^, A- eller A.; 3 4'
R<1> hydrogen, hydroksy eller acetoksy,
R hydroksy eller acetoksy, R amino, C1_6-alkyl-amino, £-hydroksyetylamino, C1_6-alkanoylamino, di^Cl g"31^3-) amino' di (Cj^galkanoyl) amino, N-C-^g-alkyl-N-C^ ^-alkanoylamino, N-C^ ^-alkanoyloksyalkyl-N-C^_g-alkanoylamino, dihydroksyetylamino, di(C^ &-alkanoyloksyetyl)amino, N-P-hydroksyetyl-N-C1_6~alka-noylamino, 2-okso-3-oksazolidinyl eller ureido;
4 1 R metyl eller hvis A er en gruppering A^ med R = hydrogen, også hydroksymetyl, formyl eller karboksy, 5 4 R , hvis R er hydroksymetyl, formyl eller karboksy, 4
(3-hydroksy eller, hvis R er metyl, og A er en gruppering A^ med R"*" = hydrogen, a- eller p-hydrogen, og ellers (3-hydrogen, eller salter av disse, Forbindelser med formel I erholdes ifolge oppfinnelsen ved at man i en forbindelse av den generelle formel
~ hvor Z betyr hydroksyimino eller azido, og A,R<4 >og R^ har foran angitte betydninger.
reduserer gruppen Z til aminogruppen, hvoretter man, hvis onsket, alkanoylerer, alkylerer og/eller hydroksyalkylerer eller karbamoylerer den slik dannede aminogruppe, og hvis onsket cykliserer en hydroksyetylaminogruppe til oksazolidinon, og overforer eventuelt reaksjonsproduktet til et salt.
Spesielt egnede reduksjonsmidler for reduksjonen av en forbindelse med formel II er aluminiumamalgam og på edelmetall-katalysatorer aktivert hydrogen.
Ved anvendelse av aluminiumamalgam som reduksjonsmiddel arbeider man hensiktsmessig ved romtemperatur. Som reaksjonsmedium egner seg f.eks. vandig etanol og blandinger av dioksan, etanol og vann.
En foretrukket edelmetallkatalysator er palladium, spesielt palladium på et bærestoff som kalsiumkarbonat.
Acyleringen av aminogruppen kan f.eks. skje ved omsetning med et reaksjonsdyktig acylderivat, f.eks. et acylanhydrid eller acylhalogenid, i nærvær av en base, som pyridin eller alkalihydroksyder eller -karbonater.
Karbamoyleringen kan f.eks. foretas ved omsetning med isocyanat eller ved behandling med fosgen og derefter med ammoniakk.
Metyleringen av aminogruppen skjer hensiktsmessig ved behandling med formaldehyd og efterfolgende katalytisk hyd-rering. Hydroksyetyleringen kan foretas ved omsetning med etylenoksyd. En således erholdt hydroksyetylaminogruppe lar seg ved behandling med fosgen cyklisere til en 2-okso-3-oksazolidinylgruppe (fremgangsmåtevariant d). Omsetningen av en forbindelse med formel IV ifolge fremgangsmåtevariant c) foregår under reversibilitet av konfigurasjonen, dvs. av et 3oc-bromid hhv. 3oc-tosylat erholder man den substituerte 3(3-aminoforbindelsen. Denne omsetning kan gjennomfores på kjent måte i nærvær av en organisk eller uorganisk base, såsom pyridin hhv. alkalihydroksyder eller -karbonater.
Foretrukkede forbindelser med formel I er de hvori substituenten i 3-stilling oppviser (3-konfigurasjon.
Forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen virker positivt inotrope på hjertemuskulaturen. Latenttiden såvel som virknings-tiden er kortere enn for klinisk anvendte hjerteglykosider. Som doseringsdoser for voksne kommer 2 - 20 mg pr. dag i betraktning. Ved dyreforsok kan f.eks. kontraksjonskraften med hensyn til . hamsterens forkammer okes med 50% ved hjelp av forbindelsen 3(3-[ (2-hydroksyetyl) -amino] -14-hydroksy-5p ,14(3-card-20 (22) - enolid med en konsentrasjon på 3 . 10~<6> g/l. Hatcherdosen for denne forbindelse er 1,5 mg/kg. Med intravenose doser fra 0,1 mg/kg tiltar kontraksjonshastigheten av kattens venstre hjertekammer med 50 - 200% uten at hjertefrekvensen vesentlig forandres, og samtidig synker trykket i hoyre forkammer med 1 - 1,5 cm H20.
Fremgangsmåteproduktene kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasoytiske preparater som inneholder disse eller deres salter i blanding med en for den enterale, eller parenter-ale administrasjonen egnede farmasoytiske, organiske eller u-organiske inerte bærematerialer, som f.eks. vann, gelatin,
gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat,
talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, osv. De farmasoytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks.
som tabletter, dragéer suppositorier og kapsler5 eller i flytende form, som f.eks. losninger, suspensjoner eller emulsjoner. De er eventuelt sterilisert og inneholder hjelpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgerings-midler, og salter for endring av det osmotiske trykket eller som puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av utqanqsmaterialet:
a) 450 mg digitoksigenon rystes sammen med 450 mg hydroksyl-aminhydriklorid, 900 mg natriumacetat og 45 ml 96%'ig etanol
30 minutter ved 22°. Reaksjonsblandingen tilsettes så med
250 ml kloroform og vaskes tre ganger med hver gang 50 ml 0,5-n saltsyre, 50 ml 10%'ig kaliumhydrogenkarbonatlosning og to . ganger med 50 ml vann. De vandige fasene ekstraheres ennå
to ganger med hver gang 100 ml kloroform-etanol (9:1). De forenede kloroform-etanollosningene torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det som rest erholdte råprodukt (474 mg) kromatograferes på 250 g silikagel med kloroform som inneholder 7% isopropanol. Man samler 12 ml-fraksjoner. Fraksjonene
55-69 gir 240 mg rå digitoksigenon-oksim A. Fraksjonene 70-80 gir 57 mg av en blanding av digitoksigenon-oksim A og B. Fraksjonene 81-98 gir 150 mg digitoksigenon-oksim B. Fra det
rå digitoksigenon-oksim A erholdes efter omkrystallisasjon i metanol-eter-n-pentan 115 mg heksagonale blader med smp. 178 - 182°, som efter lengere oppbevaring viser et smeltepunkt på
234 - 238°; [ct]^<5> = +39,8° (kloroform). I tynnsjiktskromatogramm viser dette produkt fremdeles et innhold på ca. 2% av oksim B. Digitoksigenon-oksim B er amorft. b) 1,5 g natriumacetat !ri-ves med 1,2 g hydroksylamin-hydroklorid, tilsettes 20 ml^metanol og filtreres. Det erholdte filtratet
tilsettes til en ^oppløsning av "2 g digitoksigenon i 20 ml metanol og oppvarmes en time ved tilbakelop. Metanolen fordampes i vakuum, 'den erholdte resten opptas i vann og kloroform-etanol (4:1) og den vandige fasen ekstraheres flere ganger med kloroform-etanol. De forenede organiske losningene vaskes med vann, torkes over natriumsulf at,, filtreres og inndampes.
Man erholder 2,04 g rå oksimblanding som opploses i aceton, tilsettes med eter og innpodes med oksim A, hvorved 445 mg digitoksigenon-oksim A med smeltepunkt 234 - 238° krystalliserer. Dette produktet er tynnsjiktskromatiskt rent.
Fremgangsmåte ifolqe oppfinnelsen:
c) 200 mg av den på foran angitte måte erholdte blandingen av digitoksigenon-oksim A og digitoksigenon-oksim B opploses i 2,5 ml
dioksan og 6 ml etanol og tilsettes derefter med 3,5 ml vann og 0,5 ml 10%'ig ammoniakk såvel som 100 mg krystallinsk
ammoniumklorid. Til den klare losningen tilsetter man aluminiumamalgam, som fremstilles friskt på folgende måte: 2 g aluminium-spon dekkes med 10%'ig natronlut og oppvarmes 3 minutter på dampbad, hvorved sterk hydrogenutvikling inntrer. Natronluten helles fra, det etsede aluminium vaskes fire ganger med vann og derefter en gang med etanol, står så til henstand 15 sekunder med 2%'ig HgCl-j-losning, og vaskes så straks tre ganger med vann og en gang med etanol. Man lar nå reaksjonsblåndingen stå
ved 20° og folger reduksjonsforlopet i tynnsjiktskromatogramm [lopemiddel kloroform-etanol (10:1)]. Efter 2-3 dager er ikke lenger noe oksim påvisbart, amalgamen vaskes flere ganger med etanol og de forenede losninger inndampes i vakuum. Resten inndampes to ganger med kloroform og en gang med metanol.
Den således erholdte rest behandles med aceton. Acetonlosningen gir efter inndampning 50 mg 3oc-amino-14-hydroksy-5|3-card- 20(22)-enolid-hydroklorid. Den i aceton uloselige resten (150 mg)
opptas i torr varm etanol og gir 113 mg 3|3-amino-14-hydroksy-5|3-card-20- (22)~enolid-hydroklorid; smp. 277 - 287° (spaltning): [«Id5 = +10° (i vann)•
EKSEMPEL 2
50 mg 3(3-amino-14-hydroksy-5(3-card-20 (22) -enolid-hydroklorid opp-" loses i 1 ml torr pyridin, oppløsningen tilsettes med 0,5 ml
acetanhydrid og står til henstand 16 timer ved 20°. Derefter tilsettes reaksjonsblandingen med vann og kloroform, kloroformfasen vaskes i rekkefolge med fortynnet saltsyre, fortynnet sodaopplosning og vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten gir efter omkrystallisasjon i aceton 37 mg 3|3-acetamido-14-hydroksy-5(3,14|3-card-20 (22)-enolid, prismer med smp. 281 - 287° (spaltning) $ [a]^<5> =■ + 22° (i kloroform) .
EKSEMPEL 3
150 mg 3ct-amino-14|3-hydroksy-5|3-card-20 (22)-enolid-hydroklorid i form av den ifolge eksempel 1, avsnitt c) erholdte i aceton uloselige rest opploses i 1 ml pyridin og 0,5 ml acetanhydrid og står til henstand 16 timer ved 20°. Det rå acetyleringsproduktet kromatograf eres på 100 g silik.agel med klorof orm-etanol (20:1)
som elusjonsmiddel. Det samles 15 ml-fraksjoner. Fraksjonene 48-52 gir 35 mg rå 3|3-amino-14-hydroksy-5[3-card-20 (22)-enolid. Frak-
sjonene 50-60 inneholder 30 mg rå 3a-acetamido-14-hydroksy-5|3-card-20(22)-enolid, som er tynnsjiktskromatografisk enhetlig. Smeltepunkt 156 - 177 og 253 - 257° (i aceton-etanol efter vakuumtorkning.
EKSEMPEL 4
529 mg av ifolge eksempel 1, avsnitt b) erholdt rå digitoksigenon-oksimblanding opploses i 50 ml 95%'ig etanol og tilsettes med aluminiumamalgam, som som foran beskrevet fremstilles fra 1,1 g aluminiumspon friskt. Reaksjonsblandingen rystes 3 dager ved 20° (efter 2 dager tilsettes ytterligere 2,5 ml vann). Reaksjonsblandingen ekstraheres i flere porsjoner med totalt '200 ml kloroform-etanol (5:1). De organiske fasene filtreres klare over et filter-hjelpemiddel. Man erholder 476 mg fargelost skum som rest, hvilket opploses i 5 ml pyridin, tilsettes 4
ml acetanhydrid og står til henstand 30 minutter ved 20°. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen gir 540 mg rått acetyler-ingsprodukt som krystallisert- i aceton-eter, gir 41,5 mg krystallinsk 3P-acetamido-14-hydroksy-5(3-card-20 (22)-enolid.
Opparbeidelse av moderluten på aluminiumoksyd (aktivitet II)
med benzen/kloroform (4:1 og 3:2) gir en blanding av 3a- og 3p-acetamido-14-h<y>droks<y>-5|3-card-,20 (22)-enolid, som krystallisert i aceton-eter, gir krystaller med dobbeltsmeltepunkt 174 -
179 og 245 - 260-.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av utganqsmaterialet:
a) En opplosning av 1,6 g epi-digitoksigenin i 40 ml torr pyridin tilsettes med en opplosning av 1,5 g friskt destillert
toluensulfonylklorid i 10 ml pyridin og står til henstand 15 timer ved 20°. Reaksjonsblandingen surgjores så på pH 4 og ekstraheres flere ganger med kloroform. Kloroformekstraktene vaskes med fortynnet sodaldsning, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Det således erholdte råproduktet kromatograferes på 30 g silikågel. Man eluerer med kloroform/ etanol (99:1) og erholder 1,63 g 3-toluensulfonyl-epi-digitoksigenin med smeltepunkt på 155 - 156° (i aceton-eter)5
[cc]^<5> = + 35° (kloroform).
b) En opplosning av 500 mg 3-toluensulfonyl-epi-digitoksigenin i 43 ml dimetylformamid tilsettes med 0,7 g natriumazid og
oppvarmes under fuktighetsutelukkelse 3 timer på 75°C. Reaksjonsblandingen omrores ytterligere 16 timer ved 20° og filtreres så. Filtratet tilsettes med 27 ml vann og 17 ml kloroform-etanol (4:1) . Den organiske fasen skilles fra, den vandige fasen utrystes tre ganger med kloroform-etanol (4:1). De. forende organiske ekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten gir, omkrystal-lisert i aceton, 235 mg 3|3-azido-3-desoksy-digitoksigenin med smp. 213 - 217° [ct]^<5> = +22° (kloroform).
Fremgangsmåt e ifolqe foppfinnelsen:
c) 350 mg 3f3-azido-3-desoksy-digitoksigenin opploses i 15 ml dioksan, 10 ml metanol, 5 ml vann og 2 ml 10%'ig ammonium-hydroksyd, tilsettes med 80 ml ammoniumklorid og rystes 17 timer i hydrogenatmosfære med 2 g aluminiumamalgam, som fremstilles som beskrevet i eksempel 1, c). Opparbeidelse av reaksjonsblandingen ifolge eksempel 3 gir 235 mg 3j3-amino-14-hydroksy-5p-card-20 (22)-enolid-hydroklorid med smp. 277 - 287°
(spaltning).
EKSEMPEL 6
Fremstilling av utqangsmaterialet:
Analogt eksempel 5 erholder man fra 5 g digitoksigenin og 3 g p-toluensulfonsyreklorid 1,58 g 3(3-p-toluen-sulfonyl-digitoksigenin med smp. 145 - 147°; [<x] D = +16° (kloroform). Tosylatet blir overfort ved omsetning med natriumazid i 3a-azido-3-desoksy-digitoksigenin, smp. 165 - 167°, [oc]^~<*> = +43°
(kloroform).
F remgangsmåte ifolqe oppfinnelsen:
3a-azido-forbindelsen reduseres med aluminiumamalgam og det ikke krystalliserte råproduktet acetyleres som i eksempel 4. Man es holder 3a-acetamido-14-hydroksy-5p-card-20(22)-enolid, som er identisk med den ifolge eksempel 3 erholdte forbindelsen.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av utganqsmaterialet: '
a) 7 g oleandrigenin opploses i 28 ml pyridin, avkjoles på 0°
og tilsettes med den avkjolte opplosningen av 4,7 g tosylklorid
i 17,5 ml pyridin og står til henstand 4 dager ved 0°. Ved suksessiv tilsetning av vann og is og rivning (hhv. innpodning) av den1 utskilte oljen, oppnås et krystallint, pulverformig bunn-fall som suges fra og opploses efter vasking med vann i kloroform. Kloroform-losningen ryster man to ganger med vann, som-inneholder noen dråper fortynnet HCl, en gang med vann,
to ganger med kald mettet KHCO^-losning og derefter med vann ut. Efter torkning over Na2S0^, filtrering og inndampning av losningsmidlet i vakuum krystalliserer resten i aceton-eter.
Man erholder ca. 8,8 g krystallint 16P-acetoksy-14-hydroksy-3(3-tosyloksy-5|3,14(3-card-20 (22)-enolid. Smeltepunkt 137 -
139°. b) 7 g 16P-acetoksy-14-hydroksy-3P-tosyloksy-5p,14P-card-20(22)-enolid opploses i 100 ml dimetylformamid, tilsettes med 6 g fin-pulverisert NaN^ og rores 17 timer ved 20°. Reaksjonsblandingen tilsettes med 200 ml vann, gjores svakt sur med eddiksyre og utrystes herpå tre ganger med hver gang 200 ml kloroform. Kloroformfasen vaskes to ganger med hver gang 50 ml vann,
torkes over Na2SO^, filtreres og inndampes i vakuum. Det tungt-flyktige dimetylformamid lar seg, for storste-delen ved flere gangers uttagning av resten i benzen og fordrivning av den samme, fjerne i vakuum. Man erholder 2,5 g 3oc-azido-16(3-acetoksy-14-hydroksy-5|3,14[3-card-20 (.22)-enolid. Fra moderluten lar seg videre oppnå 1,6 g produkt. Det rene produktet smelter ved 189 - 190°; [cc]^<4> = +3° - 2° ( i kloroform).
Fremgangsmåte ifolqe oppfinnelsen:
c) 500 .mg 3cx-azido-16(3-acetoksy-14-hydroksy-5|3,14|3-card-20 (22)-enolid opploses i 25 ml etanol og 10 ml vann og hydreres efter
tilsetning av 250 mg 5%'ig Pd/CaC03 såvel som 25 dråper trietylamin 1 1/2 timer ved 20°. Efter avfiltrering av katalysatoren inndampes i vakuum, resten opptas med fortynnet HCl og litt vann (pH ca. 3), den sure opplosningen ekstraheres tre ganger med
hver gang 30 ml kloroform. Den sure, vandige losningen gjores
alkalisk med fortynnet NH^-losning og ekstraheres tre ganger med hver gang 30 ml kloroform. Ekstraktene vaskes med litt vann, torkes over Na2S0^, filtreres og inndampes i vakuum. Resten, 460 mg rått amin, opploses i 2 ml torr kloroform og tilsettes med så mye, ved 20°, i kloroform, mettet med torr HCl-gass, inntil opplosningen reagerer lett surt (pH ca. 5). Det utfelte hydrokloridet nutsjes fra, vaskes med kloroform og opploses 'i metanol-eter. Man erholder 385 mg 3oc-amino-16|3-acetoksy-14-hydroksy-5(3,14|3-card-20 (22 )-enolid-hydroklorid. [<x]^4 = +4° - 2°
(i metanol). X 214 nm.
max
EKSEMPEL 8
1050 mg 3a-amino-16(3-acetoksy-14-hydroksy-5p , 14|3-card-20 (22)-enolid-hydroklorid opploses i 10 ml pyridin, tilsettes 7 ml acetanhydrid og står til henstand 30 minutter ved 2 2°. Derefter tilsetter man vann, lar stå ytterligere 30 minutter og inndamper i vakuum under flere tilsetninger av benzen til torrhet. Råproduktet renser man ved kromatografi på 30 g Si02- Med kloroform-metanol (99:1) lar seg 1,1 g 3oc-acetylamino-16(3-acetoksy-14-hydroksy-5(3 ,14(3-card-20 (22) -enolid eluere. Smp. 240 - 243°. X = 214 nm, Tal^4 = + 27° - 2° (i kloroform). max. ' L JD
EKSEMPEL 9
Fremstilling av utganqsmaterialet:
a) 9 g rå 3-epi-oleandrigenin opploses i 200 ml pyridin, tilsettes med 8 g tosylklorid i 30 ml pyridin og står til henstand
ved +3°. Efter 20 timer opptas reaksjonsblandingen i 400 ml kloroform-eter (1:3) og rystes så lenge i skilletrakt med is og fortynnet HCl at alt pyridin ér fjernet. Den organiske losningen vaskes noytral med vann, torkes over Na2S0^, filtreres og inndampes i vakuum. Efter omkrystallisasjon i aceton-eter erholder man 16(3-acetoksy-14-hydroksy-3a-tosyloksy-5|3,14(3-card-20 (22)-enolid. Smeltepunkt 154 - 156°.
b) 9,45 g 16(3-acetoksy-14-hydroksy-3oc-tosyloksy-5(3,14(3-card-20 (22)-enolid opploses i 300 ml dimetylformamid. Man tilsetter
20 g fin-pulverisert NaN^ og oppvarmer under omroring ved 50°. Efter 5 timer filtreres det, filtratet tilsettes med 200 ml
vann, noytraliseres med eddiksyre og ekstraheres med kloroform. Opparbeidelse av ekstraktet gir 9,24 g rå azid, som kromatograferes på 700 g Si02. Man samler 1,5 ml fraksjoner.
Fraksjonene 70-90 gir 2,10 g 16(3-acetoksy-3P-azido-14-hydroksy-
- 5(3,14(3-card-20 (22)-enolid, smp. 182 - 183°; [a]^<3> = -6° - 2°
(i kloroform).
Fremgang småte ifolge oppfinnelsen:
c) lg 16P-acetoksy-3p-azido-14-hydroksy-5(3,14(3-card-20(22)-enolid opploser man i 50 ml etanol og 12 ml dioksan, tilsetter
en opplosning av 125 mg NH^Cl i 5 ml vann og tilsetter så 6 g frisk amalgamert aluminium-spon. (6 g aluminium-spon dekkes med 40 ml 10%'ig NaOH. såsnart, efter kort oppvarming, en sterk H2~utvikling inntrer, helles det fra NaOH. Man vasker sponene flere ganger omhyggelig med destillert vann og derefter med ren etanol. Derefter tilsetter man 40 ml HgCl2-ldsning ( 2%) og svinger karet i 30 sekunder. Herpå avdekanteres. Man vasker straks flere ganger med vann). Man lar det stå til henstand 4 dager ved 20°. Derefter helles sponene fra losningen, sponene vaskes grundig med etanol. De forenede oppløsningene sentrifugeres, den gjenstående opplosningen loftes av, bunnfallet ekstraheres tre ganger med etanol. De forenede opplosningen bringes til torkning i vakuum ved 20°. Resten opploser man i 25 ml vann og så meget fortynnet HCl at opplosningen akkurat reagerer kongosurt. Derefter ekstraheres flere ganger med kloroform. Den sure vandige losningen gjores alkalisk med fortynnet NH^-losning og ekstraheres uttommende
med kloroform.. De med vann vaskede ekstrakter torkes over Na2S0^, filtreres og inndampes. Derved krystalliserer 1~6(3-acetoksy-3(3-amino-14-hydroksy~5|3 ,14(3-card-20 (22) -enolid. Smeltepunkt 167 - 177°. Det derav tilberedte hydrokloridet viser en UV-absorpsjon X 214 nm. fal^<4> = 0° - 2° (i metanol).
* J max L J D
EKSEMPEL 10
Ved behandling av 16(3-acetoksy-3(3-amino-14-hydroksy-5|3,14P-card-20 (22)-enolid-hydroklorid med acetanhydrid i pyridin og kromatografi av reaksjonsproduktet på SiO^ med kloroform og kloroform-metanol (99:1) erholder man 16j3-acetoksy-3(3-acetylamino-14-hydroksy-5p,14p-card-20 (22)-enolid. Smp. 254 - 256°,
max ' L JD
X 216 nm: Fa].^<3> -10 - 2° (i kloroform),
EKSEMPEL 11
Fremstilling av utgangsmaterialet:
a) 1,05 g 3(3-azido-16(3-acetoksy-14-hydroksy-5(3,14P-card-20 (22)-enolid opploses i 70 ml metanol, tilsettes med 2 ml 25%'ig
NH3~16sning og står til henstand ved 20°. Efter 45 timer noytraliserer man med fortynnet eddiksyre og fordamper metanolen i vakuum. Det derved utfelte bunnfallet nutsjes fra og vaskes. med vann. Fra kloroform/aceton krystalliserer 3(3-azido-14 ,16(3-dihydroksy-5f3 ,14(3-card-20 (22)-enolid i prismatiske små plater
(730 mg) med smp. 227 - 229°, X = 216 nm, fal^3 + 49° <-> 2°
' max J D (i kloroform.)_
Fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen:
b) 400 mg 3(3-azido-14 ,16(3-dihydroksy-5(3 ,14(3-card-20 (22)-enolid opploses i 75 ml metanol' og 12 ml vann, tilsettes med
200 mg 5%'ig Pd/CaCO^ såvel som 25 dråper trietylamin og hydreres under vanlige betingelser 2 timer ved 20°. Opparbeidelsen av denne hydreringstilsetning skjer ifolge eksempel 7, avsnitt c) . Man erholder 3|3-amino-14 ,16(3-dihydroksy-5|3,14(3-card-20(22)-enolid-hydroklorid. X = 216 nm. [a] =
+ 29° - 2° (i metanol.
EKSEMPEL 12
500 mg 3(3-amino-14 ,16|3-dihydroksy-5(3,14|3-card-20 (22 ) -enolid-hydroklorid innfores i 7 ml pyridin og 0,3 ml acetanhydrid, hvorved i lopet av 30 minutter en fullstendig klar opplosning resulterer. Opplosningen står til henstand 1 1/2 timer ved 20°. Den ved hyppig tilsetning av benzen og fordampning av
den samme i vakuum oppnådde rest opptas i kloroform og for-
tynnet HCl. Kloroformfasen gir efter noytralvasking med vann, torking over Na2S04, filtrering og inndampning 450 mg rå-
produkt , som kromatograferes over 12 g Si02. Eluering med kloroform-metanol og krystallisasjon i kloroform-aceton gir
185 mg 3£-acetylami-no~14 ,16(3-dihydroksy-5|3,14j3-card-20 (22)-enolid med smp. 239 - 240°. X max = 216 nm, [oc]£2 = + 40° t 2° (i kloroform).
EKSEMPEL 13
Fremstilling av utganqsmaterialet;
al 400 mg 16(3-acetoksy-3a-azido-14-hydroksy-5(3 ,14(3-card-20 (22.)-enolid opploses i 20 ml metanol og tilsettes med en opplosning av 80 mg K^O^ i 4 ml vann. Efter 90 minutter noytr ali seres opplosningen med eddiksyre, av-nutsjes og filterresten vaskes
med vann. Efter krystallisasjon i aceton erholder man 3a-azidO-14,16p-dihydrOksy-5p,14P-card-20 (22)-enolid. ^ max =
215 nm; smp. 215 - 224°; [a]£<4> + 59° - 2°.
Fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen:
b) 300 mg 3a-azido-14 ,16(3-dihydroksy-5j3 ,14(3-card-20 (22) -
enolid opploses i 54 ml metanol, tilsettes med 4,5 ml vann (som
inneholder 15 dråper trietylamin) og 150 ml 5%'ig Pd/CaC03.
Man hydrerer 1,5 timer. Vanlig opparbeidelse gir 3a-amino-l-4,16f3-dihydroksy-5|3,14j3-card-20(22)-enolid. Smp. 187 - 189°. Hydrokloridet krystalliserer i fint sammenfiltrede nåler.
Spaltning-smp. ved 270°. [cc]<24> + 52° - 2° (i metanol).
EKSEMPEL 14
320 mg 3a-amino-14 ,16(3-dihydroksy-5(3 ,14(3-card-20 (22) -enolid-hydroklorid opploses i 4 ml pyridin, tilsettes med 0,115 ml acetanhydrid og står til henstand ved 20°. Efter 40 minutter tilsetter man 0,5 ml vann og inndamper under flere gangers tilsetning av benzen i vakuum til torrhet. Det således erholdte råprodukt kromatograferes på 60 g Si02. Med kloroform-etanol (46:1) og (19:1) erholdes blandinger av upolare substanser. Ytterligere eluering med kloroform-etanol (19:1) og (23:2)
gir 3a-acetylamino-14 ,16(3-dihydroksy-5p,14p-card-20 (22)-
enolid. Smp. 159 - 163° (i metanol-aceton). <>>s = 213 nm.
r ]24 ^ c„o * n , , ^ . max I aJD = + 60 - 2 (i kloroform-) .
EKSEMPEL 15
Fremstilling av utganqsmaterialet:
a) 2,1 g 12|3-acetoksy-14-hydroksy-3-okso-5|3,14|3-card-20 (22)-enolid opploses i 100 ml 80%'ig dioksan, avkjoles på 0° og
tilsettes med 15 - 20 ml 80%'ig dioksan, som inneholder 730 mg NaBH^ og omrores ved 0° 20 minutter. Derefter tilsetter man med 10 ml metanol, nøytraliserer reaksjonsblandingen med eddiksyre
og inndamper på et lite volum som ekstraheres tre ganger med hver gang 25 ml kloroform. Ekstraktene vaskes to ganger med hver gang 10 ml vann, torkes over Na2S04, filtreres og inn-danpes i vakuum og gir 2,1 g rått reduksjonsprodukt. Dette kromatograferes på 200 g Si02 med kloroform-etanol (19:1).
Man erholder 12|3-acetoksy-3a,14-dihydroksy-5|3,14|3-card-20 (22)-enolid med smp. 200 - 203° (i aceton-eter).
b) 1,2 g 12p-acetoksy-3a,14-dihydroksy-5p,14|3-card-20 (22)-enolid opploses i 10 ml pyridin og står til henstand med 1,2 g
tosylklorid 4 dager ved 20°. Man tilsetter så 10 ml vann og lar det stå 2 timer. Derefter ekstraheres tre ganger med hver gang 20 ml kloroform. Ekstraktene vaskes to ganger med 2-n HCl og derefter med vann, torkes over Na2S04, filtreres og inndampes i vakuum og gir 1,5 rått tosylat. Dette opploser man i '20 ml dimetylformamid, tilsetter med 750 mg NaN^ og oppvarmer 2 timer under stadig omroring ved 70 - 80°. Derefter tilsettes 15 ml vann, det ekstraheres straks tre ganger med hver gang 30 ml kloroform, ekstraktene vaskes tre ganger med hver gang 15 ml vann, torkes over Na2S04 og inndampes i vakuum. Man erholder 1,6 g råprodukt som kromatograferes på 60 g Si02 med eddikester-cykloheksan (1:1), og gir 1,0 g rent 12(3-acetoksy-3P-azido-14-hydroksy-5(3,14|3-card-20 (22)-enolid.
Fremgangsmåte ifolqe oppfinnelsen:
c) 300 mg 12|3-acetoksy-3(3-azido-14-hydroksy-5|3,14P-card-20 (22)-enolid opploses i 50 ml etanol og rystes med 150 mg Pd/CaCO^
(5%) 1 1/2 timer i H2-atmosfære ved 20°. Derefter filtreres katalysatoren fra, opplosningen inndampes i vakuum, resten tilsettes med fortynnet HCl og inntil et pH på ca. 3-4 og den sure losningen ekstraheres tre ganger med hver gang 20 ml kloroform. De sure, vandige losningene gjores alkaliske
med fortynnet NH3-16sning og ekstraheres tre ganger med hver gang 20 ml kloroform. Ekstraktet vaskes med vann, torkes over Na2S04, filtreres og inndampes i vakuum og gir 293mg rå-
produkt. Dette opploser man i 2 ml torr kloroform og tilsetter under omsvinging så meget ved 20° med torr HCl-gass mettet kloroform at losningen reagerer svakt surt (pH ca. 5).
Det utfelte hydrokloridet filtreres fra, vaskes tre ganger med hver gang 10 ml kloroform og krystalliseres i metanol-eter.
Man erholder 270 mg 12£-acetoksy-3(3-amino-14-hydroksy-5(3,14(3-card-20 (22)-enolid-hydroklorid, som spaltes ved ca. 300°.
[a]20 = + 46,1° - 4° (i metanol).
EKSEMPEL 16
100 mg 12|3-acetoksy-3P-amino-14-hydroksy-5p,14(3-card-20 (22)-enolid-hydroklorid opploses i 1 ml pyridin, tilsettes'med 0,5
ml acetanhydrid og står til henstand 30 minutter ved 20°.
Pyridin og acetanhydrid fjernes ved tilsetning av benzen og fordampning av det samme i vakuum (gjentatt flere ganger).
Resten gir fra aceton-eter 3(3-acetamino-12(3-acetoksy-14-hydroksy-5(3,14|3-card-20 (22)-enolidet med smp. 241 - 257°;
[ct]£° = + 53,1° t 3° (i kloroform).
EKSEMPEL 17
Fremstilling a v utganqs materialet:
a) 2 g digoksin opploses i 10 ml pyridin, avkjoles på -10°, tilsettes ved -10° med 3 g kloreddiksyreanhydrid, omrores 10 minutter ved -10° og tilsettes derefter straks med 20 ml vann. Derefter ekstraheres reaksjonsblandingen tre ganger med hver gang 30 ml kloroform. Ekstraktene vaskes i rekkefolge med 2-n saltsyre, inntil alt pyridin er fjernet, derefter rystes kort med 7 ml 10%'ig KHC02-16sning og så vaskes ennå to ganger med vann noytralt. Efter torkning av ekstraktene over Na2S04, filtrering og inndampning i vakuum opploses det rå acylerings-produktet i 60 ml metanol, 15 ml aceton og 15 ml dioksan, tilsettes med 30 ml 2-n H,,S04 og kokes 35 minutter ved tilbakelop. Derefter tilsetter man 100 ml vann og inndamper i vakuum på ca. 100 ml. Det utfelte krystallene opploses i kloroform, opplosningen vaskes to_ ganger med vann, torkes over Na2S04, filtreres og fordampes i vakuum. Man erholder 1,1 g 12(3-kloracetoksy-3(3,14-dihydroksy-5(3,14(3-card-20 (22)-enolid. Smp. 269 - 2 75° (i kloroform-metanol-aceton). b) 2 g 12P-kloracetoks<y>-3P,14-dih<y>droks<y>-5<p>,14|3-card-20 (22)-enolid dehydreres ved hjelp av kromsyre i aceton/dioksan til 3-keton. Dette opploses i 63 ml metanol, tilsettes med 2 g KHC03 i 40 ml vann og står til henstand 16 timer ved 20°. Derefter fjerner man metanolen i vakuum og ekstraherer den vandige losningen tre ganger med hver gang 40 ml kloroform. Ekstraktene vaskes med 20 ml vann, torkes over Na2S04, filtreres og inndampes i vakuum. Man erholder 1,56 g 12(3,14-dihydroksy-3-okso-4(3,14|3-card-20 (22)-enolid, som efter omkrystallisering i kloroform-metanol-aceton smelter ved 251 - 256°. c) 1,4 g 12(3,14-dihydroksy-3-okso-5(3,14|3-card-20 (22)-enolid opploses i 25 ml pyridin, avkjoles på -10°, tilsettes i lopet av 30 minutter med 10 ml av en på -10° avkjolt 2:l-blanding av 98%'ig maursyre og acetanhydrid og står til henstand 16 timer ved -:10°. Man ekstraherer med kloroform og opparbeider ekstraktene ved vasking med 2-n saltsyre, vann og KHCO^-losning. Det således erholdte formylderivat reduseres direkte med NaBH^ som beskrevet i eksempel 15, avsnitt a) og opparbeides. Det erholdte reduksjonsprodukt (1,3 g) kromatograferes på 200 g SiO^ med klorof orm-etanol (10:1). Man erholder 12(3-formyloksy-3a ,14-dihydroksy-5p,14(3-card-20 (22)-enolid, smp. 233 - 243°.
d) 300 g 12P-formyloksy-3a,14-dihydroksy-5(3,14(3-card-20 (22)-enolid opploses i 50 ml metanol, tilsettes med 300 mg KHCO^ og
så mye vann at akkurat en klar opplosning resulterer. Man lar det stå 24 timer ved 20°, fordamper derefter metanolen i vakuum og ekstraherer den vandige delen tre ganger med kloroform-etanol (4:1). De organiske fasen vaskes to ganger med 10 ml vann, torkes over Na^SO^, filtreres og inndampes i vakuum. Man erholder 3a, 12(3,14-trihydroksy-5|3 ,14P-card-20 (22)-enolid med smp. 259 - 264°.
e) 1,7 g 3a,12(3,14-trihydroksy-5(3,14|3-card-20 (22)-enolid opploses i 20 ml pyridin, tilsettes med 1,7 g tosylklorid og
står til henstand 4 dager ved 23°C. Efter tilsetning av 20 ml vann holdes det 2 timer ved 20° og ekstraheres derefter tre ganger med hver gang 20 ml kloroform. Ekstraktene vaskes to ganger med 2 N HCl og derefter med 10%'ig KHCO^-losning og
vann, torkes over Na2S04, filtreres og inndampes i vakuum.
Den rå tosylesteren (2,6 g) kromatograferes på (2,6g) 230 g Si02 med eddikester-cykloheksan (1:1), hvorved 1,9 g tosylester i plater (i aceton-eter) med smp. 152 - 154° erholdes. Tosylesteren underkastes, som beskrevet i eksempel 15, avsnitt b) azidolyse. Det rå azid opploses til forsåpning av 12-formyloksy-gruppen i 30 ml metanol og 30 ml dioksan og står til henstand med opplosningen av 1,6 g KHCO^ i 50 ml vann 20 timer ved 20°. Opplosningsmidlet fjernes i vakuum, det utfelte azid filtreres fra, vaskes noytralt med vann og kromatograferes på 80 g Si02. Eluering med klorof orm-etanol (19:1) gir 36-acido-12|3,14-dihydroksy-5|3,14(3-card-20 (22) -enolid med smp. 245 - 249°.
Fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen:
f) 250 mg 3£-azido-12(3,14-dihydroksy-5£ ,14P-card-20 (22) - enolid opploses i 90 ml etanol, tilsettes med 125 mg Pd/CaCO^ '
(5%) og rystes 2 timer i H2-atmosfære ved 20°. Opparbeidelse som i eksempel 15, avsnitt c), gir 40 mg noytral del og 200
mg rå amin, hvorfra, som beskrevet i eksempel 15, avsnitt c), hydrokloridet erholdes. 3(3-amino-12|3,14-dihydroksy-5f3,14f3-card-20 (22)-enolid-hydrokloridet smelter ved 290 - 300° (under spaltning). [oc]£° = + 23° ± 3° (i metanol).
EKSEMPEL 18
300 mg 3(3-amino-12|3,14-dihydroksy-5|3,14|3-card-20 (22)-enolid-hydroklorid opploses i 3 ml pyridin og avkjoles til -10°, tilsettes med 1 ml acetanhydrid og står til henstand 20 minutter ved -10 o. Derefter tilsettes 7 ml 2-n saltsyre. Det ekstraheres fem ganger med hver gang 15 ml kloroform-etanol (4:1). Ekstraktene vaskes med 10%'ig KHC03-oppldsning og derefter med vann, torkes over Na2S04, filtreres og inndampes. 286 mg råprodukt, som av metanol med tilsetning av litt. eter gir rent 3P-acetylamino-12(3,14-dihydroksy-5|3,14(3-card-20 (22)-enolid med smp. 296-300°-, [a]<20> = + 21,6° - 4° (i metanol).
EKSEMPEL 19
Fremstilling av utganqsmaterialet:
a) 0,8 g 12-0-acetyldigoksigenin opploses i 10 ml pyridin, tilsettes med 1,3 g tosylklorid og står til henstand 4 dager
ved 20°. Opparbeidelsen skjer som beskrevet i eksempel 15, avsnitt b). Den rå tosylforbindelsen omrores i 7 ml dimetylformamid med 500 mg NaN^ 3 timer ved 70° og opparbeides derefter: 1,48 g rå azid, som kromatograferes på 80 g Si02 med eddikester-cykloheksan (3:5). Man erholder 12(3-acetoksy-3a-azido-14-hydroksy-5(3,14|3-card-20 (22)-enolid med smp. 222 - 224°,
(i aceton-eter).
b) 700 mg 12P-acetoksy-3a-azido-14-hydroksy-5|3 ,14(3-card-20 (22)-enolid opploses i 33 ml metanol, tilsettes med 70 mg
K^ CO^ i 3,5 ml vann og står til henstand 75 minutter ved 23°, derefter nøytraliseres med eddiksyre, inndampes i vakuum, tilsettes med vann og ekstraheres tre ganger med kloroform-etanol (2:1): 660 mg råprodukt. Kromatografi på 80 g Si02
jned kloroform-etanol (99:1) gir ved siden av utgangsmaterialet, 3a-azido-12(3,14-dihydroksy-5(3,1.4|3-card-20 (22)-enolid. Fra aceton plater med smp. 185 - 193°.
Fremgangsmå te ifolg e oppfinnelsen:
c) 160 mg 3a-azido-12(3 ,14-dihydroksy-5|3 ,14(3~card-20 (22) -
enolid opploses i 27 ml etanol og rystes med 80 mg Pd/caCO^
(5%) 2 timer i H2-atmosfære. Opparbeidelse som i eksempel 15, avsnitt c) gir 30 mg noytralt produkt og 130 mg basisk produkt, som overfores i hydrokloridet. 3a-amino-12(3 ,14-dihydroksy-5(3,14(3-card-20 (22)-enolid-hydroklorid smelter ved 290 - 300° (spaltning);
[a]<20> = + 22,4° - 2° (i metanol).
EKSEMPEL 20
50 mg 3a-amino-12(3,14-dihydroksy-5|3,14(3-card-20 (22)-enolid-hydroklorid opploses i 1,0 ml pyridin, tilsettes med 0,5 ml acetanhydrid og står til henstand 20 minutter ved -10°. Derefter efter vanlig opparbeidelse oppnådd 3a-acetylamino-12(3,14-dihydroksy-5|3,14|3-card-20 (22)-enolid er amorft, [cx]<21> = + 42,9° i 4° (i metanol).
EKSEMPEL 21
Fremstilling av utganqsmaterialet:
a) 160 mg 3a-amino-12(3,14-dihydroksy-5|3,14|3-card-20 (22)-enolid hydroklorid opploses i 2 ml pyridin, tilsettes med 1 ml
acetanhydrid og står 16 timer til henstand ved 20°. Det efter vanlig opparbeidelse erholdte råprodukt gir 123 mg rent 12(3-acetoksy-3a-acetylarnino-14-hydroksy-5f3,14(3-card-20 (22)^enolid med smp. 253 - 260°.
Fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen:
b) 350 mg 12|3-acetoksy-3cx-azido-14-hydroksy-5f3,14(3-card-20 (22)-enolid opploses i 45 ml etanol og rystes med 175 mg
Pd/caC03 (5%) 2 timer ved 20° i I^-atmosfære. Opparbeidelse gir 65 mg noytraldel og 2 73 mg rå base. Hydrokloridet er amorft. 120 mg av den rå basen opploses i 2 ml pyridin og 1 ml acetanhydrid og står til henstand 20 timer ved 20°. Ifolge vanlig opparbeidelse erholder man av kloroform-aceton-eter 12(3-acetoksy-3a-acetylamino-14-hydroksy-5|3 ,14|3-card-20 (22) -enolid med smp. 253 - 260°-, 0]<2>° = + 96,2° - 4° (i kloroform).
EKSEMPEL 22
900 mg friskt tilberedt 3|3-amino-14-hydroksy-5(3,14(3-card-20(22)-enolid opploses i 100 ml torr etanol, tilsettes med 3 g paraformaldehyd, 600 mg 5%'ig Pd/CaCO^ og 1,25 ml eddiksyre og rystes 2 2 timer i H,,-atmosfære ved 20 . Derefter nuts jes det fra katalysatoren og uopplost paraformaldehyd over et med kieselgur tettet filter og filtratet inndampes i vakuum. Resten opploser man i 50 ml kloroform og ryster dette
med fortynnet saltsyre ut. De sure vandige fasene vaskes i kloroform, gjores alkaliske med ammoniakk, ekstraheres flere ganger med kloroform, ekstraktet torkes over ^£50^, filtreres og inndampes i vakuum: 870 mg rå 3(3- (dimetylamino) -14-hydroksy-5(3,14|3-card-20 (22)-enolid. Krystallisering i aceton gir prismer med smp. 218 - 223°. X = 214 nm
max
870 rag rå base opploses i litt torr kloroform og tilsettes med ved 20° torket HCl-gass mettet kloroform dråpevis, inntil opplosningen er akkurat sur: 835 mg fargelose nåler. Gjenopplosning i metanol-eter gir 720 mg rent 3(3- (dimety lamino)-14-hydroksy-5(3,14(3-card-20 (22)-enolid-hydroklorid. Smp. 258 - 279° (spaltning). X max = 213 nm.
200 mg 3(3- (dimetylamino)-14-hydroksy-5(3 ,14P-card-20 (22) -enolid opploses i 2 ml metanol, tilsettes med 0,4 ml CH3J og står til henstand 14 timer ved 20°. Derefter inndampes i vakuum, hvorved krystallisasjonen inntrer: 195 mg råprodukt, som efter - gjenopplosning i metanol-aceton gir 3|3-(tr ime tyl ammonium)-14-hydroksy-5(3,14P-card-20 (22)-enolid-jodid i hvite nåler med smp. 251 - 254°.
EKSEMPEL 23
Fremstilling av utgangs materialet:
a) 5 g bufalin opploses i 150 ml aceton, avkjoles på 0°, tilsettes under stadig omsvingning dråpevis med 6,5 ml Kiliani-blanding [j.Polonia et al., Heiv. 42, 1437 (1959)] og står til henstand 15 minutter ved 0°. Efter tilsetning av 50 ml vann og 500 mg Na-acetat befris fra aceton^ Den tilbakeblivende vandige opplosningen tilsettes med 5 ml 2-n ^SO^ og rystes ut fire ganger med hver gang 50 ml kloroform. Ekstraktene vaskes -med vann, torkes over Na^ SO^, filtreres og inndampes. Man erholder 4,15 g 14-hydroksy-3-okso-5(3 ,14(3-bufa-20 (22)-dienolid i prismer med dobbeltsmeltepunkt på 2o5°/232-238° (i aceton). b) lg bufalin opploses i 4 ml pyridin, avkjoles til 0°, tilsettes med den iskalde opplosningen av 0,7 g tosylklorid i 2,5 ml pyridin og står til henstand 50 timer ved 0°. Derefter tilsettes med is, holdes 2 timer ved 20° og opptas med 50 ml kloroform-eter (1:3). Den organiske fasen vaskes i rekkefolge med 2-n HCl, vann, l-n sodalosning og vann, torkes over Na2SO^, filtreres og inndampes. Man erholder 3-0-tosylbufalin med smp. 143 - 145°. c) 500 mg 3-0-tosylbufalin opploses i 20 ml dimetylformamid, tilsettes med 200 mg fint pulverisert NaN^°g rores ved 20°.
Efter 18 timer opparbeides det. Man erholder 3oc-azido-14-hydroksy-5(3,14|3-bufa-20 (22)-dienolid, smp. 175 - 185°, "A 296 nm. [a]" = + 15 - 2 (i kloroform).
Fremgangsmåte ifolqe oppfinnelsen:
d) 720 mg rått 3a-azido-14-hydroksy-5(3,14(3-buf a-20 (22) -dienolid opploses i 250 ml metanol-vann (9:1) og hydreres efter tilsetning av 300 mg 5%'ig Pd+CaC03 og 20 dråper trietylamin under vanlige betingelser i lopet av 2 timer. Opparbeidelsen gir 3cx-amino-14-hydroksy-5(3 ,14(3-buf a-20 (22)-dienolid-hydroklorid.
[ct]<23> = _6° <±> 2° (i metanol).
EKSEMPEL 24
325 mg 3cx-amino-14-hydroksy-5(3 ,14|3-buf a-20 (22)-dienolid-hydroklorid står til henstand i 3 ml pyridin og 2 ml acetanhydrid 30 minutter ved 20° og befris derefter i vakuum under flere gangers tilsetning med benzen og pyridin og acetanhydrid. Resten gir fra aceton 250 mg 3a-acetylamino-14-hydroksy-5|3,14(3-bufa-20 (22)-dienolid; flate prismer med smp. 164 - 166 o;
[a]<23> = + 24° - 2° (i kloroform).
EKSEMPEL 25
Fremstilling av utga ngsmaterialet:
a) 4 g bufalon [eksempel 23, avsnitt a)] opploses i 100 ml dioksan-vann (4:1), tilsettes med opplosningen av 1,5 g NaBH^
i 100 ml dioksan-vann (4:1) og rores 30 minutter ved 20°. Derefter noytraliseres med eddiksyre, befries i vakuum fra dioksan, den gjenblivende vandige opplosningen ekstraheres fem ganger med hver gang 20 ml kloroform og dette opparbeides på vanlig måte. Man erholder 3,35 g 3-epi-bufalin; prismatiske nåler med dobbelt-smp. 257°/260-272°, (i metanol-eter).
b) 3,25 g 3-epi-bufalin opploses i 70 ml pyridin, avkjoles til 0°, tilsettes med den iskalde opplosningen av 2,8 g tosylklorid i 10 ml pyridin og står til henstand ved -3°. Efter
65 timer tilsettes med 100 g is, henstår 2 timer ved 20°, opptas
herpå med 200 ml kloroform-eter (1:4) og vaskes med 2-n HCl, vann, mettet KHC03-oppl6sning og vann, torkes over Na2S04 og inndampes. Man erholder 4,68 g 14-hydroksy-3a-tosyloksy-5(3 ,1413-buf a-20 (22)-dienolid som geléaktig rest.
c) 4 g rå 14-hydroksy-3a-tosyloksy-5|3 ,14(3-buf a-20 (22) -dienolid opploses i 120 ml dimetylformamid, tilsettes med 3 g fint
pulverisert NaN^ og rores 26 timer ved 60°. Derefter nøytrali-seres med eddiksyre og 200 ml vann tilsettes. De fraskilte krystaller nutsjes fra og vaskes med vann. Filtratet ekstraheres uttommende med kloroform. Den torre resten forenes med krystallisatet og kromatograferes på 50 g SiO,,. Man erholder 3(3-azido-14-hydroksy-5|3,14|3-bufa-20 (22)-dienolid med smp. 186 - 206°5 [a]<24> = -3° - 2° (i kloroform).
Fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen:
d) 800 mg 3f3-azido-14-hydroksy-5|3 ,14(3-buf a-20 (22) -dienolid
opploses i lOO ml metanol og 10 ml vann, tilsettes med 500 mg
.5%'ig Pd/CaCO^ og 10 dråper trietylamin og hydreres 5 timer ved 20°. Opparbeidelsen gir 550 mg rått amin, som overfores med HCl-mettet kloroform i 3(3-amino-14-hydroksy-5|3 ,14(3-buf a-20 (22)-dienolid-hydroklorid. V = 296 nm. fal<24> = -12°
+ o max. L JD
- 2 (i metanol).
EKSEMPEL 26
Av 3(3-amino-14-hydroksy-5(3,14(3-bufa-20 (22) -dienolid erholder man ved acetylering ved hjelp av acetanhydrid/pyridin 3(3-acetylamino-14-hydroksy-5(3,14|3-buf a-20 (22) -dienolid med smp. 273 - 286° (i kloroform-aceton). [a]D = + 1,5° - 2° (i kloroform).
EKSEMPEL 2 7
750 mg 3P-amino-14-hydroksy-5(3 ,14(3-card-20 (22)-enolid opploses i 7 ml etanol, avkjoles. på -10°, tilsettes med 3 ml av en på -10° avkjolt opplosning av etylenoksyd i etanol (130 mg/ml) og et spor av pyridin og står til henstand 18 timer ved 20 .
Derefter frigjores det fra etanol i vakuum, resten opptas i 30 ml kloroform, ekstraktet vaskes med 2-n HCl, mettet KHCO^-opplosning og vann, torkes over Na2S04 og filtreres. Alle vandige faser efterekstraheres med kloroform. De sure opplos-ningene avkjoles med is, gjores alkaliske med vandig NH^-opplosning og ekstraheres tre ganger med hver gang 20 ml kloroform-etanol (4:1). Ekstraktene vaskes med vann og fortynnet
NH^-opplosning, torkes over Na2S04, filtreres og inndampes. Resten, lysegult skum, opploses i litt kloroform, opplosningen tilsettes med en HCl-kloroform-oppldsning (ved 20° mettet med HCl-gass) inntil akkurat en svakt sur reaksjon (lakmus). Det utfelte hydrokloridet nutsjes fra og vaskes med torr kloroform: 510 mg 3(3— f (2-hydroksyetyl) amino]-14-hydroksy-5(3,14(3-card-20 (22)-enolid-hydroklorid, som spaltes efter gjenopplosning i metanol-aceton ved over 2 60°.
EKSEMPEL 28
Ved behandling av de ifolge eksempel 27 erholdte forbindelser
med acetanhydrid/pyridin og kromatografi av råproduktet på Si02 med klorof orm-etanol (26:1) erholder man 3(3-[ (acetoksy-etyl)acetylamino]-14-hydroksy-5(3,14p-card-20 (22)-enolid med smp. 179 - 180° (i aceton-eter). [a]<20> + 14° 2° (i kloroform).
EKSEMPEL 2 9
500 mg rått 3(3-[ (2-hydroksyetyl) amino]-14-hydroksy-5|3,14(3-card-20 (22)-enolid-hydroklorid opploses i 40 ml torr dioksan og 2 ml torr pyridin, avkjoles til -10°, tilsettes med 1,015 ml av en på -10° avkjolt opplosning av C0C12 i toluen (1 ml =
575 mg C0C12) og står til henstand 30 minutter ved 20°. Efter denne tiden kan ikke noe mere utgangsmateriale mer påvises.
Man tilsetter med noen dråper etanol, lar stå ytterligere 30 minutter ved 20° og inndamper derefter under flere gangers tilsetning av benzen i vakuum. Resten opptas i kloroform-
etanol (4:1) og den vandige fasen utrystes med kloroform-
etanol (4:1). De organiske fasene vaskes med vann, torkes over Na2S04, filtreres og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på 90 g Si02 med kloroform-etanol (26:1). Man erholder 14-hydroksy-3(3- (2-okso-3-oksazolidinyl)-5(3 ,14(3-card-20 (22)-
enolid med smp. 238 - 247°; [oc]£° = +25° - 2° [i kloroform-metanol (1:1)].
EKSEMPEL 30
Fremstilling av utganq smaterialet:
a) 2,03 g uzarigenin opploses i 500 ml aceton og dehydreres analogt eksempel 23, avsnitt a). Man erholder 1,5 g uzarigenon,
prismer med smp. 267 - 2 77°. 1,48 g uzarigenon opploses i 50
ml metanol under oppvarming, tilsettes med opplosningen av 1,2 g hydroksy]aminhydroklorid og 1,5 g krystallint Na-acetat i 7,5
ml vann og kokes under tilbakelop. Efter 30 minutter filtreres fra og filtratet tilsettes med vann. Bunnfallet isoleres og gir totalt 1,5 g rå 14-hydroksy-3- (hy dr ok sy lami no)-5a, 14(3-card-20 (22)-enolid. Fra metanol krystallblader med smp. 296 - 303°
(spaltning).
F remgangsmåte ifolqe oppfinnelsen:
b) 1,5 g 14-hydroksy-3- (hydroksyimino)-5a ,14|3-card-20 (22)-enolid opploses i 100 ml dioksan, 120 ml etanol, 40 ml metanol og 45 ml vann varmt. Efter avkjolingen ved 20° tilsettes 30 g friske:amalgamerte Al-spon, 1 g NH4Cl såvel som 1,5 ml 25%'ig NH^-opplosning og står til henstand 5 dager ved 20°. Opparbeidelsen og fraskillingen i noytrale og basiske andeler -•skjer som beskrevet i eksempel 9. Det rå amin opploses i 15 ml torr kloroform og tilsettes dråpevis med torr HCl-gass mettet kloroform ved 0° inntil akkurat sur reaksjon. Derved utskilles 3(3-amino-14-hydroksy-5a , 14(3-card-20 (22) -enolid-hydroklorid.
22 + o
[a]D = + 13 - 2 (i metanol).
EKSEMPEL 31
500 mg 3P-amino-14-hydroksy-5a, 14(3-card-20 (22)-enolid-hydroklorid acetyleres i 12 ml pyridin og 9 ml acetanhydrid 20
timer ved 37 , tilsettes med benzen og fordampes i vakuum.
Man erholder 150 mg 3|3-acetylamino-14-hydroksy-5a, 14(3-card-20 (22) - enolid med smp. 285 - 292°. [a]<22> = - 29° - 2° (i pyridin).
EKSEMPEL 32
2 g friskt tilberedt 3(3-amino-14-hydroksy-5p ,14(3-card-20 (22) - - j i enolid opploses i440 ml torr kloroform, avkjoles ved 0°, tilsettes med 20 ml eterisk HNCO-opplosning (ifolge G. Brauer, Hdb. PrMp. Anorg,Chemie, F. Enke, Stuttgart 1954, s. 508), [90 mg HNCO,ml]
på 0° og 7 dråper pyridin og står til henstand ved 0° 32 timer. Derefter inndamper man reaksjonslosningen i vakuum på ca. 30 ml
og ryster resten med litt fortynnet HCl ut, hvorved HCl-uttrek-ket vaskes med kloroform-etanol (4:1). De organiske fasene vaskes med 5 ml kald mettet vandig KHCO^-opplosning og vann, torkes over Na2S04, filtreres og inndampes i vakuum. Man erholder 1,7 g råprodukt, som kromatograferes på 130 g Si02 med kloroform, som inneholder 7,5% etanol. Det rene 3|3-ureido-14--hydroksy-5p,14(3-card-20 (22)-enolid smelter ved 255 - 262°.
[cx]<20> .= + 53° - 2° (i metanol).
EKSEMPEL 33
Fremstilling av utgangsmaterialet:
a) 2,9 g resibufogenon opploses i 75 ml dioksan-vann (4:1), tilsettes med opplosningen av 1,5 g NaBH. i 75 ml dioksan-vann-(4:1) og omrbres 30 minutter ved 20 o. Derefter noytraliseres med iseddik og befries i vakuum fra dioksan. Bunnfallet nutsjes fra, vaskes med vann og torker ved-60 o. Man erholder 1,9 g 3-epi-resibufogenin med smp. 206 - 222° (i aceton). b) 2,5 g 3-epi-resibufogenin opploses i 75 ml pyridin og av-kjores ved 0° og tilsettes en likeledes ved 0° avkjolt opplosning av 2,1 g tosylklorid i 10 ml pyridin og står til henstand ved 3°. Efter 4. dager tilsettes is, helles i 200 ml kloroform-eter (3:1), den organiske fasen vaskes fem ganger med hver gang 50 ml fortynnet HCl, en gang med vann, tre ganger med kald mettet KHCO^-opplosning og endelig med vann tilslutt, torkes over Na2S0^ og inndampes. Det således erholdte råproduktet gir efter omkrystallisasjon i eddikester-eter 3-0-tosyl-3-epi-resibufogenin med smp. 131 - 136°.
j
c) 3,1 g 3-0-tosyl-3-epi-resibufogenin tilsettes i 90 ml dimetylformamid med 2,3 g fint pulverisert NaN^ og omrores 24
timer ved 60°. Derefter noytraliseres med iseddik og tilsettes med vann inntil begynnende formorkelse. Krystallisatet nutsjes fra og vaskes med vann. Kromatografi på silikagel gir 3(3-azido-14,15-epoksido-5|3,14(3-bufa-20,22-dienolid med smp. 226 - 22 9° (i aceton).
Fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen:
d) 2,6 g 3(3-azido-14 ,15-epoksido-5(3,14(3-bufa-20,22-dienolid opploses i 250 ml etanol, tilsettes med 50 dråper trietylamin og 2 g 5%'ig Pd/CaC03 og rystes i H2-atmosfære under normalt trykk. Efter 7 timer filtreres fra katalysatoren, inndampes i vakuum ved 20° (badtemperatur) og resten opptas i kloroform. Kloroform-losningen utrystes fem ganger med hver gang 20 ml med HCl surgjort vann og derefter med 20 ml vann, torkes over Na2S04, filtreres og inndampes. Man erholder 1,8 g råprodukt A. De saltsure vandige fasene gjore alkaliske under iskjoling med 10%'ig NH3-oppl6sning og utrystes fire ganger med hver gang 40 -"ml kloroform. Kloroformuttrekkene vaskes med vann, torkes over Na2S04 og inndampes ved 20° (badtemperatur): 880 mg rå 36-amino-13,15-epoksido-5(3,14|3-bufa-20,22-dienolid (råprodukt B) e) De ifolge det foran angitte erholdte råprodukter A og B opploses i 5 ml pyridin og 3 ml acetanhydrid og står til henstand 15 minutter ved 20°. Efter tilsetning med vann bringes til torrhet i vakuum under flere gangers tilsetning av benzen: 2,7 g råprodukt. Dette kromatograferes på 400 g Si02 med kloroform. Man erholder 3 (3-acetyl amino-14 ,15-epoksido-5(3 ,148-bufa-20,22-dienolid med smp. 148 - 155° [a]<24> = + 6° - 2°
(i kloroform).
EKSEMPEL 34
Fremstilling av utgangsmaterialet:
a) 5,8 g cinobufagin opploses i 125 ml dioksan-vann-(4:1), tilsettes med opplosningen av 1,75 g NaBH4 i dioksan-vann-(4:1) og omrores 20 minutter ved 20°. Derefter noytraliseres med iseddik og befris i vakuum for dioksan. Bunnfallet ekstraheres tre ganger med kloroform, ekstraktet vaskes med vann, torkes over Na2S04, filtreres og inndampes i vakuum. Det således erholdte
råprodukt kromatograferes på 500 g Si02 med eddiksyreetylester-cykloheksan-(1:1). Man erholder 3-epi-cinobufagin med dobbelt-
smp. 116 - 118°/138 - 143° (i metanol-eter) Tal<23> = -2 - 2°
L J D
(i kloroform) .
b) 3,7 g 3-epi-cinobufagin opploses i 15 ml pyridin, avkjoles på 0°, tilsettes med en på 0° avkjolt opplosning av 2,5 ml
tosylklorid i 9 ml pyridin og står til henstand 3°. Efter 39 timer tilsettes is, bunnfallet nutsjes fra, vaskes med fortynnet HCl og vann og opptas i kloroform. Kloroform-opplosningen
rystes med fortynnet HCl og vann, torkes over Na,,S04 og for-
dampes. Man erholder 3-0-tosyl-3-epi-cinobufagin med smp.
161 - 166° (i kloroform-aceton 1:1).
c) 3,96 g 3-0-tosyl-3-epi-cinobufagin opploses i 120 ml dimetylformamid, tilsettes med 1,6 g NaN^ og omrores 40 timer ved 60°.
Derefter noytraliseres med iseddik og tilsettes med vann inntil begynnende formorkelse. Bunnfallet nutsjes fra, vaskes med vann,
torkes og kromatograferes på 280 g Si02 med eddiksyreetylester-cykloheksan-(1:4), Man erholder 3B-azido-14,15-epoksido-16S-acetoksy-5B,14B-bufa-20,22-dienolid med smp. 190 - 196°.
Fremgangsmåte ifolqe oppfinnelsen:
d) 2,05 g 3B-azido-14,15-epoksido-16B-acetoksy-5p,14B-bufa-20, 22-dienolid opploses i 250 ml etanol, tilsettes med 50 dråper
trietylamin og 1,0 g 5%'ig Pd/CaCO^ og rystes i H2-atmosfære under normalt trykk. Efter 3 timer filtreres fra katalysatoren, inndampes i vakuum ved 20° (badtemperatur), resten opptas i kloroform, denne rystes tre ganger med fortynnet HCl og en gang med vann, torkes over Na2s04, filtreres og fordampes i vakuum.
Resten opploses i 5 ml pyridin og 3 ml acetanhydrid og står
til henstand ved 20°. Efter 30 minutter fjernes pyridin og
acetanhydrid ved gjentatt tilsetning av benzen og fordampning i vakuum. Resten kromatograferes på 200 g Si02 med eddiksyre-etylester-cykloheksan-(4:1) . Man erholder 3|3-acetylamino-14,15-epoksido-16f3-acetoksy-5p, 14|3-bufa-20, 22-dienolid med smp.
185 - 197°, [a] = 0° + 2° (i kloroform).
EKSEMPEL 35
3 p-[ bis- ( 2-hydroksye tyl) amino "|- 14- hydroksy- 5B, 14p~card-2Q(22)-enolid. 4 g 3j3-[ (2-hydroksyetyl)amino]-14-hydroksy-5p, 14p-card-20(22) - enolid opploses i 50 ml rent etanol , avkjoles til -10°C blandes" .sned en ved -10°G fremstilt losning av 2,4 g etylenoksyd i 10 ml etanol og lar stå godt lukket ved 20°C. Etter henholds-vis 65 og 90 timer, tilforer man som ovenfor ytterligere 2,4 g etylenoksyd i 10 ml etanol til reaksjonslosning. Etter totalt 5 dager, inndampes i vakuum til skum. Ved soylekromatografisk rensning på 100 g Si02 "Merck" (0,05 - 0,20 mm) med blandet
kloroform-etanol- 25-%. Vandig NH^-losning-(99:1:O,4) (volum-forholdi) som elueringsmiddel får man 3,45 g ifolge DC.
[Kloroform-etanol-25-% vandig NH3~16sning-(70:30:0,4)] rent 3(3-[ bis- (2-hydroksyetyl) amino ]-14-hydroksy-5(3,140-card-20(22) - enolid. Fra kloroform-eter erholdes 3.1 g prismer med smp. 203-205°C. En prove gav etter acetylering i pyridin/eddiksyre-ahhydrid og vanlig opparbeides i DC. [System kloroform-etanol- (9:1) ] (2 gangers front) bare en flekk. [a]D = + 15,3°c + 2°c (L kloroform). ^maks = 216 nm ( 1= 172O0) (i etanol).
Hvdroklorid
8.5 g av det overstående tertiere amin med smp. 203-205°C opploses i lOO til 200 ml torr kloroform og blandes akkurat til en svak sur reaksjon (lakmus) med en ved 2cfb med HCl-gass mettet klorof ormlosning. Det utfelte tiydroklorid f raf Utreres
veskes med torket kloroform og krystalliseres fra vannfri etanol: 5,56 g prismatiske plater med smp. 248-249°C ( under oppløsninger etter sentring fra 238°C). Etter DC. [Kloroform-etanol-25-%, vandig NH3-16sning-(70:30:0,4)] enhetlig. [°0D<22> = + 12,9° + 2°
(i metanol) . } i maks = 215 nm (£• = 16000) (i etanol).
EKSEMPEL 36
3p-[ bis-( 2- 0- acetoksvetyl)- amino]- 14- hydroksy- 5p, 14p- card- 20( 22)-enolid.
3, 3 g 3p-[bis-(2-hydroksyetyl)-amino]-14-hydroksy-5p, 14|3-card-20(22)-enolid med smp. 203-205°C loseE man i 15 ml vannfri pyridin og 8 ml eddiksyreanhydrid og lar stå 15 tfimer ved 20°C. Vanlige opparbeidinger gir 4 g rått diacylforbindelse. Kromatograf i på 50 g Si02 "Merck" (0,05 - 0,20 mm) med elueringsmiddelet kloroform- etanol-(99:1) gir 2,5 g. Prismer fra acetoh-eter eller metanol-eter 2,4 g med smp. 116-117°C, som ifolge DC.
[Kloroform-etanol-(19:1)] (2 ganger front) er rent. A-maks =
214 nm (£ = 17300) (i etanol). [a]^<0> = + 11,3° + 3°C (i kloroform) .
Hvdroklorid
1 g av den ovenfor erholdte diacetylforbindelse loser man i 30 ml torr kloroform og forer til akkurat svak sur reaksjon (lakmus) til ved 20°C med HCl-gass mettet kloroformlosning, hvorpå HCl-saltet utkrystalliseres spontant. Krystallene frafiltreres og vaskes med torr kloroform og eter: 750 mg prismer med smp. 192-225°c som ifolge DC. [Kloroform-etanol-25-%. vandig NH3-losning-(95:5:0,5) ( 2 gangers front)] gir bare en flekk. <A>maks <=> 213 ™ (6 = 17600) (i etanol); [a]<22>=+18/6°c +3 (i metanol.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye hjertevirksomme 3-amino-derivater av kardenolider eller bufadienolider av den generelle formel
hvor A betyr en gruppering ifolge formlene A-p A2, A3 og A4j
R1 hydrogen, hydroksy eller acetoksy, 2 3
R hydroksy eller acetoksy, R amino, C-^ g-alkyl-amino, (3-hydroksyetyiamino, ^-alkanoyl amino, di (C-^_g-alkyl) amino, di(C^ ^-alkanoyl) amino, N-C^ g-alkyl-N-C^_g-alkanoylamino, N-C-^ ^-alkanoyloksyalkyl-N-C-^_g-alkanoylamino , dihydroksyetylamino, di(C^ ^-alkanoyloksyetyl) amino, N-B-hydroksyetyl-N-C-L_^-alka-noylamino, 2-okso-3-oksazolidinyl eller ureido; 4 1 R metyl eller hvis A er en gruppering A-^ med R = hydrogen, også hydroksymetyl, formyl eller karboksy, 5 4
R , hvis R er hydroksymetyl, formyl eller karboksy, 4
B-hydroksy eller, hvis R er metyl, og A er en gruppering A1 med R<1> = hydrogen, a- eller p-hydrogen, og ellers B-hydrogen,
eller salter av disse, karakterisert ved at man i en forbindelse av den generelle formel
hvor Z betyr hydroksyimino eller azido, og A, R<4 >og R^ har foran angitte betydninger,
reduserer gruppen Z til aminogruppen, "hvoretter man, hvis onsket, alkanoylerer, alkylerer og/eller hydroksyalkylerer eller karbamoylerer den slik dannede aminogruppe, og hvis onsket cykliserer en hydroksyetylaminogruppe til oksazolidinon, og overforer eventuelt reaksjonsproduktet til et salt.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, for fremstilling av 3p_[(2-hydroksyetyl)amino]-14-hydroksy-5p,14p-card-20(22)-enolid., karakterisert ved at man reduserer 3p-azido-3-desoksy-digitoksigenin for fremstilling av 3f5-amino-14-hydroksy-5p/14p-card-20(22)-enolid, og deretter om-setter denne forbindelse med etylenoksyd.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 for fremstilling av 3{3-[(N-2-acetoksyetyl) acetamido ]-14-hydroksy-5p-, 14(3-card-20 (22) - enolid, karakterisert ved at man acetylerer det ifolge krav 2 fremstilte 3(3-[ (2-hydroksyetyl) amino ]-14-hydroksy-5p,14p-card-20(22)-enolid.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 1, for fremstilling av 3a-acetylamino-16p-acetoksy-14-hydroksy-5p,14p-card-20(22)-enolid, karakterisert ved at man reduserer 3a-azido-16(3-acetoksy-14-hydroksy-5(3 ,14p-card-20 (22)-enolid for fremstil-
ling av 3a-amino-16p-acetoksy-14-hydroksy-5p,14p-card-20(22)-enolid, og deretter acetylerer 'denne forbindelse.
5. Fremgangsmåte ifolge krav 1 for fremstilling av 30-acetylamino-14,15-epoksido-5p,14p-bufa-20(22)-dienolid, karakterisert ved at man reduserer 3p-azido-14,15-epoksido-5p,14p-bufa-20(22)-dienolid for fremstilling av 3p-amino-14,15-epoksido-5p,14p-bufa-20(22)-dienolid, og deretter acetylerer denne forbindelse.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1123870A CH551962A (de) | 1970-07-24 | 1970-07-24 | Verfahren zur herstellung von neuen cardenoliden und bufadienoliden. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO136151B true NO136151B (no) | 1977-04-18 |
| NO136151C NO136151C (no) | 1977-07-27 |
Family
ID=4371487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2811/71A NO136151C (no) | 1970-07-24 | 1971-07-23 | Analogifremgangsm}te for fremstilling av hjertevirksomme nye kardenolider og bufadienolider. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR192757A1 (no) |
| AT (3) | AT307642B (no) |
| BE (1) | BE770401A (no) |
| BR (1) | BR7104492D0 (no) |
| CA (1) | CA959046A (no) |
| CH (2) | CH551962A (no) |
| DE (1) | DE2137047A1 (no) |
| ES (1) | ES393552A1 (no) |
| FI (1) | FI50632C (no) |
| FR (1) | FR2100951B1 (no) |
| GB (1) | GB1346350A (no) |
| HU (1) | HU162587B (no) |
| IE (1) | IE35461B1 (no) |
| IL (1) | IL37236A (no) |
| NL (1) | NL7108804A (no) |
| NO (1) | NO136151C (no) |
| SE (1) | SE375778B (no) |
| ZA (1) | ZA714215B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2415640A1 (fr) * | 1978-01-27 | 1979-08-24 | Nativelle Sa Ets | Derives d'amino-3-cardenolides, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant |
| FR2415641A1 (fr) * | 1978-01-27 | 1979-08-24 | Nativelle Sa Ets | Amino-3-cardenolides, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant |
| CA2635370A1 (en) * | 2006-01-09 | 2007-07-09 | Btg International Limited | Modulators of hypoxia inducible factor-1 and related uses |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1365255A (fr) * | 1960-07-05 | 1964-07-03 | Roussel Uclaf | Dérivés du bis-hydroxyméthylène pregnane et procédé de préparation |
-
1970
- 1970-07-24 CH CH1123870A patent/CH551962A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-06-16 FI FI711702A patent/FI50632C/fi active
- 1971-06-25 NL NL7108804A patent/NL7108804A/xx unknown
- 1971-06-28 CA CA116,791A patent/CA959046A/en not_active Expired
- 1971-06-28 ZA ZA714215A patent/ZA714215B/xx unknown
- 1971-07-05 IL IL37236A patent/IL37236A/xx unknown
- 1971-07-15 BR BR4492/71A patent/BR7104492D0/pt unknown
- 1971-07-20 IE IE920/71A patent/IE35461B1/xx unknown
- 1971-07-22 SE SE7109438A patent/SE375778B/xx unknown
- 1971-07-22 FR FR7126843A patent/FR2100951B1/fr not_active Expired
- 1971-07-23 HU HUHO1398A patent/HU162587B/hu unknown
- 1971-07-23 NO NO2811/71A patent/NO136151C/no unknown
- 1971-07-23 AT AT642171A patent/AT307642B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-23 GB GB3475671A patent/GB1346350A/en not_active Expired
- 1971-07-23 AT AT1076972A patent/AT324588B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-23 DE DE19712137047 patent/DE2137047A1/de active Pending
- 1971-07-23 BE BE770401A patent/BE770401A/xx unknown
- 1971-07-23 AT AT1077072A patent/AT322749B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-23 ES ES393552A patent/ES393552A1/es not_active Expired
-
1972
- 1972-04-04 AR AR241287A patent/AR192757A1/es active
-
1975
- 1975-01-13 CH CH1123870A patent/CH565202A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH551962A (de) | 1974-07-31 |
| AR192757A1 (es) | 1973-03-14 |
| IE35461B1 (en) | 1976-02-18 |
| DE2137047A1 (de) | 1972-01-27 |
| BR7104492D0 (pt) | 1973-03-08 |
| SE375778B (no) | 1975-04-28 |
| CH565202A5 (no) | 1975-08-15 |
| FR2100951B1 (no) | 1974-10-18 |
| AT324588B (de) | 1975-09-10 |
| FI50632B (no) | 1976-02-02 |
| NL7108804A (no) | 1972-01-26 |
| IL37236A (en) | 1975-02-10 |
| IE35461L (en) | 1972-01-24 |
| HU162587B (no) | 1973-03-28 |
| AT322749B (de) | 1975-06-10 |
| BE770401A (fr) | 1972-01-24 |
| NO136151C (no) | 1977-07-27 |
| FI50632C (fi) | 1976-05-10 |
| ZA714215B (en) | 1972-03-29 |
| CA959046A (en) | 1974-12-10 |
| IL37236A0 (en) | 1971-10-20 |
| ES393552A1 (es) | 1973-08-16 |
| GB1346350A (en) | 1974-02-06 |
| AT307642B (de) | 1973-05-25 |
| FR2100951A1 (no) | 1972-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Colton et al. | 17-Alkyl-19-nortestosterones | |
| NO160262B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av epimert azahomoerytromycin a samt mellom-produkt for fremstilling av dette. | |
| US5869629A (en) | Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate | |
| JP5184349B2 (ja) | 神経変性障害を治療するのに有用な化合物 | |
| Lucas et al. | Some Hypotensive Amino Steroid Glycosides1 | |
| DK168294B1 (da) | 6-alkyl-11-aminophenyløstran- og 6-alkyl-11-aminophenyl-19-norpregnanderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse | |
| JP2010510309A (ja) | 神経変性障害の治療に有用な化合物 | |
| Baker et al. | Puromycin. Synthetic studies. XIV. Use of the N-phthalyl blocking group for synthesis of aminonucleosides | |
| FI61188C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-syanometylergolin-i-foereningar med dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan | |
| NO136151B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av hjertevirksomme nye kardenolider og bufadienolider. | |
| US3901882A (en) | 3-amino cardenolides and bufadienolides, derivatives and salts thereof | |
| DK167149B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 14-amino-3-monosaccharidsubstituerede steroidderivater | |
| DK165985B (da) | 1-cytosinderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling, samt anvendelse af dem i og til fremstilling af laegemidler | |
| DK167442B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 14-aminosteroidderivater | |
| US3780070A (en) | 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation | |
| US3189597A (en) | 3-glycosides of 17-amino-3-hydroxy-5-androstenes | |
| US2728763A (en) | Preparation of benzimidazole glycosides | |
| US3230240A (en) | Fusidic acid and dihydrofusidic acid derivatives | |
| US3351639A (en) | 17-alkyl-20-keto substituted pregnenes, pregnadienes and methods of preparing the same | |
| US3406189A (en) | Aminopregnanes | |
| EP0072894A1 (en) | Cyano-steroid compound and preparation thereof | |
| US3098082A (en) | Process of extracting 3-amino compounds from the genus funtumia | |
| IL42837A (en) | Cardenolide-3-(2'-desoxy-l-glycosides) and process for their manufacture | |
| Oldham et al. | A NEW METHOD OF PREPARING 2-MONOMETHYLGLUCOSE SYNTHESIS OF 2, 6-DIMETHYLGLUCOSE | |
| Fonken | 11-Alkylated Steroids. II. 11-Methyl-3, 11, 20-trioxygenated pregnanes |