NO135962B

NO135962B -

Info

Publication number: NO135962B
Application number: NO4800/73A
Authority: NO
Inventors: G Stuenkel; H Duewel; W Riegel; J Petereit; K-D Kringel; W Naumann; H Jahn; J Korch; S Wruck; R Koch; G Taueber
Original assignee: Rostock Fischfang Veb
Priority date: 1973-12-17
Filing date: 1973-12-17
Publication date: 1977-03-28
Also published as: NO135962C; NO480073L

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye diazaforbindelser med blodtrykksenkende virkning.

Oppfinnelsen angår fremstilling av nye

blodtrykksenkende forbindelser med den generelle formel

hvori R betyr en alkylrest med 1—7 karbonatomer eller fenyl, som kan være substituert med alkyl, alkoksy, hvori alkylresten inneholder 1—4 karbonatomer og/eller med fluor, klor eller brom, m, og m2 betyr betyr tallene 1 eller 2, R, og R;, betyr hydrogen, metyl eller etyl, -alkylen- betyr 1,2-etylen, 1,2-, 2,3- eller 1,3-propylen og R, betyr

hydrogen eller betyr acylresten av en or-ganisk karbonsyre, deres kvaternære ammoniumforbindelser eller salter av disse forbindelser.

Som acylsubstituenter R, fra guanido-gruppen kan nevnes f. eks. slike av alkan-karbonsyrer, slik som eddiksyre, propion-eller trimetyleddiksyre, substituerte al-kankarbonsyrer, slik som trifluoreddiksyre, hydroksyeddiksyre eller cyklopentylpro-pionsyre, eller alkenkarbonsyrer, som akryl-syre. Videre kan nevnes slike av monocyklisk eller bicyklisk aromatiske karbonsyrer, som benzoesyre, hydroksybenzoesyre, ami-nobenzoesyre, 1-naftosyre eller 2-naftosyre, eller av monocykliske, heterocykliske karbonsyrer, som nikotin-, isonikotin- eller 2-furankarbonsyre.

Salter av de nye forbindelser er fortrinsvis terapeutiske anvendelige syreaddisjonssalter, f. eks. slike av anorganiske syrer, som saltsyre, bromhydrogensyre, svo-vel- eller fosforsyrer, eller av organiske syrer, f. eks. eddik-, propion-, glykol-, melke-, drue-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, citron-, askorbin-citrakonhydroksymalein- eller dihydroksy-maleinsyre, eller benzoesyre, fenyleddiksy-re,4-amino-benzoesyre, 4-hydroksy-benzoesyre, antranilsyre, kanelsyre, mandelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoksy-benzoesyre eller 2-acetoksybenzoesyre, eller metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydrok-syetansulfonsyre eller p-toluolsulfonsyre. Herav kan dannes mono- eller polysalter.

Som kvaternære ammoniumforbindelser kommer fortrinsvis slike på tale som oppstår ved omsetning med reaksjonsdyktige estere av lavere-alkanoler eller aralkanoler. Av disse tilleiringsforbindelser kan ammoniumhydroksydene fås, hvilke kan omsettes med de ovenfor anførte terapeutisk anvendelige syrer til andre kvaternære ammoniumsalter.

De nye guanidinforbindelser er karakterisert ved antihypertensive egenskaper og kan derfor anvendes som middel mot høyt blodtrykk, spesielt mot neurogen, re-nal eller essensiell hypertoni. Dertil for-årsaker de en stigning av den perifere blod-sirkulasjon og kan derfor også anvendes til behandling av perifere karsykdommer, f. eks. Reynauds sykdom. De farmakolo-giske virkninger som fremkalles av de nye forbindelser varer forholdsvis lenge, og de nye forbindelser utmerker seg også ved en bemerkelsesverdig lav giftighet.

Videre kan de nye guanidiner også tjene som mellomprodukter for fremstilling av andre verdifulle forbindelser.

Oppfinnelsen angår spesielt fremstil-lingen av forbindelser med formel 1, hvori R betyr alkyl med 1—4 karbonatomer eller fenyl, R„ R., og R:, betyr hydrogen og de øvrige symboler har den angitte betydning ganske spesielt 2-(4-metyl-piperazino)-etyl-guanidin og deres terapeutisk anvendelige syreaddisjonssalter.

Eksempler på de sistnevnte særlig virksomme forbindelser med formel 1 ses av følgende tabell:

De nye guanidiner, deres salter, acyl-forbinclelser og/eller kvaternære ammoniumforbindelser skal anvendes som lege-midler i form av farmasøytiske preparater.

De nye forbindelser kan fås ved at man omsetter N-R-aza-alkylenimino-alkyla-mino med formelen

hvori R, m„ m,., R.., R3 og -alkylen- har den ovenfor angitte betydning eller salter av disse med forbindelser med formel

eller deres salter, hvori R, har den ovenfor angitte betydning, X betyr en avspaltbar rest, slik som en alkylmerkaptoalkoksy-eller 1-pyrazolrest, Y er hydrogen, eller X og Y sammen med CN-dobbeltbindingen danner en CN-tredobbeltbinding, og, om ønskes, acylerer erholdte forbindelser med reaksjonsdyktige derivater av organiske

karbonsyrer, og/eller omdanner til kvaternære ammoniumforbindelser og/eller over-fører erholdte salter til de frie forbindelser eller erholdte frie forbindelser til salter.

Forbindelser med formel III er f. eks. S-alkylisotiourinstoffer, f. eks. S-metyl-eller S-etylisotiourinstoffer, O-alkyl-isourinstoffer, f. eks. O-metyl- eller O-etyliso-urinstoffer, cyanamid eller l-guanyl-3,5-dimetylpyrazol. Som N-substituenter kommer acylrester, f. eks. av lavere-alkankar-bonsyrer eller en monocyklisk aromatisk karbonsyre, f. eks. eddik-, propion-, ben-zoe-, eller 3,4,5-trimetoksy-benzoesyre på tale. 1-guanyl-pyrazoler er fortrinsvis også substituert i kjernen, f. eks. med lavere-al-kylgrupper. De nevnte forbindelser kan og-så foreligge i form av syreaddisjonssalter, fortrinsvis mineralsyreaddisj onssalter.

En særlig foretrukket forbindelse av denne gruppe er S-metyl-isotiourinstoff og dens mineralsyre-addisj onssalter, særlig S-metyl-isotiourinstoffsulfat, fordi den ved reaksjonen ifølge fremgangsmåten gir flyk-tige merkaptaner som biprodukter som lett lar seg fjerne fra reaksjonsblandingen.

Reaksjonen med S-alkyl-isotiourinstoffer utføres fortrinsvis i nærvær av for-tynningsmidler hvis valg foregår med hen-blikk på oppløseligheten for reaksjonskom-ponentene. Som fortynnings- eller oppløs-ningsmiddel kommer f. eks. vann eller med vann blandbare organiske oppløsningsmid-ler på tale, f. eks. alkanoler, slik som metanol, etanol, propanol, i-propanol eller tert. butanol, eter, slik som dioksan eller tettrahydrofuran, ketoner, slik som aceton eller metyl-etylketon, lavere alkankarbon-syrer, slik som eddiksyre, eller formamider, slik som formamid eller dimetyl-formamid, eller deres vandige blandinger. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller, om nødvendig, ved forhøyet temperatur, f. eks. ved koketemperatur for oppløsnings- eller fortynningsmiddelet verd normalt eller for-høyet trykk eller i nærvær av en inert gass, f. eks. nitrogen.

Fremstillingsmetoden egner seg spesielt til fremstilling av mineralsyre-addisj onssalter av forbindelser med formel I, hvori R betyr alkyl med 1—4 karbonatomer, R„ R. og R„ betyr hydrogen og m„ m, og -alkylen- hadde den angitte betydning, idet man omsetter tilsvarende aminer med formelen

med et mineralsyre-addisjonssalt av et S-alkylisotiourinstoff, spesielt med S-metyl-isotiourinstoffsulfat, fortrinsvis ved for-høyet temperatur. På analog måte utføres også omsetningen med O-laverealkyliso-urinstoffer.

Reaksjonen med cyanamider utføres f. eks. således at man oppvarmer en blanding av N-R-aza-alkylenimino-alkylamin, særlig et salt av dette, f. eks. et addisjonssalt med en mineralsyre, slik som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre, og cy-namidet oppløser den erholdte smelte i et oppløsningsmiddel, f. eks. en lavere-alkan-karbonsyre, slik som eddiksyre, og isolerer reaksjonsproduktet på i og for seg kjent måte. Ovenstående omsetning kan imidler-tid også foretas i nærvær av et oppløs-nings- eller fortynningsmiddel, f. eks. en lavere alkanol, slik som etanol, eller en konsentrert vandig syre, slik som saltsyre, idet syre-addisjonssaltet av utgangsproduktet også kan dannes intermediært. Reaksjonen kan forløpe eksotermt, om nød-vendig, oppvarmer man til temperaturer mellom omtrent 80 og 200° C, eventuelt i nærvær av en inert gass, f. eks. nitrogen.

Omsetningen av N-R-aza-alkylenimino-alkylamin med en 1-guanyl-pyrazol foregår i nærvær eller fravær av et fortynningsmiddel, f. eks. ved oppvarming av blandingen til smeltepunktet eller ved nærvær av et oppløsningsmiddel til dets kokepunkt. Fordelaktig utelukker man nærvær av karbondioksyd ved anvendelse av en inert gass .

De ovenfor anførte utgangsstoffer er kjent eller kan, i tilfelle de er nye, fremstilles etter i og for seg kjente fremgangs-måter. S-laverealkyl-isotiourinstoffer eller O-laverealkyl-isourinstoffer kan f. eks. fås ved alkylering av tiourinstoffer som inneholder minst et hydrogenatom eller urin-stoffer med laverealkyl-halogenider, slik som metyl- eller etylklorid, -bromid eller -jodid, eller di-laverealkylsulfater, slik som dimetyl- eller dietylsulfat.

N-R-aza-alkylenimino-alkylamin-utgangsstoffene med formel II får man f. eks. ved reaksjon av et N-R-aza-alkylen-imin som svarer til den nevnte formel med en reaksjonsdyktig forestret cyan-alkanol, f. eks. et cyan-alkylhalogenid, hvori halo-gen står f. eks. for klor eller brom, eller med et alkenyl-cyanid, hvori dobbeltbindingen er aktivert med cyangruppen. I de erholdte (N-R-aza-alkylenimino-alkyl) - cyanider overføres således cyangruppen ved reaksjon til metylenaminogruppen, f. eks. ved katalytisk hydrering, som behandling med hydrogen, i nærvær av en kata-lysator som inneholder et metall fra den 8. gruppe i det periodiske system, f. eks. pal-ladiumsort eller Raney-nikkel, eller for-troinsvis ved behandling med et dilettme-tallhydrid, slik som litium-, natrium- eller magnesium-aluminiumhydrid, eller med aluminiumhydrid eller aluminiumborhyd-rid, om nødvendig, i nærvær av en akti-vator, slik som aluminiumklorid.

Videre kan man også få N-R-aza-alkylenimino-laverealkylaminer ved at man f. eks. omsetter forbindelser med formelen

hvori 2, R.,, Ra, m, og m., har den ovennevnte betydning og hvert av symbolene X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksyl-gruppe, eller et salt av dette, med et alky-lendiamin, hvori alkylen har den til å begynne med angitte betydning og, om ønskes, overfører den erholdte fri forbindelse til et salt. De ovennevnte reaksjonsdyktige forestrete hydroksylgrupper er f. eks. halo-genatomer, slik som klor eller brom, eller arylsulfonyloksygrupper, slik som p-toluol-sulfonyloksy. Reaksjonen utføres på i og for seg kjent måte, f. eks. i nærvær av et inert fortynningsmiddel og, som ønskes, et syrebindende middel. Særlig viktige utgangsprodukter fra den nevnte forbindelsesgruppe, nemlig slike med formel

hvori hvert av symbolene m, og m,. betyr tallene 1 eller 2, og deres salter.

I de erholdte (N-R-aza-alkylenimino)-alkyl-guanidiner kan, om ønskes, guani-dinogruppen acyleres på i og for seg kjent måte, f. eks. ved behandling av guanidin-forbindeisen med et reaksjonsdyktig funk-sjonelt derivat av en karbonsyre, f. eks. et halogenid, slik som klorid, eller et anhyd-rid. Herved kan man omsette reaksjons-komponenten i nærvær av inerte fortyn-ningsmidler, f. eks. hydrokarboner, slik som pentan, heksan, benzol, touol eller xylol, eller tertiære organiske baser, f. eks. fly-tende pyridiner, slik som pyridin eller kolli-din, eller i fravær av slike, f. eks. ved opp-hetning med acyleringsmiddelet, f. eks. sddiksyreanhydrid, alene, i åpent eller lukket kar under trykk.

De nye guanidinforbindelser fås enten som frie forbindelser eller i form av deres salter. Et salt kan på i og for seg kjent måte, f. eks. ved behandling med et sterkt alkalisk middel slik som vandig alkalime-tallhydroksyd, f. eks. litim-, natrium- eller kaliumhydroksyd, eller med sterke anion-utvekslerharpikser, slik som kvaternære ammonium-utvekslingsharpikser, overføres til de frie forbindelser. Av de frie baser kan det fremstilles terapeutisk anvendelige addisjonssalter med egnete f. eks. de til å begynne med nevnte anorganiske eller organiske syrer. Omsetningen med syrer foregår fortrinsvis i egnete fortynnings-midler, f. eks. laverealkanoler, slik som metanol, etanol, n-propanol eller i-propanol, etere, slik som dietyleter eller dioksan, estere, slik som eddiksyreetylester eller blandinger av disse. Herved kan det fås basiske, nøytrale, sure eller blandete salter.

De nye guanidinforbindelser eller salter av disse kan også overføres til kvaternære ammoniumforbindelser, f. eks. ved omsetning med reaksjonsdyktige estere av laverealkanoler eller aralkanoler, slik som laverealkyl- eller aralkylhalogenider, f. eks. metyl-, etyl-, n -eller i-propyl- eller benzyl-klorid-, bromid eller -jodid, di-laveralkyl-sulfater, slik som dimetyl- eller dietylsulfat, eller laverealkylestere av alkan- eller arylsulfonsyrer, slik som metan-, etan- eller p-toluolsulfonsyre-metyl- eller -etylester.

Kvaterniseringen utfører man hen-siktsmessig i nærvær av fortynningsmid-ler, f. eks. i laverealkanoler, slik som metanol, etanol, n-propanol, i-propanol eller tert. butanol, laverealkanoner, slik som aceton eller metyl-etylketon, eller organiske syreamider, slik som formamid eller dimetyl-formamid.

Erholdte kvaternære ammoniumforbindelser kan man overføre til de tilsvarende ammoniumhydroksyder, f. eks. ved

reaksjon av ammoniumsaltene med en

ioneutveksler, ammoniumhalogenidene med med fuktig sølvoksyd, ammoniumsulfatene

med bariumhydroksyd eller ved elektro-dialyse. Fra de erholdte kvaternære ammoniumhydroksyder kan da fremstilles terapeutisk anvendelige ammoniumsalter med de til å begynne med nevnte syrer.

Fortrinsvis anvendes slike utgangsma-terialer som gir de til å begynne med nevnte foretrukne forbindelser.

Oppfinnelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler. Temperaturen er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1

En blanding av 3 g 2-(4-metyl-piperazino)-etylamin, 2,92 g S-metyl-isotiourinstoff-sulfat og 5 cm<3> vann lar man koke i 4 timer med tilbakeløpskjøler. Etter inndampning krystalliserer man resten fra vandig etanol og får således 2-(4-metyl-piperazino)-etyl-guanidin med formelen

som sulfat med smeltepunkt 191—200° C (dekomponering)).

For fremstilling av andre terapeutisk anvendelige syreaddisjonssalter av 2-(4-metyl-piperazino) -etyl-guanidin oppløser man sulfatet i en minimal vannmengde, lar oppløsningen strømme gjennom en søyle med en sterk kvaternær ammoniumutveks-lerharpiks (hydroksyl-ioner), behandler den erholdte frie base med saltsyre og får hydrokloridet av 2-(4-metyl-piperazino)-etyl-guanidin.

Utgangspunktet kan fås som følger: En oppløsning av 133 g 1-metyl-piperazin i 100 cm' etanol tildryppes under om-røring 50,4 g kloracetonitril, blandingen holdes 2 timer ved stadig omrøring ved kokning og får stå natten over. Deretter inndamper man under forminsket trykk, tilsetter resten under avkjøling 270 cm" 30 pst.-ig vandig natronlut og ekstraherer med dietyleter. Ekstrakten tørkes over fast natriumhydroksyd, oppløsningsmiddelet avdampes og resten fraksjoneres i vakuum. Man får (4-metyl-piperazino)-acetonitril med kokepunkt v< 120—125° C og smeltepunkt 53—56° C.

En suspensjon av 19 g litium-aluminiumhydrid i 1000 cm3 vannfri eter tilsettes under omrøring og utvendig kjøling en blanding av 50 g (4-metyl-piperazino)-acetonitril og 400 cm' vannfri eter, reaksjonsblandingen holdes 6 timer med til-bakeløpskjøler med kokning og får stå natten over. Deretter tilsetter man i rekkeføl-ge 17 cm' vann, 20 cm' 20 pst.-ig vandig natronlut og 53 cm' vann, filtrerer, inndamper filtratet og destillerer resten i vakuum. Man får 2-(4-metyl-piperazino)T etylamin med kokepunkt „, 90—92° C.

På analog måte kan man fremstille andre 2- (4-lavere-alkyl-piperazino) -etyl-guanidiner og deres salter, fortrinsvis terapeutisk anvendelige mineralsyreaddisj onssalter, slik som sulfater, f. eks. 2-(4-n-propyl-piperazino) -etyl-guanidin, 2- (4-i-propyl-piperazino)-etyl-guanidin, . 2-(4-n-butyl-piperazino) -etyl-guanidin, 2- (4-i-butyl-piperazino) -etyl-guanidin, 2- (4-sek. butyl-piperazino) -etyl-guanidin, 2-(4-tert. butyl-piperazino) -etyl-guanidin, 2- (4-n-pentyl-piperazino) -etyl-guanidin, 2- (4-n-heksyl-piperazino) -etyl-guanidin eller 2-(4-n-heptyl-piperazino)-etyl-guanidin.

Eksempel 2

En blanding av 3,14 g 2-(4-etyl-piperazino)-etylamin, 2,78 g S-metyl-isotiourinstoff-sulfat og 5 cm<3> vann holder man 4 timer ved kokning, inndamper reaksjonsblandingen under forminsket trykk og krystalliserer det erholdte 2-(4-etyl-piperazino)-etyl-guanidin-sulfat fra en blanding av etanol og dietyleter, smeltepunkt 201— 203° C. Den frie forbindelse har formelen

For fremstilling av utgangsmaterialet lar man i nærvær av 37,1 g natriumkarbonat 13,2 kloracetonitril innvirke på 13,2 g 1-etyl-piperazin i 150 cm3 toluol. 17 g av det erholdte (4-etyl-piperazino)-acetonitril med kokepunkt,., 117—118° C reduserer man med 6,33 g litium-aluminiumhydrid i dietyleter og får således det ønskede 2-(4-etyl-piperazino)-etylamin med kokepunkt ,:i 97—98° C analogt med .den frem-igangsmåte som er angitt i eksempel 1.

Eksempel 3

En blanding av 3 g 3-(4-metyl-piper-|azino)-propylamin, 2,66 g S-metyl-isotio-! urinstoff-sulfat og 5 cm" vann lar man koke 4 timer med tilbakeløpskjøler, inndamper

reaksjonsblandingen under forminsket trykk og krystalliserer det erholdte 3-(4-metyl-piperazino) -propyl-guanidinsul-

fat fra vandig etanol, smeltepunkt 99— 100° C. Den frie forbindelse har formelen

Utgangsmaterialet får man ved reaksjon av 1-metyl-piperazin med akrylnitril i nærvær av benzyl-trimetyl-ammonium-hydroksyd og følgende reduksjon av det erholdte 0- (4-metyl-piperazino) -propioni-tril med litium-aluminiumhydrid, hvorved det ønskede 3-(4-metyl-piperazino) -pro-pylamin oppstår.

Eksempel 4

En blanding av 2,34 g 2-(4-metyl-piperazino)-etyl-guanidin-sulf at og 10 crrv'1 metanol tilsettes 3 cm' vandig 8-N. saltsyre og blandingen opvarmes inntil alt er opp-løst. Det bunnfall som utfelles ved avkjø-ling fraf Utreres og tørkes ved 50—55° C og 20 mm trykk. Det er 2-(4-metyl-piperazino)-etyl-guanidin-dihydroklorid-sul-fathydrat, med smeltepunkt 198,8—200° C.

Eksempel 5

En blanding av 2,05 g 2-(4-fenyl-piperazino)-etylamin, 1,39 g S-metyl-isotiourinstoff-sulfat og 5 cm<3> vann lar man ko-ke i 4 timer med tilbakeløpskjøler, frafil-trerer det bunnfall som er utfelt etter av-kjøling og krystalliserer det fra vann. Man får således 2-(4-fenyl-piperazino)-etyl-guanidin med formelen

som sulfat, som smelter under dekomponering ved 256—258° C.

Eksempel 6

En blanding av 3 g 2-(4-p-metyl-fenyl-piperazino)-etylamin, 2,1 g S-etyl-isotiourinstoff-sulfat og vann gir etter kokning med tilbakeløpskjøler og inndampning av reaksjonsblandingen 2- (4-p-metylfenyl-piperazino)-etyl-guanidin med formelen

i form av sulfatet.

Eksempel 7

En blanding av 3 g 2-[4-(3,4-diklor-fenyl)-piperazino]-etylamin, 1,52 g S- metyl-isotiourinstoff-sulfat og vann gir etter kokning med tilbakeløpskjøler og inndampning av reaksj onsblandingen 2-[4-(3,4-diklorf enyl) -piperazino] -etyl-guanidin med formelen

som sulfat.

Utgangsmaterialet kan fås som beskre-vet i eksempel 1 av l-(3,4-diklorfenyl)-piperazin og kloracetonitril og etterfølgende reduksjon av det erholdte nitril med liti-umaluminiumhydrid.

Eksempel 8

En blanding av 3g 2-(5-metyl-5-aza-heptylen-imino)-etylamin, 2,44 g S-metyl-isotiourinstoff-sulfat og 5 cm" vann lar man koke i 4 timer med tilbakeløpskjøler og inndamper deretter ved forminsket trykk. Man får 2-(5-metyl-5-aza-heptyl-enimino) -etyl-guanidin med formelen

hvis sulfat etter omkrysstallisasjon fra metanol-dietyleter smelter ved 198—215° C.

Utgangsmaterialet kan fås som følger: En blanding av 10,01 g 1,2-trimetylen-pyrazolidin og 200 cm' vannfri aceton tilsettes under iskjøling 15 cm' metylbromid, lar stå noen timer ved romtemperatur og kjøler reaksj onsblandingen deretter til

-12° C. Det utf elte krystallinske bunnfall filtreres hurtig fra, vaskes med en liten mengde tørr aceton og får etter tørkning det hygroskopiske l-metyl-l,2-trimetylen-pyrazolidinium-bromid med smeltepunkt 264—267° C. Den nevnte kvaternære am-moniumforbindelse setter man til alumi-niumamalgam (fremstilt av 4 g aluminium-spon) i 80 cm" eter, tilsetter porsjonsvis i alt 10 cm' vann under iskjøling og lar reaksj onsblandingen stå natten over ved 0° C. Deretter tilsetter man overskudd av kaliumhydroksyd .ekstraherer med eter og

får etter avdampning av oppøsnings-middelet 5-metyl-5-aza-heptylenimin.

En blanding av 8,5 g av det rå 5-metyl 5-aza-heptylenimin og 160 cm3 toluol settes under omrøring til en blanding av 5,02 g acetonitril 50 cm' toluol og 15 g natriumkarbonat, reaksj onsblanding holdes i 6 timer ved kokning, filtreres varmt og filtratet inndampes til lite volum. Resten gir etter vakuumdestillasjon (5-metyl-5-aza-heptylenimino)-acetonitril med kokepunkt 0i4 83—85° C.

Blandingen av 5,44 g av det erholdte nitril og 30 cm" dietyleter setter man under omrøring til en suspensjon av 2 g litium-aluminiumhydrid i 100 cm<3> eter, lar reaksj onsblandingen koke i 6 timer med til-bakeløpskjøler og rører videre natten over. Reaksj onsblandingen tilsettes deretter i rekkefølge 2 cm<3> vann, 2,6 cm<3> 20 pst.-ig vandig natronlut og 7 cm" vann, filtrerer, inndamper under forminsket trykk og destillerer. Derved går det ønskede 2-(5-metyl-5-aza-heptylenimino) -etylamin over ved 112—117° C og 13 mm Hg.

Eksempel 9

En blanding av 1,46 g benzoyl-cyanamid og 1,5 g 2-(4-metyl-piperazino)-etylamin tilsettes en liten mengde konsentrert vandig saltsyre, man oppvarmer blandingen på vannbad 10—15 min., avkjøler den og fortynner med etanol. Ved tilsetning av dietyleter faller 1-[2-(4-metyl-piperazino)

-etyl]-3-benzoyl-guanidin med formelen

ut som hydroklorid. Det viser i kloroform et IR-absorbsjonsbånd på 1678 cm-<1>.

Eksempel 10

En blanding av 2,3 g 2-(4-metyl-piperazino)-etyl-guanidin-hydroklorid og 1 g propionylklorid oppvarmer man noen timer i et lukket rør til 100° C. Etter av-kjøling oppløser man reaksj onsblandingen i etanol og utfeller ved tilsetning av dietyleter det dannede l-propionyl-3-[2-(4-metyl-piperazino) -etyl]-guanidin med formelen

som hydroklorid.

Eksempel 11

En blanding av 2,01 g l-guanyl-3,5-dimetyl-pyrazolnitrat og 14,3 g 2-(4-metyl-piperazino)-etylamin oppvarmer man 2l/ 2 time under omrøring, destillerer deretter overskudd av amin fra under forminsket trykk og oppløser resten i vann. For overføring av basen i 2-(4-metyl-piperazino)-etyl-guanidin-sulfat lar man den erholdte vandige oppløsning løpe gjennom en utvekslersøyle med en sterk anion-

(sulfat)-utvekslerharpiks, f. eks. den ifølge det amerikanske patent nr. 2 591 573, inndamper oppløsningen under forminsket trykk og krystalliserer resten fra vandig etanol. Det erholdte 2-( 4-metyl-piperazino)-etyl-guanidin-sulfat er identisk med det produkt som fås ifølge eksmpel 1.

Eksempel 12

En blanding av 12,6 g 2-(4-metyl-piperazino)-etylamin-trihydroklorid, 3,15 g cyanamid og 100 cm" etanol lar man koke med tilbakeløpskjøler i 6 timer, avdamper oppløsningsmiddelet under forminsket trykk og kan overføre den erholdte forbindelse som angitt i foregående eksempel, med en utvekslingsharpiks til 2-(4-metyl-piperazino)-etyl-guanidin-sulfat.

Eksempel 13

En blanding av 2,45 g 2-(4-p-klorfenyl-piperazino)-etylamin, 1,42 g S-metyl-isotiourinstoff-sulfat og vandig etanol oppvarmer man i 4 timer til kokning, lar av-kjøle, f raf Utrerer bunnfallet og krystalliserer 2- (4-p-klorf enyl-piperazino) -etyl-guanidin med formelen

som foreligger som sulfat, fra vandig eta-

nol med smeltepunkt 250—265° C (dekomponering).

Utgangsproduktet kan man få som

følger:

En blanding av 10,6 g kloracetonitril,

300 cm' toluol og 30 g vannfritt natrium-

karbonat tilsettes under omrøring en opp-

løsning av 27,5 g 1-p-klorfenyl-piperazin i 400 cm' toluol, lar reaksj onsblandingen koke natten over, filtrerer, inndamper under forminsket trykk og krystalliserer det erholdte (4-p-klorfenyl-piperazino) -

acetonitril fra n-heptan, smeltepunkt 120—

125° C. 10 g av det erholdte nitril oppløst i 1000 cm' dietyler tilsettes langsomt under omrøring og avkjøling til en blanding av 2,25 g litium-aluminiumhydrid og 500 cm' dietyleeter, lar reaksj onsblandingen koke natten over og stå ennå 2y2 dag. Deretter tilsetter man i rekkefølge 2,25 cm' vann,

3 cm' 20 pst.-ig vandig natronlut og 18 cm'

vann, filtrerer, inndamper under formins-

ket trykk og destillerer. Det dannede 2-(4-p-klorfenyl-piperazino)-etylamin går over ved 152—158° C og 0,3 mm, og det størkner etter noen tid.

Eksempel 14

En blanding av 4 g 2-(4-metyl-2,6-cis-dimetyl-piperazino)-etylamin, 3,25 g S-metyl-isotiourinstoff-sulfat og 5 cm" vann oppvarmer man i 4 timer til kokning og inndamper reaksj onsblandingen under for-

minsket trykk. Man får 2-(4-metyl-2,6-cis-dimetyl-piperazino) -etyl-guanidin med formelen

som sulfat, som etter omkrystallisasjon fra etanol-dietyleter smelter ved 225—231° C

under dekomponering.

Utgangsproduktet fremstiller man som

følger:

En blanding av 85,5 g 2,6-cis-dimetyl-

piperazin og 40 g maursyremetylester opp-

varmer man i 5 timer til 85° C, inndamper reaksj onsblandingen under forminsket

trykk og destillerer det erholdte 1-formyl-3,5-cis-dimetyl-piperazin, kokepunkt 0 s 112—115° C.

En blanding av 5,7 g litium-aluminiumhydrid og 400 cm" dietyleter tilsetter man 14 g av det i 50 cm" dietyleter opp-

løste 1-formyl-piperazin under omrøring og isavkjøling, rører ennå 2 timer videre og spalter overskudd av reduksjonsmiddel ved tilsetning av 10 cm' vann, 5 cm" 20 pst.-ig vandig natronlut og 15 cm" vann. Den fra-

skilte organiske fase inndamper man vidt-

gående og destillerer det dannede 1-metyl-3,5-cis-dimetyl-piperazin i vakuum, koke-

punkt „ r< 114—160° C. Dette overfører man,

slik som det ble vist i de foregående eksem-

pler, til (4-metyl-2,6-cis-dimetyl-piperazino)-acetonitril med kokepunkt ,:, 125—

126° C, som ved reduksjon kan overføres til det ønskede 2-(4-metyl-2,6-cis-dimetyl-piperazino)-etylamin med kokepunkt

102—103° C.

Eksempel 15

En blanding av 5 g 2-(4-metyl-4-aza-heksylenimino)-etylamin, 4,42 g S-metyl-isotiourinstoff-sulfat og 5 cm" vann lar man koke i 4 timer og avdamper vannet under forminsket trykk. Man får 2-(4-metyl-4-aza-heksylen-imino) -etyl-gua-

nidin med formelen

som sulfat, som etter omkrystallisasjon fra vandig etanol smelter ved 137—140° C. Utgangsmaterialet får man ved reak-

sjon av 18 g l-metyl-l,4-diaza-cykloheptan med 11,91 g kloracetonitril i nærvær av 33 g vannfritt natriumkarbonat og derpå

følgende reduksjon av 8,6 g av det erholdte nitril med kokepunkt „., 68—72 g litium-aluminiumhydrid. Det ønskede 2-(4-metyl-4-aza-heksylenimino)-etylamin koker ved 104° C og 13 mm Hg.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av blodtrykksenkende diazaforbindelser med den generelle formel

hvori R betyr en alkylrest med 1—7 karbonatomer eller fenyl, som kan være substituert med en alkyl- eller alkoksygruppe, hvori alkylresten ineholder 1—4 karbonatomer og/eller kan være sustituert med fluor, klor eller brom, m, og m. betyr tallene 1 eller 2, R. og Ra betyr hydrogen, me- tyl eller etyl, -alkylen- betyr 1,2-etylen, 1,2-, 2,3- eller 1,3-propylen og R, betyr hydrogen eller betyr acylresten av en or-ganisk karbonsyre, deres kvaternære ammoniumforbindelser eller salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man omsetter N-R-aza-alkylenimino-alkyl-aminer med formelen hvori R, m„ m,, R,,, R, og -alkylen- har den ovenfor angitte betydning, eller salter av disse med forbindelser med formelen eller deres salter, hvori R, har den ovenfor angitte betydning, X betyr en avspaltbar rest, slik som en alkylmerkapto-, alkoksy-eller 1-pyrazolrest, Y betyr hydrogen, eller X og Y sammen med CN-dobbeltbindingen danner en CN-tredobbeltbinding, og, om ønskes, acylerer erholdte forbindelser med reaksjonsdyktige derivater av organiske karbonsyrer og/eller omdanner til kvaternære ammoniumforbindelser og/eller over-fører erholdte salter til de frie forbindelser eller erholdte fri forbindelser til salter.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som forbindelser med formel III anvender S-metyl-isotiourinstoff eller deres mineralsyre-addisj onssalter.