NO135421B

NO135421B -

Info

Publication number: NO135421B
Application number: NO4414/72A
Authority: NO
Inventors: H Hauth
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1971-12-10
Filing date: 1972-12-01
Publication date: 1976-12-27
Also published as: NL7216464A; JPS4864099A; IE38233L; HU165738B; DE2259644A1; IL41035A; AT339509B; GB1410349A; FI53819B; FR2162618A1; IE38233B1; PL84879B1; DD101672A5; ES409461A1; NO135421C; IL41035A0; BE792515A; FI53819C; SE398350B; SU461500A3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av salidiuretisk virksomme lysergamider med formel I The present invention relates to an analogue method for the production of salidiuretic active lysergamides of formula I

hvori står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, R2 står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og R betyr en alkylrest med 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, en hydroksygruppe, in which stands for hydrogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms, R2 stands for hydrogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R means an alkyl residue with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, a hydroxy group,

halogen eller en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe (alkyl har i de enkelte tilfeller 1-4 karbonatomer), og n er et halogen or an amino, alkylamino or dialkylamino group (alkyl in individual cases has 1-4 carbon atoms), and n is a

helt tall fra 0 til 2, samt syreaddisjonssalter derav, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at enten whole number from 0 to 2, as well as acid addition salts thereof, and the distinctive feature of the method according to the invention is that either

a) et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en syre med formel II a) a reactive functional derivative of an acid of formula II

hvori har den ovennevnte betydning, i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel eller losningsmiddelblanding og i nærvær av et syrebindende middel omsettes med en forbindelse med formel III in which it has the above meaning, in an organic solvent or solvent mixture inert under the reaction conditions and in the presence of an acid-binding agent is reacted with a compound of formula III

hvori R, n og R 2 har den ovennevnte betydning, eller wherein R, n and R 2 have the above meaning, or

b) forbindelser med formel Ib b) compounds of formula Ib

9 hvori ' står for en alkylgruppe med Jl - 4 karbonatomer og R og n har den ovennevnte betydning, fremstilles ved at en forbindelse med formel Ib hvori R, n og R_ har den ovennevnte betydning, i nærvær av en sterk base og i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller losningsmiddelblanding omsettes med et halogenid med formel 9 in which ' represents an alkyl group with Jl - 4 carbon atoms and R and n have the above-mentioned meaning, is prepared by a compound of formula Ib in which R, n and R_ have the above-mentioned meaning, in the presence of a strong base and in a the reaction conditions inert solvent or solvent mixture is reacted with a halide of formula

hvori R^<1> har den ovennevnte betydning og Hal står for brom eller jod, in which R^<1> has the above meaning and Hal stands for bromine or iodine,

og de således erholdte forbindelser med formel Ia overfores deretter eventuelt i sine.farmakologisk tålbare salter med syrer. and the thus obtained compounds of formula Ia are then optionally transferred into their pharmacologically tolerable salts with acids.

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene. These and other features of the invention appear in the patent claims.

Ved fremgangsmåten etter a) blir det ved omsetning av en syre med formel II med et kloreringsmiddel, f.eks. tionylklorid, fosgen, fosforoksyklorid eller oksalylklorid, og et N-di(lavere)alkyl-substituert syreamid av en alifatisk monokarboksylsyre med 1 til -3 karbonatomer dannede reaksjonsprodukter fordelaktig anvendt som reaksjonsdyktig derivat av syren med formel II. Det kan imidlertid også anvendes andre reaksjonsdyktige derivater av syren med formel II, som f.eks. syrekloridhydrokloridet, syreazidet, addisjons-produktet med karbodiimid, eller blandede anhydrider av en syre med formel II med svovelsyre eller trifluoreddiksyre. In the method according to a), by reacting an acid of formula II with a chlorinating agent, e.g. thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride, and an N-di(lower)alkyl-substituted acid amide of an aliphatic monocarboxylic acid with 1 to -3 carbon atoms formed reaction products advantageously used as a reactive derivative of the acid of formula II. However, other reactive derivatives of the acid with formula II can also be used, such as e.g. the acid chloride hydrochloride, the acid azide, the addition product with carbodiimide, or mixed anhydrides of an acid of formula II with sulfuric acid or trifluoroacetic acid.

For kondensasjonsreaksjonen er f.eks. kloroform, metylenklorid, acetonitril eller dimetylformamid egnet som inert organisk losningsmiddel, og som syrebindende midler tertiære aminer, som f.eks. pyridin eller trietylamin. Omsetningen gjennomføres fordelaktig ved temperaturer mellom -30 og 0°C. For the condensation reaction, e.g. chloroform, methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide suitable as inert organic solvents, and as acid-binding agents tertiary amines, such as e.g. pyridine or triethylamine. The turnover is advantageously carried out at temperatures between -30 and 0°C.

Forbindelsene med formel III tilsettes foretrukket som base, dog kan også deres salter anvendes.Foretrukket går man etter metode a) frem på den måte at man til en suspensjon av dimetylformamid og oksalylklorid i et inert losningsmiddel, foretrukket acetonitril, ved -30°C tilsetter en syre med formel II. I prinsippet er reaksjonen dog uavhengig av rekkefolgen for tilsetningen av reagensene. Det omrores i omtrent 30 minutter ved -10°C, avkjoles deretter til -30°C og det tilsettes en forbindelse med formel III lost i dimetylformamid, under tilsetning av et syrebindende middel, f.eks. pyridin. Reaksjonsblåndingen oppvarmes til 0°C og omrores ennå i ca» 2 timer. The compounds of formula III are preferably added as a base, although their salts can also be used. Preferably, one proceeds according to method a) in such a way that to a suspension of dimethylformamide and oxalyl chloride in an inert solvent, preferably acetonitrile, at -30°C is added an acid of formula II. In principle, however, the reaction is independent of the order in which the reagents are added. It is stirred for approximately 30 minutes at -10°C, then cooled to -30°C and a compound of formula III dissolved in dimethylformamide is added, with the addition of an acid-binding agent, e.g. pyridine. The reaction mixture is heated to 0°C and stirred for a further 2 hours.

Likeledes kan man etter metode a) også til syrekloridhydrokloridet av forbindelsen med formel II i et inert losningsmiddel, f.eks. metylenklorid, ved 0 til 5°C tilsette en forbindelse med formel III i nærvær av et syrebindende middel som trietylamin. Similarly, according to method a) one can also add the acid chloride hydrochloride of the compound of formula II in an inert solvent, e.g. methylene chloride, at 0 to 5°C add a compound of formula III in the presence of an acid-binding agent such as triethylamine.

For opparbeidelse av den erholdte reaksjonsblanding uthelles denne på isavkjblt natriumkarbonatldsning og ekstraheres med metylenklorid. Fra den organiske fase isoleres på kjent måte forbindelsene med formel I, eventuelt i form av deres salter. To work up the resulting reaction mixture, it is poured onto ice-cooled sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. From the organic phase, the compounds of formula I are isolated in a known manner, possibly in the form of their salts.

Ved fremgangsmåten etter metode b) anvendes som sterk base hensiktsmessig alkalimetallalkoholater eller alkalimetallamider. In the method according to method b), suitable alkali metal alcoholates or alkali metal amides are used as strong bases.

En foretrukket utfbrelsesform for alkyleringen består deri at man A preferred embodiment of the alkylation consists in that one

i en suspensjon av alkalimetallalkoholat i flytende ammoniakk ved -45°C innforer en forbindelse med formel Ib, og etter dennes, opplosning tildrypper det tilsvarende alkyljodid i eter og det omrores ennå i omtrent 1 time ved -40°C. in a suspension of alkali metal alcoholate in liquid ammonia at -45°C introduces a compound of formula Ib, and after its dissolution, the corresponding alkyl iodide is added dropwise in ether and it is stirred for about 1 hour at -40°C.

Suspensjonen av alkalimetallalkoholat kan eventuelt tilberedes in situ, idet man til en losning av en lavere alifatisk alkohol, som metanol eller etanol, i flytende ammoniakk porsjonsvis tilsetter metallisk natrium eller kalium og avventer avfargingen. The suspension of alkali metal alcoholate can optionally be prepared in situ, adding metallic sodium or potassium in portions to a solution of a lower aliphatic alcohol, such as methanol or ethanol, in liquid ammonia and waiting for decolourisation.

For alkyleringsreaksjonen anvendes pr. mol av en forbindelse med formel Ib foretrukket 2 til 5 mol alkalimetallalkoholat og omtrent et like stort overskudd av alkyljodid. For the alkylation reaction, per moles of a compound of formula Ib preferably 2 to 5 moles of alkali metal alcoholate and about an equal excess of alkyl iodide.

For opparbeidelsen uthelles reaksjonsblandingen forsiktig i metylenklorid som på forhånd er avkjolt til -40°C og heller på asavkjolt mettet natriumhydrogenkarbonatldsning. Den vandige fase etterekstraheres med metylenklorid. Fra de forenede organiske faser isoleres på kjent måte forbindelsene med formel Ia, For the work-up, the reaction mixture is extracted carefully in methylene chloride which has previously been cooled to -40°C and rather in ice-cooled saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous phase is then extracted with methylene chloride. From the combined organic phases, the compounds of formula Ia are isolated in a known manner,

eventuelt i form av deres salter„ possibly in the form of their salts„

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel I er ved romtemperatur krystallinske substanser som med uorganiske eller organiske syrer danner bestandige ved romtemperatur krystalliserte salter. The compounds of formula I which can be prepared by the method according to the invention are at room temperature crystalline substances which with inorganic or organic acids form stable at room temperature crystallized salts.

Forbindelsene med formel I fremviser ved farmakologisk proving interessante egenskaper og de kan folgelig finne anvendelse' som legemidler. The compounds of formula I exhibit interesting properties in pharmacological testing and they can consequently find use as pharmaceuticals.

Forbindelsene med formel I utmerker seg ved suliduiretisk The compounds of formula I are distinguished by suliduretic properties

virkning, idet dette kunne konstateres ved diureseforsok med rotter og våkne hunder. Det skal spesielt fremheves at kaliumut-skillelsen ikke forhoyes. Forbindelsene kan derfor finne anvendelse for behandling av odemer av alle typer. effect, as this could be ascertained in diuresis experiments with rats and awake dogs. It must be emphasized in particular that potassium excretion is not increased. The compounds can therefore be used for the treatment of oedemas of all types.

De doser som anvendes varierer selvfolgelig alt etter tilforsels-måte og den tilstand som skal behandles, og vanlig oppnås til-fredsstillende resultater med en dose på fra 0,01 til 1,0 mg/kg legemsvekt for forsoksdyret og denne dose kan om nodvendig også tilfores i to eller tre porsjoner eller også i retardform. The doses used naturally vary according to the method of administration and the condition to be treated, and usually satisfactory results are obtained with a dose of from 0.01 to 1.0 mg/kg body weight for the experimental animal, and this dose can, if necessary, also administered in two or three portions or also in delayed form.

I den etterfolgende tabell er den salidiuretiske virkning av en rekke forbindelser med formel I fremstilt ifolge oppfinnelsen oppfort. Bestemmelsene er gjort etter oral tilforsel til rotter. In the following table, the salidiuretic effect of a number of compounds of formula I produced according to the invention is continued. The determinations were made after oral administration to rats.

For storre pattedyr ligger dagsdosen på fra omtrent 1 til 40 mg For larger mammals, the daily dose is from approximately 1 to 40 mg

og for oral tilforsel inneholder deldosene omtrent 0,3 - 20 mg av en forbindelse med formel I ved siden av faste eller flytende bæresubstanser. and for oral administration, the partial doses contain about 0.3 - 20 mg of a compound of formula I in addition to solid or liquid carriers.

De nye forbindelsee med formel I henholdsvis deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter kan anvendes som legemiddel alene eller i tilsvarende preparatformer for oral, anteral eller parenteral tilforsel. For fremstilling av egnede preparatformer forarbeides forbindelsene med uorganiske eller organiske, farmakologisk indifferente hjelpestoffer. The new compounds of formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be used as medicine alone or in corresponding preparation forms for oral, anteral or parenteral administration. For the production of suitable preparation forms, the compounds are processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent excipients.

I de etterfolgende eksempler som skal illustreres oppfinnelsen nærmere er alle temperaturangivelser i grader Celsius. In the following examples which will illustrate the invention in more detail, all temperature indications are in degrees Celsius.

I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjente måter enn eller analogt med i og for seg kjente fremgangsmåter. To the extent that the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared in per se known ways other than or analogous to per se known methods.

Eksempel 1: N-(1-metyl-lysergyl)-3'-amino-pyridin. Example 1: N-(1-methyl-lysergyl)-3'-amino-pyridine.

Til 150 ml abs. dimetylformamid og 300 ml abs. acetonitril tilsettes ved -30°C under utelukkelse av fuktighet og overledning av nitrogen langsomt en losning av 8,55 ml (100 m mol) oksalylklorid i 60 ml abs. acetonitril. Etter 5 minutter tilsettes ved den samme temperatur under roring 28,2 g (100 m mol) vannfri 1-metyl-lysergsyre og det omrores i 30 minutter ved -10°C. Deretter avkjoles reaksjonsblåndingen til -30°C og tilsettes 50 ml abs. pyridin og umiddelbart deretter 14,1 g (150 m mol) 3-amino-pyridin lost i 150 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen uthelles etter 2 timers omroring ved 0°C i en liter isavkjolt 10% sodalosning og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase torres over natriumsulfat etter vasking med vann, inndampes og torres under hoyvakuum ved 50°C. Råproduktet kromatograferes på den 50-dobbelte mengde basisk aluminiumoksyd (aktivitet II). Isoforbindelsen fjernes med metylenklorid og N-(1-metyl-lysergyl)-3'-amino-pyridin elueres med metylenklorid og 0,5% metanol. For 150 ml abs. dimethylformamide and 300 ml abs. acetonitrile is added at -30°C while excluding moisture and passing nitrogen slowly to a solution of 8.55 ml (100 m mol) oxalyl chloride in 60 ml abs. acetonitrile. After 5 minutes, 28.2 g (100 m mol) of anhydrous 1-methyl-lysergic acid are added at the same temperature with stirring and the mixture is stirred for 30 minutes at -10°C. The reaction mixture is then cooled to -30°C and 50 ml abs. pyridine and immediately afterwards 14.1 g (150 m mol) of 3-amino-pyridine dissolved in 150 ml of dimethylformamide. After stirring for 2 hours at 0°C, the reaction mixture is poured into one liter of ice-cooled 10% soda solution and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulphate after washing with water, evaporated and dried under high vacuum at 50°C. The crude product is chromatographed on the 50-fold amount of basic alumina (activity II). The iso compound is removed with methylene chloride and N-(1-methyl-lysergyl)-3'-amino-pyridine is eluted with methylene chloride and 0.5% methanol.

Maleinatet: Fra aceton, smp.176 - 178 o C (spalting, { qf 2D 2 = The maleate: From acetone, m.p. 176 - 178 o C (decomposition, { qf 2D 2 =

- 45 - 2° (c = 0,5 i pyridin). - 45 - 2° (c = 0.5 in pyridine).

-Analogt med eksempel 1 kan man ved å gå ut fra lysergsyre erholde folgende forbindelser: -Analogously to example 1, starting from lysergic acid, the following compounds can be obtained:

Eksempel 7: N-lysergyl-5'-amino-2'-klor-pyridin. Example 7: N-lysergyl-5'-amino-2'-chloro-pyridine.

Til en suspensjon av 3,25 g (10 m mol) lysergsyreklorid-hydroklorid i 100 ml abs. metylenklorid tildryppes under utelukkelse av fuktighet ved 0 - 5°C i lopet av omtrent 15 minutter en losning av 1,61 g (12,5 m mol) 5-amino-2-klor-pyridin, 3,5 ml (25 m mol) trietylamin og 50 ml abs. metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrores ved den samme temperatur i 40 minutter, uthelles så på is og ekstraheres med metylenklorid og 2 N sodalosning under isavkjoling. Metylenkloridfåsene vaskes med vann, torres og inndampes. To a suspension of 3.25 g (10 m mol) of lysergic acid chloride hydrochloride in 100 ml of abs. methylene chloride is added dropwise with the exclusion of moisture at 0 - 5°C over the course of about 15 minutes to a solution of 1.61 g (12.5 m mol) 5-amino-2-chloro-pyridine, 3.5 ml (25 m mol ) triethylamine and 50 ml abs. methylene chloride. The reaction mixture is stirred at the same temperature for 40 minutes, then poured onto ice and extracted with methylene chloride and 2 N sodium hydroxide solution under ice cooling. The methylene chloride phases are washed with water, dried and evaporated.

Fra den rå base fremstilles på vanlig måte hydrogenmaleinatet. From the crude base, the hydrogen maleate is prepared in the usual way.

Hydrogenmaleinat: Fra metanol, smp. 200 - 202°C (spalting): Hydrogen maleate: From methanol, m.p. 200 - 202°C (decomposition):

/oe/<21> = +60° (c = 0,50 i 50 % etanol) . /oe/<21> = +60° (c = 0.50 in 50% ethanol) .

D D

Eksempel 8: N-lysergyl-5'-amino-2 *-dimetylamino-pyridin. Example 8: N-lysergyl-5'-amino-2*-dimethylamino-pyridine.

-Analogt med eksempel 7 erholdes ved omsetning med 5-amino-2-dimetylamino-pyridin den i overskriften nevnte forbindelse, hvis bis-hydrogenmaleinat, krystallisert fra metanoleter, har et smeltepunkt på 174 - 177°C (spalting). faj <21> = +75° -Analogous to example 7, the compound mentioned in the title is obtained by reaction with 5-amino-2-dimethylamino-pyridine, whose bis-hydrogen maleate, crystallized from methanol ether, has a melting point of 174 - 177°C (decomposition). faj <21> = +75°

D D

(c = 0,5 i 50 % etanol). (c = 0.5 in 50% ethanol).

Tilsvarende som i eksempel 1 henholdsvis 7 kan også de analoge Correspondingly as in example 1 and 7 respectively, the analogues can also

i 1-stillingen av lysergsyreskjellettet alkylerte forbindelse fremstilles. in the 1-position of the lysergic acid skeleton alkylated compound is produced.

Eksempel 9: N- (1-metyl-lysergyl)-31-amino-pyridin. Example 9: N-(1-methyl-lysergyl)-31-amino-pyridine.

I en suspensjon av 3,4 g (50 m mol) natriumetylat i 100 ml flytende ammoniakk innfores ved -45°C porsjonsvis 3,44 g In a suspension of 3.4 g (50 m mol) of sodium ethylate in 100 ml of liquid ammonia, at -45°C, 3.44 g are introduced in portions

(10 m mol) N-lysergyl-3<1->amino-pyridin„ Etter 15 minutters roring (10 m mol) N-lysergyl-3<1->amino-pyridine„ After 15 minutes of stirring

ved -45°C tildryppes langsomt en losning av 7,1. g (50 m mol) metyljodid i 5 ml eter og det omrores i 1 time ved -40°C. For opparbeidelsen uthelles blandingen forsiktig i 300 ml til -40°C avkjolt metylenklorid og under omroring overhelles med ca, 200 ml isavkjolt, mettet natriumhydrogenkarbonatlosning» Den vandige fase etterekstraheres med metylenklorid, de foraiede organiske faser torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum ved 40°C badtemperatur. Fra den erholdte rå base fremstilles på vanlig måte maleinatet av den i overskriften nevnte forbindelse. at -45°C a solution of 7.1 is added slowly. g (50 m mol) of methyl iodide in 5 ml of ether and it is stirred for 1 hour at -40°C. For the work-up, the mixture is carefully poured into 300 ml of methylene chloride cooled to -40°C and, while stirring, poured over with approx. 200 ml of ice-cooled, saturated sodium hydrogen carbonate solution» The aqueous phase is further extracted with methylene chloride, the precipitated organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo at 40° C bath temperature. From the crude base obtained, the maleate of the compound mentioned in the title is prepared in the usual way.

Maleinat: fra aceton, smeltepunkt 176 - 178°C (spalting) Maleinate: from acetone, melting point 176 - 178°C (decomposition)

faj <22> = „45 i 2° (c = 0,5 i pyridin) . faj <22> = „45 in 2° (c = 0.5 in pyridine) .

D D

Analogt med eksempel 9 kan man ved å gå ut fra de tilsvarende forbindelser med formel Ib fremstille folgende forbindelser: Analogous to example 9, the following compounds can be prepared by starting from the corresponding compounds of formula Ib:

Claims

1. Analogous process for the production of salidiuretic active lysergamides of formula I

in which stands for hydrogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms, R£ stands for hydrogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R means an alkyl residue with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, a hydroxy group,

halogen or an amino, alkylamino or dialkylamino group (alkyl in individual cases has 1-4 carbon atoms), and n is an integer from 0 to 2, as well as acid addition salts thereof" characterized by either a) a reactive functional derivative of a acid

with formula II

in which R^ has the above-mentioned meaning, in an organic solvent or solvent mixture inert under the reaction conditions and in the presence of an acid-binding agent is reacted with a compound of formula III

wherein R, n and have the above meaning, or b) compounds with compounds of formula Ib

in which R^<1> stands for an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R and n have the above meaning, is produced by a compound of formula Ib

in which R, n and R_ have the above meaning, in the presence of a strong base and in a solvent or solvent mixture inert under the reaction conditions is reacted with a halide of the formula

in which 1 has the above meaning and Hal stands for bromine or iodine,

and the thus obtained compounds of formula Ia are then optionally transferred into their pharmacologically tolerable salts with acids.

2) Analogous method as stated in claim 1, for the production of N-(1-methyl-lysergyl)-3'-amino-pyridine, characterized in that 1-methyl-lysergic acid in the form of a reactive functional derivative is reacted with 3-amino- pyridine.

3) Analogous method as stated in claim 1, for the production of N-(1-methyl-lysergyl)-5'-amino-2'-n-butoxy-pyridine, characterized in that N-lysergyl-5'-amino-2' -n-butoxy-pyridine is methylated»