NO131343B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO131343B
NO131343B NO693992A NO399269A NO131343B NO 131343 B NO131343 B NO 131343B NO 693992 A NO693992 A NO 693992A NO 399269 A NO399269 A NO 399269A NO 131343 B NO131343 B NO 131343B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ether
cyclohexenyl
residue
acid
solution
Prior art date
Application number
NO693992A
Other languages
English (en)
Other versions
NO131343C (no
Inventor
A Rossi
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1524068A external-priority patent/CH529086A/de
Priority claimed from CH1656968A external-priority patent/CH559159A5/xx
Priority claimed from CH1270769A external-priority patent/CH563345A5/de
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO131343B publication Critical patent/NO131343B/no
Publication of NO131343C publication Critical patent/NO131343C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Analogifremgangsmåter til fremstilling
av nye farmakologisk virksomme a-fenyl-
fettsyreforbindelser.
Oppfinnelsen vedrører analogi fremgangsmåter til fremstilling av nye farmakologisk virksomme a-fenylfettsyrer med den
generelle formel
hvori R betyr en eventuelt laverealky1-, laverealkoksy- eller oksosubstituert 1-cykloalkenylrest med 4-8 ringledd, Ph betyr en eventuelt laverealky1-, laverealkoksy-, tri fluormety1- eller halogensubstituert p-fenylenrest og R-^ og R£ betyr hver et hydrogen-
atom eller en alkylgruppe,
samt deres estere med lavere alkanoler, som eventuelt inneholder flere hydroksylgrupper, eller med lavere dialkylaminoalkanoler, deres amider, som eventuelt er N-substituert med laveréalkyl, dilaverealkylaminoalkyl eller hydroksy, og deres farmasøytisk anvendbare salter.
1-cykloalkenyIresten kan være substituert en eller flere ganger. Det er tale 'om rester med 4-8, fortrinnsvis 5-7 ringledd, som 1-cyklobuteny1- eller 1-cyklooktenylrester og spesielt 1-cyklopentenyl-, 1-cykloheksenyl-' eller 1-cykloheptenylrester, som eventuelt er substituert en eller flere ganger.
Fenylenresten Ph kan være usubstituert eller ha en, to eller flere substituenter. Som substituenter kommer i betraktning 'de nedenfor nevnte lavere alkyl- eller alkoksyrester, trifluormety1 og halogenatomer.
Som laverealkylrester R-^ og/eller R2 kommer i betraktning slike som maksimalt har 6 karbonatomer.
Laverealkylrester er f.eks. metyl-, etyl-, propyl-eller isopropylrester eller rettlinjede eller forgrenede, butyl-, pentyl- eller heksylrester som er bundet i vilkårlig stilling.
Laverealkoksyrester er eksempelvis metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy- eller amyloksygrupper og som halogenatomer kommer fortrinnsvis fluor-, klor- eller bromatomer i betraktning.
Som esterdannende laverealkanoler kommer spesielt på tale metanol, etanol, propanol, butanol eller heksanol.
Andre esterdannende laverealkanoler er slike som inneholder dilaverealkylaminogrupper, f.eks. dimetylamino- eller dietyl-aminogrupper.
I de amiderte karboksyIgrupper (karbamylgrupper) kan amidnitrogenatomet være usubstituert, mono- eller disubstituert, fortrinnsvis med lavere alkylrester eller dilaverealkyl, amino-laverealkylgruppe eller også med hydroksy.
De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, fremfor alt analgetisk såvel som antinociceptiv samt antiinflammatorisk virkning. Således viser de i Writhing-prøve på mus ved oral administrering fra 1 til 200, spesielt 10 til 200 mg/kg tydelig antinociceptiv virkning. I kaolinødemprøve på rotte-poter ved oral administrering i en dose fra 1 til 200 mg/kg viser de
tydelig antiinflammato-risk virkning.
Riktignok er det allerede f.eks. fra fransk patent nr. 3-124 M kjent i p-stilling med alkyl-, alkenyl- eller cykloalkylrest substituerte a-fenyleddiksyrer og estere av disse med antiinflammatorisk virkning, som delvis allerede er blitt innført i legepraksis. Således har f.eks. den der nevnte a-(isobutylfenyl)propionsyre fått bredeste anerkjennelse som antiinflammatorikum (E.F. Davis, G.S. Avery, Drugy 2, 4l6 (1972)). Til grunn for foreliggende oppfinnelse ligger det overraskende funn at de ifølge oppfinnelsen oppnåelige a-/_ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyrer viser gunstigere verdier for det for forholdet mellom terapeutisk virksomme og toksiske doser enn den kjente a-(isobutyl-fenyl)-propionsyre. Således ble i sammen-ligningsf orsøk --utført på rotte, den antiinflammatoriske virkning av de ifølge oppfinnelsen oppnåelige a-/<_> p-(l-c<y>kloheksen<y>l)-fenyl/- propionsyrer I-XX samt nevnte d-(isobutyl-fenyl)-propionsyre (XXI)
i kaolin-poteødem-standard-prøve og i adjuvans-arthritis-prøve (Pharmacology 2, 288-294 (1969)) oppnådd følgende verdier for den virksomme dose ED-jq_jjq, den akutte toksisitet og den terapeutiske bredde.
Til sammenligning ble benyttet følgende forbindelser: a-/_ p-(l-cykloheksenyl)-feny_l/-propionsyreamid I N-(2-dimetylamino)etyl-a-7 p-(1-cykloheksenyl)-fenylT-propionsyreamid, hydroklorid II a-/_ p- (6-metyl-l-cykloheksenyl)-feny_l/-propionsyre III a-/_ p-(4-metyl-l-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyre IV Natrium-a-_/ p-( 4-mety 1-1-cyklohekseny 1)-f eny l/-propionat V a-/_ p-(l-cyklopentenyl)-feny_l/-propionsyre VI a-/_ p-(l-cykloheptenyl)-fenyl/-propionsyre VII a-_/—p - (1-cykloheksenyl)-feny_l/-propionhydroksamsyre VIII a-/<->p-(l-cykloheksenyl)-fenyl7-smørsyre IX a-/-p- (1-cykloheksenyl) - f eny _l/-prop i onsyre-l-gly cero le ste r X Natrium-p-(l-cykloheksenyl)-fenylacetat XI a-/_ p-(l-cyklooktenyl)-feny2-/-propionsyre XII a-/~p- (1-cykloheksenyl) -f eny_l/-a-metyl-pentansyre XIII a-/_ 3~metyl-4-(1-cykloheksenyl)-feny_l/-propionsyre XIV a-/_ 3-metyl-4-(1-cykloheksenyl )-fenyl/-propionsyreamid XV a-_/ p-(6-okso-l-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyre XVI a-/~4-(1-cykloheksenyl)-3-metoksy-feny^/-propionsyre og XVII a.- £~ 4- (1-cykl oheks eny 1) - 3-metoksy-f eny 1/-propionsyre amid XVIII a-/_ p-(l-cykloheksenyl)-feny_l/-propionsyre XIX a-/_ 3-klor-4-(1-cykloheksenyl)-f eny_l/-propionsyre. XX
I den følgende tabell betegnes den fra fransk patent nr. 3*124 M kjente a-(isobutylfeny1)-propionsyre med XXI. ;Spesielt å fremheve på grunn av deres gode antiinflammatoriske og analgetiske (antinociceptive) virkning er forbindelsene med' formel IV hvori R' betyr en med en laverealkoksygruppe eller spesielt lavere alkylgruppe substituert eller fortrinnsvis usubstituert 1-cykloalkenylrest med 5, 6 eller 7 ringledd, Ph' betyr en med en lavere al-koksygruppe, lavere alkylgruppe eller et halogenatom substituert eller fortrinnsvis usubstituert p-fenylenrest, Rj' og R2' betyr laverealkylrester eller hydrogenatomer og Rx betyr en laverealkoksygruppe, som en metoksy- eller etoksygruppe eller en fri aminogruppe, en aminogruppe eller fremfor alt en hydroksylgruppe Av spesiell betydning på grunn av deres gode antiinflammatoriske virkning er forbindelser med formel V hvori R" betyr en eventuelt laverealkylert 1-cyklopentenyl-, 1-cyklohekseny 1- eller 1-cykloheptenylrest, R-^" betyr en metylrest eller et hydrogenatom og R betyr en hydroksylgruppe eller i annen rekke en laverealkoksygruppe med maksimalt 4 karbonatorrier eller en fri aminogruppe og spesielt a-/ p (1-cykloheksenyl)-feny_l/-propionsyre med formel VI ;a-/_ p-(l-cyklopentenyl)-fenyl7-propionsyre samt ;a-/_ p-(l-cykloheptenyl)-feny]./-propionsyre; ;De nye forbindelser fåes etter i og for seg kjente fremgangsmåter. ;Fortrinnsvis går man frem således at man omsetter en forbindelse med formel VII eller VIII hvori R, Ph, og R^ har de tidligere betydninger, og Y betyr en cyanogruppe eller et syrehalogenid- eller tioamidgruppe, med vann, alkohol, ammoniakk eller med et amin som inneholder minst et hydrogenatom bundet til nitrogen. ;En cyanogruppe kan på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse eller alkoholyse omdannes i en fri, forestret eller amidert karboksylgruppe. ;Hydrolysen til amiderte resp. frie karboksylgrupper foregår på kjent måte, eksempelvis i nærvær av en sterk base som et alkalihydroksyd, f. eks., natrium- eller kaliumhydroksyd eller i nærvær av en sterk syre, f.eks. en mineralsyre, som saltsyre og eventuelt ved hydrolyse til frie karboksylgrupper ved tilsetning av et oksydasjonsmiddel, som salpetersyrling. ;Alkoholysen til en forestret karboksylgruppe foregår ;på vanlig måte, fe.ks. ved omsetning med en tilsvarende alkohol, f.eks. i nærvær av en mineralsyre som. svovelsyre, og fortrinnsvis i nærvær av ammoniumklorid. ;Et syrehalogenid-, som syreklorid- eller tioamid-gruppering kan omsettes med vann, alkoholer, ammoniakk, et amin som inneholder minst et hydrogenatom bundet til nitrogen eller hydroksylamin på vanlig måte, hvis ønskelig, i nærvær av syrebindende midler, som organiske eller uorganiske baser, eller eventuelt av katalysa-torer og/eller oksydasjonsmidler, eventuelt i surt eller nøytralt miljø. ;Man kan imidlertid også omsette en forbindelse med ;formel X ;hvori R, Ph, R-^ og Rg har de angitte betydninger, og Y^ betyr et litium- eller natriumatom eller en gruppe med formel -Mg-Hal, hvori Hal betyr klor, brom eller jod, med karbonsyre. Omsetningen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som en eter, f.eks. dietyl- eller dibutyleter eller tetrahydrofuran. Man kan videre i en forbindelse med formel XI ;hvori R, Ph, R-j^ og R2 har de angitte betydninger, og betyr en eventuelt funksjonelt modifisert formylrest, oksydere Y2 til en karboksylgruppe. ;En funksjonelt modifisert formylgruppe er f.eks. et hydrat herav. Til oksydasjon av en formylgruppe kommer det eksempelvis i betraktning sølvoksyd i alkali, f.eks. i natronlut eller andre vanlige oksydasjonsmidler. ;Man kan imidlertid også omleire et ketoksim med formel ;;hvori R, Ph, R^ og R2 har de angitte, betydninger, og R' betyr en alkylrest. Omleiringen kan foregå på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av en Beckmannsk omleiring, idet karbonylgruppen ved hjelp av en intramolekylær disproporsjonering oksyderes til en karbamoylgruppe, dvs. til en ved aminonitrogenatomet alkylsubstituert-amidert karboksylgruppe^;Man omleirer oksimet med formel XII på vanlig måte, ;f.eks. med sure midler, som svovelsyre eller fosforpentaklorid. ;De nye forbindelser hvori resten R2 betyr hydrogen, kan man også få idet man i en forbindelse med formel XIII ;;hvori R, Ph og R^ har de angitte betydninger, og betyr en acylrest eller en karboksylgruppe, eller en av de ovenfor definerte estere, amider eller salter herav, avspalter resten Y^. ;Resten Y^ er fortrinnsvis en fri karboksylgruppe eller en laverealkanoylrest.- Avspaltningen av en fri karboksylgruppe kan foretas på vanlig måte ved dekarboksylering, f.eks. ved oppvarmning ;eller opphetning. ;Avspaltningen av en laverealkanoylrest, spesielt en acetylrest kan foregå på kjent måte, f.eks. kjent for spaltning av ;g-ketoestere, spesielt ved innvirkning av sterke baser, f.eks. alkalihydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller alkali-alkoholat, f.eks. natriumetylat, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur og i et inert oppløsningsmiddel. ;De nye forbindelser kan også fåes idet man fra en forbindelse med formel XIV ;;hvori Ph, R-^ og R2 har de angitte betydninger, og RQ betyr en til resten R svarende cykloalkylrest, hvori det ved karbonatomene i 1- ;og 2-stilling er bundet avspaltbare rester, eller en av de ovennevnte definerte estere, amider eller salter derav, avspalter de nevnte rester under dannelse av en 1,2-dobbeltbinding. ;De avspaltbare rester kan være like eller forskjellige. Like avspaltbare rester er derved spesielt halogenatomer, som klor, brom eller jod. Er de avspaltbare rester forskjellige, så er en, spesielt den i 2-stilling, fortrinnsvis et hydrogenatom og den annen, spesielt den i 1-stilling, fortrinnsvis en fri eller reaksjonsdyktig forestret eller foretret hydroksylgruppe, en kvaternisert ammoniumgruppe, f.eks. en trimetylammoniumgruppe, en alkylsul-fony lgruppe, f. eks- en metylsulfony lgruppe , en tertiær sulfonium-gruppe, f.eks. en dimetylsulfoniumgruppe eller en dialkylaminoksydgruppe, f.eks. en dietylaminoksydgruppe. Avspaltningen foregår på vanlig måte. Er en rest en fri eller foretret hydroksylgruppe, så gjennomfører man avspaltningen f.eks. i nærvær av sterke syrer, som mineralsyre, f.eks. svovelsyre, eller halogenhydrogensyre, som klor-eller bromhydrogensyre. En reaksjonsdyktig forestret hydroksylgruppe er f.eks. en med en sterk organisk eller uorganisk syre forestret hydroksylgruppe, f.eks. et halogenatom, som klor, brom eller jod, eller en arylsulfonyloksygruppe, som p-toluensulfonyloksygruppe, ;eller en xantogenylgruppe, videre også en acyloksygruppe, spesielt en acetoksygruppe. En foretret hydroksylgruppe er f.eks. en laverealkoksygruppe, f.eks. en metoksygruppe. Er en rest en reaksjonsdyktig forestret hydroksylgruppe, så arbeider man fortrinnsvis i basisk miljø, eksempelvis i nærvær av uorganiske baser, som metallhydroksyder, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller karbonater, som natrium-eller kaliumkarbonat eller organiske aminer, som f.eks. pyridin og ;eventuelt ved forhøyet temperatur. Er en rest en xantogenylgruppe, så kan avspaltningen fremfor alt gjennomføres uten oppløsningsmiddel eller i et høytkokende oppløsningsmiddel som di- eller trietylenglykoldimetyleter, og ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis under nedsatt trykk. ;Er en rest en kvaternisert ammoniumgruppe, spesielt en trimetylammoniumgruppe, en alkylsulfonyl-, ternær sulfonium-eller dialkylaminoksydgruppe, så kan avspaltningen gjennomføres fortrinnsvis termisk, eksempelvis ved oppvarmning uten oppløsnings-middel, fortrinnsvis under nedsatt trykk, eller i et høytkokende oppløsningsmiddel, f.eks, di- eller trietylenglykoldimetyleter, fortrinnsvis under nedsatt trykk. ;Er i 1- og 2-stilling sammen to like rester, spesielt to halogenatomer, f.eks. to bromatomer, tilstede, så kan avspaltning fortrinnsvis gjennomføres ved hjelp av metallisk reduksjon. Som reduksjonsmiddel kommer det fortrinnsvis på tale sink og syre, f.eks. eddiksyre, eller sink og vann eller alkohol, f.eks. etanol. ;Avspaltningen kan videre gjennomføres med natriumjodid og alkohol, f.eks. etanol. ;Dannede estere og amider kan på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av sterke baser eller sterke syrer, f.eks. de ovennevnte, overfører i frie syrer. Hvis ønskelig kan man ved hydrolysen av primære amider tilsette oksydasjonsmiddel som salpetersyrling. ;Dannede estere eller syrer lar seg også på vanlig måte overføre i amider, f.eks.ved omsetning med ammoniakk eller med aminer som inneholder minst et hydrogenatom bundet til nitrogen,. eventuelt dehydratisering av det intermediært dannede ammoniumsalt. ;Frie syrer lar seg på vanlig måte • forestre, f.eks. ved omsetning med en tilsvarende alkohol, fortrinnsvis i nærvær av en syre', som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre' eller klorhydrogensyre eller i nærvær av et vannbindende middel, som dicykloheksylkarbodi-imid, eller ved'omsetning med en tilsvarende diazoforbindelse, f.eks. et diazoalkan. Forestringen kan også gjennomføres ved- omsetning av et sålt av en syre, f.eks. av natriumsaltet med en reaksjonsdyktig forestret alkohol-, f.eks. et halogenid;- som et klorid. ;Frie syrer kan f.eks. også overføres på vanlig måte ;i syrehalogenider eller -anhydrider, f.eks. ved omsetning med halogenider av fosfor eller svovel, som tionylklorid, fosforpentaklorid eller fosfortribromid, eller med syrehalogenider som klormaursyreestere. Syreanhydridene eller halogenidene kan da på vanlig måte ved omsetning med tilsvarende alkoholer, hvis ønskelig, i nærvær.av syrebindende midler, som organiske eller uorganiske baser eller med ammoniakk, overføres i estere resp. amider. ;Videre kan man i dannede forbindelser, hvori og/ eller R2 betyr hydrogenatomer, innføre laverealkyl, R1 resp. R2. Eksempelvis kan man overføre en tilsvarende forbindelse, fremfor alt en ester eller et amid, i a-metallsaltet, f.eks. ved omsetning med sterke baser, som alkalimetallamider, -hydrider eller -hydro-karbonforbindelser som natriumamid, -hydrid eller fenyl- eller butyllitium, og deretter omsette dette, fortrinnsvis uten isolering med en reaksjonsdyktig ester av et laverealkanol med formel R-^OH resp. R2OH. Reaksjonsdyktige estere er spesielt slike med sterke uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis med halogenhydrogensyrer, som klor-, brom- eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller med arylsulfonsyrer, som benzen-, p-brombenzen- eller p-toluensulfonsyre. ;Alt etter f remgangsmåteb.etingelsene og utgangsstof f er får man sure sluttprodukter, dvs. slike hvori det foreligger en fri karboksylgruppe, i fri form eller i form av deres salter med baser. Dannede frie syrer kan på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med tilsvarende basiske midler, overføres i saltene med baser, fremfor- ;alt i terapeutisk anvendbare salter med baser, f.eks. salter med organiske aminer eller metallsalter. Som metallsalter kommer det fremfor alt i betraktning alkalimetallsalter eller jordalkalimetall-salter, som natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter. Av saltene lar de frie syrer seg frigjøre på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med.sure midler. Sluttstoffer med basisk karakter kan man likeledes få i fri form, eller i form av deres salter. Saltene av de basiske sluttstoffer kan på i og for seg kjent måte f.eks. ved alkalier eller ioneutvekslere overføres i de frie baser. Av sistnevnte lar det seg fremstille salter ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer, spesielt slike som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendbare salter. Som slike syrer skal eksempelvis ;nevnes halogenhydrogensyrer, svovelsyrer, fosforsyrer, salpetersyre, perklorsyre, alifåtiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, som'maursyre, eddiksyre, priopionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maléinsyre, hydroksymalein- eller pyrodruesyre, fenyl-eddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyré, antranilsyre, p-hydroksy-benzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre eller sulfanilsyre, metionin eller tryptofan, lysin eller arginin. ;Saltene kan også anvendes til rensning av de nye forbindelser, f.eks. idet man overfører de frie forbindelser, deres salter, isolerer disse og igjen overfører dem til frie forbindelser. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri ;form og i form av deres salter, er det i foregående og følgende med frie forbindelser å forstå likeledes også de tilsvarende salter. ;De nye forbindelser kan, alt etter valget av utgangsstoffer og arbeidsmåter og alt etter antall 'asymmetriske karbonatomer foreligge som optiske antipoder, racemater eller isomerblandinger (f.eks. racematblandinger). ;Dannede' isomerblandinger (racematblandingér) kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelen på kjent måte oppdeles i de to stereoisomere (diastereomere), rene isomere, f.eks. racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering. ;Dannede racemater lar seg etter kjente metoder eksempelvis ved' omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av én fri karboksylsyre med en med den racemiske forbindelse saltdannende optisk aktiv base og adskillelse av de på denne måte dannede salter," f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløselighet, oppdele i de diastereomere hvorfra antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnet middel. En spesielt vanlig optisk aktiv base er f.eks. D- og L-formen av cinchonin. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder. ;Dannede racemater av basiske forbindelser lar seg videre oppdele ved omsetning med en med den racemiske forbindelse saltdannende optisk aktiv syre og adskillelse av på denne måte dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløselighet i diastereomere hvorfra antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnet middel. Spesielt vanlige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av vinsyre, di-o-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kinasyre. ;Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra et på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennom-fører de manglende fremgangsmåtetrinn eller avbryte fremgangsmåten på et eller annet trinn, eller hvor man danner et utgangsstoff i reaksjonsbetingelsene eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt foreligger i form av dens salt. ;Således kan de nye forbindelser fåes når man oksyderer forbindelsene av typen med formel XI hvori Y2 betyr en oksymetyl-gruppe, f.eks. med et egnet oksydasjonsmiddel. Derved dannes inter-mediære forbindelser med formel XI, hvori Y2 betyr en formylgruppe som deretter som angitt ovenfor videreoksyderes, f.eks. kan hydroksy-metylgruppen i første rekke overføres i en formylgruppe, f.eks. ;med finfordelt mangandioksyd, fortrinnsvis i et inert, nøytralt, organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. petroleter, kloroform, ;aceton eller eter, og deretter, f.eks. som angitt ovenfor, i en karboksylgruppe. ;Man kan også i stedet for et keten med formel VIII omsette et tilsvarende diazoketon f.eks. etter metoden av Arndt-Eistert med vann, alkohol, ammoniakk, primære eller sekundære aminer. Derved dannes intermediært et keten med formel VIII som deretter viderereageres som angitt. Fortrinnsvis omsetter man et diazoketon med formel ;;hvori R og Ph har de angitte betydninger, i nærvær av en.katalysator, som en metallkatalysator, spesielt kolloidalt sølv og ved forhøyet temperatur. Man kan imidlertid også gjennomføre omsetningen i alko-holisk oppløsning, videre i vandig og ammoniakalsk (eller aminbasisk) miljø, spesielt ved forhøyet temperatur. ;Hensiktsmessig anvender man for gjennomføringen av reaksjonen ifølge oppfinnelsen utgangsstoffer, som fører til de innledningsvis spesielt nevnte grupper av sluttstoffer og spesielt til de spesielt omtalte og fremstilte sluttstoffer. ;Utgangsstoffene er kjent og kan, hvis de er nye, fremstilles etter i og for seg kjente metoder. ;De som foretrukkede utgangsstoffer anvendte nitriler ;med formel ;som med fordel brukes som utgangsstoffer, kan f.eks. fremstilles når man overfører en forbindelse med formel ;hvor Hal betyr et halogenatom som klor eller brom, til et tilsvarende ketal eller acetal, f.eks. et etylenketal, overfører den fremstilte forbindelse med magnesium til den tilsvarende Grignardreagens og omsetter denne med et tilsvarende' cykloalkanon. I den fremstilte 1-hydroksycykloalkylforbindelse avspaltes hydroksylgruppen, fortrinnsvis i nærvær av en syre, under dannelse av en 1,2-dobbeltbinding, ;og i den således fremstilte forbindelse med formel ;;reduseres oksogruppen på vanlig,måte til en hydroksylgruppe. Hydroksylgruppen overføres på kjent måte, f.eks. ved omsetning med halogenider av fosfor eller svovel samt fosforoksyklorid eller tionylklorid eller lignende bromider til et tilsvarende halogenatom som deretter ved omsetning med et salt av blåsyre, som natriumcyanid, kan over-føres til cyangruppen. Forbindelser hvor R2 ikke betegner hydrogen kan fremstilles ved at man innfører resten R2 f.eks. i nitrilet, eksempelvis på lignende måte som beskrevet ovenfor for ester og amid, via a-metallsaltet, og omsetter dette med en reaktiv ester av et tilsvarende alkohol. ;De nye forbindelser kan f.eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater og inneholde de aktive forbindelser i fri form eller eventuelt i form av salter, særlig de terapeutisk brukbare alkalimetallsalter, i blanding med farmasøytiske organiske eller uorganiske, faste eller flytende bærestoffer, egnet for enteral, parenteral eller topisk applikasjon. For fremstilling av preparatene, benyttes stoffer som ikke reagerer med forbindelsene, f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, stearylalkohol, magnesiumstearat, talkum, planteolje, benzylalkoholer, gummi, propylenglykoler, vase-liner eller andre kjente legemiddelbærestoffer. De farmasøytiske preparater kan lages i form av tabletter, drasjeer, kapsler, suppo-sitorier, kremer, salver eller i flytende form som oppløsninger (f.eks. eliksirer eller siruper), suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt blir preparatene sterilisert og/eller tilsatt hjelpe-stoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emul-geringsmidler, oppløsningsformidlere eller salter for forandring av det osmotiske trykk eller puffere. De kan også tilsettes andre terapeutisk verdifulle stoffer. De farmasøytiske preparater fremstilles på kjent måte: Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives nærmere ved hjelp av eksempler, hvor temperaturene er angitt i Celsiusgrader.' Eksempel 1. En oppløsning av 50,3 g a-/_ p-(1-cykloheptenyl)-feny 1/propionsyrenitril og 26 g kaliumhydroksyd i 400 ml etanol og 80 ml vann kokes i 36 timer ved tilbakeløp. Etter avdamping av etanolen i vakuum, opptas residuet i vann. Den vandige oppløsning rystes først ut med eter, surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres på nytt med eter. Disse eterekstraktene, som vaskes med vann, gir etter tørking over natriumsulfat, inndamping i vakuum og omkrystallisering fra eter-petroleter forbindelsen a-/_—p-(1-cykloheptenyl)-fenyl7-propionsyre med formelen ;i form av fargeløse krystaller med smp. 105 - 107°C. ;Natriumsaltet fremstilles ved oppløsning av karboksylsyren i den beregnede mengde etanolisk natronlut og inndampning i vakuum. Det har et dekomponeringspunkt på 229-233°C. ;Utgangsstof fet a-_/— p- (1-cyklohepteny 1) - f eny l/-propion-syrenitril kan lages på følgende måte: En godt omrørt suspensjon av 14,6 g magnesiumspon, som er vasket med kloroform og aktivert med jod, i 150 ml absolutt tetrahydrofuran, tilsettes ved 60°C dråpevis en oppløsning av 97,6 g 2-(p-bromfenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan i 500 ml tetrahydrofuran. Tildryppingen reguleres slik at temperaturen ikke overskrider 60°C. Ved slutten av reaksjonen varmes videre i 30 minutter ved 60°C, man avkjøler til 20°C og tilsetter nå under omrøring og dråpevis 67 g cykloheptanon. Etter oppvarming i en time ved 50 - 60°C, inndampes reaksjonsblandingen. Residuet tilsettes is og 200 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Man ekstraherer med eter, tørker over natriumsulfat og inndamper. Residuet omkrystalliseres fra eter-petroleter, hvorved man får 2-/_—p-(1'-hydroksy-cykloheptyl)-fenyl7-2-metyl-l,3-dioksolan som fargeløse krystallinske forbindelser med smp. 78 - 80°C. ;En oppløsning av 43 g av denne forbindelse i 240 ml iseddik og 90 ml 2-n saltsyre oppvarmes i 1 time ved 100°C. Etter avkjøling tilsettes 300 ml vann, ekstraheres med eter, vaskes med 2-N natriumbikarbonatoppløsning og inndamper den over natriumsul- ;fat tørkede eterekstrakt. Oljeresten destilleres i høyvakuum og gir p-(l-cykloheptenyl)-acetofenon som tyktflytende olje med kokepunkt l40°/0,004 mm Hg. ;En oppløsning av 49 g av dette ketonet i 100 ml metanol tilsettes dråpevis under omrøring til en oppløsning av 11 g natriumborhydrid i 500 ml metanol og 100 ml vann, avkjølt til 0°C. Reak-sjonsoppløsningen røres videre i lg time ved 5 - 10° og hensettes 16 timer ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes 600 ml vann, ekstraheres med metylenklorid, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får således som oljeaktig fargeløs rest 1-hydroksy-l-l_ p- (l-cykloheptenyl)"-fenyl7-etan. ;49 g av denne hydroksyforbindelse oppløses i 400 ml ;abs. benzen, tilsettes 28 ml tionylklorid og hensettes i 2 timer ved værelsestemperatur. Etter inndåmpning i vakuum, tilsettes en oppløsning av det fremstilte l-klor-l-/~p- (1-cykloheptenyl )-feny_l7-etan i 100 ml dimetylsulfoksyd til en suspensjon av.26 g natriumcyanid i 150 ml dimetylsulfoksyd ved 50 - 60°C under omrøring. Man lar blandingen reagere videre i 1 time ved denne temperatur, avkjøler, tilsetter 150 ml vann og ekstraherer med eter-eddikester 1:1. De organiske' eterekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes og gir det rå a-/_ p-(1-cykloheptenyl)-fenyl7-propionsyre-nitril anvendbar til ovenstående hydrolyse, i form av tyktflytende, brun olje. ;Eksempel 2. ;En oppløsning av 27,5 g a-/ p-(1-cyklopentenyl)-feny1/- propionsyrenitril og 16,5 g kaliumhydroksyd i 200 ml etanol og 40 ml vann kokes i 30 timer under tilbakeløp. Man inndamper i" vakuum, opptar resten i vann og ekstraherer med eter. Den klare, vandige oppløsning surgjøres med 5-n saltsyre og ekstraheres med eter. Eterekstraktene tørkes og inndampes over natriumsulfat, den faste rest omkrystalliseres fra eter-petroleter. På denne måten får man a-/<_> p-(l-c<y>klo<p>enten<y>l)-fen<yl>7-propionsyre med formelen ;i form av fargeløse krystaller med smp. 137 - l40°C. ;Natriumsaltet utvinnes ved oppløsning av karboksylsyren ;i den beregnede mengde etanolisk natronlut og utfelling med eter. ;Utgangsstof fet 2-/_ p-(l-c<y>klo<p>enten<y>l)-fenyl/-propion-syrenitril kan fremstilles på følgende måte: En omhyggelig omrørt suspensjon av 7,3 g magnesiumspon, vasket med kloroform og aktivert med jod, i 150 ml absolutt tetrahydrofuran, tilsettes ved 60°C dråpevis en oppløsning av 48,6 g 2-(p-bromfenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan i 100 ml tetrahydrofuran. Tildryppingen reguleres slik at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 60°C. På slutten varmes ennå 30 minutter ved 60°C, avkjøles til 20°C, og man tilsetter dråpevis 21,6 g cyklopentanon. Etter at man har oppvarmet en time til 50 - 60°C, inndampes reaksjonsblandingen og residuet tilsettes is og 200 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløs-ning. Man ekstraherer med eter, tørker over natriumsulfat og inndamper. Residuet omkrystalliseres fra eter-petroleter, og man får 2-_/—p- (1' -hydroksy-cyklopentyl )-f eny 17-2-mety1-1,3~dioksolan med smeltepunkt 90 - 91°C. ;En oppløsning av 15 g av denne forbindelse i 80 ml iseddik og 30 ml 2-n saltsyre varmes i 1 time ved 100°C. Etter av-kjøling fortynnes med 200 ml vann og man ekstraherer med eter. Etersjiktene vaskes med 2-n natriumbikarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet gir etter omkrystallisering fra eter-petroleter p-(l-cyklopentenyl)-acetofenon med smeltepunkt 100-102°C. ;En oppløsning av 30 g av dette keton i 200 ml metanol settes dråpevis under omrøring til en oppløsning av 7,8 g natriumborhydrid i 300 ml metanol og 60 ml vann, avkjølt til 0°C, og tilsatt 60 ml vann. Man rører videre i 1\ time ved 5-10°C, hensetter i 16 timer, tilsetter vann og ekstraherer med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene. tørkes over natriumsulfat, inndampes og residuet omkrystalliseres fra eter-petroleter, for fremstilling av l-hydroksy-l-/_~p-(l-cyklopentenyl)-fenyl7-etan med smeltepunkt 90 - 92°C. ;En oppløsning av 35,5 g av denne hydroksyforbindelse i 350 ml abs. benzen tilsettes 21 ml tionylklorid og røres i 2 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper deretter i vakuum, oppløser den fremstilte, urene olje av l-klor-l-/~p-(l-cyklopentenyl)-fenyl7-etan i 50 ml dimetylsulfoksyd og tilsetter denne blanding under om-røring til en suspensjon av 23 g natriumcyanid i 400 ml dimetylsulfoksyd, ved 50 - 60°C. Etter henstand i en time ved denne temperatur, avkjøler man, det fortynnes med 300 ml vann og ekstraheres med eter-eddikester (1:1). De organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulf at og inndampes og gir a-/~ p- (1-cyklopentenyl) - feny_l7-propionsyrenitril, som en rå olje som kan brukes direkte til ovenstående hydrolyse. ;Eksempel 3. ;En oppløsning av 24 g av en blanding av a~ £~p-(6-metyl-1-cykloheksenyl )-feny_l7-propionsyrenitril og a-/_—p- (2-metyl- 1-cykloheksenyl )-fenyl7-propionsyrenitril og 11 g kaliumhydroksyd i 200 ml etanol og 70 ml vann kokes i 15 timer unde.r tilbakeløp. Etter avdamping av etanolen i vakuum, oppløses residuet i vann og ekstraheres. Den vandige oppløsning surgjøres med 5-n saltsyre og ekstraheres med eter. Den oljeaktige eterrest oppløses i eter og tilsettes en opp-løsning av natriumetanolat i etanol. Det utfelles en blanding av a-/_~p- (6-metyl-l-cykloheksenyl)-f enyl7-propionsyrenatriumsalt og a-/<->p-(2-metyl-l-cykloheksenyl)-fenylV-propionsyre-natriumsalt med ;formlene ;;som isoleres ved filtrering, vasking med aceton-eter og tørking i vakuum ved 60°C. ;Utgangsstoffet a-/ p-(l-metyl-l-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyrenitril-blandingen, kan fremstilles slik: ;En godt omrørt suspensjon av 8,8 g magnesiumspon, ;vasket med kloroform og aktivert med jod, suspendert i 150 ml abs. tetrahydrofuran, tilsettes dråpevis ved 60°C en oppløsning av 23 g 2-(p-bromfenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan i 450 ml abs. tetrahydrofuran. Tildryppingen reguleres slik at temperaturen ikke overstiger 60°C. ;Man varmer videre etter tilsetningen 30 minutter ved 60°C, avkjøler til 5°C og tilsetter dråpevis under omrøring hl g 2-metylcykloheksa-non. Etter oppvarming ved 50 - 60°C i en time, frafiltreres reaksjonsblandingen og inndampes i rotasjonsfordamper. Residuet tilsettes is og metter vandig ammoniumkloridoppløsning. Man ekstraherer med eter, tørker over natriumsulfat og inndamper. Residuet omkrystalliseres fra eter-petroleter, hvorved man får 2-/~p-(2'-metyl-1'-hydroksy-cykloheksyl)-fenyl/-2-mety1-1,3-dioksolan med smeltepunkt 77 - 80°C. ;En oppløsning av 33 g av denne forbindelse i 150 ml iseddik tilsettes 80 ml 2-n saltsyre og oppvarmes i 1 time ved 100°C. Man avkjøler, tilsetter 700 ml vann, ekstraherer med to ganger 300 ml petroleter, tørker over natriumsulfat og inndamper. Residuet destilleres i høyvakuum, hvorved en blanding 7:3 av p-(6-metyl-l-cykloheksenyl)-acetofenon og p-(2-metyl-l-cykloheksenyl)-acetofenon kommer ut som svakt gul olje, kokepunkt 130 - l40°C/0,2 mm Hg. ;Til en oppløsning av h g natriumborhydrid i 200 ml metanol og h0 ml vann avkjølt til 5°C, tilsettes dråpevis under omrøring en oppløsning av 23 g av den ovenfor beskrevne ketonblanding. Man rører videre i 1| time ved 5-10°C, hensetter i 16 timer, tilsetter 600 ml vann, ekstraherer med metylenklorid, tørker over natriumsulfat og inndamper i vakuum. Residuet destilleres i høy-vakuum, og man får en blanding av 1-hydroksy-l-/<->p-(6-metyl-l-cykloheksenyl)-fenyl7-etan og l-hydroksy-l-/_—p- (2-metyl-l-cyklohekseny 1)-feny3.7-etan som fargeløs olje med kokepunkt 120 - l40°C/0,l mm Hg. ;En oppløsning av 23 g av denne blanding i 200 ml abs. benzen hensettes i nærvær av 11,5 ml tionylklorid i 16 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper i vakuum, oppløser den råfrem-stilte, oljeaktige blanding av l-klor-l-/~p-(6-metyl-l-cykloheksenyl)-feny_l/-etan og 1-klor-l-/<->p-(2-metyl-l-cykloheksenyl)-fenyl7-etan i 30 ml dimetylsulf oksyd og tilsetter dråpevis under omrøring o v «i ris '■ ■"■ blanding til en suspensjon av 18 g natriumcyanid i 120 ml dimetyl- ;sulfoksyd, oppvarmet til 50°C. Man lar blandingen reagere videre ;i 2 timer ved 70 - 80°C, avkjøler og tilsetter 300 ml vann. Residuet av den inndampede eterekstrakt er en blanding av a- £~p-(6-metyl-l-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyrenitril og a-/~p-(2-metyl-l-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyrenitril i forholdet 7:3, som kan brukes direkte til ovenstående hydrolyse. ;Eksempel 4. ;En oppløsning av 18 g a-/~p-(4-metyl-l-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyrenitril og 9,2 g kaliumhydroksyd i 120 ml etanol og 70 ml vann kokes i 24 timer under tilbakeløp. Etter avdampning av etanolen i rotasjonsfordamper under vakuum tilsettes residuet 400 ml vann og ekstraheres med eter. Den.vandige oppløsning sur-gjøres med 2-n saltsyre og rystes ut med eter. Denne tørkes over magnesiumsulfat og den inndampede eteriske oppløsning omkrystalliseres fra eter-petroleter og gir a- <£>~p-(4-met<y>l-l-cykloheksenyl)-fenyl.7-propionsyre med formelen ;;i form av lysegule krystaller, smeltepunkt 100 - 104°C. ;Natriumsaltet fremstilles ved oppløsning av denne karboksylsyre i den beregnede mengde etanolisk natronlut og utfelling med eter. ;Utgangsstof f et a-/-p- (4-metyl-l-cykloheksenyl) -f eny 3.7-propionsyrenitril kan fremstilles slik: En godt omrørt suspensjon av 7,3 g magnesiumspon, vasket med kloroform og aktivert med jod, i 150 ml absolutt tetrahydrofuran, tilsettes dråpevis ved 60°C en oppløsning av 48,6 g 2-(p-bromfenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan i 100 ml tetrahydrofuran. Etter at reaksjonen er kommet i gang, tildryppes resten av oppløsningen, idet man passer på at temperaturen ikke overskrider'60°C. Man oppvarmer på slutten av reaksjonen ytterligere en time ved 50 - 60°C, avkjøler deretter til 20°C og tilsetter dråpevis 34 g 4-metyl-cykloheksanbn. Deretter etterreageres i 1 time ved 50 - 60°C, man inndamper og tilsetter residuet is og en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Man ekstraherer med eter, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Residuet omkrystalliseres fra eter-pentan, og man får 2-/~p-(4'-metyl-1'-hydroksy-cykloheksyl)-feny_l7-2-metyl-l,3_dioksolan' med smeltepunkt 125 - 127°C. ;En oppløsning av 15 g av denne forbindelse i 80 ml iseddik tilsettes 30 ml 2-n saltsyre og oppvarmes i en time ved 100°C. Etter tilsetning av vann ekstraheres med eter. Eteroppløs-ningen vaskes med 2-n bikarbonatoppløsning og vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den faste rest som omkrystalliseres fra eter-petroleter, gir forbindelsen p-(4-metyl-l-cykloheksenyl)-acetofenon med smeltepunkt 50 - 52°C. ;Til en oppløsning av 1,8 g natriumborhydrid i 80 ml metanol og 15 ml vann avkjølt til 0°C settes porsjonsvis under om-røring 8,8 g p-(4-metyl-l-cyklohekseny1)-acetofenon. Man rører videre i 11 time ved 5 - 10°C og 4 timer ved værelsestemperatur, tilsetter 200 ml vann og ekstraherer tre ganger med hver gang 100 ml metylenklorid. Metylenkloridresiduet omkrystalliseres fra petroleter og gir l-hydroksy-l-/_ p-(4-metyl-l-cyklohekseny 1)-feny_l/-étan med smeltepunkt 65-67°C. ;En oppløsning av 4,3 g av denne forbindelse i 60 ml absolutt benzen røres ut i nærvær av 2,5 ml tionylklorid i 2 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper i vakuum, opptar det rå, oljeaktige l-klor-l-/_ p-(4-metyl-l-cykloheksenyl)-feny_l/-etan i 20 ml absolutt dimetylsulfoksyd, og tilsetter denne oppløsning under om-røring dråpevis til en suspensjon av 2,3 g natriumcyanid i 30 ml absolutt dimetylsulfoksyd. Man varmer i 2 timer ved 50 - 60°C, avkjøler, tilsetter 150 ml vann og ekstraherer med en blanding av eter-eddikester (1:1). Ekstrakten vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den brune oljerest består overveiende av ot-/-p-(4-metyl-l-cykloheksenyl)-feny_l7-propionsyrenitril og kan direkte brukes til ovenstående hydrolyse. ;Eksempel 5- ;En oppløsning av 24 g ot-/<->p-(4-metoksy-l-cykloheksenyl)-feny_l7-propionsyrenitril og 10 g kaliumhydroksyd i 200 ml etanol og 70 ml vann kokes i 24 timer under tilbakeløp. Man inndamper deretter i vakuum, oppløser residuet i vann, ekstraherer med eter, sur-gjør den vandige fase med 5-n saltsyre og ekstraherer den utfelte olje med eter. Den oljeaktige eterrest oppløses i eter, tilsettes en oppløsning av natriumetanolat i etanol og man får a-/<->p-(4-metoksy-1-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyre-natriumsaltet med formel som etter utfelling filtreres, vaskes med aceton-eter og tørkes i vakuum ved 60°C. ;Utgangsstof f et ct-/~p-(4-metoksy-l-cykloheksenyl )-f enyl7-propionsyrenitril kan fremstilles på-følgende måte: ;En godt omrørt suspensjon av 14,5 g magnesiumspon, ;vasket med kloroform og aktivert med jod, suspendert i 150 ml abs. tetrahydrofuran, tilsettes ved 60°C dråpevis en oppløsning av 121 g 2-(p-bromfenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan i 500 ml absolutt tetrahydrofuran. Tildryppingen avpasses slik at reaksjonstemperaturen ikke overskrider 60°C. Etter avsluttet tilsetning varmes videre i 30 minutter ved 60°C, man avkjøler til 5°C og tilsetter nå .under omrøring og dråpevis 77 g 4-metoksycykloheksanon. Etter at man har oppvarmet i 1 time ved 50 - 60°C, frafiltreres reaksjonsblandingen og inndampes i rotasjonsfordamper. Residuet tilsettes i en mettet vandig ammonium-kloridoppløsning. Det hele ekstraheres med eter, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra eter-petroleter, til 2-/~p- (4-metoksy-l-hydroksy-cykloheksyl )-f enyl7-2-metyl-1,3-dioksolan med smeltepunkt 137-l40°C. ;En oppløsning av 55 g av denne forbindelse i 120 ml iseddik tilsettes 20 ml konsentrert saltsyre og 40 ml vann. Man oppvarmer i 2 timer ved 80 - 90°C, avkjøler, tilsetter 2000 ml vann og ekstraherer med eter. Eterresiduet destilleres i høyvakuum ved 160-170 C/0,1 mm Hg, og omkrystalliseres deretter fra petroleter, ;som gir produktet p-(4-metoksy-l-cykloheksenyl)-acetofenon med smeltepunkt 40 - 42°C. ;Til en 5 oppløsning av 4,5 g natriumborhydrid i 200 ml metanol og 40 ml vann, tilsettes 24 g av ovenstående keton, man rører i 2 timer ved 5 - 10°C, tilsetter 500 ml vann, ekstraherer med metylenklorid og inndamper. Oljeresten destilleres i høyvakuum ved l60 l80°C (0,1 mm Hg). En oppløsning av 24 g av.denne oljeaktige l-hydroksy-l-/~~p-(4-metoksy-l-cyklohekseny1)-fenyl7-etan i 250 ml absolutt benzen tilsettes 12 ml tionylklorid og rører i 3 timer ved værelsestemperatur. Etter inndampning i vakuum, tilsettes det rå, oljeaktige l-klor-l-/~~p- (4-metoksy-l-cykloheksenyl )-fenyl7-etan til en suspensjon av 18 g natriumcyanid i 100 ml dimetylsulfoksyd ved 50°C. Man lar blandingen reagere videre 1 time ved 65°C, avkjøler, tilsetter 400 ml vann og ekstraherer med eter. Eterresiduet utgjør det rå ct-/_ p-(4-metoksy-l-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyrenitril og kan brukes direkte videre til ovenstående hydrolyse. ;Eksempel 6. ;En oppløsning av 9, 5 g a-/~p-(l-cykloheksenyl)-feny_l7-propionsyrenitril'i en oppløsning av 5 g kaliumhydroksyd i 150 ml etanol og 50 ml vann kokes i 24 timer under tilbakeløp. Etter avdampning av etanolen i vakuum, tilsettes residuet 200 ml vann. Man fjerner de uoppløselige bestanddeler ved filtrering, tilsetter aktivkull og filtrerer. Den klare, vandige oppløsning surgjøres med 2-n saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Residuet av metylen-kloridoppløsningen, som er tørket over magnesiumsulfat og inndampet, omkrystalliseres fra eter-petroleter og gir a-/_ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyre med formelen ;;som fargeløse krystaller med smeltepunkt 106 - 108°C. ;Natriumsaltet fåes ved oppløsning av karboksylsyren i den beregnede mengde etanolisk natronlut og ved inndampning i vakuum, dekomponeringspunkt (245°C) 248-250°C. ;Utgangsstof f et i dette eksempel', a-/-p-(1-cykloheksenyl )-feny_l/-propionsyrenitril fremstilles på følgende måte: En omhyggelig omrørt suspensjon av 9, 8 g magnesiumspon, vasket med kloroform og aktivert med jod, i 150 ml absolutt tetrahydrof uran tilsettes dråpevis ved 60°C en oppløsning av 96 g 2-(p-bromfenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan i 150 ml tetrahydrofuran. Tildryppingen reguleres slik at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 60°C. Ved slutten av reaksjonen varmes videre- i 30 minutter ved 60°C, man avkjøler til 5°C og under fortsatt røring tilsettes dråpevis 35 g cykloheksanon. Etter videre oppvarming ved 50 - 60°C i en time, frafiltreres reaksjonsblandingen og inndampes i rotasjonsfordamper. Residuet tilsettes is og en mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning. Man ekstraherer med eter, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Residuet omkrystalliseres fra eter-petroleter, og gir 2-/~p-(1'-hydroksy-1'-cykloheksy1)-feny 17-2-mety1-1,3-dioksolan med smeltepunkt 117 - 118°C. ;En oppløsning av 80 g av denne forbindelse i 200 ml iseddik tilsettes 30 ml konsentrert saltsyre og 50 ml vann. Man oppvarmer på vannbad i 3 timer til 80°C. Etter at man har tilsatt vann inntil det ikke lenger dannes noen blakking, frafiltreres krystallene. Disse gir etter tørking og omkrystallisering fra petroleter p-(l-cykloheksenyl)-acetofenon med smeltepunkt 76 - 77°C. ;Til en oppløsning av 7 g natriumborhydrid i 300 ml metanol og 80 ml vann avkjølt til 5°C tilsettes under omrøring porsjonsvis 50 g p-(l-cykloheksenyl)-acetofenon. Man rører videre ;i 2 timer ved værelsestemperatur, inndamper og oppløsningen til halvparten i rotasjonsfordamper, tilsetter 1000 ml vann og ekstraherer tre ganger med hver gang 500 ml metylenklorid. Metylenkloridresiduet omkrystalliseres fra petroleter og gir l-hydroksy-l-_/—p-(1-cykloheksenyl)-feny_l7-etan med smeltepunkt 60 - 62°C. ;En oppløsning av 20 g l-hydroksy-l-/~p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-etan i 300 ml absolutt benzen røres i nærvær av 10 ml tionylklorid ved værelsestemperatur. Etter inndampning i vakuum, oppløses det rå, oljeaktige l-klor-l-_/~p-(1-cykloheksenyl)-f eny l7-etan i 50 ml dimetylsulfoksyd og tilsettes under omrøring og dråpevis til en suspensjon av 15 g natriumcyanid i 300 ml dimetylsulfoksyd. Etter omrøring i 15 timer ved 70°C, avkjøles, tilsettes 400 ml vann og ekstraheres med en blanding av eter-eddikester (1:1). Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat, frafiltreres og inndampes i vakuum. Etter destillasjon av residuet i høyvakuum, får man produktet a-/~P_(1-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyrenitril som gul olje, kokepunkt 125 - 130 (0,1 torr). ;Eksempel 7. ;Til en oppløsning av 10 ml pyridin i 25 ml etanol av-kjølt til 10°C, tilsettes dråpevis 7 g a-/_—p-(1-cykloheksenyl )-fenyl7-propionsyreklorid. Man lar blandingen stå i 3 timer ved værelsestemperatur, avdamper i vakuum, opptar residuet i eter og vasker med vann. Deretter vaskes med 2-n saltsyre, mettet natriumbikarbonatopp-løsning og ennå en gang med vann. Eterekstraktene tørkes over natriumsulfat og inndampes, destilleres i høyvakuum og gir a-/_ p-(l-cykloheksenyl)-feny]./-propionsyreetylester med formel i form av en fargeløs olje med kokepunkt 130 - l40°C (0,1 mm Hg). ;Utgangsstof f et a-/~p- (l-cykloheksenyl)-feny_l7-propionsyreklorid kan fremstilles slik: En oppløsning av 17 g a-_/— p-(1-cykloheksenyl-fenyl/- propionsyre i 100 ml absolutt benzen tilsettes 8 ml tionylklorid og oppvarmes i en time ved 80 - 90°C. Man inndamper i vakuum, oppløser residuet i 3 ganger 50 ml absolutt benzen og inndamper hver gang i vakuum. ;Man får som residuum a-/~p-(1-cykloheksenyl)-fenyl/- propionsyreklorid, som kan brukes direkte videre for fremstilling av den ovenstående ester. ;Eksempel 8. ;I en oppløsning av 7 g a-/~p-(1-c<y>kloheksen<y>l)-fen<y> 1/propionsyreklorid i 100 ml absolutt benzen innledes under omrøring og ved værelsestemperatur ammoniakkgass inntil metning. Man inndamper deretter til tørrhet, tilsetter 100 ml vann og ekstraherer med metylenklorid. Den faste rest av inndampet metylenkloridekstrakt omkrystalliseres fra eddikester-petroleter og gir a-/~p-(1-cykloheksenyl )-feny_l/-propionsyreamid med formelen ;;Eksempel 9. ;En varm oppløsning av 50 g a-/_ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyre i 1850 ml etanol tilsettes en varm oppløsning av 63,9 g chinchonidin i 1850 ml etanol. Man avkjøler langsomt og frafiltrerer etter 16 timer de utfelte krystaller av chinchonidinsaltet av de anrikede (+ )- a- £~p-(l-cykloheksenyl)-f eny_l/-propionsyre . Ved gjentatt fraksjonert destillasjon etter det vanlige trekantskjema får man det rene chinchonidinsalt av høyredreiende syre. Krystaller blir stadig omkrystallisert i h% etanolisk oppløsning, mens moderluten, som overveiende inneholder chinchonidinsaltet av venstre-dreiehde syrer, utkrystalliseres ved inndampning til 2/3 volum. De midlere fraksjoner skilles ved varm oppløsning og langsom avkjøling. ;Det rene chinchonidinsalt av høyredreiende syre oppslemmes i eter og rystes med 2-n saltsyre til begge faser er klare. Etersjiktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får ( + )-a-_/ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyre , smeltepunkt-101-102°C, /~a7^° = +53°C (etanol, c = 1). ;På analog måte kan høyredreiende syre fremstilles med ;(-)-a-fenyletylamin i stedet for chichonidin. ;Fraksjoner som inneholder praktisk talt rene chinchonidinsalt av venstredreiende syre, oppslemmes i eter og rystes med 2-n saltsyre til begge faser er klare. Etersjiktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet omsettes i varm etanol med den beregnede mengde (+)-a-fenyletylamin og det dannede saltet krystalliseres fraksjonert. Av de rene fraksjoner kan man isolere (-)-ct-/~p- (l-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyre , smeltepunkt 101 - 102°C, l~ a7^ °= -53°C. ;Ved oppvarming av en 1%- ig oppløsning av antipodene i 2- n natronlut i 16 timer til 100°C, får man en delvis racemisering. Den optiske dreining av (-)-antipodene faller således fra -53°C til -24°C.. ;Eksempel 10. ;En varm oppløsning av 3 g natriumsalt av a-7~p-(l-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyre i 50 ml etanol og 20 ml dimetyl-formamid tilsettes 3 g 3-dimetylamino-etylklorid og hensettes i 3 timer. Man inndamper i vakuum, innstiller residuet alkalisk med ammoniakk og ekstraherer med eter. Eterresten oppløses i litt etanol og tilsettes etanolisk saltsyre og eter, hvorved hydrokloridet av 3- dimetylamino-etylesteren av a-/~p- (1-cykloheksenyl)-f eny_l7-propionsyre med formelen ;;faller ut som fargeløse krystaller med smeltepunkt 132 - 134°C. Eksempel 11. ;En oppløsning av 6 g g-dimetylamino-etylamin i 40 ml toluen tilsettes dråpevis under omrøring ved værelsestemperatur en oppløsning av 6 g a-/_ p-(1-cykloheksenyl)-fenylV-propionsyreklorid i 10 ml toluen. Man rører videre i 2 timer, ekstraherer med 2-n saltsyre, vasker den saltsure vandige oppløsning med eddikester og gjør blandingen alkalisk med 4-n natronlut. Man ekstraherer med eddikester, vasker med vann, tørker over natriumsulfat og inndamper i vakuum. Den faste rest omkrystalliseres av metylenkloridpetrol-eter og man får produktet N- (B-dimetylamino )-etyl-a-/_—p- (1-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyreamid med formelen ;som fargeløse krystaller med smeltepunkt 77 - 78°C. Hydrokloridet smelter ved 123 - 126°C. ;Eksempel 12. ;Til en oppløsning av 7,1 g a-/_ p-(l-cykloheksenyl)-fenyl/- propionaldehyd i 70 ml etanol settes en oppløsning av 17 g sølvnitrat i 35 ml vann, og dråpevis under omrøring en oppløsning av 10 g natriumhydroksyd i 25 ml vann, hvorved man forhindrer at blandings-temperaturen stiger over 45°C, ved egnet avkjøling. Man rører videre i 2 timer ved værelsestemperatur, frafiltrerer gjennom celitt, skyller med etanol og inndamper filtratet til 70 ml. , Den vandige alkaliske oppløsning ekstraheres med eter, surgjøres med 2-n saltsyre, og den utfelte syre opptas i metylenklorid. Residuet fra metylen-kloridoppløsningen som ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, omkrystalliseres fra eter og gir a-_/ p-(1-cykloheksenyl)-feny_l/-propionsyre som fargeløse krystaller med smeltepunkt 106 - 108°C. Forbindelsen er identisk med syren fra eksempel 6. ;Utgangsstof fet brukt i dette eksempel, a-/_ p-(l-cykloheksenyl)-feny_l7-propionaldehyd kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 38 g kloreddiksyreetylester og 19,^ g p-(1-cykloheksenyl)-acetofenon i 200 ml absolutt toluen tilsettes under omrøring ved 0 - 5°C dråpevis i løpet av 45 minutter til en oppløsning av natriumetanolat i etanol (7,2 g natrium i 200 ml etanol). Etter omrøring i 16 timer ved værelsestemperatur, avdampes størsteparten av etanolen i rotasjonsfordamper under vakuum, reaksjonsblandingen fortynnes med toluen og man ryster ut med isvann. Toluensjiktet tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum og gir en brun olje som destilleres i høyvakuum. Man får 0-metyl-g-/_ p-(l-cykloheksenyl)-fenyl7-glycidsyreetylester som lysegul olje med kokepunkt 150 - 155°C (0,15 mm Hg). 9, 6 g av denne ester oppløses i 40 ml etanol og tilsettes en oppløsning av 0,78 g natrium i 60 ml etanol. Man tilsetter ennå 0,72 ml vann og lar blandingen stå 20 timer ved værelsestemperatur. Det utfelte natriumsaltet frafiltreres, løses i 400 ml vann, innstilles på pH 3 med 2-n saltsyre og kokes i 6 timer ved tilbakeløp under nitrogenatmosfære. Mån avkjøler, ekstraherer med kloroform, tørker over NagSOij, inndamper og fraksjonerer oljeresten i høyvakuum. På denne måten får man a-/_—p-(1-cykloheksenyl)-fenylZ-propionaldehyd med kokepunkt 178 - 190°C (0,14 mm Hg). Eksempel 13. En oppløsning av 23 g a-/~p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-smørsyrenitril og 10 g kaliumhydroksyd i 200 ml etanol og 80 ml vann kokes i 36 timer under tilbakeløp. Etter etanolens avdampning blandes med 100 ml vann idet det faller ut en utfelling som etter frafiltrering omkrystalliseres fra eter-petroleter og gir ct-/_~p-(1-cykloheksenyl)-feny]./-smørsyreamid med formel ;som hvite krystaller med smeltepunkt 148 - l49°C. ;Den frafUtrerte alkaliske oppløsning surgjøres med 2-n saltsyre, ekstraheres med eter og de over natriumsulfat tørkede eterekstrakter inndampes i vakuum. Det fra petroleter omkrystalli-serte residuum gir som hovedprodukt a-/—p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-smørsyre med formel ;;som hvite krystaller med smeltepunkt 101 - 103°C. ;Det som ut gangs mate ri ale anvendte a-/_ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl/-smørsyrenitril kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 119 g p-brom-propiofenon og 100 g etylenglykol i 1000 ml benzen blandes med 1 ml konsentrert svovelsyre og kokes under adskillelse av det vann som danner seg i 10 timer under tilbakeløp. Den overskytende etylenglykol adskilles i skilletrakt og benzenoppløsningen vaskes med sodaoppløsning og med vann. Etter benzenoppløsningens tørking over natriumsulfat, inndamper man i vakuum til vektskonstant. ;Det oljeaktige residuum er det rene 2-(p-bromfenyl)-2-etyl-1,3-dioksolan, som i IR-spektrum ikke har noen karbonylbånd mer. ;En godt utrørt suspensjon av 5,3 g magnesiumspon som er vasket med kloroform og aktivert med jod i 150 ml absolutt tetrahydrof uran blandes ved 65°C dråpevis med en oppløsning av 51,4 g 2-(p-bromfenyl)-2-etyl-l,3-dioksolan i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Tildrypningen reguleres således at etter reaksjonens begynnelse overskrides ikke temperaturen 65°C. Til slutt tilsetter man dessuten 50 ml absolutt tetrahydrofuran og oppvarmer endelig 1 time ved 70°C. Man avkjøler til 20°C, blander dråpevis under om-røring med 20 g cykloheksanon og omrører i 3 timer ved 35 - 40°C. Man inndamper i vakuum på rotasjonsfordamper, blander med is og mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstraherer med eter. De eteriske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. ;Det faste residuum gir etter omkrystallisering fra eter-petroleter 2-7 p-(1-hydroksy-cykloheksyl)-feny]V-2-etyl-l,3-dioksolan som fargeløs krystallinsk forbindelse med smeltepunkt 92-93°C. ;En oppløsning av 25 g av denne forbindelse i 200 ml iseddik, 12 ml konsentrert saltsyre og 20 ml vann oppvarmes i 1,5 timer ved 60 - 70°C. Etter avkjøling blander man med 250 ml vann idet det faller ut en fast hvit utfelling. Man frafiltrerer, vasker etter med vann, opptar krystallene i metylenklorid og tørker over natriumsulfat. Etter inndampning i vakuum omkrystalliserer man residuet fra petroleter og får p-(1-cykloheksenyl)-propiofenon som hvite krystaller med smeltepunkt 78 - 79°C. ;En oppløsning av 25 g av dette keton i ^ 0 ml metanol has under omrøring dråpevis til en til 0°C avkjølt oppløsning av 5 g natriumborhydrid i 300 ml metanol og 40 ml vann. Reaksjonsoppløsning-en hensettes i 16 timer ved værelsestemperatur, inndampes til halvparten og blandes med 100 ml vann. Man ekstraherer med metylenklorid, vasker metylenkloridekstraktet med vann, tørker det over natriumsulfat og inndamper i vakuum. Det oljeaktige residuum stivner ved henstand og er l-hydroksy-l-/_ p-(1-cykloheksenyl)-f eny 1/propan med smeltepunkt 46 - 47°C. ;20 g av denne hydroksyforbindelse oppløses i 200 ml benzen, blandes med 10 ml tionylklorid og hensettes i 2 timer ved værelsestemperatur. Etter at man har inndampet i vakuum, has en ;oppløsning av det således dannede 1-klor-l-/ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl/-propan i 100 ml dimetylsulfoksyd til en suspensjon av 10 g natriumcyanid i 100 ml dimetylsulfoksyd og oppvarmes i 4 timer ved '60°C. Etter avkjøling blander man med vann og ekstraherer to ;ganger med hver gang 500 ml av en blanding av eter og eddikester i forholdet 1:1. De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes, idet man får det rå a-/ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl/-smørsyrenitril som svakt brun olje. ;Eksempel 14. ;En oppløsning av 20 g et-/ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl/- propionsyre i 150 ml absolutt metanol blandes med 8 ml konsentrert svovelsyre og kokes i 2 timer under tilbakeløp. Man inndamper i vakuum på rotasjonsfordamper, blander med is og vann, gjør det forsiktig alkalisk med mettet sodaoppløsning og ekstraherer med eter. De over natriumsulfat tørkede og i vakuum inndampede eterekstrakter gir etter destillering i høyvakuum a-/_ p-(1-cykloheksenyl) -feny!L/-propionsyremetylester med formel ;;med kokepunkt 140 - 145°C (0,1 mm Hg). På analog måte får man også /_—a-/-p-(1-cykloheksenyl) fenylZ-propionsyre/butylest er av kokepunkt ca. l40°C (0,01 mm Hg) og /_ et-/ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyre/tert.butylester, kokepunkt l60-l63°C (0,06 mm Hg). ;Eksempe 1 15• ;En oppløsning av 4,7 g hydroksylamin-hydroklorid i 50 ml absolutt metanol blandes med en oppløsning av 2,3 g natrium i 50 ml absolutt metanol, avkjøles til 0°C og frafiltreres fra utskilt natriumklorid. Til filtratet setter man 8,13 g ct-/_ p-(l-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyremetylester og lar reaksjonsoppløsningen stå i 16 timer. Man damper deretter inn i vakuum, opptar det faste residuum i 1000 ml vann, blander med 2-n saltsyre til sur reaksjon og ekstraherer med eter. Det over natriumsulfat tørkede og i vakuum inndampede eterekstrakt gir et fast residuum hvorfra det ved omkrystallisering fra eter-petroleter fåes et-/, p-(1-cykloheksenyl)-fenylZ-propionhydroksamsyre med formel ;som hvitt, krystallinsk stoff med smeltepunkt 145 - l46°C. ;Eksempel 16. ;I en med et aceton-tørrisbad avkjølt 750 ml trehalset kolbe som er utstyrt med et røreverk og en tørriskjøler fører man over et KOH-tårn så meget ammoniakk inn inntil det har samlet seg 200 ml flytende ammoniakk. Man blander deretter i småporsjoner lj53 g natrium og setter til den mørkeblå fargede oppløsning 50 mg Fe (NO^) .j. 9H20 . Etter 15 minutter slår reaks j onsoppløsningens farge om til gråbrunt. Man tildrypper nå en oppløsning av 14,64 g ct-_ lp-(l-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyre-metylester i 20 ml eter og omrører i løpet av en halv time. Etter denne tid blander man dråpevis med en oppløsning av 8,52 g metyljodid i 50 ml eter og lar det etterreagere i 1,5 timer. Etter tilsetning av 355 g ammoniumklorid fordamper man ammoniakken, opptar residuet i metylenklorid og vasker med vann. De over natriumsulfat tørkede og i vakuum inndampede metylenkloridekstrakter gir etter destillering i høyvakuum a-/_ p-(1-cykloheksenyl)-feny]V-isosmrøsyre-metylester med formel ;;med kokepunkt 150 - 155°C (0,05 mm Hg) . ;Ekse mpe117. ;En oppløsning av 11 g a-/_ p-(1-cykloheksenyl)-f enyl/- isosmørsyremetylester i 100 ml etanol blandes med 20 ml 10-n natronlut og oppvarmes i 2 timer ved 60 - 70°C. Etter inndampning i vakuum opptar man i vann, vasker med eter og gjør den vandige alkaliske fase sur med 2-n saltsyre. Man ekstraherer med eter, vasker eterekstraktene med vann, tørker dem over natriumsulfat og inndamper. Det faste residuum gir etter omkrystallisering fra ligroin et-/, p-(1-cykloheksenyl)-f enyl/-isosmørsyre med formel ;som hvite krystaller med smeltepunkt 142 - 144°C. ;Eksempel 18. ;En oppløsning av 21,2 g 1,2-0-isopropyliden-glycerol i ;70 ml absolutt pyridin blandes ved 5°C dråpevis under omrøring med en oppløsning av 40 g ct-/_ p-(1-cykloheksenyl)-feny L/-propionsyreklorid i 30 ml absolutt benzen og hensettes i 16 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper i vakuum på en rotasjonsfordamper, blander residuet med is, ekstraherer med eter og vasker den eteriske fase i rekkefølge tre ganger med hver gang 100 ml 2-n saltsyre, 2 ganger med hver gang 100 ml vann og en gang med 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonatopp-løsning. Etter tørking over natriumsulfat, inndamping i vakuum og destillering i høyvakuum får man et-/.- p-(1-cykloheksenyl)-f eny l7-propionsyre-l,2-0-isopropyliden-3-glyserolester med formel ;;som en olje med kokepunkt 170 - 175°C (0,01 mm Hg). ;En oppløsning av 28 g a-/_ p-(1-cykloheksenyl)-feny 1/-propionsyre-l,2-0-isopropyliden-3_glyserinester i 1500 ml 60%-ig eddiksyre oppvarmes i 1 time ved 60°C. Man inndamper deretter i vakuum på rotasjonsfordamper, blander med is, gjør alkalisk med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraherer med eter. ;De med vann vaskede og over natriumsulfat tørkede eterekstrakter inndampes i vakuum. Ved destillering i høyvakuum får man et-/. p-(l-cykloheksenyl)-feny].7-propionsyre-l-glyserolester med formel ;;som tyktflytende olje med kokepunkt 150°C (0,04 mm Hg), som stivner ved henstand til et fast produkt med smeltepunkt 50 - 52°C. ;Eksempel 19. ;En oppløsning av 34 g a- f~ p-(l-cyklooktenyl)-fenyl7-propionsyrenitril i 300 ml etanol blandes med en oppløsning av 16 g kaliumhydroksyd i 60 ml vann og kokes i 36 timer under tilbakeløp. Etter etanolens avdampning i vakuum opptas residuet i 350 ml vann. Den vandige oppløsning utrystes først med eter, deretter gjøres det surt med konsentrert saltsyre og ekstraheres igjen med eter. De med vann vaskede eterekstrakter gir etter tørking over natriumsulfat og inndampning i vakuum en gul olje. Ved destillering i høyvakuum får man ct-/_ p-(1-cyklooktenyl)-fenyl7-propionsyre med formel ;;som tyktflytende olje med kokepunkt 190 - 195°C (0,1 mm Hg). ;Det faste natriumsalt med smeltepunkt 136 - 140°C fåes idet man oppløser denne karboksylsyren i eter, blander med den beregnede .mengde etanolisk natronlut, inndamper og utriver residuet med aceton. ;Det som utgangsmateriale anvendte a-/_ p-(l-cyklooktenyl)-feny]./-propionsyrenitril kan fremstilles på følgende måte: En godt utrørt suspensjon av 31 g magnesiumspon som ble vasket med kloroform og aktivert med jod i 400 ml absolutt tetrahydrofuran blandes.ved 60°C dråpevis med en oppløsning av 244 g 2-(p-brom-fenyl)-2-metyl-l, 3-dioksolan i 600 ml tetrahydrof uran .• Tildrypningen reguleres.således at etter reaksjonens begynnelse overskrides ikke temperaturen 60°C. Til slutt oppvarmer man ennå 1 time ved 60°C, avkjøler deretter til 15°C og blander under omrøring dråpevis med 164 g■cyklooktanon. Etter at man har latt det etterreagere i 1 time ved værelsestemperatur, inndamper man reaksjonsblandingen i vakuum. Residuet blandes med is og -450 ml av en mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning. Man ekstraherer med eter, vasker eterfasen med vann, tørker den over natriumsulfat og inndamper den i vakuum. Etter den fraksjonerte destillasjon i høyvakuum får man 2- l_ p-(1-hydroksy-cyklooktenyl)-fenyl/-2-metyl-l,3-dioksolan som fargeløs tyktflytende olje med kokepunkt 150 - l62°C (0,05 mm Hg). ;En oppløsning av 85 g av denne forbindelse i 480 ml iseddik og 150 ml 2-n saltsyre oppvarmes i 1 time ved 100°C. Etter avkjøling inndamper maa i vakuum, blander vann og ekstraherer med eter. De med 2-n natriumbikarbonatoppløsning vaskede eterekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Ved destillering i høy-vakuum får man p-(1-cyklooktenyl)-acetofenon sonv tyktflytende lysegul olje med kokepunkt 134-136°C (0,15 mm Hg). ;En til 5 C avkjølt oppløsning av 14 g natriumborhydrid i 500 ml metanol og 120 ml vann blandes under omrøring med en opp-løsning av 70 g p-(l-cyklooktenyl)-acetofenon i 200 ml metanol, omrører i 2 timer ved 5 - 10°C og hensettes i 2 timer ved værelsestemperatur. Man avdamper i vakuum ca. 500 ml metanol, blander med 500 ml vann og ekstraherer med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det praktisk talt fargeløse oljeaktige residuum er det rå 1-hydroksy-l-/<->p-(1-cyklooktenyl)-fenyl7-etan som forarbeides direkte videre. ;En oppløsning av 69,2 g av denne hydroksyforbindelse i 700 ml absolutt benzen blan-es med 50 ml tionylklorid og 5 dråper dimetylformamid og hensettes i 3 timer ved værelsestemperatur. Etter at man har inndampet i vakuum, oppløses det således dannede 1-klor-1- /-p-(1-cyklooktenyl)-fenyl7-etan i 150 ml dimetylsulfoksyd og oppløsningen has under omrøring til en til 50 - 60°C oppvarmet suspensjon av 34,5 g natriumcyanid i 200 ml dimetylsulfoksyd. Man lar det etterreagere ennå 1 time ved denne temperatur, avkjøler deretter, blander med 300 ml vann og ekstraherer med en blanding av eter-eddikester 1:1. De organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet gir etter destillering i høyvakuum a-/~p-(1-cyklooktenyl)-f eny3/7-propionsyrenitril i form av en gul olje med kokepunkt 165 - 172°C (0,15 mm Hg). ;Eksempel 20. ;En oppløsning av 5 g p-(l-cykloheksenyl)-fenyl-aceto-nitril i 100 ml absolutt etanol avkjøles til -10°C. Man innfører under omrøring i 1 time tørr HCl-gass og hensetter i 16 timer. Man inndamper nå på rotasjonsfordamper i vakuum til et volum på 30 ml, heller den rødaktige alkoholiske oppløsning i 100 ml mettet sodaopp-løsning som ble blandet med 100 g is og ekstraherer to ganger med hver gang 150 ml eter. Den eteriske oppløsning vaskes først med mettet koksaltoppløsning, deretter ekstraheres med 100 ml iskald 2- n H2SOi(. Svovelsyreekstraktet oppvarmes på vannbad i 30 minutter ved 60°C, idet det skiller seg ut en fargeløs olje. Man ryster ut med eter, vasker med vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper. Residuet destilleres i høyvakuum og man får p-(l-cykloheksenyl)-fenyl-eddiksyreetylester med formel ;som fargeløs olje og kokepunkt 130 - 135°C (0,5 mm Hg). ;Det i dette eksempel som utgangsmateriale anvendte p-(1-cykloheksenyl)-feny1-acetonitril kan fremstilles på følgende måte: ;En oppløsning av 7 g p-(l-cykloheksenyl)-fenylbromid i. ;100 ml absolutt eter blandes under omrøring og under en nitrogenatmosfære ved 5°C med 50 ml av en oppløsning av 4,3 g n-butyllitium i absolutt eter. Man lar det komme til værelsestemperatur, utrører i 30 minutter ved 30°C, avkjøler deretter til 20°C og blander dråpe- ;vis med en oppløsning av 4 g. N-metyl-N-formyl-anilin i 50 ml abso- ;lutt eter, idet den indre temperatur stiger til 30°C. Etter at man har latt det,etterreagere i 30 minutter ved værelsestemperatur heller man reaksjonsoppløsningen i 100 ml iskald 2 N saltsyre og ekstraherer med eter. Etersjiktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet destilleres i høyvakuum og gir p-(l-cykloheksenyl)-benzaldehyd med kokepunkt 110 - 120°C (0,2 mm Hg). ;En til 0°C avkjølt oppløsning av 5 g av dette aldehyd ;i 30 ml' metanol og 10 ml vann. blandes under omrøring med 1 g natriumborhydrid. Man omrører ennå i 15 minutter ved 5°C, blander med 150 ml vann og ekstraherer med metylenklorid. Metylenkloridresiduet destilleres i høyvakuum idet man får det faste p-(1-cykloheksenyl)-benzylalkohol med kokepunkt 120 - 125°C (0,1 mm Hg), som etter omkrystallisering fra eter-petroleter smelter ved 70 - 71°C. ;En oppløsning av 4 g av denne alkohol i 50 ml toluen ;blandes med 1 ml tionylklorid og oppvarmes i 10 minutter ved 80°C. ;Man inndamper i vakuum, opptar det oljeaktige p-(1-cykloheksenyl)-benzylklorid i 30 ml dimetylsulfoksyd og setter det til en til 50°C oppvarmet og omrørt suspensjon av 2 g pulverisert tørt natriumcyanid i 50 ml dimetylsulfoksyd. Etter at man har latt det etterreagere i 2 timer ved 70°C, heller man i 150 ml vann, ekstraherer med eter og destillerer residuet i høyvakuum. Man får således det faste o-(1-cykloheksenyl)-fenyl-acetonitril med kokepunkt 145°C (0,15 mm Hg),/ som etter omkrystallisering fra petroleter smelter ved 71 - 73°C. ;Det i dette eksempel som mellomprodukt omtalte p-(l-cykloheksenyl)-benzaldehyd kan også fremstilles på følgende måte: En godt omrørt suspensjon av 2,65 g magnesiumspon, som ble vasket med kloroform og aktivert med jod, i 100 ml absolutt tetrahydrofuran blandes ved 60°C dråpevis med en oppløsning av 22,9 g 2-(p-bromfenyl)-l,3-dioksolan i 100 ml tetrahydrofuran. Tildrypningen reguleres således at etter reaksjonens begynnelse overskrides ikke temperaturen 60°C. Til slutt oppvarmer man ennå 60 minutter ved 60°C, avkjøler deretter til 30°C og blander under omrøring dråpevis med 11 g cykloheksanon. Etter at man har oppvarmet i 1 time ved 50°C, inndampes reaksjonsblandingen på rotasjonsfordamper i vakuum, og residuet blandes med is og en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Man ekstraherer med eter, tørker over natriumsulfat og inndamper. Residuet destilleres i høyvakkum og gir 2-_ lp-(1-hydroksy-cykloheksyl)-fenylZ-l, 3-dioksolan med kokepunkt 160 - 170°C (0,05 mm Hg), som blir fast ved henstand og etter omkrystallisering fra eter-petroleter smelter ved 95 - 97°C. ;En oppløsning av 10 g av denne forbindelse' i 30 ml iseddik blandes med 3 ml konsentrert saltsyre og 5 ml vann og oppvarmes i 1 time i en nitrogenatmosfære ved 100°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur blander man med is og ekstraherer med eter. De eteriske ekstrakter vaskes med mettet n'atriumbikarbonat opp løs-ning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet gir etter destillering i høyvakuum p-(l-cykloheksenyl)-benzaldehyd med kokepunkt 110 - 120°C (0,2 mm Hg). ;Eksempel 21. ;En oppløsning av 2 g p-(1-cykloheksenyl)-fenyl-eddiksyre-etylester i 50 ml etanol blandes med 15 ml 2 N NaOH og oppvarmes i 2 timer ved 60°C. Etter at man har avdestillert hovedmengden av etanol i vakuum, blander man med 20 ml vann, surgjør med 2 N saltsyre °g ekstraherer med eter. Etersjiktene tørkes over natriumsulfat, frafiltreres og inndampes. Det faste residuum omkrystalliseres fra petroleter og gir p-(1-cykloheksenyl)-fenyl-eddiksyre med formel ;;som fargeløse krystaller med smeltepunkt 120 - 121°C. ;E ksempel 22. ;I en med et aceton-tørrisbad avkjølt 750 ml trehalset kolbe, som er utstyrt med et røreverk og med tørriskjøler, inn-føder man over et KOH-tårn så meget ammoniakk inntil det har samlet seg 200 ml flytende ammoniakk. Man blander deretter i småporsjoner med 1,7 g natrium og tilsetter til den mørkeblå oppløsning 50 mg jern(III)-nitrat-nonahydrat (Pe (NO.,), . 9Ho0) . Etter 15 minutter slår reaksjonsoppløsningens farge om til gråbrunt. Man tildrypper nå en oppløsning av 12,2 g p-(1-cykloheksenyl)-fenyleddiksyreetylesfeer i 20 ml absolutt eter'og omrører ennå en halv time. Etter denne tid blander man dråpevis med en oppløsning av 7,1 g metyljodid i 40 ml absolutt eter og lar det etterreagere i 1,5 timer. Etter tilsetning av 3,9 g ammoniumklorid fordamper man ammoniakken, opptar residuet med metylenklorid og vasker med vann. De over natriumsulfat tørkede og i vakuum inndampede metylenkloridekstrakter gir etter destillering i høyvakuum ot-</> p-(l-c<y>kloheksen<y>l)-fen<y>l<7->propionsyreetylester med formel ;;med kokepunkt 140 - l45°C (0,05 mm Hg). ;Eks empel 23. ;En oppløsning av 15 g a-/_~~p-(1-cykloheksenyl)-feny]L/- propionsyreetylester i 200 ml etanol blandes med 20 ml 4 N natronlut og oppvarmes i 2 timer på vannbad ved 60°C. Etter etanolens avdampning i vakuum blandes residuet med 100 ml vann, den klare vandige oppløsning surgjøres med 2 N saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Residuet av den over natriumsulfat tørkede og inndampede metylenkloridoppløsning omkrystalliseres fra eter-petroleter, idet man får a-/_ p-(l-cykloheksenyl)-feny]L/-propionsyre med smeltepunkt 106 - 10 8°C som er identisk med den i eksempel 6 dannede forbindelse . ;Eksempel 24. ;5,2 g a-/_ p-(l,2-epoksy-cykloheksyl)-feny]L/-propionsyre-metylester hydrogeneres med 1,5 g Raney-nikkel i 50 ml absolutt etanol ved værelsestemperatur og normaltrykk. Derved opptas i løpet av 52 minutter 448 ml hydrogen. Man frafiltrerer katalysatoren, inndamper, i vakuum og destillerer residuet. Ved 14 0-145°C/0 ,1 mm Hg destillerer en blanding a-v et-(p-cykloheksyl-feny 1)-propionsyremétyl- ;ester og ot-/ p-(l-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyremetylester med formel ;som er dannet ved vannavspaltning av de intermediært dannede et-/-p-(1-hydroksycykloheksyl)-fenyl/-propionsyremetylester. Den ønskede umettede forbindelse kan ved preparativ gasskromatografi adskilles for forurensninger. Den er identisk med den ifølge eksempel 14 dannede forbindelse. ;Eksempel 25. ;En oppløsning av 15 g ct-/~p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-ct-metyl-malonsyredietylester i 200 ml etanol oppvarmes med 60 ml 4 N natronlut på vannbad ved 70°C i 4 timer. Man avdamper i vakuum hovedmengden etanol, blander med 100 ml vann, surgjør med 5 N saltsyre og ekstraherer med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene tørkes over natriumsulfat, frafiltreres og inndampes. Det rå, faste residuum oppvarmes 1 time i oljebad ved 170°C inntil det ikke mer "utvikler seg karbondioksyd. Etter avkjøling til værelsestemperatur krystalliserer man det faste residuum fra eter og petroleter og man får ct-/_ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyre med smeltepunkt 106 - 108°C, som er identisk med den i eksempel 6 dannede forbindelse. ;Den i dette eksempel som utgangsmateriale omtalte ct-/_—p-(1-cykloheksenyl)-fenyl/-ct-metyi-malonsyre-dietylester kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 2,3 g natrium i 150 ml absolutt etanol blandes ved værelsestemperatur under omrøring dråpevis med en blanding av 24,4 g p-(l-cykloheksenyl)-fenyleddiksyreetylester og 14,6 g oksalsyredietylester. Man oppvarmer i 2 timer ved 70°C og hensetter natten over ved værelsestemperatur idet det oppstår en gulbrun utfelling. Denne frafiltreres, tørkes og suspenderes som pulver i eter og utrystes med ca. 10 ml konsentrert saltsyre og 50 g is. ;Den eteriske fase vaskes dessuten med- isvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet bestående av rå p-(l-cykloheksenyl)-fenyl-ct-etoksalyl-eddiksyreetylester destilleres i høy-vakuum, idet det ved 180 - 200°C (0,1 mm Hg) går over i en tyktflytende olje. 15 g av den således dannede [_ p-(l-cykloheksenyl)-fenyl/-malonsyredietylester oppløses i 100 ml absolutt dimetylforma-mid og blandes under omrøring ved værelsestemperatur med 1,3 g natrium-hydrid. ;Man oppvarmer nå til 30°C og tilsetter dråpevis en oppløs-ning av 8 g metyljodid i 20 ml benzen. Man omrører ennå i 4 timer ved 40°C, inndamper deretter i vakuum, blander med isvann og ekstraherer med metylenklorid. De med'vann vaskede metylenkloridekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet gir etter destillering i høyvakuum et-/ p-(l-cykloheksenyl)-fenyiL/- ct-metyl-malonsyredietylester med kokepunkt 180 - l85°C (0,05 mm Hg). Eksempel 26. ;En oppløsning av 13 g p-(1-cykloheksenyl)-fenyl-tio-acetomorfolid i 30 ml iseddik blandes med 5 ml konsentrert svovelsyre og 6 ml vann og oppvarmes i 4 timer ved 100°C. Man avkjøler deretter til 0°C, innstiller med 4 N natronlut til pH 8, inndamper i vakuum på rotasjonsfordamper, blander med vann og dyrekull, frafiltrerer og surgjør med 4 N saltsyre. Man ekstraherer derpå med eter, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper i vakuum. Det faste residuum omkrystalliseres fra eter-petroleter og man får p-(1-cykloheksenyl)-fenyleddiksyre med smeltepunkt 118 - 120°C, som er identisk med den i eksempel 21 dannede forbindelse. ;Det i dette eksempel som utgangsstoff anvendte p-(l-cykloheksenyl)-fenyl-tioacetomorfolid kan fremstilles på følgende måte : ;En blanding av 20 g p-(1-cykloheksenyl)-acetofenon, ;9 g morfolin og 3,5 g svovel oppvarmes i 1 time ved 100°C og 15 minutter ved 150°C. Man avkjøler deretter, blander med etanol og frafiltrerer de utskilte krystaller. Etter to gangers omkrystallisering fra etanol-petroleter får man p-(1-cykloheksenyl)-fenyl-tioacetomorfolid med formel ;;som krystaller med smeltepunkt 154 - 156°C. ;Ek sempel 27- ;Til en godt omrørt suspensjon av 3 g magnesiumspon i 100 ml absolutt tetrahydrofuran setter man under omrøring 0,3 ml etylbromid. Når Grignard-reaksj onen er startet, blander man med en oppløsning av 26,5 g l-brom-l-/~~p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-etan i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og påser at temperaturen ikke overstiger 60°C. Man lar etterreagere ennå 1 time, avkjøler til værelsestemperatur og heller reaksjonsoppløsningen i en oppløsning av tørris i eter. Man lar reaksjonsblandingen komme til værelsestemperatur, surgjør med 4 N saltsyre, og adskiller den organiske fase fra den vandige oppløsning. Den organiske fase utrystes nå tre ganger med 1 N natriumbikarbonatoppløsning, den alkaliske vandige oppløsning adskilles og ekstraheres med eter etter surgjøring med 2 N saltsyre. Eterekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av residuet fra eter-petroleter får man a-/~p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyre med smeltepunkt 106 - 108°C, som er identisk med den i eksempel 6 ;dannede forbindelse. ;Det i dette eksempel som utgangsmateriale anvendte 1-brom-1-/ p-(l-cykloheksenyl)-fenylV-etan kan fremstilles på følgende måte : En oppløsning av 20,2 g l-hydroksy-l-/_ p-(l-cykloheksenyl)-fenyl/-etan i 200 ml absolutt benzen blandes under om-røring med 43 g fosforpentabromid. Etter 4 timer inndampes i vakuum på rotasjonsfordamper, blandes tre ganger med absolutt toluen og inndampes hver gang i vakuum. Det således dannede bromid kan anvendes direkte for den ovenfor nevnte Grignard-reaksjon. ;Eksempel 28. ;Til 360 ml 0,7 N diazometanoppløsning i eter drypper ;man under omrøring ved 0°C en oppløsning av 21 g p-(1-cykloheksenyl)-benzosyreklorid i 100 ml absolutt eter og lar det oppvarme i løpet av 1 time til værelsestemperatur. Etter avdestillering av overskytende diazometan og oppløsningsmidlet i vakuum, blander man det rå diazoketon med 70 ml benzylalkohol og 70 ml N,N-dimetylanilin og oppvarmer 1,5 timer under omrøring ved l80 - 190°C. Den avkjølte reaksjonsblanding blandes deretter med 300 ml vann, gjøres sur med saltsyre og ekstraheres med eter. Det organiske ekstrakt vaskes med 2 N saltsyre og deretter med vann, tørkes over natriumsulfat og deretter inndampes i vakuum. Den som residuum dannede rå benzyl-ester oppløses i 200 ml etanol, blandes med 100 ml 5 N natronlut og hensettes ved værelsestemperatur i 48 timer. Man avdestillerer i vakuum hovedmengden etanol, surgjør med 5 N saltsyre og ekstraherer med eter. Eterekstraktene vaskes nøytralt, tørkes over natriumsulfat ;og inndampes i vakuum. Det faste residuum omkrystalliseres fra petroleter, idet det fåes den rene p-(1-cykloheksenyl)fenyl-eddiksyre med smeltepunkt 120 - 121°C, som er identisk med den i eksempel 23 fremstilte forbindelse. ;Det i dette eksempel som utgangsmateriale anvendte p-(l-cykloheksenyl)benzosyreklorid fremstilles på følgende måte: Til en godt omrørt suspensjon av 15 g med jord aktivert magnesiumspon i 300 ml absolutt tetrahydrofuran setter man dråpevis' en oppløsning av 120 g p-(l-cykloheksenyl)-brombenzen i 300 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter kokes reaksjonsoppløsningen 1,5 timer under tilbakeløp. Man avkjøler til -5°C og innfører gjennom Grignard-oppløsningen i en time en tørr CC^-strøm. Man inndamper i vakuum, blander med vann og frafiltrerer fast stoff. Etter omkrystallisering fra etanol får man p-(1-cykloheksenyl)-benzosyre med smeltepunkt 190 - 1-93°C. ;En oppløsning av 20 g av denne karboksylsyre i 200 ml etanol blandes med en oppløsning av 2,3 g natrium i 100 ml etanol. Man inndamper deretter i vakuum til tørrhet, suspenderer det således dannede natriumsalt i 200 ml absolutt benzen og blander ved 5°C ;under omrøring med 25 g oksalylklorid. Etter at man har latt reaksjonsblandingen stå i 16 timer filtrerer man fra dannet koksalt, inndamper til tørrhet og får således det rå p-(1-cykloheksenyl)-benzosyreklorid, som kan anvendes direkte for den ovenfor'nevnte omsetning"med diazometan. ;Ek sempel 29. ;En oppløsning av 5 g a-/_ 3~klor-4 - (1 -cy klohekseny 1) - fenyl/-propionsyrenitril og 5 g kaliumhydroksyd i 200 ml etanol og 50 ml vann kokes i 15 timer under tilbakeløp. Etter etanolens avdampning i vakuum ekstraheres det vandige residuet med eter. Etter at man har tørket den eteriske fase over natriumsulfat og inndampet i vakuum, omkrystalliseres det faste residuet fra eter-petroleter, idet man får a-_ /3_klor-4-(l-cykloheksenyl)-feny]1/-propionsyreamid ;med formel ;;som fargeløse krystaller av smeltepunkt 125 - 126°C. ;Den vandige alkaliske fase klarfiltreres gjennom diatoméjord (Hyflo), surgjøres med 2 N saltsyre og ekstraheres med eter. Eter-ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuet oppløses i petroleter, behandles med aktivkull, frafiltreres og konsentreres i vakuum. Ved henstand inntrer krystallisasjon. Man frafiltrerer og får således ot-/ 3-klor-4-(1-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyre med formel ;;som fargeløse krystaller av smeltepunkt 97 - 99°C. ;Natriumsaltet fåes ved oppløsning av denne karboksylsyre i den beregnede mengde etanolisk natronlut og ved inndampning i vakuum. ;Det i dette eksempel som utgangsmat.eriale anvendte ct-/_~3-klor-4-(1-cykloheksenyl) - fenyl_/ -propionsyrenitril kan fremstilles på følgende, måte : En blanding av 19,8 g 4-brom-3-klor-acetofenon, 18,5 g etylenglykol, 500 ml toluen og 0,2 ml konsentrert svovelsyre kokes i en med vannutskiller utstyrt apparatur i 2 timer under tilbakeløp, idet man sørger for at periodisk adskilles det dannede vann. Etter avkjøling til værelsestemperatur utruster man toluenoppløsningen med mettet natriumbikarbon&toppløsning og med vann, tørker den over natriumsulfat og inndamper den i vakuum. Det oljeaktige residuet destilleres i høyvakuum og man får således 2-(4-brom~3-klor-fenyl)-2-metyl-1,3-dioksolan av kokepunkt 85-93°C (0,03 mm Hg) som svakt gul olj e. Til en til -70°C avkjølt oppløsning av 27,7 g 2-(4-brom-3-klor-fenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan i 500 ml absolutt eter har man under omrøring og under en nitrogenatmosfære dråpevis i løpet av 60 minutter 65 ml av en 1,5 N eterisk butyllitiumoppløsning. Etter at man har latt det etterreagere i 30 minutter ved -70°C, blander, man dråpevis i løpet av 15 minutter med 9,8 g cykloheksanon. Reaksjonsblandingen bringes til værelsestemperatur og omrøres i 30 minutter ennå ved 30°C. Man blander derpå med is, med mettet ammoniumkloridoppløsning og vasker etersjiktet med iskald 2 N saltsyre. Det over natriumsulfat tørkede og i vakuum inndampede eterekstrakt fraksjoneres i høyvakuum. Den i intervallet .190-210°C ;(0,1 mm Hg) destillerende fraksjon er det rå 2-/_— 3~klor-4-(1-hydroksy-l-cykloheksyl)-fenyl7-2-metyl-l,3-dioksolan. ;9 g av denne forbindelse kokes med 150 ml iseddik og ;50 ml konsentrert saltsyre i en time under tilbakeløp. Etter av-kjøling til værelsestemperatur fortynner man med 200 ml vann og ekstraherer med eter. Eterekstraktene tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuet fraksjoneres i høy-vakuum. Den ved l40-l45°C (0,1 mm Hg) destillerende fraksjon er 3-klor-4-(1-cykloheksenyl)-acetofenon. ;Til en til 0°C avkjølt oppløsning av 1 g natriumborhydrid i 100 ml metanol og 20 ml vann setter man under omrøring porsjonsvis 7 g 3-klor-4-(1-cykloheksenyl)-acetofenon. Man omrører ennå i 2 timer ved 10°C, blander med is og vann og ekstraherer méd metylenklorid.. De med vann vaskede og over natriumsulfat tørkede metylenkloridekstrakter inndampes i vakuum. Residuet er det rå 1-hydroksy-l-/_ 3-klor-4-(1-cykloheksenyl)-feny_l/-etan. ;En oppløsning av 7 g av denne hydroksyforbindelse i ;150 ml absolutt benzen blandes med 2 ml tionylklorid og kokes under tilbakeløp i 5 min. Man hensetter ennå i 2 timer .ved værelsestemperatur og inndamper deretter i vakuum. Residuet består av 1-klor-1-./ 3-klor-4- (cykloheksenyl)-feny_l7-etan. ;En oppløsning av 8 g av denne forbindelse i 20 ml dimetylsulfoksyd settes under omrøring dråpevis til en til 70°C oppvarmet suspensjon av 2 g natriumcyanid i 30 ml dimetylsulfoksyd. Etterat man har latt det etterreagere i 30 min. ved 110°C heller man reaksjonsblandingen i 300 ml isvann og ekstraherer med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter inndampning i vakuum får man det rå a-/_ 3~klor-4-(l-cykloheksenyl)-feny\L/-propionsyrenitril, som direkte kan anvendes for den ovenfor omtalte hydrolyse. ;Eksempel 30. ;14 g metylamin.settes til 24,4 g a-/~p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyremetylester i 100 ml absolutt etanol og blandingen oppvarmes i en autoklav 30 timer ved l40°C. Deretter inndamper man til tørrhet i vakuum, oppløser residuet i 200 ml metylenklorid og ekstraherer med 100 ml normal saltsyre. Den organiske fase vaskes med vann til nøytral reaksjon, tørkes over natriumsulfat og ;inndampes i vakuum. Man får således ct-/ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl/- propionsyremetylamid med formel ;som krystalliserer fra metanol-vann i form av glimmeraktige småplater av smp. 118 - 120°C. ;Eksempel 31. ;Til 10,0 g p-toluensulfonsyreklorid i 100 ml absolutt pyridin dryppes under omrøring langsomt 12,2 g ~ b- l_ p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-2-butanonoksim i 20 ml pyridin. Man lar det henstå natten over ved værelsestemperatur. Deretter blander man med 1 ml vann og oppvarmer 10 timer ved 80°C. Til opparbeidelse fordeler man mellom 3 ganger 500 ml vann og 500 ml metylenklorid. De organiske faser vaskes med 2 N saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Fra metanol-vann krystalliserer ot-/_ p-(l-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyre-metylamid med formel ;;i glimmerlignende småplater av smp. 119 - 121°C. ;Det som utgangsmateriale anvendte p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-2-butanon-oksim kan -fåes på følgende måte: Man oppløser 29 g l-klor-3-/. p-(1-cykloheksenyl)-feny 17-2-butanon (smp. 66-67°C) og 20 g pulverisert kaliumjodid i 250 ml iseddik. Til denne blanding har man porsjonsvis under omrøring 100 g sinkstøv. Man omrører natten over ved værelsestemperatur, deretter filtreres reaksjonsblandingen. Filtratet inndampes i høyvakuum og fordeler residuet mellom 3 ganger 500 ml metylenklorid og 500 ml vann. Inndampningsresiduet av de nøytrale vaskede og tørkede metylenklorid-faser destillerer man ved 95-98°C/0,05 mm Hg. Man får således 3-/~p-(1-cykloheksenyl)-fenyl7-2-butanon som olje. 18 g av dette keton, 18 g hydroksylamin-hydroklorid og 18 g natriumacetat oppvarmes i 100 ml etanol til kokning. Til den varme oppløsning har man vann, inntil alt er oppløst. Man hensetter ytterligere 10 min. ved 80°C og blander med vann til uklarhet. Ved avkjøling krystalliserer 3-/_—p- (1-cykloheksenyl)-fenyl7-2-butanon-oksim i lange nåler og smeltepunkt 128-130°C. ;Eksempel 32. ;Under nitrogen og vannutelukkelse drypper man under omrøring langsomt 8,4 g l-^<_>p-(l-cykloheptenyl)-fenyl7-etylbromid i 30 ml absolutt eter til 300 mg litium i 10 ml absolutt eter. Man omrører til alt litium er gått i oppløsning. Deretter overfører man reaksjonsoppløsningen under nitrogen i en dryppetrakt og drypper den langsomt til en god blandesuspensjon av 10 g finpulverisert karbondioksyd i 20 ml absolutt eter. Man lar det langsomt oppvarme til værelsestemperatur og hensetter natten over ved værelsestemperatur. Reaksjonsoppløsningen fordeles mellom 3 ganger 50 ml eter og 50 ml 1 N natronlut. De vandige faser surgjøres ved 10°C med konsentrert saltsyre og ekstraheres med 3 ganger 50 ml metylenklorid. De organiske faser vasker man nøytralt, tørker over natriumsulfat og inndamper i vakuum til tørrhet. Fra eter-petroleter får man ct-l_ p-(1-cykloheptenyl)-f eny ^./-propionsyre med formel ;;av smp. 105 - 107°C. ;Det på vanlig måte fremstilte natriumsalt har smp. ;229 - 233°C. ;Det som utgangsmateriale anvendte l-/_~p-(1-c<y>klohepte-nyl) -fenyl/-etylbromid kan fremstilles som følger': En godt omrørt'suspensjon av 14,6 g magnesiumspon som ble vasket med kloroform, aktivert med jod i 150 ml absolutt tetrahydrofuran, blandes ved 60°C dråpevis med en oppløsning av 97,6 g 2-(p-bromfenyl)-2-metylen-3-dioksolan i 500 mi tetrahydrofuran. Tildrypningen reguleres således at det til begynnelsen av reaksjonen overskrider ikke temperaturen 60°C. Til slutt oppvarmer man ennå ;i 30 min. ved 60°C, avkjøler deretter til 20°C og blander nå under omrøring dråpevis med 67 g cykloheptanon. Etter at man i løpet av 1 time har oppvarmet ved 50-60°C inndampes reaksjonsblandingen. Residuet blandes med is og 200 ml av en mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning. Man ekstraherer med eter, tørker over natriumsulfat og inndamper. Residuet omkrystalliseres fra eter-petroleter, idet man får 2-/_ p- (11 -hydroksy-cykloheptyl) - f eny 3./-2-me ty 1-1, 3-dioksolan som fargeløs- krystallinsk forbindelse av- smp. 7-8-80°C. ;En oppløsning av 43 g av denne forbindelse i 240 ml iseddik og 90 ml 2 N saltsyre oppvarmes i 1 time ved 100°C. Etter avkjøling blander man med 300 ml vann, ekstraherer med eter, vasker med 2 N natriumbikarbonatoppløsning og inndamper de over natriumsulfat tørkede eterekstrakter. Det oljeaktige residuum destilleres i høyvakuum og gir p-(1-cykloheptenyl)-acetofenon som tyktflytende olje av kokepunkt 140°C70,04 mm Hg. ;En oppløsning av 49 g av dette keton i 100 ml metanol has under omrøring dråpevis til en til 0°C. avkjølt oppløsning og 11 g natriumborhydrid i 500 ml metanol og 100 ml vann. Reaksjons-oppløsningen omrøres ennå 1J time ved 5-10°C og hensettes deretter 16 timer ved værelsestemperatur. ' Man blander deretter med 600 ml vann, ekstraherer med metylenklorid, tørker over natriumsulfat og inndamper. Man får således som oljeaktig fargeløst residuum 1-hydroksy-l-/_ p- (1-cykloheptenyl) - fenyl7-etan . 49 g av denne hydroksy-forbindelse oppløses i 400 ml absolutt benzen, blandes med 28 ml tionylklorid og hensettes 2 timer ved værelsestemperatur. ;Ved inndampning får man det rå l-/~p-(1-cykloheptenyl)-fenyl/-etylklorid som kan videreforarbeides uten ytterligere rensning. ;6,8 g p-(l,l-cykloheptenyl)-feny.l/-etylenklorid i 100 ml aceton kokes med en oppløsning av 10,3 g.natriumbromid i litt vann under omrøring natten over under tilbakeløp. Man tilsetter til den varme oppløsning ved begynnelsen av koking så meget vann inntil oppløsningen homogeniserer. Por opparbeidelse fordeler man mellom 3 ganger 100 ml metylenklorid og 100 ml vann. De organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Det i inndampningsresiduet inneholdte rå l-/~p-(1-cykloheptenyl)-feny_l/-etylbromid tørkes i høyvakuum og videreanvendes direkte. Eksempel 33. ;Til en oppløsning av 5 g diisopropylamin i 35 ml absolutt tetrahydrofuran drypper man under nitrogen og omrøring ved ;-10°C til -5°C langsomt 16,9 ml av en 2,9 N butyllitiumoppløsning i heksan og deretter 5*3 g ct-/_ 4-(l-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyre i 20 ml absolutt tetrahydrofuran. Man omrører i 10 min. ved -5°C og tilsetter deretter med en gang 8,5 g propyljodid. Derved økes reak-sjonsblandingens temperatur til ca. 20°C. Man lar det henstå natten over ved værelsestemperatur og fordeler deretter mellom metylenklorid og vann. Den vandige fase surgjøres med konsentrert saltsyre og
ekstraheres med metylenklorid. Det organiske ekstrakt avfarges med litt fortynnet natriumbisulfitoppløsning, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Fra pentan krystalliserer kaldt ct-/_ -4-(l-cykloheksenyl)-fenyl/-ct-metylpentansyre med formel
med smp. 80-82 C.
Eksemp el 34j_
Til 26 g a-/~4-(l,2-epoksy-l-cykloheksyl)-fenyl7-propionsyre-metylester i 500 ml absolutt dimetylsulfoksyd har man 75 g natriumjodid og 85 g n-propyljodid og oppvarmer under om-røring i 3 timer ved 85°C. Deretter fordeler man mellom vann og metylenklorid, avfarger med natriumbisulfit, tørker den organiske fase over natriumsulfat og inndamper denne i vakuum til tørrhet.
Inndampningsresiduet kromatograferes på 500 g silika-gel med eter-metylenklorid = 1:20 som elueringsmiddel. Fraksjonene (a 100 ml) 8 til 14 inneholder en blanding av et-/<->4-(6-okso-l-cykloheksenyl)-fenyl/-propionsyre-metylester og a-/<->4-(2-okso-1-cykloheksyl)-fenyl/-propionsyremetylester, hvorfra sistnevnte kan utkrystalliseres med pentan/eter. Den i moderluten gjen-ta livende a-/_ 4 - (6-okso-l-cyklbheksenyl) - fenyl) -propionsyremetyl-ester med formel
ble renset videre ved destillering. Kokepunkt 130-135°C (0,005 mm Hg) .
Eksemp el 35.
Til 6 g a-/_ 4-(6-okso-l-cykloheksenyl)-feny.l/-propionsyre-metylester i 50 ml etanol har man 50 ml 0,5 N natronlut og lar den henstå ved værelsestemperatur i 12 timer. Deretter innstiller man surt med konsentrert saltsyre ved 0°C og ekstraherer med metylenklorid. Den organiske fase vasker man nøytralt, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet i vakuum. Fra eter/ petroleter krystalliserer a-/_ 4-(6-okso-l-cykloheksenyl)-"feny3V-propionsyre med formel
som etter 3 gangers omkrystallisering smelter ved 111-112°C. Eksempel 36. Til 17 g a-/_ 4-(l-cykloheksenyl-3-metoksy-fenyl7-propionitril i 300 ml etanol har man 9 g kaliumhydroksyd i 100 ml vann og koker blandingen i 20 timer under tilbakeløp. Deretter inndamper man til tørrhet i vakuum og oppløser residuet i 500 ml vann og ekstraherer med 3 ganger 150 ml eter. Eterfasen vaskes nøytralt, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Fra eter-petroleter krystalliserer a-/_ 4-(1-cykloheksenyl)-3-metoksy-fenyl/-propionsyreamid med formel
av smp. 128-130°C.
Det som utgangsmateriale anvendte a-/_ 4-(l-cykloheksenyl)-3_metoksy-fenyl/-propionitril kan fåes på følgende måte: 70 g 3-metoksy-4-brom-benzensyre (Beilstein: 10,11,83) i 1 liter benzen blandes med 300 ml tionylklorid og kokes i 2 timer med vannutelukkelse under tilbakeløp. Reaksjonsoppløsningen inndampes nå til tørrhet i vakuum. Fra eter krystalliserer etter behandling med aktivkull ("Norit") 3-metoksy-4-brom-benzensyre-klorid av smp. 88-90°C.
Til 16 g magnesiumspon (aktivert med jod) i 400 ml absolutt eter føres en strøm av metylbromid inntil alt magnesium er oppløst. Gasstrømmen reguleres således at eteroppløsningen koker sakte. Deretter avkjøler man til 20°C og blander under av-kjøling porsjonsvis med 60 g tørr kadmiumklorid og "koker deretter 1 time under tilbakeløp. Den derved fremkommende reaksjonsblanding has under omrøring og isavkjøling langsomt til 75 g 3-metoksy-4-brom-benzensyreklorid i 250 ml absolutt benzen, således at temperaturen ikke stiger over 28°C. Man omrører deretter i 1 time ved 30°C. Reaksjonsblandingen helles nå på 1 kg is, surgjøres med 150 ml konsentrert saltsyre og ekstraheres med .1 liter eter. Eterfasen vaskes med 2 ganger 200 ml 1 N natronlut, vaskes nøytralt, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det dannede rå 3- metoksy-4-bromacetofenon videreforarbeides direkte.
60 g rått 3-metoksy-4-bromacetofenon. kokes med 57 g etylenglykol, 900 ml benzen og 1 ml konsentrert svovelsyre i 6
timer på vannutskiller. Deretter lar man det avkjøle til værelsestemperatur og ekstraherer oppløsningen med 2 ganger 200 ml 2 N natriumkarbonatoppløsning. Man avvasker den organiske fase nøy-tralt, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet i vakuum. Fra petroleter krystalliserer 3~metoksy-4-bromacetofenon, etylen-dioksyd, smp. 62-65°C (etter to gangers omkrystallisering smp. 65-67°C).
Til 3,8 g magnesiumspon (aktivert med jod) har man
20 ml absolutt tetrahydrofuran og drypper deretter under omrøring langsomt til 37 g av ovennevnte dioksyketal oppløst i 200 ml absolutt tetrahydrofuran, således at temperaturen ikke går over 40°C. Deretter avkjøles til værelsestemperatur og under isav-kjøling tildryppes 13,5 g cykloheksanon. Deretter oppvarmer man 1 time ved 40°C. Deretter fjerner man i vakuum oppløsningsmidlet, blander residuet med 500 g is og 50 ml mettet ammoniumkloridopp-løsning og ekstraherer blandingen med 3 ganger 500 ml eter. Den organiske fase vaskes nøytralt, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Fra eter-petroleter krystalliserer det rå 4- (1-hydroksy-cykloheksyl)-3-metoksy-acetofenon-dioksyketal av smp. 90-100°C.
Til 32 g av dette ketal i 500 ml iseddik har man 20 ml konsentrert saltsyre og oppvarmer i 1 time ved 100°C. Deretter inndamper man i vakuum til 30 ml og fortynner residuet med vann og petroleter. Den organiske fase vaskes nøytralt, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet destillerer man fraksjonert i vakuum. Den ved 120-130°C (0,05 mm Hg) kokende fraksjon inneholder 3-metoksy-4-(l-cykloheksenyl)-acetofenon.
Til 22. g 3-metoksy-4-(1-cykloheksenyl)-acetofenon i
l80 ml metanol og 40 ml vann har man under omrøring ved 5°C porsjonsvis 5 g natriumborhydrid. Man videreomrører 30 min. ved 10°C og 1 time .ved værelsestemperatur. Deretter .inndampes reaksjons-oppløsningen i vakuum. Residuet fordeler man mellom vann og
metylenklorid. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den således dannede oljeaktige l-/~3-metoksy-4-(1-cykloheksenyl)-fenylV-etanol videreforarbeides direkte.
Til 22 g av dette karbinol i 400 ml absolutt benzen har man ved 10°C 8,2 ml tionylklorid og lar det henstå ved 5°C under vannutelukkelse i 2\ time. Deretter inndamper man reaksjonsblandingen ved værelsestemperatur i vakuum til tørrhet. Det således dannede rå oljeaktige 1-/ 3-metoksy-4-(l-cykloheksenyl)-fenyl/-l-klor-etan videreforarbeides direkte uten ytterligere rensning.
Til 13 g natriumcyanid i 250 ml absolutt dimetylsulfoksyd har man 23 g av ovennevnte klorforbindelse.og omrører blandingen i 10 timer ved 90°C under vannutelukkelse. Deretter avkjøler man til værelsestemperatur og fordeler reaksjonsoppløsningen mellom 1 liter isvann og 3 ganger 250 ml eter.. De organiske faser vaskes
med mettet sodaoppløsning, med 1 N saltsyre og med vann, tørkes
over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet opptas i 500 ml petroleter. Man dekanterer fra uoppløst materiale og inndamper til tørrhet i vakuum. Residuet inneholder det rå a-/_~3-metoksy-4 -(1-cykloheksenyl)-fenyl7-propionitril som anvendes uten ytterligere rensning direkte til ovennevnte hydrolyse. Eksempel .37•
Den i eksempel 36 dannede vandige fase surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med petroleter. Den organiske fase vaskes nøytralt, tørkes over natriumsulfat og filtreres over aktivkull ("Norit") og inndampes i vakuum. Fra petroleter krystalliserer et-/ 4-(1-c<y>kloheksen<y>l)-3-metoksy-fenyl/-propionsyre med. formel
med smp. 128-131°C.
E ksempe l 38.
Til 11 g rått a-/_-3-metyl-4-(l-cykloheksenyl)-fenyl7-propionitril i 200 ml etanol og 70 ml vann har man 6 g kaliumhydroksyd og oppvarmer i 24 timer under tilbakeløp. Deretter lar man det avkjøle til værelsestemperatur og forbedrer reaksjonsblandingen mellom eter (2 ganger 150 ml) og vann (2 ganger 100 ml). Den organiske fase vaskes nøytralt, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresiduet inneholder ct-/~3-metyl-4-(J-cykloheksenyl)-feny]1/-propionamid med formel
av smp. 125-127°C (etter 2 gangers krystallisering fra eter-petroleter) .
Det som ut gangs mate ri ale anvendte a- f~ 3-metyl-4-(1-cykloheksenyl)-feny]V-propionitril kan fåes på følgende måte: Til 46,4 g 3-metyl-4-brom-acetofenon (A.F. Dokukina et al., Zhur. Obscheher, Khim. 26, 1651 (1956)) i 700 ml absolutt benzen og 40,8 g etylenglykol har man 1 ml konsentrert svovelsyre og koker i 6.timer under vannutelukkelse med vannutskiller. Deretter adskiller man reaksjonsblandingen til værelsestemperatur og fordeler mellom 200 ml benzen og 500 .ml 2 N sodaoppløsning.
Den organiske fase vasker man nøytralt, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet i vakuum. Residuet destillerer man i høyvakuum..Den ved 84-85°C/0,07 mm Hg kokende fraksjon inneholder 3-metyl-4-brom-acetofenon-etylenketal.
Til'14,4 g av magnesiumspon drypper man ved ca. 50°C 138 g av ovennevnte ketal i 150 ml absolutt tetrahydrofuran og holder det ved denne temperatur inntil alt magnesium er oppløst. Til denne oppløsning drypper man deretter 52,5 g cykloheksanon i 100 ml absolutt tetrahydrofuran og hensetter det da i 1 time ved 40°C. Deretter avkjøler man til værelsestemperatur, fjerner i vakuum den største del av oppløsningsmidlet og blander residuet med 1000 g av en blanding av mettet ammoniumkloridoppløsning og is. Reaksjonsblandingen ekstraheres nå med 3'ganger 500 ml petroleter. De organiske faser vasker man nøytralt, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet i vakuum. Inndampningsresiduet opptas i 700 ml iseddik og 200 ml konsentrert saltsyre, og kokes 3 timer. Deretter inndamper man i vakuum til tørrhet og fordeler residuet mellom 3 ganger 500 ml petroleter og 200 ml 2 N natronlut. De organiske faser vaskes nøytralt, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Destillasjonen av residuet i høyvakuum gir den ved 108-110°C70,04 mm Hg kokende fraksjon 3-metyl-4-(l-cykloheksenyl)-acetofenon.
Til 18 g av dette acetofenon i 150 ml metanol og
30 ml vann har man under omrøring ved 0°C 5 g natriumborhydrid. Man omrører 1 time ved 0°C og 1\ time ved værelsestemperatur. Deretter inndamper man i vakuum til et volum på ca. 30 ml og fordeler residuet mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase vaskes nøytralt, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det i det oljeaktige residuum inneholdte rå 3_metyl-4-(l-cyklohéksen-l-yl)-fenylmetyl-karbinol oppløses i 300 ml absolutt benzen og blandes ved 10°C med 11 g tionylklorid. Etter 3 timer under fuk-tighetsutelukkelse ved 10°C fjerner man i vakuum ved værelsestemperatur oppløsningsmidlet. Det i det oljeaktige residuum gjen-ta li vende rå 3-metyl-4-(1-cykloheksenyl)-fenyImetyl-karbinylklorid oppløses i 150 ml absolutt dimetylsulfoksyd, blandes med 7 g natriumcyanid og oppvarmes 2 timer under vannutelukkelse ved 100°C under omrøring. Deretter avkjøler man til værelsestemperatur og fordeler reaksjonsblandingen mellom 3 ganger 300 ml vann og 3 ganger 200 ml eter. De organiske faser tørkes over residuet i høyvakuum ved 90-120°C kokende fraksjon (0,2 mm Hg) inneholder ct-/_ 3-metyl-4-(l-cykloheksenyl)-fenyl/-propionitril som videreforarbeides direkte uten ytterligere rensning.
E ksempel 39-
Den i eksempel 38 dannede vandige fase innstilles med konsentrert saltsyre til pH 2 og det ekstraheres med petroleter. Den organiske fase vasker man nøytralt, tørker over natriumsulfat og inndamper i vakuum til tørrhet. Fra inndampningsresiduet krystalliserer med eter-pentan a-/_ 3-metyl-4-(1-cykloheksenyl)-feny^/-propionsyre med formel
med smp. 96-98°C.
Eksempel 40.
Til 17,2 g ct-metyl-ct-/ p-(1-cykloheptenyl)-fenylZ-malonsyre-dietylester i 200 ml etanol har man 100 ml 2 N natronlut og lar den.stå i 24 timer. Deretter fjerner man i vakuum den største del av etanol og ekstraherer med 100 ml eter. Den vandige fase innstilles ved 0°C surt med konsentrert saltsyre og ekstraheres med 200 ml metylenklorid. Den organiske fase inndampes, residuet oppløser man i 100 ml pyridin og koker under tilbakeløp inntil karbondioksyddannelsen er avsluttet. Man fjerner pyridin i vakuum, opptar residuet i 200 ml vann, innstiller surt med konsentrert salt- ' syre og ekstraherer to ganger med 200 ml metylenklorid.' Den nøytral-vaskede og over natriumsulfat tørkede organiske faser inndampes i vakuum. Fra eter-petroleter krystalliserer ct-/~p-(1-cykloheptenyl)-fenyl/-propionsyre med formel
av smp. 105-107°C.
Natriumsaltet fåes ved oppløsning av denne karboksylsyre i den beregnede mengde etanolisk natronlut og ved inndamp-
ning i vakuum. Det har et spaltningspunkt på 229-233°C.
Eksempel 41.
Til en oppløsning ' av 13,4 g et-/ p-(1-cyklopenteny1)-feny_l/-propionaldehyd i 140 ml etanol har man en oppløsning av 34 g sølvnitrat i 70 ml vann og blander deretter under omrøring dråpevis en oppløsning av 20 g natriumhydroksyd i 70 ml vann. Temperaturen holdes ved tilsetningen under 40°C. Deretter omrører man 2 timer ved værelsestemperatur, filtrerer gjennom diatoméjord ("Celite"), etterspyler med etanol og inndamper filtratet til 70 ml. Den vandige alkaliske oppløsning ekstraheres med eter, gjøres sur med 2 N saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Fra residuet, av den nøytral-vaskede, over natriumsulfat tørkede metylenkloridfase krystalliserer fra eter-petroleter a-/_ p- (1-cyklopenteny 1)-f eny ^/-propionsyre
med formel
med smp. 137-l40°C.
Det som utgangsmateriale anvendte a- £ p-(1-cyklopentenyl)-feny_l/-propionaldehyd kan fremstilles på følgende måte: En godt omrørt suspensjon av 7,3 g magnesiumspon som ble vasket med kloroform og aktivert med jod i 150 ml absolutt tetrahydrofuran blandes dråpevis ved 60°C. Til .slutt oppvarmer man ennå i 30 min. ved 60°C, avkjøler deretter til 20°C og blander nå under omrøring dråpevis med 21,6 g cyklopentanon. Etter at man har oppvarmet 1 time ved 50-60°C inndampes reaksjonsblandingen og residuet blandes med is og 200 ml mettet vandig ammoniumkloridopp-løsning. Man ekstraherer med eter, tørker over natriumsulfat og inndamper. Residuet omkrystalliseres fra eter-petroleter, idet man får 2-/_ p-(1-hydroksy-cyklopentyl)-feny].7-2-metylen-3-dioksolan av smp. 90-91°C.
En oppløsning av 15 g av denne forbindelse i 80 ml iseddik og 30 ml 2 N saltsyre oppvarmes 1 time ved 100°C. Etter av-kjøling fortynner man med 200 ml vann og ekstraherer med eter. Etersjiktene vaskes med 2 N natriumbikarbonatoppløsning, tørkes
over natriumsulfat og inndampes. Residuet gir'etter omkrystallisering fra eter-petroleter p-(1-cyklopentenyl)-acetofenon av smp. 100-102°C.
En oppløsning av 76 g kloreddiksyre-etylester og
J6,0 g p-(l-cyklopentenyl)-acetofenon i 400 ml absolutt toluen blandes under omrøring ved 0°C dråpevis med en oppløsning av 14,4 g natrium i 400 ml absolutt etanol. Tilsetningen varer omtrent 1 time. Deretter omrøres i 20 timer ved værelsestemperatur. Etter fjerning av hovedmengden av etanol i vakuum ekstraherer man i isvann. Det over natriumsulfat tørkede toluensjikt inndampes i vakuum til tørr-het og tørkes i høyvakuum.
18,4. g av det således fremstilte rå g-metyl-g-/~p-(1-cyklopentenyl)-fenyl/-glycidylsyre-etylester blandes med en oppløs-ning av 1,56 g natrium i 80 ml absolutt etanol. Etter tilsetning av 1,42 ml vann lar man det stå en dag ved værelsestemperatur og frafiltrerer natriumsalt. Man oppløser natriumsaltet i 800 ml vann, innstiller med konsentrert saltsyre til pH 3 og koker natten over under tilbakeløp under nitrogen. Reaksjonsblandingen ekstraheres med metylenklorid. Etter tørkning over natriumsulfat inndamper man i vakuum til tørrhet. Det i inndampningsresiduet inneholdte rå a-/_ p-(1-cyklopentenyl)-fenyl7-propionaldehyd videreanvendes direkte uten ytterligere rensning.
Eksempel 42.
En oppløsning av 10,0 g ct-mety l-ct-/ p- (1-cykloheksenyl) - feny_l7-malonsyremonometylester oppløses i 100 ml pyridin og oppvarmes til kokning til fullstendig avslutning av karbondioksydutviklingen. Deretter avdestilleres pyridin under nedsatt trykk og inndampningsresiduet destilleres i høyvakuum. Derved får man et-/. p-(l-cykloheksenyl)-fenyl7-propionsyremetylester med formel
av koke.punkt0jl mm Rg 1<4>0-145°C.
Det som utgangsprodukt anvendte ct-metyl-ct-/ p-(1-cykloheksenyl)-feny l/-malonsyremonometylester kan man fremstille på i og for seg kjent måte ved a-metylering av et-/ p-(1-cykloheksenyl)-f eny 1/-malonsyremonometylester eller ved a-karboksy lering av ct-l_ p-(l-cykloheksenyl)-feny]./-propionsyremetylester.
Eksempel 43»
Til 17,2 g a-/_ p-(l-cykloheksenyl)-fenyl/-malonsyre-monometylester i 200 ml etanol har man 100 ml 2 N natronlut og lar det stå i 24 timer. Deretter fjerner man i vakuum den største del av etanol og ekstraherer med 100 ml eter. Den vandige fase gjøres sur med 0°C med konsentrert saltsyre og ekstraheres med 200 ml metylenklorid. Den organiske fase inndampes. Residuet oppløser man i 100 ml pyridin og koker under.tilbakeløp inntil karbondioksyddannelsen er avsluttet. Man fjerner pyridin i vakuum, opptar residuet i 200 ml vann, gjør det surt med konsentrert saltsyre og ekstraherer to ganger med 200 ml metylenklorid. De nøytralvaskede og over natriumsulfat tørkede organiske faser inndampes i vakuum. Fra eter-petroleter krystalliserer et-/ p-(l-cykloheksenyl)-feny_l/- eddiksyre med formel
med smp. 120-121°C.
Det som utgangsprodukt anvendte et-/ p-(1-cykloheksenyl)-f'enyl/-malonsyré-monometylester kan fåes på i og for seg kjent måte ved partiell forestring av et-/, p-(1-cykloheksenyl)-fenyl_/-malonsyre eller ved a-karboksy lering av a-/_ p-(1-cykloheksenyl)-feny JL/-eddiksyre-mety lester.
Eksempel 45.
En oppløsning av 10 g et-/ p-(2-hydroksy- 1-cyklohepty 1)-feny 1/-propionsyremety lester i 50 ml iseddik blandes med 15 ml konsentrert saltsyre og oppvarmes 3 timer ved 80°C. Man inndamper i vakuum, blander med is og gjør alkalisk med 2 N natronlut. Den alkaliske vandige oppløsning ekstraheres med eter, gjøres deretter sur med 2 N saltsyre og utrystes igjen med eter. Dette eterekstrakt tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av det således dannede residuum fra eter-petroleter får man ct-7 p-(1-cykloheptyl)-fenyl7-propionsyre med formel
som fargeløse krystaller av smp. 105-107°C.
Natriumsaltet fåes ved oppløsning av denne karboksylsyre
i den beregnede mengde etanolisk natronlut og ved inndampning i vakuum.
Den i dette eksempel som utgangsmateriale anvendte ct-l<_> p-(2-h<y>droksy-l-c<y>klohe<p>t<y>l)-fenyl7-propionsyremetylester kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 12 g a-/_—p-(1,2-epoksy-l-cyklohepty 1)-feny_l/-propionsyremetylester i 150 ml etanol hydreres i nærvær av 1 g palladiumkull til forbruk av en ekvivalent hydrogen. Man frafiltrerer katalysatoren, inndamper i vakuum og man får det rå a-/_ p- (2-hydroksy-l-cyklohepty1)-fenyl7-propionsyremetylester, som kan direkte anvendes for ovennevnte omsetning.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåter til fremstilling av nye farmakologisk virksomme ct-fenylfettsyrer med den generelle formel I
hvori R betyr en eventuelt laverealky1-, laverealkoksy- eller oksosubstituert 1-cykloalkenylrest med 4-8 ringledd, Ph betyr en eventuelt laverealkyl-, laverealkoksy, trifluormetyl- eller halogensubstituert p-fenylenerest, og R-^ og R^ betyr hver hydrogen eller laverealkyl, samt deres estere med lavere alkanoler, som eventuelt inneholder flere hydroksylgrupper, eller med lavere dialkylaminoalkanoler, deres amider, som eventuelt er N-substituert med laverealkyl, dilaverealkylaminoalky1 eller hydroksy, og deres farmasøytisk anvendbare salter,karakterisert ved at enten a) en forbindelse med formel VII eller VIII hvori R, Ph, R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og Y betyr en cyangruppe, eller en syrehalogenid- eller tioamidgruppe, omsettes med vann, alkohol, ammoniakk eller et amin som inneholder minst et hydrogenatom bundet til nitrogen, idet et keten med formel VIII eventuelt dannes in situ ved omleiring av et diazoketon med formel eller b) en forbindelse med formel X hvori R, Ph, R^ og R2 har de angitte betydninger, og Y-^ betyr et litium- eller natriumatom, eller en gruppe med formel -Mg-Hal, hvori Hal betyr klor, brom eller jod, omsettes med karbonsyre, eller c) i en forbindelse med formel XI hvori R, Ph, R-^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og Y2 betyr en eventuelt' funksjonelt modifisert formylrest, oksyderes Y2 til en karboksylgruppe, idet en forbindelse med formel XI eventuelt dannes ■ in situ under reaksjonsbetingelsene ved oksydasjon av den tilsvarende hydroksymetylforbindelse, eller d) -et ketoksim med formel XII hvori R, Ph, R1 og R2 har de angitte betydninger, og R' betyr en alkylrest, omleires, eller e) avspalter resten Y-, i en forbindelse med formel XIII hvori R, Ph og R^ har de angitte betydninger, og Y^ betyr en acylrest eller en karboksygruppe eller en ovenfor definert ester, amid eller salt herav, eller f) i en forbindelse med formel XIV hvori Ph, R^ og R2 har de angitte betydninger, og RQ betyr en til resten R svarende cykloalkylrest, hvori det til karbonatomene i 1-og 2-stilling er bundet avspaltbare rester, avspaltes de nevnte rester under dannelse av en 1,2-dobbeltbinding, hvoretter, hvis ønsket, alkyleres dannede forbindelser hvori R-^ og/eller R2 betyr hydrogen, og/eller .dannede frie syrer omdannes i estere eller amider, eller dannede estere i amider eller i de frie syrer, og/eller dannede amider i de fri syrer, og/eller dannede racemater oppspaltes i de optiske antipoder, og/eller dannede syrer overføres i deres salter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av ct-/~p-(l-cykloheksenyl)-fenyl^-propionsyre og salter derav, karakterisert ved. at man som utgangsstoff anvender en forbindelse med formel VII - XI, XIII eller XIV, hvori R betyr 1-cykloheksenyl, Ph betyr p-fenylen, R^ betyr metyl og R2 betyr hydrogen og Y, Y-^, Y2 og Yj har de i krav 1 angitte betydninger.'
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av a- £~ p-(l-cykloh-eptenyl)-fenyl7-propionsyre og salter derav, karakterisert ved at man som utgangsstoff anvender en forbindelse med formlene VII - XI., XIII eller XIV, hvori R-^ betyr 1-cykloheptenyl, Ph betyr p-fenylen, R^ betyr metyl og R2 betyr hydrogen og Y, Y^, Y2 og Yj har.de i krav 1 angitte betydninger.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av ct- _ lp- (l-cyklopentenyl)-feny_l/-propionsyre og salter derav, karakterisert ved at man som utgangsstoff anvender en forbindelse med formel XII - XI, XI, XIII eller XIV, hvori betyr 1-cyklopenteny 1, Ph betyr p-fenylen, R-^ betyr metyl og R2 betyr hydrogen og Y, Y^, Y2 og Y^ har de i krav 1 angitte betydninger .
NO693992A 1968-10-11 1969-10-07 NO131343C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1524068A CH529086A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren
CH1656968A CH559159A5 (en) 1968-11-06 1968-11-06 Analgesic anti-inflammatory alpha-phenyl fatty acids
CH708369 1969-05-08
CH1270769A CH563345A5 (en) 1969-08-21 1969-08-21 Alpha-((1-cycloalkenyl)phenyl) aliphatic acids and esters - useful as antiinflam-matory and analgetic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO131343B true NO131343B (no) 1975-02-03
NO131343C NO131343C (no) 1975-05-14

Family

ID=27429045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO693992A NO131343C (no) 1968-10-11 1969-10-07

Country Status (4)

Country Link
AR (2) AR195145A1 (no)
LU (1) LU59623A1 (no)
NO (1) NO131343C (no)
RO (4) RO62327A (no)

Also Published As

Publication number Publication date
RO57231A (no) 1975-01-15
RO62327A (fr) 1978-01-15
NO131343C (no) 1975-05-14
AR199376A1 (es) 1974-08-30
LU59623A1 (no) 1970-01-12
RO62262A (fr) 1977-11-15
AR195145A1 (es) 1973-09-19
RO62260A (no) 1977-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO141487B (no) Traadloest informasjonstransmisjonssystem
DE3631824A1 (de) Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide
DE2130393A1 (de) Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Praeparate,welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten
US3984465A (en) 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
BG107399A (bg) Тиенодибензоазуленови съединения като инхибитори на туморен некрозен фактор
US4081476A (en) 1-Aryl-1-lower alkyl-1-buten-3-ols and ester derivatives
US3532721A (en) Cyclopentyl-alkanoic acids
JPS599540B2 (ja) 薬剤としての有効な新活性インダン誘導体の製法
CH633250A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
US3940434A (en) Dicarboxylic acids and derivatives
US3845062A (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives and their preparation
DE19601938A1 (de) Neue Phosphodiesteraseinhibitoren
US3845093A (en) Dibenzo(a,d)cycloheptene-10-carbonitriles
CA1095037A (en) Indanpentol derivatives
NO131343B (no)
AT391865B (de) Verfahren zur herstellung neuer benzothiophenderivate
US4188341A (en) Process for the production of (substituted) 2,6-dimethylanilines
US4092318A (en) Indantetrol derivatives
US3984407A (en) Diene intermediates for indantetrol derivatives
COSGROVE et al. Tetrazole derivatives I. Tetrazole alkamine ethers
NO142218B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater
DE3718892A1 (de) Polyhydrobenz(c,d)indol-sulfonamide
DE2556143A1 (de) 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracene
US3428677A (en) Chemical compounds and methods of preparing same
US4044040A (en) 4,7-Dihydroindanyl alkanols, analogues thereof and their corresponding tosylates