NO130583B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO130583B NO130583B NO04087/69A NO408769A NO130583B NO 130583 B NO130583 B NO 130583B NO 04087/69 A NO04087/69 A NO 04087/69A NO 408769 A NO408769 A NO 408769A NO 130583 B NO130583 B NO 130583B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trans
- phenyl
- aryl
- aminomethyl
- amino
- Prior art date
Links
- -1 ester compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005019 carboxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 40
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 31
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 12
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 12
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000963 caseinolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 3
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000288 anti-kallikrein effect Effects 0.000 description 2
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 2
- MUSDDUICYXQXRT-QFIPXVFZSA-N benzyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MUSDDUICYXQXRT-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- ICKBXQSRWJRYSV-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[(2-carbonochloridoylphenyl)methyl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NCC1=C(C(=O)Cl)C=CC=C1 ICKBXQSRWJRYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOLELPCNDVZKZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)C1=CC=CC=C1 AYOLELPCNDVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940082620 antifibrinolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 230000000058 esterolytic effect Effects 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye, terapeutisk aktive estere av trans-<1>!--aminometyl-cykloheksan-1-karboksylsyre (t-AMCHS) og ^-aminometyl-benzosyre (PAMBS)
og deres farmasøytisk tålbare salter,som har utmerket anti-plasmin aktivitet.
Trans-1!—aminometyl-cykloheksan-1 -karboksylsyre (konferer Chemical
and Pharmaceutical Bulletin,bind 13, 101 2-101*+ (1965)) og dens n-heksyl-ester (kfr. japansk patentskrift 507-331) eller benzyl-ester (kfr. japansk patentskrift 526. 59*+) er kjent for å fremvise anti-plasmin aktivitet. Blant disse har forbindelsen t-AMCHS vært anvendt klinisk med heldige resultater. Tidligere har imidlertid ikke dens n-heksyl- og benzyl-ester funnet praktisk anvendelse på grunn av deres lite markerte forbedrete effektivitet i forhold tii t-AMCHS og deres uonskete bivirkning.
Det er nå funnet at nye aromatiske estere av t-AMCHS og PAMBS
er mange ganger så effektive med hensyn til anti-plasmin aktivitet som t-AMCHS og dens n-heksyl- og benzyl-estere.
Det dreier seg her om fremstilling av forbindelser med den
generelle formel:
Q - C00 -aryl
hvori Q står for en trans-^-aminometyl-cykloheksyl- eller ^-araino-metyl-fenyl-gruppe, og "aryl" står for en fenyl-, pyridyl-r N-oksyd-pyridyl- eller naftylgruppe som kan ha en eller flere substituenter, nemlig forbindelser av de folgende formler
De nye estere av t-AMCHS og PAMBS er verdifulle som medisiner på grunn av deres utmerkete anti-plasmin-aktivitet. Den utmerkete aktivitet av disse estere kan antas å skyldes nærværet av en direkte esterbinding av en aromatisk' ring til karboksylgruppen i t-AMCHS eller PAMBS, uavhengig av typen og antallet av substituenter på den nevnte aromatiske ring.
Folgelig, den aromatiske gruppe som representeres av symbolet "aryl" i de ovenstående generelle formler kari ha en eller flere (dvs. opptil tre) substituenter som kan være hydroksy, halogen, nitro, aæino, karboksyl, formyl, sulfamoyl, (C2 til C^)-karboksy-alkylamino, prim-, sek- eller tert-alkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 1-6 karbonatomer, fenyl, karboksyalkoksy, karboksyalkenyl, alkoksykarbonyl, karboksyaikyl-karbonyl, hydroksyalkyl, og karboksyalkyl med opptil 6 karbonatomer og hvor alkyldelen kan være substituert med amino, hydroksy eller halogen.
Det skal således forstås at betegnelsen "aryl" betyr fenyl, pyridyl, N-oksyd-pyridyl og naftyl som eventuelt er substituert med en til tre av de ovennevnte substituenter.
De nye arylestere kan fremstilles ved omsetning av trans-^t—amino-metyl-cykloheksan-1-karboksylsyrehalogenid eller h-aminometyl-benzosyrehalogenid med en passende arylalkohol. Aminogruppen i disse reaksjonskomponenter kan eventuelt være blokkert med en beskyttende gruppe som vanlig anvendt ved polypeptidsynteser.
Denne beskyttende gruppe kan lett fjernes etter den foretatte omsetning.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogi-fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive ester-forbindelser med den generelle formel
hvori Q er en trans-^-aminometyl-cykloheksyl- eller ^-aminometyl-fenyl-gruppe og "aryl" er en fenyl-, pyridyl-, N-cksyd-pyridyl-eller naftyl-gruppe, som eventuelt er substituert med 1-3 hydroksy-, halogen-, nitro-, amino-, karboksyl-, formyl-,
siilf amoyl- , (C2-C6)-karboksyalkylamino-, (C1-C6)-alkyl-, (C^-Cg)-alkoksy-, (Cj-C^-alkenyl-, fenyl-, karboksyalkoksy-, karboksyalkenyl-, karboksyalkylkarbonyl-, hydroksyalkyl-, alkoksykarbonyl- eller karboksyalkyl-grupper med totalt opptil 6 karbonatomer og hvor alkyldelen eventuelt er substituert med amino, hydroksy eller halogen, samt farmasoytisk tålbare salter derav.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et syrehalogenid med den generelle formel
hvori Q' betyr en trans-<1>)--aminometyl-cykloheksyl- eller <1>+-aminometyl-fenylgruppe hvis aminogruppe eventuelt er blokkert med en beskyttende gruppe, og X er halogen, omsettes med en arylalkohol
hvori (aryl)' har samme betydning som "aryl", idet foreliggende amino- og/eller karboksylgrupper er beskyttet med henholdsvis benzyloksykarbonyl-'og/eller benzyl-grupper, hvoretter de beskyttende grupper som måtte forefinnes i reaksjonsproduktet avspaltes, og den erholdte forbindelsen med formel I eventuelt overfores i sine farmasoytisk tålbare salter.
En typisk fremstilling av forbindelser kan illustreres ved de folgende kjemiske formler:
hvori Q' betyr fornevnte Q i seg selv eller at dens ende-aminogruppe er blokkert med en beskyttende gruppe som benzyloksykarbonyl, tert-butyloksykarbonyl eller lignende, og (aryl)' betyr d.et nevnte "aryl" i seg selv eller at hvis noen amino- og/eller karbcksyl-gruppe er tilstede er disse beskyttet med benzyloksykarbonyl- og/eller benzyl-gruppe.
Denne beskyttende gruppe i Q og aryl kan lett fjernes i det oven-
for viste trinn fra (IV) til (I) ved behandling under reduserende betingelser eller ved hjelp av hydrogenbromid-
eddiksyre.
Syrehalogenidet med formel (II) kan omsettes direkte med arylalkoholen med formel (III) uten anvendelse av opplosningsmiddel. Alternativt kan halogenidet med formel (II) opploses eller
oppslemmes i et passende inert løsningsmiddel som f.eks. etylacetat, benzen, tetrahydrofuran, dioksan, karbontetraklorid etc,
og deretter tilsettes arylalkoholen med formel (III) til den resulterende oppløsning eller oppslemning for å gjennomfore omsetningen. Omsetningen kan foregå også ved romtemperatur.
Omrøring og oppvarming er effektive for hurtigere omsetning. Anvendelse av et syrebindende middel, f.eks. trietylamin, pyridineller en lignende organisk base kan enkelte ganger anbefales.
Typiske syrehalogenider som egner seg som utgangsmaterialer ved
denne fremgangsmåte omfatter trans-^-aminometyl-cykloheksan-1-karbonylklorid , ^-amino-metylbenzoylklorid, trans-^-N-benzyloksykarbonyl-aminometylcykloheksan-1 -karbonylklorid , tr ans-1*-N-tert. butyloksykarbonylaminometyl-cykloheksan-1-karbonylklorid, <*>+-N-benzyloksykarbonylamlnometyl-benzoylklorid, ^-N-tert.but yl ok sy-karbonyl-benzoyl-klorid, trans-1*-N-p-metoksybenzyloksykarbonyl-aminome tyl-cykloheksan-1-karbonylklorid, etc.
Forestringsreaksjonen kan utfores ved å anvende et ikke-beskyttet syrehalogcnid som utgangsmaterial hvis den anvendte arylalkohol med formel (IH) er flytende og opplosligheten av den resulterende ester er tilstrekkelig til å holde reaksjonsblandingen flytende.
Når imidlertid den anvendte arylalkohol er et fast stoff og har dårlig opploselighet i det anvendte organiske løsningsmiddel, er det å foretrekke å anvende et beskyttet syrehalogenid som utgangsmaterial for forestringen, på grunn av at det nevnte beskyttede syrehalogenid (f. eks. N-benzyloksykarbor.yl-AMCHS-
klorid) har betraktelig opploselighet i forskjellige organiske løsningsmidler, mens ikke-beskyttet syrehalogenid har liten loslighet.
Blant disse er de forbindelser hvori aminogruppen er blokkert, nye forbindelser som lett kan fremstilles ved forskjellige metoder som er kjent i og for seg. F.eks. bringes trans-^—aminometyl-cykloheksan-1-karboksylsyre til Schotten-Baumann-reaksjon med benzyloksykarbonylklorid for fremstilling av trans-^-N-benzyloksykarbonyl-aminometyl-cykloheksan-1-karboksylsyre (smeltepunkt 115-11 7°C) som så omsettes med tionylklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, fosforoksyklorid eller lignende kloreringsmiddel for oppnåelse av hjg?oskopisk krystallinsk trans-V-N-benzyloksykarbonyl-aminometyl-cykloheksan-1-karbonylklorid (smeltepunkt 77-78°C).
Når et syrehalogenid med en beskyttet aminogruppe
anvendes sor. utgangsmaterial , vil den oppnådde.forbindelse med formel (IV) ha den tilsvarende beskyttende gruppe som f jsrnes for å oppnå den cnskede arylester med formel (I).
Fjernelse av den beskyttende gruppe kan foretas ved hvilken som helst vanlig kjent metode, f.eks. (a) ved behandling med en eddiksyreopplosning av bromhydrogensyre, eller (b) ved katalytisk hydrogenering i nærvær av palladium-karbon, platina eller en lignende katalysator, eventuelt i nærvær av en organisk syre (f.eks. p-toluensulfonsyre, ravsyre, metansulfonsyre) eller en uorganisk syre (f.eks. saltsyre), bromhydrogen-syre, svovelsyre)
i hydrogen sir om. Når det anvendes en bromhydrogensyre-eddiksyreopplosning gjennomføres omsetningen greit i en 5~ 35% bromhydrogen-syreopplosning ved en temperatur fra romtemperatur til 100°C.
Fremgangsmåten (a) er å anbefale når bare acylgruppen for blokkering av aminogruppen skal fjernes med bibehold av andre reduserbare grupper (f.eks. nitro-formyl, vinyl, etc.) på 'kryl"-delen som skriver seg fra arylalkohol-reaksjonskomponenten. Hvis reduksjon av den reduserbare gruppe også skal utfores samtidig med fjernelse av den beskyttende gruppe, anbefales bruk av katalytisk hydrogenering (b) under anvendelse av palladium eller platina.
Som det fremgår av det foregående kan forskjellige
passende metoder anvendes alt etter den type arylester som onskes.
De erholdte arylestere av trans-AMCHS og PAMBS kan isoleres på
i og .for seg kjente vanlige måter. Det-er vanlig fordelaktig å utvinne visse arylestere i .form av deres syreaddisjonssaltei,
og passende salter er hydrokloridet, hydrotromidet, sulfatet, nitratet, fosfatet, sulfonatet, metansulfonatet, citratet, etc. Hydrokloridet og metansulfonatet er særlig foretrukket på grunn av deres anvendelighet til medisinsk bruk.
Arylesterne og deres farmasoytisk tålbare syreaddisjonssalter er nyttige som medisiner på grunn av deres hoye antiplasmin-
aktivitet og deres gode stabilitet i blod.
Særlig nyttige er de substituerte fenylestere av t-AMCHS og PAMBS, hvor den substituerte fenyldel er V-karboks<y>f enyl,. *+'-karboksymetylfenyl, <1>+'-(2"-karboksyetyl)-fenyl, I+,-(2"-karboksyvinyl)-f enyl, *+'- (2"-karboksyetoksy)-fenyl, <*>+'-(5"-karboksy-n-pentyl)-fenyl, h'-(1"-hydroksy-5"-karboksy-n-pentyl)-fenyl, h'-(1"-okso-5"-karboksy-n-pentyl)-fenyl eller (2"-amino-2"-karboksyetyl)-fenyl. Deres farmasoytisk .tålbare syre-addis jonssalter foretrekkes også.
Anti-plasminaktiviteten av disse nye arylestere bestemmes enten
ved hjalp av fibrinolytisk eller kaseinolytisk metode. Ved den kaseinolytiske metode hemmer arylesterne av trans-AMCHS plasminaktiviteten flere hundre ganger eller flere titalls ganger sterkere enn trans-AMCHS henhv. benzyl trans-^-aminometyl-cykloheksankarboksylat.
Den anti-fibrinolytiske aktivitet av disse arylestere av trans-AMCHS er flere titalls ganger sterkere enn for trans-AMCHS eller benzyl trans-^-aminometyl-cykloheksankarboksylat. Arylesterne av PAMBS, har også hby anti-fibrinolytisk og anti-caseinolytisk aktivitet som er flere ganger kraftigere for den forstnevnte og flere titalls til hundretalls ganger kraftigere i den sistnevnte . enn for trans-AMCHS og PAMBS. Anti-plasminaktiviteten for disse estere av trans-AMCHS og PAMBS som bestemt ved kaseinolytiske og fiorinolytiske metoder er gjengitt i tabell 1 hvori aktivitetene er angitt i relative verdier på molar basis for hver av fenylesterne av trans-AMCHS og PAMBS. Sammenligning av de forskjellige aktiviteter av disse arylestere med aktivitetene for de tidligere kjente inhibitorer nemlig trans-AMCHS, PAMBS
og benzyl trans-^-aminometylcykloheksankarboksylat er vist i tabell 2.
Som det fremgår av de anforte data i tabell 1 og tabell 2 er styrken for den nye arylestere av trans-AMCHS og PAMBS oket flere titalls til hundretalls ganger. Selvom grunnen til at arylesterne viser markert hoyere farmakologisk aktivitet ikke ennå er fullt klarlagt, antas det at esterne hvori den aromatiske ring er direkte knyttet til karboksylgruppen i t-AMCHS eller PAMBS-delen er mer effektiv med hensyn til anti-plasmin aktivitet enn de kjente benzylestere hvori den aromatiske ring er forbundet gjennom en karbonkjede med karboksylgruppen.
Arylesterne av trans-AMCHS og PAMBS hemmer sterkt, virkningen av plasmin i seg selv så vel som aktivering av plasminogen til plasmin, mens det er rapportert at trans-AMCHS og PAMBS bare hemmer aktiveringen 'av plasminogen til plasmin (S. Okamoto og U. Okamoto, Keio J. Med. (Tokyo), H, 105 (1962); A.H.C. Dubber et al., Brit. J. Haematol. , H, 237 (196?) *, M.Maki og F.K. Beller, Thrombos, Diathes. Haemorrh. , _1_6, 668 (1966)", F. Markwaldt et al., Z. Physiol. Chem. , 3* 4- 0, 17*+ (1965)', og European J. Biochem. , 6, 502 (1968)).
I tillegg til deres overlegenhet med hensyn til hemming av plasminaktiviteten besitter disse arylestere av trans-AMCHS markert hemmende virkning på blodkoagulasjonssystemet inkludert trqmbin, trypsin og kallikrein. Disse hemmende virkninger finnes ikke el]er er meget små for de tidligere kjente antif ibrinolytiske midler, som f.eks. trans-AMCHS, £.-amino-kapronsyre, PAMBS og benzyl trans-<*>+-aminometylsykloheksankarboksylat.
De forbindelser som besitter hemmende virkning på de fibrinolytiske, blodlevrende og kinin-dannende systemer kan anvendes for behandling av forskjellige typer hemorrige (bevirket av defibrinering) som kan observeres ved primær hyperfibrinoiyse og endog i sekundær hyperfibrinoiyse som homeostatisk folger intravaskulær koagulasjonstilstand. Anti-trypsin og anti-kallikrein-aktiviteter for disse forbindelser understøtter også deres kliniske brukbarhet ved behandling av akutt pankreatitis.
Bemerkninger til tabell 2.
1) Konsentrasjonene angis som junol/ml.
2) Den antikaseinolytiske aktivitet av forbindelsene ble bestemt ved metoden til M. Shimizu, et al. (Chem. Pharm. Bull)
(Tokyo), J6, 35? (1968)). 0,5 ml euglobulinlosning fremstilt fra menneskeblod ble preirkubert med 1 ml 2% kaseinlosning i fosfat-puffer-saltopplosning (pH 7, k)' og 0,*+ ml av fosfatpuffer-saltopplosningen inneholdende forskjellige mengder av inhibitoren som skulle proves ved 37°C i 3 minutter. Deretter ble 0,1 ml streptokinase-opplosning (200 enheter) tilsatt og blandingen ble inkubert ved 37°C i 20 minutter. Etter inkubering ble 2 ml 17$ perklorsyre tilsatt, blandingen ble hensatt ved romtemperatur i omtrent 1 time og sentrifugert. Ekstinksjonen aj den klare overliggende væske ble målt ved 280 mu mot en enzymprove til hvilken streptokinase-opplcsnhgen var tilsatt etter tilsetningen av perklorsyre. Inhiberingsgraden ble målt ved sammenligning med kontrollproven som ikke inneholdt noe inhibitor.
3) Antifibrinolytisk aktivitet ble bestemt ved metoden til
S. Okamoto og TJ. Okamoto (Keio J. Med. (Tokyo), _M, 105 (1962)). 0,1 ml menneskelig euglobulinlosning ble blandet med 0,5 ml av fosfatpuffer-saltopplosningen inneholdende forskjellige mengder
av inhibitoren som skulle proves, 0,1 ml trombinopplosning (5 enheter) og 0,1 ml streptokinase-opplosning (100 enheter) og tilslutt ble 0,2 ml 0,5% bovinfibrinogen-opplosning i fosfat-puf f er-saltopplosning tilsatt til den ovennevnte blanding. Tiden for opplosning av den fibrinklump som dannet seg ble målt ved 25°C etter tilsetning av fibrinogen. Den hemmende virkning for forbindelsene er representert ved konsentrasjoner av forbindelsene nodvendig for dobling av opplosningstiden for klumpene for kontrollproven som ikke inneholdt noe inhibitor.
h) Antitrombin-aktiviteten for forbindelsene ble bestemt ved den fibrin-klumpdannende reaksjon som skyldes trombin. Den
hemmende virkning av forbindelsene er representert som de konsentrasjoner av forbindelsene som er nodvendige for dobling av. tiden for dannelse av klumper i forhold til kontrollproven som ikke inneholdt
noe inhibitor.
5) Anti-trypsin-aktivitet for forbindelsene ble bestemt ved den kaseinolytiske reaksjon som skyldes trypsin. 6) Anti-kallikrein-aktiviteten for forbindelsene ble bestemt ved den kinindannende reaksjon som skyldes menneskelig plasma-kallikrein aktivert med aceton etterfulgt av kinin-bioprove under anvendelse av isolert marsvin-uterus, eller ved esterolytisk reaksjon av cxN-tosyl-L-argininmetylester som skyldes plasma-kallikrein.
Giftigheten for disse nye estere er generelt lave både ved
oral og parenteral tilforsel. For eksempel er akutte giftigheter for enkelte nye estere gjengitt i folgende tabell.
Folgende eksempler gis for å forklare fremgangsmåten mer detaljert.
Eksempel 1.
2,5 g (0,011 mol) ^-benzyloksykarbonylfenol og 1,2 g trietylamin ble opplost i 20 ml torr tetrahydrofuran. Til denne opplosning ble tilsatt 3?1 g (OplO mol) trans-^-N-benzyloksykarbonylaminometyl-cykloheksan-1-karboksylsyreklorid opplost i 10 ml-torr benzen. Blandingen ble omrort i omtrent en time ved romtemperatur, oppvarmet til 60-80°C i 30 minutter og ble så inndampet til torrhet i vakuum. Resten ble opplost i etylacetat, vasket flere gangermed vann, torret og inndampet til en farvelos sirup. Etter avkjoling fcandret sirupen seg til' et fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol og ga k, 9 g (88%) h '-benzyloksykarbonylx anyl trans-1*-N-benzyloksykarbonylamino-metylcykloheksan-1-karboksylat med et smeltepunkt på 98-100°C.
2,5 g (0,005 mol) av denne ester ble opplost i 10 ml tetrahydrofuran og 20 ml metanol. Til denne opplosning ble tilsatt 20 ml 25% metanolisk saltsyre og 0,5 g palladium på kull. Blandingen ble behandlet med hydrogenstrom under atmosfæretrykk med romtemperatur. Etter absorbsjon av den teoretiske mengde hydrogen ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet i vakuum ved lav temperatur og ga hvite krystaller. Omkrystallisering av krystallene fra etanol ga 1 ,0 g (65%) V-karboksyfenyl trans-1*-aminometyl-cyklo.heksan-1-karboksylat-hydroklorid i form av prismer med et smeltepunkt på 255°C (spalting).
Elementær analyse for C1 ^B^O^NCl: (Molekylvekt 313.78)
Beregnet C 57,*+1 , H 6,<*>+2, N h, k6, Cl 11,30
Funnet C 57,28, H 6,39, N **,61 , Cl 10,79
Eksempler 2- 10.
Ved å gjenta samme fremgangsmåte som i eksempel 1 ble en rekke nye arylestere fremstilt. Resultatene er gjengitt i den folgende tabell 3.
Eksem ol 11.
2' - nlv .'c- h' -metoksykarbonylf enyl trans-^-N-benzyloksykarbonyl-amino• _tylcykloheksan-1-karboksylat ble fremstilt ved å omsette metyl- ^-nitro-^f-hydroksybenzoat med trans-^-N-benzyloksykarbonylamjro-metylcykloheksan-1-karboksylsyreklorid i henhold til fremgangsmåten omtalt i eksempel 1.
2, h g av denne ester ble opplost i 10 ml 20% bromhydrogensyrelosning i eddiksyre. Blandingen ble oppvarmet ved omtrent 50°C
i 10 minutter, avkjolt og tilsatt dietyleter for å bevirke utfelling. De oppnådde krystaller ble vasket godt med dietyleter og omkrystallisert fra etanol-dietyleter for å oppnå 1,2 g (56%) 2,-nitro-!+'-metoksykarbonylfenyl trans-^-aminometylcykloheksan-1-karboksylat hydrobromid i form av prismer med et smeltepunkt på 18j-186°C.
Elemertær-analyse for C1 O^N^r : (molekylvekt <1>+17.26)
Beregnet C *+6,05, H 5,07, N 6,71
Funnet C h6, 2k, H h, 9h, N 6,57
Eksemplar 12- 16.
Ved å gjenta omtrent samme fremgangsmåte som i eksempel 11, ble
en reKke nye arylestere fremstilt. Resultatene er gjengitt i den folgende tabell h.
Eksempel 17.
2,0 g benzyl-^-hydroksy^innamat og 1,0 g trietylamin ble opplost i 10 ml torr dioksan. Til denne losning ble tilsatt 2,5 g trans-^-N-benzyloksykarbonylaminometylcykloheksan-1 -karboksylsyre-klorid i 10 ml torr benzen. Blandingen ble omrort i ontrent 1 time ved romtemperatur og deretter oppvarmet til 60-80°C i 30 minutter. Etter avkjoling ble krystallisert trietylaminhydroklorid f jarnet ved filtrering og filtratet ble inndampet og ga en farvelos sirup som endret seg til et fast stoff. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat og petroleter og ga 3,2 g (75%) <*>+'-(2"-benzyloksykarbo-nylvinyl)fenyl-trans-<1>*-N-benzyloksykarbonylaminometyleykloheksan-1-karboksylat i form av -et hvitt krystallinsk pulver med et smeltepunkt
på 121-123°C.
Elementær-analyse for C^ E^ O^ N (molekylvekt 527.62):
Beregnet C 72,82, H 6,30
Funnet G 72,23, H 6,15
Til denne ester ble tilsatt 20 g 33% bromhydrogensyrelosning i eddiksyre. Blandingen ble omrort i omtrent 20 minutter ved romtemperatur. Deretter ble blandingen avkjolt for tilsetning av 50 ml torr dietyleter. Det utfelte råprodukt ble samlet ved filtrering, vasket med dietyleter og omkrystallisert fra etanol-dietyleter og ga 1 g (62%) *+'-(2"-karboksyvinyl)fenyl trans-U~amino:netylcykloheksan-1 -karboksylat-hydrobromid i form av et hvitt krystallisk pulver med smeltepunkt 252-25<l>+<0>C (spalting).
Elementær analyse for C1 ^H^O^NBr ( molekylvekt 38^.27)
Beregnet: C 53,13, H 5,77, N 3,6*f, Br 20,80
Funnet C 53,07, H 6,29, N 3,71, Br 20,8<*>+
Eksempler 1 8- 19-.
Ved å gjenta samme fremgangsmåte som i'eksempel 17 ble to nye arylestere fremstilt. Resultatene er gjengitt i den folgende tabell 5.
Eksempel 20.
h<1->N<1->(2"-benzyloksykarbonylamino-2"-benzyloksykarbonyletyl)-fenyl-trans-^-N-benzyloksykarbonylaminometyl-cykloheksan-. 1-karboksylat med et smeltepunkt på 137-139°C ble fremstilt ved å omsette benzyl-N-benzyloksykarbonyl-tyrosinat med trans-1*-N-benzyloksykarbonylaminometyl-cykloheksan-1-karboksylsyreklorid på samme måte som i eksempel 17-
^,5 g av den oppnådde ester ble opplost i 30 ml iseddik og den resulterende opplosning ble tilsatt 0,5 g 10% palladium på kull. Blandingen ble behandlet med en hydrogenstrom under atmosfæretrykk ved romtemperatur. Etter opptagelse av den teoretiske mengde hydrogen ble katalysatoren frafiltrert. Ved å tilsette 5% saltsyre i eddiksyre', dietyleter og petroleter til filtratet ble råproduktet utfelt og oppsamlet ved filtrering. Råproduktet ble omkrystallisert fra etanoleter og ga 2,2 g (85, k%) V-(2"-karboksy-2'1 amino-etyl)-fenyl trans-^-aminometylcykloheksan-l-karboksylat-dihydrokl'..rid i form av et pulver med et smeltepunkt på 251°C (spalting).'
Elementær-analyse for C1 7H2lf°ltN2' 2HC1 (molekylvekt 393,31 ): Beregnet C 51,91, H 6,66, N 7,12, Cl 18,03
Funnet C 51,90, H 6,56, N 7,22, Cl 18,32
Eksempler 21- 30.
Ved å gjenta i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 20 ble forskjellige nye arylestere fremstilt. Resultatene er oppsummert i den folgende tabell 6.
Eksempel 31.
3,2 g *+'-(2"-benzyloksykarbonylvinyl)fenyl-trans-*+-N-benzyloksy-karbonylaminometylcykloheksan-1-karbokylat (fremstilt i eksempel 17) ble behandlet på samme måte som i eksempel 20 og ga 1 ,8 g (87%.) *+'- (2"-karboksyetyl)f enyl trans-<*>+-airinometylcykloheksan-1-karboksylat-hydroklorid i form av et hvitt krystallinsk pulver med et smeltepunkt på 236-238°C, (spalting).
Eksempel 32.
12,*+ g (0,0<*>+ mol) trans-<*>+-aminometylcykloheksan-1-karboksylsyre-klorid ble opplost i 50 ml benzen. Den resulterende losning ble tilsatt dråpevis til en losning av 5 , h g (0,0<*>+<*>+ hdL) <*>+-hydroksybenzaldehyd og 6,*+ g ( 0, 08 mol) pyridin i 20 ml dioksan ved romtemperatur og fikk stå over natten. Etter fjernelse av pyridinhydroklorid ved filtrering ble filtratet inndampet til torrhet i vakuum. Resten ble tilsatt vann og benzen og deretter ble benzenskiktet vasket tilstrekkelig med vann, torret og inndampet til torrhet i vakuum og ga farvelbse krystaller. Omrystallisering av krystallene fra etanolpetroleter ga 10 g (62,5%) <*>+'-formylfenyl trans-<*>+-N-benzyloksykarbonylaminometyl-cykloheksan-1-karboksylat i form av et pulver med et smeltepunkt på 105-107°C
Elementær-analyse for C2^H2^0^N (molekylvekt 395-*+*0:
Beregnet C 69,85, H 6,37, N 3,5<*>+
Funnet C 70,01, H 6,29, N 3,65 10 g av denne ester ble opplost i 30 ml tetrahydrofuran og deretter ble 60 ml metanol tilsatt. Til oppløsningen ble 0,5 g natriumborhydrid tilsatt under avkjoling med isblandet vann qg blandingen ble omrort i en time. Ved uthelling av blandingen i koldt vann ble hvite krystaller utfelt. De rå krystaller ble vasket med vann, torret og omkrystallisert fra etanol og videre fra etanolpetroleter og ga 6,3 g (6<*>+,%) <*>+'-hydroksymetylfenyl-trans-<*>+-N-benzyloksykarbonylamino-metylcykloheksan-1-karboksylat i form av nåler med et smeltepunkt på 112—113°C.
Elemei.tær-analyse for C^H^O^N (molekylvekt 397.*+5):
Beregnet C 69,50, H 6,85, N 3,52
Funnet C 69,37, H 6,90, N 3,62
6,3 g (0,016 mol) av esteren ble opplost i 150 ml metanol. Den resulterende opplbsning ble tilsatt 2 g 30% metanolisk saltsyre-og 3 g palladium på karbon. Blandingen ble behandlet med en' hydrogenstrom under atmosfæretrykk ved romtemperatur. Etter opptagelse av den teoretiske mengde hydrogen ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet til torrhet i vakuum.
Den hvite rest ble omkrystallisert fra metanoldietyleter og ga 2,5 g (52%) h '-hydroksymetylf enyl trans-1*-aminometyl-cykloheksan-1 - karboksylat-hydroklorid i form av hvite nåler med et smeltepunkt på 21+1-21+2°C (spalting).
Elementær-analyse for C1 jJI^O^NCl (molekylvekt 299.81 ):
Beregnet C 60,09, H 7,39, N *+ ,67, Cl 11,82
Funnet C 60,21, H y,W, N^+,70, Cl 11,78
Eksempel 33.
h' - (1 "-okso- 5"-benzyloksykarbonyl-n-pentyl) f enyl-trans-1*-N-benzyloksykarbonylaminometylcykloheksan-1-karboksylat med et smeltepunkt på 72-75°C ble fremstilt ved å omsette ^-(^-okso-5'-benzyloksykarbonyl-n-pentyl)-fenol med trans-1*-N-benzyioksy-karbonylaminometylcykloheksan-1-karboksylsyreklorid. Utbytte 86,5%.
Elementær-analyse for <C>^H^<O>^N (molekylvekt 585.67):
Beregnet C 71,77, H.6,71, N 2,39
Funnet C 71,19, H 6,53, N 2,76
Esteren ble behandlet med natriumborhydrid på samme måte som
i eksempel 32 og det resulterende produkt ^'-O "-hydroksy-5"-benzyloksykarbonyl-n-pentyl) f enyl-trans-1*-N-benzyloksykarbonyl-aminometylcykloheksan-1-karboksylat ble omkrystallisert fra
isopropyleter, smeltepunkt 62-65°C Utbytte 79%.
Elementær-analyse for C^H^NO^ (molekylvekt 587,69):
Beregnet C 71,53, H7,03, N2,38
Funnet 0 71,^9, H7,03, N_2,81.
Forbindelsen erholdt 1 henhold til det foregående ble behandlet
på samme måte som i eksempel 20 og ga V-(1"-hydroksy-5"-karboksy-n-pentyl) f enyl trans-1*-aminometylcykloheksan-1 -karboksylat-hydroklorid i form av prismer med et smeltepunkt på 150-151+°C. Utbyttet var 53%.
Elementær-analyse for C^H^O^NCl (molekylvekt 399-91 ):
Beregnet C 60,06, H 7,56, N 3,50, Cl 8,87
Funnet C 60,15, H 7,56, N 3,76, Cl 9,37
Eksempel 31*.
h1 - (1 "-hydroksy- 5"-benzyloksykarbonyl-n-pentyl) f enyl tr ans-1*-N-benzyloksykarbonylaminometylcykloheksan-1-karboksylat oppnådd i eksempel 33 ble behandlet med bromhydrogensyre-eddiksyre på samme måte. som i eksempél 11 og ga (1 M-brom-5"-karboksy-n-pentyl) fenyl trans-V-aminometylcykloheksan-1-karboksylathydrobromid i form av et pulver med et smeltepunkt på 139°C (spalting).
Utbyttet var 39, h%.
Elementær-analyse for C^H^O^NB^ (molekylvekt 507,27):
Beregnet C ^7,35, H 5,76, N 2,76, Br 31,51
Funnet C ^7,31, H 5,90, N 3,02, Br 30,92
Eksempel 35.
Trans-^-N-tert-butyloksykarbonylaminometyl-cykloheksan-1-karboksyl-syreklorid i form av sirup fremstilt ved omsetning mellom 2,3 g trans-1*-N-tert-butyloksykar bonylaminome tylcykloheks an-1 -karboksylsyre og 2, k g tiwnylklxid i nærvær av trietylamin ble opplost i hO ml torr benzen. Den resulterende blanding ble tilsatt 1,5 g trietylamin og 2,6 g (0,01 mi) benzyl ^-hydroksycinnamat opplost i 20 ml torr benzen. Losningen ble oppvarmet til 70-80°C i 30 minutter på et vannbad. Etter avkjoling ble benzenlaget vasket grundig med vann, torret og inndampet til torrhet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetatpetroleter og ga 3,1 g (63,0%) h'- (2"-benzyloksykarbonylvinyl)fenyl trans-<1>*-N-tert-butyloksy-karbonylaminometylcykloheksan-1-karboksylat i form av små nåler med et sm.eltepukt 1*+1 til 1lf2°C.
Elementær-analyse for C^H^O^N (molekylvekt *+93,58):
Beregnet C 70,56, H 7,15, N 2,8*+
Funnet C 70,22, H 6,59, N 2,99
Den således oppnådde forbindelse ble behandlet på samme måte som i eksempel 17 og ga h'-(2"-karboksyvinyl)-fenyl trans-^--aminmetyl ykloheksan-1-karboksylat-hydrobromid i form av et hvitt krystallinsk pulver med et smeltepunkt på 252-25<*>+<0>C (spalting). Utbyttet var 68%.
Eksempel 36.
Til h, 2 g trans-^-aminometylcykloheksan-1-karboksylsyreklorid-hydroklorid tilsettes 2,2 g fenpl opplost i 50 ml torr tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakelop i omtrent 30 minutter og inndampet for oppnåelse av en hvit krystallinsk rest. Ornkrystallisering av resten fra etanol-dietyleter ga
<*>+,0 g ( 75%) fenyl trans-^-amtnometylcykloheksan-l-karboksylat-hydroklorid i form av nåler med et smeltepunkt 213 til 215°C, (spalting).
Elementær-analyse for C11+H2002NC1 (molekylvekt 269,77):
Beregnet C 62,33, H 7,1+7, N 5,19
Funnet C 62,37, H 7,56, N 5,37
Eksempler 37-^ 0.
Ved å gjenta idet vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 36 ble en rekke nye arylestere fremstilt. Resultatene er oppsummert i den folgende tabell 7.
Eksempel ** 1 .
Til 3,0 g trans-1*-aminometylcykloheksan-1 -karboksylsyreklorid-hydroklorid tilsettes 10 ml o-kresol under en eksotermisk reaksjon. Den resulterende blanding fikk stå i omtrent 30 minutter ved romtemperatur og krystallene ble utfelt med en stor mengde dietyleter. Krystallene ble vasket grundig med dietyleter, for å fjerne kre sol, og omkrystallisert fra metanoldietyleter og ga 3,2 g (81%) 2-metylfenyl trans-1*-aminometylcykloheksan-1-karboksylat-hydroklorid i form av hvite små blader med et smeltepunkt på 181-183°C.
Elementær-analyse for ^H^O^NCl (molekylvekt 283.79)<:>
Beregnet C 63,^8, H 7,81, N k , 9h
Funnet C 63,36, H 7,71, N 5,23
Eksempler V2- 39.
Ved å gjenta idet vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel , kunne en rekke ny arylestere fremstilles. Resultatene er oppsummert i den folgende tabell 8.
Eksempel 50.
Til 2,1 g trans-1*-aminometylcykloheksan-1 -karbonylklorid: ble tilsatt 15 g benzyl ^-hydroksy-fenylpropionat under omroring.
Den resulterende blanding ble oppvarmet til 60 til 70°C under roring i' omtrent 30 minutter. Det foregikk en livlig reaksjon med utvikling av gassformet hydrogenklorid og det oppsto en homogen sirup. Etter avkjoling ble hvitt krystallinsk pulver utfelt ved tilsetning av 100 ml torr dietyleter og grundig blanding. Krystallene ble samlet ved filtrering og vasket grundig med torr dietyleter. Krystallene ble så opplost i metanol og' utfelt ved tilsetning av dietyleter og ga 3,7^ g (85%) V-(2"-benzyloksykarbonyletyl)fenyl trans-^-amino-metylcykloheksan-l-karboksylat-hydroklorid i form av hvite prismer med et smeltepunkt 171-192°C.
Elementær-analyse for C^IL^O^N (molekylvekt ^39,95):
Beregnet C 66,73, H 7,00, N 3,2<*>+, Cl 8,21
Funnet C 66,97, H 6,85, N 3,^5, Cl 8,39
De oppnådde prismer ble opplost i en blanding av 20 ml iseddik
og 20 ml tort dimetylformamid. Den resulterende blanding ble så behandlet med en hydrogenstrom under atmosfæretrykk ved romtemperatur i nærvær av 0,5 g 10% palladium på kull. Etter absorpsjon av den teoretiske mengde hydrogen ble katalysatoren frafiltrert og til filtratet ble tilsatt en stor mengde dietyleter. Det utfelto råprodukt ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol - dietyleter og ga 1,3 h g (79%) <*>*'-(2"-karboksyetyl) fenyl trans-1*-amino-metyl cykloheksan-1 -karboksylat-hydroklorid i form av hvite krystaller med smeltepunkt 236-238°C.
Eksempel 51.
16,6 g (0,1 mol) ^-hydroksyfenylpr opi onsyre og 15,8 g pyridin (0,2 mol) ble opplost i 100 ml torr dioksan. Til blandingen ble tilsatt trans-V-N-benzyloksy-karbonylaminometylcykloheksan-1-karbonylklorid opplost i 150 ml torr benzen, og den resulterende blanding Die omrort i 30 timer ved romtemperatur. De utfelte
krystaller ble så frafiltrert og filtratet fikk stå over natten og de utskilte krystaller ble igjen frafiltrert. Til filtratet ble tilsatt 100 ml dietyleter og blandingen fikk stå over natten. De hvite krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat/petroleter og ga 6 g (13,6%) <1>+,-(2"-karboksyetyl) fenyl-trans-^-N-benzyloksykarbonylaminometylcykloheksan-1-karboksylat med et smeltepunkt 105_108°C.
Elementær-analyse for C^B^OgN (molekylvekt 1+39,<1>+9):
Beregnet C 68,32, H 6,65, N 3,19
Funnet C 68,60, H 6, *+2, N 2,9*+
2,1 g (0,005 mol) av krystallene ble opplost i 500 ml iseddik og til den resulterende blanding ble det tilsatt 1,0 g 10% palladium på kull. Oppløsningen ble så behandlet med en hydrogenstrom under atmosfæretrykk ved romtemperatur. Etter absorpsjon av den teoretiske mengde hydrogen ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble tilsatt saltsyre-eddiksyre i et lite overskudd og ytterligere torr eter ble tilsatt. De hvite krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanoldietyleter og ga 1,28 g (82%) <*>+'-(2"-karboksyetyl)fenyl trans-^-aminometyl-cykloheksan-1-karboksylat-hydroklorid i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 236-238°C (spalting).
Eksempel 52.
19 g (0,1 mol) natrium <*>+-hydroksyfenylpropionat ble oppslemmet i 120 ml torr dioksan. Blandingen ble tilsatt 31 g (0,1 mol) trans-^f-N-benzyloksykarbonylamino-metylcykloheksan-1-karboksylat opplost i 150 ml torr benzen og den resulterende blanding ble omrort i 12 timer ved romtemperatur. Den resulterende opplosning ble tilsatt 100 ml dietyleter og blandingen fikk stå over .natten. Krystallene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetatpetroleter og ga k gram (9,1%) <*>f'-(2"-karboksyetyl) fenyl trans-^f-N-benzyloksykarbonylamino-metylcykloheksan-1-■ karboksylat i form av hvite krystaller med et smeltepunkt 102-105°C
Esteren ble behandlet på samme måte som i eksempel 51 og ga - (2"-<ka>rboks<y>et<y>l) f enyl trans-^-aminometylcykloheksan-1 - karboksylat-hydroklorld.
Eksempel 53.
1,5 g (0,011 mol) l+-nitrofer.yl og 1 ,2 g (0,012 mol) trietylamin ble opplost i 20 ml torr tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble tilsatt 3,0 g (0,01 mol ) ^--N-benzyloksykarbonylaminometylbenzosyreklorid opplost i 20 ml torr benzen. Blandingen ble oppvarmet Hl 60-80°C i en time under omroring og inndampet i vakuum. Resten ble opplost i etylacetat og blandingen ble vasket flere ganger med vann og inndampet og ga en farvelos sirup.
Etter avkjoling gikk sirupen over til et fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol og ga 3,1 g (76%) h<1->nitrofenyl
*f-N-benzyloksykarbonyl-aminometylbenzoat i form .av gule nåler med et smeltepunkt på 1<l>+3-1<l>+5°C.
Elementær-analyse for C22H18°6<N>2 (molekylvek't ^06.38):
Beregnet C 65,02, H k, h6, N 6,89
Funnet C 65,27, H ^,52, N 6,73
2,0 g (0,005 mol) av denne ester ble opplost i 10 ml 20% bromhydrogensyre-eddiksyre. Losningen ble oppvarmet ved omtrent <!>+0°C i 10 minutter og avkjolt. Rå krystaller ble utfelt med 50 ml torr dietyleter, vasket grundig med dietyleter og omkrystallisert fra etanol og ga 1 g (79%) -nitrofenyl <*>f-amino-metylben^oat-hydrobromid i form av nåler med et smeltepunkt 228°C (spalting).
Elementær-analyse for C] ^ ^KL^Br (molekylvekt 353-18):.
Beregnet C <1>*7,61, H3,71, N7,93
Funnet C V7,V7, H <>>+,27, N 7,89
Eksempler 5* f- 55.
Ved å gjenta i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 53, kunne to nye estere fremstilles. Resultatene er gjengitt i folgende tabell 9.
Eksempel 56.
3,2 g V-metoksyfenyl <*>f-benzyloksykarbonyl-aminometylbenzoat i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 125 til 127°C ble fremstilt ved å omsette 1 g (0,011 mol) metylf en ol med
>+-benzyloksykarbonylaminometylbenzosyreklorid. Utbyttet var 82%.
Elementær-analyse for C23H21°5W (ffi°lekylvekt 391.^1):
Beregnet C 70,57, H 5,1+1 , N3,58
Funnet C 70,82, H 5,^9, N 3,^-1
2,0 g (0,005 mol) av denne ester ble opplost i 10 ml tetrahydrofuran og 20 ml metanol. Den resulterende opplosning ble tilsatt 2 ml 25% metanolisk saltsyre og 0,5 g 5% palladium på karbon. Blandingen ble så behandlet med en hydrogenstrom ved romtemperatur under atmosfiæetrykk. Etter absorpsjon av den teoretiske mengde
hydrogen ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet til torrhet i vakuum ved lav temperatur. Omkrystallisering av de oppnådde hvite krystaller fra etanoldietyleter ga 1 ,2 g (82%) V-metoksyfenyl ^-aminometylbenzoathydroklorid i form av hvite nåler med et smeltepunkt på 263°C (spalting).
Elementær-analyse for C^H^O NC1 (molekylvekt 293 -7*+) :
Beregnet C 61,32, H 5,<>>+9, N '+,76
Funnet C 61 ,9*f, H 5,25, N ^,88
Eksempler 57- <6>^.
Ved å gjenta i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 56, ble det fremstilt en rekke nye arylestere. Resultatene er oppsummert i den folgende tabell 10.
Eksempel 65.
1,5 g (0,011 mol) 3-nitrofenyl ble omsatt med ^--N-benzyloksy-karbonylaminometylbsnzosyreklorid og ga en farvelos sirup som ble anvendt uten rensing. Sirupen ble behandlet med palladium på kull på samme måte som i eksempel 6. Omkrystallisering av råproduktet fra aceton-vann ga 3<1->aminofenyl-^-aminometylbenzoat dihydroklorid i form av små blader med et smeltepunkt på 26<I>f°C, (spalting).
Elementær-analyse for C^B^ 602N2Cl?-^-H20 (molekylvekt 32^.21):
Beregnet C 51,86, H 5,29, N 8,6<*>+
Funnet C 52,17, H 5,53, N 8,67
Eksempel 66.
•+,1 g (0,01 mol) benzyl-N-benzyloksykarbonyltyrosinat og 1 ,2 g trietylamin ble opplost i 20 ml torr benzen. Den resulterende opplosning ble tilsatt 3,0 g (0,01 mol) k~N-benzyloksykarbonylaminometylbenzosyreklorid opplost i 20 ml torr benzen. Blandingen ble omrort i 30 minutter ved romtemperatur og oppvarmet under tilbakelop på et vannbad i en time. Etter avkjoling ble utskilt trietylamin-hydroklorid frafiltrert og filtratet ble vasket med vann, torret og inndampet og ga en hvit rest. Omkrystallisering fra etylacetatesopropyleter ga 6,0 g (90%) h'-(2"-benzyloksy-karbonylarnino-2"-benzyloksykarbonyletyl)f enyl ^f-N-benzyloksykarbonyl-arainometylbenzoat med et smeltepunkt på 150-153°0.
Elementær-analyse for ci+oH36°8N2 (molekylvekt 672,70):
Beregnet C 71 ,Vl , H5,39, N *+, 16
Funnet C 71,83, H 5,32, N <i>+,1^
3,<i>+ g (0,005 mol) av esteren ble opplost i 30 ml iseddik. Den resulterende opplosning ble tilsatt 0,5 g palladium på kull. Blandingen ble behandlet med en hydrogenstrom ved romtemperatur under atmosfæretrykk. Etter absorpsjon av den teoretiske mengde hydrogen ble katalysatoren frafiltrert. Filtratet ble tilsatt 5 g 5% saltsyre-eddiksyre. Råproduktet ble utskilt med dietyleter og petroleter, samlet og omkrystallisert fra metanol-dietyleter og ga 1 ,2 g (60%) V-(2"-karboksy-2"-anino-etyl)-f enyl-*+-aminometylbenzoat dihydroklorid i f orm av nåler med et smeltepunkt 276-279°C (spalting).
Elementær-analyse for ^H^q^C^ (molekylvekt 387,28):
Beregnet C 52,72, H 5,21, N 7,23, Cl 18,31
Funnet C 52,80, H 5,2<*>+, N 6,6*+, Cl 17,99
Eksempler 67- 72.
Ved å gjenta i det vesentlige samme fremgangsmåte som i e ksempel 66 ble det fremstilt en rekke nye arylestere. Resultatene er oppsummert i den folgende tabell 11.
Eksempel 73.
3,*+ g <1>+,-(2"-'benzyloksykarbonylvinyl)fenyl k~benzyloksykarbonyl-aminometylbenzoat i form av små nåler med et smeltepunkt på 1<*>f5-1*+70C ble fremstilt ved å omsette 2,5 g (0,01 mol) benzyl-<1>*-hydroksycinnamat med benzyloksykarbonylaminometylbenzosyreklorid. Utbyttet var 65%.
Elementær-analyse for C^2<H>27°6^ (molekylvekt 521,5*+):
Beregnet C 73,69, H 5,22, N 2,68
Funnet C 7<*>+,25, H 5,30, N 2,85
2,5 g (0,005 mol) av den således oppnådde ester ble behandlet med bromhydrogen-syre-eddiksyre på samme måte som i eksempel 53 °g det resulterende produkt ble omkrystallisert fra metanol-dietyleter og ga 1 ,6 g (83%) <1>+'-(2"-karboksyvinyl)fenyl-<l>+-aminometylbenzoat-hydrobromid i form av prismer med et smeltepunkt på 273°0 (spalting).
Elementær-analyse for C^ ^H^ ^O^NBr' -gB^O (molekylvekt 387.23):
Beregnet C 52,73, H <*>f,<*>+3, N 3,62
Funnet C 52,58, H h ,78, N 3,61
Eksempel 7* f.
^-hydroksybenzaldehyd ble omsatt med <*>f-N-benzyloksykarbonylaminometylbenzosyreklorid på samme måte som i eksempel 32 og ga <*>f'-formyl-fenyl-*f-N-benzyloksykarbonylaminometylbenzoat med et smeltepunkt på 108°C.
Esteren ble redusert med natriumborhydrid og ga V-hydroksymetyl-fenyl-^-benzyloksykarbonylaminometylbenzoat med et smeltepunkt på 130-132°C.
Den forbindelse som var fremstilt i henhold til foregående ble behandlet med en hydrogenstrom i nærvær av palladiumkull på samme måte som i eksempel 32 og ga V-hydroksymetylfenyl-<*>f-aminometylbenzoat-hydroklorid i form av prismer med et smeltepunkt ^ 295°C.
Elementær-analyse for C^H^O NC1 (molekylvekt 293,76):
Beregnet C 61,33, H 5,^9, N *+ ,76
Funnet C 61,62, H 5,27, N +,58
Eksempel 75. <
h, 2 g +-aminometylbenzosyrekirid-hydroklorid, ble tilsatt 15 ml smeltet fenol. Blandingen ble oppvarmet i en time på et vannbad. Krystaller ble så utfelt ved tilsetning av dietyleter og krystallene ble samlet fra blandingen . Råproduktet ble så vasket grundig med dietyleter for å fjerne fenol og omkrystallisert fra metanoldietyleter og ga +,5 g (86%) fenyl-^-aminometylbenzoathydroklorid i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt 2<1>+8°C (spalting).
Elementær-analyse for C, 1+H1 ^C^NCl (molekylvekt 263.72):
Beregnet C 63,75, H 5,35, N 5,3<1>
Funnet C 63,99, H 5,Mf, N 5,39
Eksempler 76- 80.
Ved å gjenta omtrent samme fremgangsmåte som i eksempel 75 ble
en rekke nye arylestere fremstilt. Resultatene er oppsummert i den folgende tabell 12.
De folgende eksempler A til D viser detaljert syntese-metoden for fremstilling av noen av de utgangsmaterialer som arv endes ved den foreliggende fremgangsmåte, idet disse forbindelser er nye og er ikke tidligere omtalt.-Eksempel A trans-^- N- benzyloksykarbonyl- AMCHS- klorid.
6,3 g trans-AMCHS opplost i 16 ml 10% vandig natriumhydroksydlosning, 8,2 g benzyloksykarbonylklorid og 20 ml 10% vandig natriumhydroksydlosning ble tilsatt i lopet av 15 minutter under avkjoling med isblandet vann og kraftig omroring.
Roringen ble fortsatt i en time. De utfelte "livite krystaller
ble opplost ved tilsetning av vann og syret med saltsyreopp-losning under avkjoling. Det hvite bunnfall som dannet seg ble samlet, vasket med vann, torret og omkrystallisert fra benzen-petroleter og ga 10,7 g trans-^-N-benzyloksykarbonyl-AMCHS som nåler med et smeltepunkt 115-117°C. Utbyttet var 92%.
Elementær-analyse for C^H^<O>^N (molekylvekt 291.3+) :
Beregnet C 65,96, H 7,26, N "+,81
Funnet C 66,3<*>f, H 7,33, N 5,07
Det således oppnådde trans-^-N-benzyloksykarbonyl-AMCHS (5,Og)
ble blandet med 5 ml tionylklorid og oppvarmet ved kO°C i 30 min. En livlig reaksjon fant sted og det ble dannet en homogen opplosning. Etter avkjoling ble 50 ml torr petroleter tilsatt losningen for utfelling av hite krystaller, som ble samlet, vasket med torr petroleter og torret i vakuum og ga h, k g trans-+-N-benzyloksykarbonyl-AMCHS klorid som hygroskopiske hvite krystaller som smeltet ved 77 til 82°C (utbyttet var 82%).
Elementær-analyse for C^<H>^Q^NCl- (molekylvekt 309,79):
Beregnet 0 62,03, H6,51, N <*>+,52, 0111,^5
Funnet C 62,<>>+2, H 6,7*+, N *+,37, Cl 11,23
På samme måte som beskrevet ovenfor ble ^--N-benzyloksykarbonyl-PAMBS-klorid som smeltet ved 85-88°C oppnådd fra PAMBS. Utbyttet var 78,5%.
Eksempel B trans-+- N- tertiærbutyloksykarbonyl- AMCHS- klorid.
^7,1 g (0,3 mol) trans-AMCHS opplost i 300 ml i N-natriumhydroksydlosning og 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en friskt fremstilt sirup som inneholdt mer enn 0,33 mol tertialbutylkarbonylklorid (Bulletin of the Chemical Society of Japan, ^8 1522 (1965)) og 150 ml 2-K-natriumhydroksydopplosning i lbpet av 30 minutter under avkjoling med' isblandet vann og. kraftig roring. Roringen ble fortsatt i en time ved temperaturer under 10°C og i 30 minutter
ved romtemperatur og blandingen ble så nøytralisert med 1 N-saltsyre til pH 3 for utfelling av hvite krystaller som ble samlet og omkrystallisert fra isopropyleter og ga +5,0 g trans-^-N-tert.butyloksykarbonyl-AMCHS som hvite krystalinske skjell med et smeltepunkt 132-133°C. Utbyttet var 58,3 %.
Elementær-analyse for C^H O^N (molekylvekt 257,32):
Beregnet C 59,89, H 8,89, N 5,63
Funnet C 60,5<*>+, H 8,80, N 5,63
Det således oppnådde trans-+-N-tertbutyloksykarbonyl-AMCHS
(2,3 g) og trietylamin (3,2 g) ble opplost i +0 ml torr benzen og oppløsningen ble etterhvert tilsatt renset tionylklorid (2,+ g) for å fremme en eksotermisk omsetning med utfelling. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 10 minutter og så avkjolet. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet og vaskevæskene ble kombinert dg konsentrert til torrhet under redusert trykk og ga trans-+-N-tertbutyloksy-karbonyl-AMCHS-klorid som en sirup.
Eksempel C trans- AMCHS- klorid.
5,0 g trans-AMCHS ble opplost i 20 ml tionylklorid. Etterhvert ble krystaller utfelt. Etter 30 minutter ble eter tilsatt reaksjonsblandingeri og krystallene ble samlet og torret i vakuum °g ga 5,^ g trans-AMCHS klorid-hydroklorid som sterkt hygroskopiske hvite nåler.
Eksempel D *+- hydroksyaryl- derivater.
En losning av 3,0 g +-hydroksyfenyleddiksyre i 20 ml h% vandig natriumhydroksyd og 30 ml etanol, ble tilsatt 3,0 g benzylklorid og den resultffende blanding ble oppvarmet under tilbakelop på
et oljebad ved 120°C i 1-g- time. Etter fullstendig omsetning ble etanol fjernet og dette ga en sirup som gikk over til et fast stoff ved avkjoling. Det resulterende faste stoff ble behandlet med 20 ml eter. Det utskilte vannlag ble fjernet og eterlaget ble vasket med 5% vandig natriumkarbonatlosning, torret og inndampet. Den resulterende hvite rest ble omkrystallisert fra
petroleter og ea ? 3 CT k -, >
Elementær-analyse for C 15 H 1 n ( <m°l, ek,ylvekt 2<1>f2,26):
Beregnet c7Sj6, H 5,83
På samme måte som ovenfor M, m ^ ' ^rivator syntetisert. ^ ^"ksy-ary!-
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive ester-forbindelser med den generelle formel hvori Q er en trans-^-aminometyl-cykloheksyl- eller ^-aminometyl-fenyl-gruppe og "aryl" er en fenyl-, pyridyl-, N-oksyd-pyridyl-eller naftyJrgruppe , som eventuelt er substituert med 1-3 hydroksy-, halogen-, nitro-, amino-, karboksyl-, formyl-, sulfamoyl-, (C2 til Cg)-karboksyalkylamino-, (Cj til C^)-alkyl-, (C^ til C^)-alkoksy-, (C^ til C^)-alkenyl-, fenyl-, karboksyalkoks karboksyalkenyl-, karboksyalkylkarbonyl-, hydroksyalkyl-, alkoksykarbonyl- eller karboksyalkyl-grupper med totalt opptil 6 karbonatomer og hvor alkyldelen eventuelt er substituert med amino, hydroksy eller halogen, samt farmasoytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at et syrehalogenid med den generelle formel hvori Q' betyr en trans-<1>!--aminometyl-cykloheksyl- eller 1+-aminometyl-fenylgruppe hvis aminogruppe eventuelt er blokkert med en beskyttende gruppe, og X er halogen, omsettes med en arylalkohol hvori (aryl)' har samme betydning som "aryl", idet foreliggende amino- og/eller karboksylgrupper er beskyttet med henholdsvis benzylok;sykarbonyl- og/eller benzyl-grupper , hvoretter de .beskyttende grupper som måtte forefinnes i reaksjonsproduktet, avspaltes, og■den erholdte forbindelsen med formel I eventuelt overfores i sine farmasoytisk tålbare salter.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7422068 | 1968-10-14 | ||
JP9056468 | 1968-12-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO130583B true NO130583B (no) | 1974-09-30 |
NO130583C NO130583C (no) | 1975-01-15 |
Family
ID=26415343
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO4087/69A NO130583C (no) | 1968-10-14 | 1969-10-14 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3699149A (no) |
AT (1) | AT291976B (no) |
BE (1) | BE740202A (no) |
CA (1) | CA929942A (no) |
CH (1) | CH523222A (no) |
DE (1) | DE1951061A1 (no) |
DK (1) | DK122954B (no) |
ES (1) | ES372360A1 (no) |
FI (1) | FI52076C (no) |
FR (1) | FR2020646B1 (no) |
GB (1) | GB1277227A (no) |
IE (1) | IE33596B1 (no) |
IL (1) | IL33104A (no) |
NL (1) | NL146790B (no) |
NO (1) | NO130583C (no) |
PH (1) | PH9762A (no) |
PL (1) | PL80293B1 (no) |
RO (1) | RO57232A (no) |
SE (1) | SE365506B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4069240A (en) * | 1975-09-04 | 1978-01-17 | Uniroyal, Inc. | Nuclear hydrogenation of n-aryl carbamates |
US4147876A (en) * | 1978-05-01 | 1979-04-03 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Easily hydrolyzable esters of 4-(2-carboxyethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate and process of use |
DE2819462A1 (de) * | 1978-05-03 | 1979-11-08 | Daiichi Seiyaku Co | Verfahren zur herstellung von 4'-(2-carboxyaethyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-carboxylat oder seiner saeureadditionssalze und neue zwischenprodukte zur herstellung dieser verbindung |
FR2424902A1 (fr) * | 1978-05-03 | 1979-11-30 | Daiichi Seiyaku Co | Procede pour la preparation de trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate de 4'-(2-carboxyethyl)phenyle ou de ses sels d'addition d'acides et intermediaires utiles dans cette preparation |
US4313435A (en) | 1980-04-18 | 1982-02-02 | Gulf & Western Corporation | Apparatus and method of producing a succession of die cut tobacco blanks |
US4465851A (en) * | 1981-01-22 | 1984-08-14 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives |
DE3262698D1 (en) * | 1981-11-17 | 1985-04-25 | Kabivitrum Ab | Antifibrinolytically active compounds |
WO1999055661A1 (en) * | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Proteus Molecular Design Limited | Aminomethyl-benzoic ester derivatives as tryptase inhibitors |
US7226951B2 (en) | 2003-12-17 | 2007-06-05 | Allergan, Inc. | Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same |
WO2007004236A2 (en) | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Ramu Krishnan | Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD48209A (no) * |
-
1969
- 1969-09-30 CA CA063735A patent/CA929942A/en not_active Expired
- 1969-09-30 US US862512A patent/US3699149A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-10-01 IL IL33104A patent/IL33104A/en unknown
- 1969-10-03 GB GB48814/69A patent/GB1277227A/en not_active Expired
- 1969-10-08 SE SE13844/69A patent/SE365506B/xx unknown
- 1969-10-08 IE IE1393/69A patent/IE33596B1/xx unknown
- 1969-10-09 ES ES372360A patent/ES372360A1/es not_active Expired
- 1969-10-10 CH CH1525769A patent/CH523222A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-10-10 PH PH10787A patent/PH9762A/en unknown
- 1969-10-10 PL PL1969136290A patent/PL80293B1/pl unknown
- 1969-10-10 DE DE19691951061 patent/DE1951061A1/de active Granted
- 1969-10-13 DK DK542769AA patent/DK122954B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-10-13 FR FR6935019A patent/FR2020646B1/fr not_active Expired
- 1969-10-13 BE BE740202D patent/BE740202A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-10-14 NO NO4087/69A patent/NO130583C/no unknown
- 1969-10-14 RO RO61267A patent/RO57232A/ro unknown
- 1969-10-14 AT AT09657/69A patent/AT291976B/de active
- 1969-10-14 FI FI692959A patent/FI52076C/fi active
- 1969-10-14 NL NL696915495A patent/NL146790B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI52076B (no) | 1977-02-28 |
DE1951061A1 (de) | 1970-06-25 |
FR2020646A1 (no) | 1970-07-17 |
IL33104A0 (en) | 1969-12-31 |
ES372360A1 (es) | 1972-03-16 |
CH523222A (de) | 1972-05-31 |
CA929942A (en) | 1973-07-10 |
SE365506B (no) | 1974-03-25 |
NL6915495A (no) | 1970-04-16 |
FI52076C (fi) | 1977-06-10 |
PH9762A (en) | 1976-03-12 |
IE33596L (en) | 1970-04-14 |
RO57232A (no) | 1975-01-15 |
GB1277227A (en) | 1972-06-07 |
BE740202A (no) | 1970-04-13 |
NL146790B (nl) | 1975-08-15 |
FR2020646B1 (no) | 1974-05-24 |
DK122954B (da) | 1972-05-01 |
AT291976B (de) | 1971-07-15 |
IL33104A (en) | 1973-01-30 |
IE33596B1 (en) | 1974-08-21 |
PL80293B1 (en) | 1975-08-30 |
US3699149A (en) | 1972-10-17 |
NO130583C (no) | 1975-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5620995A (en) | Substituted heterocyclic carboxyamides, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
US4537896A (en) | Thrombin inhibiting arylsulfonyl guanidinophenylalanine amides | |
EP0650960B1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
SU1333234A3 (ru) | Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей | |
US5389630A (en) | Diamine compound and brain protecting agent containing the same | |
US4873253A (en) | Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor | |
CA2309341A1 (en) | Substituted .beta.-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors | |
EP1605752A1 (en) | Compounds, compositions and methods | |
EP0602028B1 (en) | Aromatic sulfonamide derivatives, their use as enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions containing them | |
US5798352A (en) | Antithrombotic amidinotetrahydropyridylalanine derivatives | |
NO312550B1 (no) | Piperazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et legemiddel | |
NO130583B (no) | ||
US4145414A (en) | Organic compounds and compositions of ara-cytidine | |
EP0676396A1 (en) | Tetrazolylphenyl pivalate derivatives and medicinal composition containing the same as effective component | |
DE1951061C (no) | ||
NO124430B (no) | ||
US3793292A (en) | Esters of 4-aminomethyl benzoic acid | |
JP3489116B2 (ja) | 新規合成中間体およびアミノピペラジン誘導体の製造法 | |
EP0066254B1 (en) | Mercapto amino acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3417080A (en) | Sulfamylanthranilic acid amides and process for preparing them | |
NO180085B (no) | Acylsulfonamido- og sulfonamidopyridin-2-karboksylsyreestere og deres anvendelse som legemidler | |
KR20010030637A (ko) | 아미노피페라진 유도체의 신규한 제조방법 | |
NO148417B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive benzamider. | |
EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
CN109705015A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途 |