NO129740B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en

ny, farmakologisk aktiv, heterocyklisk karboksylsyre.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av en ny, heterocyklisk karboksylsyre.

2,3-dihydro-5- (2-acetyl-3-okso-l-butenyl)-6,7-dimetyl-benzo-furan-2-karboksylsyre, såvel som dens salter med uorganiske og organiske baser, er hittil ikke kjente.

Man har nå funnet at denne nye forbindelsen innehar verdifulle farmakologiske egenskaper ved siden av en hoy terapeutisk in-deks. Ved hjelp av standardprover [sml. E.G. Stenger et al., Schweiz.med.Wochenschr. 89, 1126 (1959)] har man vist at den nevnte forbindelsen oppviser diuretisk og saluretisk virkning. Disse karakteristiske egenskapene til den nye forbindelsen gjor den egnet for behandling av forstyrrelser som er forår-saket av manglende utskilling av elektrolytter, og da spesielt av natriumklorid> Slike forstyrrelser forårsaker bdema og hypertonia.

I litteraturen, sammenlign norske patenter nr. 122.753 og 122.754, beskrives benzofuran-2-karboksylsyrer som likeledes oppviser disse egenskaper. Av etterfølgende forsbksberetning fremgår det at 2,3-dihydro-5- (2-acetyl-3-okso-l-butenyl)-6,7-dimetylbenzofuran-2-karboksylsyren, under hensyntagen til toksisiteten, har overlegen saluretisk virkning i forhold til de tilsvarende forbindelsene som er beskrevet i disse patenter.

I den etterfblgende tabell blir den totale utskilte mengden

av natriumioner pr. hund angitt i milliekvivalenter i lbpet av de fbrste 3 1/2 timer etter administrasjon av produktet. Doseringen er 5 mg/kg. (Okningen av klorione- og vann-utskillingen forlbper for disse forbindelser temmelig parallelt med natriumione-utskillingen. Kaliumione-utskillingen er gjennomsnittlig mindre.)

Den akutte toksisitet angis i tabellen som DL^0 i g/kg mus.

Dessuten angis i tabellen produktet av DL50 0<3 natriumione-utskillingen. Dette tall er stbrre jb sterkere virksom og desto mindre toksisk den undersbkte forbindelsen er.

Etter analogifremgangsmåten ifolge oppfinnelsen fremstilles 2,3-dihydro-5- (2-acetyl-3-okso-l-butenyl)-6,7-dimetyl-benzo-furan-2-karboksylsyre med formel I, eller dens salter med uorganiske eller organiske baser ved at man omsetter én forbindelse med den generelle formel II>5

hvor R betyr hydrogen eller en alkylgruppe med hoyst

4 karbonatomer,

med acetylaceton, hvoretter man, om nodvendig, hydrolyserer en forbindelse hvor R er en alkylgruppe og, hvis onsket, overforer en erholdt karboksylsyre med en uorganisk eller organisk base til et salt.: Omsetningen foretas fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller organisk base i et inert løsningsmiddel. Som uorganiske eller organiske baser egner seg f.eks. natriumacetat hhv. dietylamin, butylamin, piperidin, pyrrolidin og pyridin. Egnete inerte løsningsmidler er hydrokarboner, såsom benzen eller toluen, eterlignende væsker, såsom dioksan, karboksyl-syrer, såsom eddiksyre, overskudd av organiske baser eller blandinger av slike løsningsmidler. Omsetningen foretas ved ca. 20°c til 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte løsnings-middel eller den anvendte losningsmiddelblandingens kokepunkt.

Den som utgangsstoff anvendte 2,3-dihydro-5-formyl-6,7-dimetylbenzofuran-2-karboksylsyre kan f.eks. fremstilles på fblgende måte og i folgende rekkefolge.

Man omsetter 2,3-dimetylfenol i nærvær av konsentrert svovelsyre med eplesyre til 7,8-dimetyl-kumarin; det erholdte kumarin bromeres med brom, og bromeringsproduktet overfores med etanol-holdig kalilut i 6,7-dimetylbenzofuran-2-karboksylsyre; denne karboksylsyre kan man redusere med natriumamalgam til 2,3-dihydro-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre, som omsettes med diklormetylmetyleter i nærvær av aluminiumklorid ifolge Friedel-Craft.

Hydrolysen kan foretas i surt eller alkalisk medium ved ca. 20 til 130°C, fortrinnsvis ved losningsmidlets koketemperatur. Hydrolysen kan f.eks. foretas i en fortynnet saltsyre eller i en blanding av iseddik og kons. saltsyre, som eventuelt kan være fortynnet med vann. Videre kan hydrolysen også gjennom-føres i alkanolisk eller vandig-alkanolisk alkali- eller jord-alkalihydroksydlosning eller i tilsvarende karbonatlosninger.

Av alkalimetall- eller jordalkalimetall-saltlosningene av

den frie syren med formel I, som man får ved hydrolysen i alkalisk medium, kan man enten ved oppkonsentrering eller inndampning og omkrystallisasjon direkte fremstille de tilsvarende rene alkalimetall- eller jordalkalimetall-saltene.

Man kan imidlertid også arbeide med en syre som frigjor karboksylsyren, og således, hvis onsket, overfore denne karboksylsyre igjen i alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter.

Utgangsstoffene med den generelle formel II, hvor R er en alkylgruppe, kan f.eks. fremstilles ved å utgå fra 2,3-dihydro-5-formyl-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyren. Denne forbindelse omsettes f.eks. med lavere alkanoler, f.eks. med etanol, i kons. svovelsyre i de tilsvarende karboksylsyre-esterne, f.eks. til etylesteren.

Det nye aktivstoffet eller det farmasoytisk aksepterbare saltet av dette administreres fortrinnsvis peroralt. For saltdannelse kan man anvende uorganiske eller organiske baser, som f.eks. alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder, karbonater eller bikarbonater, trietanolamin eller cholin.

De etterfølgende eksempler anskueliggjor fremstillingen av

den nye forbindelsen og dens salter med uorganiske eller organiske baser samt av hittil ikke beskrevne mellomprodukter. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

a) En blanding av 2,0 g 2,3-dihydro-5-formyl-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre, 35 ml toluen, 13 ml iseddik, 2,0

g acetylaceton og 0,5 ml piperidin kokes i 2 1/2 timer under tilbakelop. Derved avdestillerer man det ved réaksjonen erholdte vann ved azeotrop destillasjon. Deretter avkjoles reaksjonsblandingen, tilsettes 100 ml eter, eterlosningen vaskes med 50 ml l-n saltsyre, og to ganger med hver gang 50 ml vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man om-krystalliserer resten i benzen, hvoretter den rene 2,3-dihydro-5-(2-acetyl-3-okso-l-butenyl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyren smelter ved 132 - 134°$ utbytte 0,9 g, hvilket er 30%

av det teoretiské utbytte.

Den som utgangsstoff nbdvendige 2,3-dihydro-5-formyl-6,7-dimetylbenzofuran-2-karboksylsyre fremstilles som folger: b) 45,0 g 2,3-dimetyl-fenol og 50,0 g eplesyre blir pulverisert og blandet godt. Blandingen tilsettes 100 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes langsomt under omroring slik at reaksjonstemperaturen etter 30 minutter er 130°. Man holder lbsningen ytterligere 30 minutter ved denne temperatur, heller losningen deretter på 1 kg is og omrbrer den erholdte suspensjonen 30 minutter. De utfelte krystallene blir avfil-

trert og omkrystallisert i etanol. Man erholder 7,8-dimetyl-kumarin med smp. 128 - 130°C.

c) 34,8 g av den erholdte 7,8-dimetyl-kumarin opplbses i 60

ml kloroform. Til denne lbsning tildrypper man under om-

roring og eventuell kjbling med is en opplbsning av 32,5 g brom

i 20 ml kloroform, slik at reaksjonstemperaturen er 20 - 25°. Blandingen omrores ytterligere 20 minutter ved romtemperatur, hvoretter kloroformen fullstendig avdampes i vakuum. Den tilbakeblivende resten tilsettes porsjonsvis til en oppslem-ning av 90,0 g kaliumhydroksyd i 300 ml etanol, og reaksjonstemperaturen holdes ved iskjoling mellom 30 og 40°. Blandingen blir deretter omrort 30 minutter ved 40° og 30 minutter ved 80°, hvoretter den helles til 2 liter isvann. Man vasker den vandige og alkaliske lbsningen to ganger med hver gang 400 ml eter, innstiller pH til 2-3 ved hjelp av kons. saltsyre og omrorer den erholdte suspensjonen 1/2 time ved romtemperatur.

De utfelte krystallene avfiltreres og omkrystalliseres i etanol. Man erholder 6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp.

237 - 239°. d) 37,8 g av den ifblge c) erholdte karboksylsyren opplbses i 500 ml av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatlbsning,

og lbsningen avkjbles i isbad til 5°. Man tilsetter 500,0 g 5%'ig natriumamalgam, fjerner reaksjonsblandingen etter 2 timer fra isbadet, og lar det hele stå 24 timer ved 20°. Til slutt blir lbsningen skilt fra kvikksblv, filtrert og filtratet innstilt på pH 1 med kons. saltsyre. Det utfelte bunnfallet avfiltreres, vaskes med 300 ml vann og tbrkes. Deri erholdte 2,3-dihydro-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyren smelter etter omkrystallisasjon i etanol ved 182°.

e) 5,0 g av den ifblge d) erholdte karboksylsyren kjoles i 13 ml nitrobenzen til 0°, og til den avkjblte lbsningen tilsettes

ved 0 til 10° IO,5 g aluminiumklorid porsjonsvis under ute-lukkelse av luftfuktighet. Til slutt tildrypper man ved 0° til 3° i lbpet av 20 minutter 4,5 g diklormetyl-metyleter. Deretter blir blandingen oppvarmet til 20°, ytterligere omrbrt 30 minutter og til slutt forsiktig helt til 500 g is. Man ekstraherer den erholdte vandige suspensjonen to ganger med hver gang 250 ml eddiksyreetylester. Deretter ryster man ut eddiksyreetylesterlbsningen to ganger med hver gang lOO ml kons. vandig natriumhydrogenkarbonatlbsning. Natriumhydrogenkarbonat-lbsningen innstilles med 4-n saltsyre til pH 2, den rå utfelte karboksylsyren avfiltreres, tbrkes i vakuum ved 60° og om-

krystalliseres i benzen-etanol. Man erholder 2,5 g 2,3-dihydro-5-formyl-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 194 - 196°. Utbyttet er 45% av det teoretiske.

EKSEMPEL 2

a) 0,8 g 2,3-dihydro-5-(2-acetyl-3-okso-l-butenyl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyreetylester kokes i en blanding av 5 ml

iseddik, 5 ml vann og 1 ml kons. saltsyre 30 minutter under omroring og ved tilbakelop. Deretter fortynner man blandingen med 50 ml vann, avkjoler og omrbrer ytterligere 30 minutter slik at man får fullstendig krystallisasjon.

Råproduktet filtreres, tbrkes og omkrystalliseres i benzen.

Man erholder 0,4 g 2,3-dihydro-5-(2-acetyl-3-okso-l-butenyl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 133 - 134°; utbytte 55% av det teoretiske.

Utgangsproduktet, nemlig 2,3-dihydro-5- (2-acetyl-3-okso-l-butenyl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyreetylester, fremstilles på fblgende måte: b) 30 g 2,3-dihydro-5-formyl-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre kokes i 400 ml abs. etanol med 30 ml kons. svovelsyre 3 timer under tilbakelop. Deretter avdestillerer man 300 ml etanol under vakuum, og fordeler den gjenværende rest mellom 300 ml vann og 300 ml eter. Den eterholdige fasen vaskes med 200 ml vann, deretter to ganger med hver gang 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonatlbsning, tbrkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende rest destillerer man under hby-vakuum. 2,3-dihydro-5-formyl-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyreetylester koker ved 132 - 135°c/0,02 mmHg; utbytte 26 g, 77% av det teoretiske. c) 2,0 g av den ifblge b) erholdte esteren kokes i 20 ml benzen med 0,53 g butylamin 2 timer. Derved fjernes det erholdte vann

ved azeotrop destillasjon. Deretter avdampes benzenet, den gjenværende resten!opplbses i 10 ml iseddik, 4 g acetylaceton tilsettes, og blandingen kokes 75 minutter under tilbakelop. Deretter heller man lbsningen til 50 ml vann og ekstraherer

reaksjonsblandingen med 50 ml eter. Eterlbsningen vaskes ,med 50 ml vann og to ganger med hver gang 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonatlbsning, tbrkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende resten renes ved hjelp av kromatograf-metoden i en kolonne med silikagel. Man erholder 0,8 g 2,3-dihydro-5- (2-acetyl-3-okso-l-butenyl)-6,7-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyreetylester som fargelbs olje, og dette blir. anvendt som råprodukt.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en ny, farmakologisk virksom, heterocyklisk karboksylsyre med formel I,

   såvel som dens salter med uorganiske eller organiske baser,karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II hvor R betyr hydrogen eller en alkylgruppe med hbyst 4 karbonatomer, med acetylaceton hvoretter man, om nbdvendig, hydrolyserer en forbindelse hvor R er en alkylgruppe og, hvis bnsket, overforer en erholdt karboksylsyre med en uorganisk eller organisk base til et salt.