NO128766B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av progestativt virksomme 4,6-diklor-A '6-pregnadien-20-on-3B-oler og disses estere.

Nærværende oppfinnelse angår an an*lo:jifremgangsmåte for fremstilling av progestativt virksorome 4,6-diklor- A 4 ' 6-pregnadien-20-on-3(3-oler eller disses est-ara med formelen hvor Q betegner hydroksy eller alkanoyloksy med 1-4 karbonatomer, og ;R hydroksy eller alkanoyloksy med 1-4 karbona torner. ;En C^-C^-alkanoyloksygruppe er for eksempel acetyloksy-, butyroyloksy- eller caproyloksygruppen. ;Forbindelsene av formel I kan finne anvendelse som progestative midler. Når R betyr hydroksy, kan forbildelsene administreres parenteraltj når R betyr alkanoyloksy, kan forbindelsene administreres oralt eller parenteralt. Foretrukket er de forbindelser, i hvilke Q betyr hydroksy eller acetoksy. ;Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man reduserer 3-kstogruppen i et steroid med formelen ;hvor R har foran angitte betydning, ;eventuelt under beskyttelse av 20-ketogruppen til hydroksy-gruppen og, hvis onsket, alkanoylerer denne. ;Reduksjonen av 3-oksogruppen i et steroid med formelen II til en 3-hydroksygruppe kan utfores med vanlige reaksjonsmidler, f.eks. ved behandling med et komplekst metallhydrid som litium-aluminium-tri-tert.butoksyhydrid eller natriumborhydrid. Beskyttelsen av en eventuelt tilstedeværende 20-oksogruppe kan utfores på i og for seg kjent måte, f.eks. ved innforing av en estergruppe i 17oc-stilling eller ved dannelse av 17a, 20; ;20,21-bis-metylendioksy-derivåtet. En slik beskyttelsesgruppe kan,hvis onsket, avspaltes etter reduksjonsprosessen. For eksempel kan en bis-metylendioksygruppe spaltes av ved behandling med en svak syre. Omdannelsen av et 3-hydroksy-steroid med formel I til et 3-lavere-alkanoyl-derivat kan gjennomfores med vanlige alkanoyleringsmidler, som et lavere-alkankarboksylsyre-anhydrid, i nærvær av en base som pyridin. ;Nedenfor gis den progestative virkning for: ;A: 4, 6-diklor-3(3,17oc-dihydroksy-16-metylenpregna-4, 6-dien- 20-on 17-acetat. ;B: 4, 6-diklor-3(3,17a-dihydroksy-16-metylsnpregna-4,6-dien-20-on diacetat. ;C: 4, 6-diklor-17oc-hydroksypregna-4, 6-dien-3, 20-dion acetat. ;D: 4, 6-diklor-17oc-hydroksy-16a-metylpregna-4, 6-dien-3,20-dion ;acetat. ;Den progestative aktivitet for foran nevnte forbindelser ble bestemt ved å administrere forbindelsene i fem etter hvsrandra folgende dager til med estrogen forbehandlede, umodne hun-kanainer. Ved autopsi fjernes uterus og det histologiske preparat fremstilles ved uterin tverrsnitt. Det histologiske snitt vurderes mikroskopisk for formålet progestativ aktivitet som fastlegges med et endometrialt respons av sekretorisk art. ;Denne prove ble utfort ved forskjellig dosenivåer for å ;bestemme den laveste dose, ved hvilken betydelig progestativ aktivitet ble iakttatt. ;Resultater; ;;De folgende eksempler vil ytterligere forklare oppfinnelsen: ;E KSEMPEL 1 ;Til en opplosning av 0,5 g 4,6-diklor-17oc-acetoksy-16-metylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion i 10 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en opplosning av 1,3 g litium-aluminium-tri-tert0butoksyhydrid i 10 ml torr tetrahydrofuran. Etter 2 timers roring ved romtemperatur avkjoles oppløsningen i isbad og tilsettes 1 ml aceton. Etter 15 minutter helles reaksjonsblandin-gan i 150 ml kloroform, kloroformopplosningen ekstraheres to ganger hver gang med 125 ml 10 %'ig eddiksyre, deretter med 5% natriu-Tibikarbonatopplosning. De vandige vaskaopplosninger forenes og ekstraheres med eter. De forente organiske faser torkes, og opplosningsmidlet fjernes under forminsket trykk. Man oppnår 4, 6-diklor-3[3,17ot-dihydroksy-16-metylenpregna-4, 6-dien-20-on 17-acetat, som etter krystallisasjon fra metylenklorid-eter smelter ved 220 - 222°. ;Jtgangssteroidet kan fremstilles som folger: ;Til en opplosning av 3,9 g 6-klor-17oc-acetoksy-16-metylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion i 25 ml alkoholfri kloroform tildryppes ved 0° 11,3 ml av en 0,87 molar opplosning av klor i karbontetraklorid. Opplosningen rores i 1 time ved 0°, deretter fjernes opplosningsmidlet under forminsket trykk. Det resulterende skum behandles med 10 ml torr pyridin og rores i 2 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 200 ml eter, og blandingen ekstraheres to ganger hver gang med 150 ml l-n saltsyre. Den eteriske opplosning torkes, opplosningsmidlet fjernes under forminsket trykk. Resten rives med eter og gir 2,4 g substans, som kromatograferes på 100 g silicagel. Eluering med 2 %'ig etylacetat i benzen gir 2a,4,6-triklor-17a-acetoksy-16-metylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion, smeltepunkt 235 - 238°, begynnende spaltning ved 225° (fra metylenklorid-eter). ;Ytterligare eluering med 5 %'ig etylacetat i benzen gir 4,6-diklor-17a-acetoksy-16-metylenpregna-4,6-dien-3,20-dion, smeltepunkt 218 - 219° (fra metylenklorid-eter). ;EKSEMPEL 2 ;En opplosning av 0, 5 g 4, 6-diklor-3(3,17a-dihydroksy-13-m.?.tylen-pregna-4,6-dien-20-on 17-acetat, 5 ml destillert acetanhydrid og 5 ml pyridin rores natten over ved romtemperatur. Reaksjons-blandingen helles så i 200 ml isvann, bunnfallet filtreres fra og torkes i luft. Man oppnår 4, 6-diklor-3(3,17a-diacetoksy-16-metylenpregna-4,6-dien-20-on, smeltepunkt 227,5 - 229° (fra metylenklorid-eter). ;EKSEMPEL 3 ;En opplosning av 0,3 g 4,6-diklor-17a-acetoksy-l6a-metylpregna-4,6-dien-3,20-dion i 10 ml vannfri tetrahydrofuran tildryppes i lopet av 15 minutter under nitrogen til en opplosning av 0,511 g litium-aluminium-tri-t-butoksyhydrid i 7 ml vannfri tetrahydro-furan„ Etter 2 timers roring ved romtemperatur tilsetter man 3 ml aceton og deretter 1 ml vann. Blandingen konsentreres under forminsket trykk og tilsettes i rekkefolge 30 ml kloroform og 30 ml 10 %'ig eddiksyre. Det organiske skikt vaskes med 5 %'ig natriumbikarbonatopplosning, torkes over magnesiumsulfat og konsentreres» Man oppnår 4, 6-diklor-3[3,17a-dihydroksy-16a-metylpregna-4,6-dien-20-on 17-acetat, smeltepunkt 188,0 - 191,5°, ;(fra aceton-heksan) >\ jjj£° H 256 mu (e 17,900). ;Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger: ;Til 1,051 g 6-klor-17a-acetoksy-16a-metylpregna-4,6-dien-3,20- ;dion i 10 ml alkoholfri kloroform tilsettes ved 0° raskt 2,97 ml av en 0,93 molar opplosning av klor i karbontetraklorid. Etter 1 time ved 3° fjernes opplosningsmidlet under forminsket trykk, ;og råproduktet behandles med 6,5 ml pyridin. Man lar stå i ;1 time ved romtemperatur, fjerner pyridinet under forminsket trykk, opptar resten i metylenklbrid, vasker opplosningen med "fortynnet saltsyre og vann. Den organiske fase torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Råproduktet kromatograferes på 30 g silicagel. Eluering med 5 %'ig etylacetat i benzen gir 4, 6-diklor-17oc-hydroksy-16oc-metylpregna-4, 6-dien-3, 20-dion acetat, smeltepunkt 170 - 173°; (fra etylacetat-heksan) ;* <EtOH> 2gg (£ 16/250).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av progestativt virksomme 4,6-diklor- A 4 ' 6-pregnadien-20-on-3[3-oler eller deres estere med formelen

   hvor Q betyr hydroksy eller alkanoyloksy med 1-4 karbonatomer og R hydroksy eller alkanoyloksy med 1-4 karbonatomer, karakterisert ved at man reduserer 3-ketogruppen i et steroid med formelen hvor R har foran angitte betydning, eventuelt under beskyttelse av 20 ketogruppen til hydroksy-gruppen og, hvis onsket, alkanoylerer denne.