NO128403B

NO128403B -

Info

Publication number: NO128403B
Application number: NO69471A
Authority: NO
Inventors: H Yamamoto; M Nakao
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1966-01-12
Filing date: 1971-02-24
Publication date: 1973-11-12

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte l-acyl-3-indolyl-lavere alifatiske syreforbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av substituerte 1-acy1-3-indoly1-lavere alifatiske syrefor-• bindelser med sterke anti-inflammatoriske, anti-pyretiske og analget-iske virkninger, og med den generelle formel:

1 2 hvor R er fenyl; substituert fenyl,• naftyl, tienyl eller furyl, R

og R 3 hver er hydrogen eller lavere alkyl, R^ 5 er hydroksyl•eller alkoksy med opp til 4 karbonatomer, R er lavere alkoksy eller halogen,

A er -CH2-, -CH^-CHg-, -CH=CH- eller -C = CH-, og n er 0, 1 eller 2.

CH3

Av de kjente ikké-steroide anti-inflammatoriske forbindelser har 1-(p-klorbehzoyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyl-eddiksyre sterkest virkning. Men den er sterkt toksisk. Således når man ga 10 mg/kg av denne forbindelse oralt til rotter, viste disse sterk blødning. Dess-uten har alle de kjente anti-inflammatoriske forbindelser tendens til å bevirke blødning av fordøyelsesorganene, og man kjenner flere eksempler på at perforering av magen og innvollene har forårsaket døden. Forbindelsen 1,2-difenyl-3,5-diokso-4-n-butylpyrazolidin (fenylbutazon), som for tiden er den forbindelse som oftest brukes som anti-flogistikum, har lav aktivitet sammenlignet med dens høye akutte toksisitet, og har derfor'et megét lite terapeutisk forhold.

Syntese av indolderivater med acylgrupper i N-stilling er f.eks. beskrevet i Elderfield "Heterocyclic Compounds" bind 3, 1952, kapitel 1, sidene 1-247, og W.C. Sumpter og F.M. Miller: "Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole•Systems", 1954, sidene I-69. 1-substituerte acylgrupper i 1-acyl-indol-derivater, blir så. lett hydro-lysert av syre eller alkali at man har sett det som umulig å fremstille 1-acyl-indolderivater direkte fra de tilstedeværende N<1->acyl-erte fenylhydrazinderivater ved Fischer-indolisering. Suvorov og med-arbeidere (Suvorov et al.: Doklady Acad. Nauk S.S.S.R. 13&, 840 (1961), Chem. Abstr. 55, 17621 (1961), J. Gen. Chem., U.S.S.R., 28, 1058

(1958)) har nylig oppsatt problemet som følger:

De har fremholdt at et viktig krav for indoldannelse er deacyleringen av N^-acylgruppen i hydrazinderivåtet, som er uten p-elektronpar i N"*"-nitrogenatomet.

De nye substituerte l-acyl-3-indolyl lavere alifatiske syre-forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at

a) et fenylhydrazinderivat med formelen:

hvor R"*", R^ og A har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med

en forbindelse med formelen:

235

hvor R , R , R og n har samme betydning som angitt ovenfor, eller

b) et 3-indolyl alifatisk syrederivat med formelen:

I236 hvor R , R , R , R , A og n har samme betydning som angitt ovenfor, dekomponeres på i og for seg kjent måte, eller c) et 3-indolyl alifatisk aldehydderivat med formelen: 12 3 6 hvor R , R , R , R og A har samme betydning, som angitt ovenfor, oksyderes, eller d) et N<1->acylert fenylhydrazinderivat med formelen:

hvor R 1 , R 6 og A har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med

en forbindelse med formelen:

2 3 8 hvor R og R har samme betydning som angitt ovenfor og R er en lavere alkylgruppe, for dannelse av et 3-indolyl alifatisk aldehydacetalderivat med formelen:

1 2 3 6 8

hvor R , R , R , R , R og A har samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter det resulterende 3-indolyl alifatiske aldehydacetalderivat dekomponeres på i og for seg kjent måte for dannelse av et 3-indolyl

alifatisk aldehydderivat med formelen:

12 3 6

hvor R , R , R , R og A har samme betydning som angitt ovenfor, og det resulterende 3-indolyl alifatiske aldehydderivat oksyderes, eller

e) et indol-3-etanolderivat med formelen:

1 2 3' 6 hvor R , R , R , R og A har samme betydning som angitt ovenfor, og som eventuelt er fremstilt ved at et N^-acylert fenylhydrazinderivat med formelen: hvor R<1>, R^ og A har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen: oksyderes, eller f) et 2,3-dihydro-3-indolyl alifatisk syrederivat med formelen: 12 3 6 hvor R , R , R , R og A har samme, betydning som angitt ovenfor, de-hydrogeneres, eller g) et 2-hydro-3-hydroksy-3-indolyl alifatisk syrederivat med formelen: hvor R"<*>", R^, R^, R^ og A har samme betydning som angitt ovenfor, dehydratiseres eller dehydratiseres og hydrolyseres, eller h) et N-acy1-y-anilinalifatisk syrederivat med formelen: 12 3 6 hvor R , R , R , R og A har samme betydning som angitt ovenfor, dehydratiseres, eller i) et 3-(o-acylanilino)-levulinsyrederivat med formelen:

hvor R 1 , R 6 og A har samme betydning som angitt ovenfor, dehydratiseres.

For -fremstilling av den frie syre fra esterforbindelsen fIV") hvor alkoholdelen er tertiært butylalkohol, kan esteren behandles med en arylsulfonsyre som p-toluensulfonsyre for oppnåelse av det onskede produkt, og hvis den tertiære butylester bare smeltes ved oppvarming dekomponeres den til det onskede fri 3-indolyl alifatiske syrederivat.

I enkelte tilfeller kan man fremstille den frie 3-indolyl alifatiske syre ved å behandle et amid av den tilsvarende 3-indolyl alifatiske syre med en passende mengde salpetersyrling i et inert opplosningsmiddel.

Ved oksydasjonen av indolyl-3-acetaldehydderivåtet f V) kan man benytte kaliumpermanganat, hydrogenperoksyd, organiske peroksyder, solvoksyd, selendioksyd og kobberhydroksyd som oksydasjonsmidler og særlig er kaliumpermanganat eller kobberhydroksyd meget egnet i mange tilfelle.

For fremstilling av et aldehydderivat (V) omsettes f.eks N"<1>"-(fenylacetyl)-N^-(p-metoksyfenyl)-hydrazinhydroklorid med levulin-aldehyd-dietylacetal for fremstilling av 1-ffenylacetyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyl-acetaldehyd-dietylacetal, og det resulterende di-etylacetalderivat behandles med vann i nærvær av en mindre mengde syre under dannelse av 1-(fenylacetyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyl-acetaldehyd som vist ved nedenstående formler:

Ved oksydasjonen av indol-3-etanolderivatet (IX) anvendes kaliumpermanganat eller kromsyre for oppnåelse av den frie syre.

F,t eksempel på et etanolderivat (IX) er 2-(1f<->cinnamoyl-2'-5f-metoksy-3'-indolyl)-etanol- og,dette oppnås i hoyt utbytte•ifolge nedenstående skjema:

Ved dehydrogeneringen av 2,3-dihydro-3-indolyl alifatisk syrederivat (XI) kan man benytte et ikke-polart opplosningsmiddel som benzen, xylen eller toluen og andre organiske opplosningsmidler som aceton, eddiksyre, kloroform, etanol og metanol.

Som dehydrogeneringsmiddel kan. man benytte kloranil, selendioksyd, halogen og lignende oksydasjonsmidler.

Utgangsforbindelsen (XI) fremstilles i godt utbytte ved å omsette 2,3-dihydro-3-indolyl alifatiske syrederivåtet med det tilsvarende acylklorid i nærvær av en hydrogenkloridakseptor. l-acyl-3-indolyl-eddiksyrederivåtet med formel (I) fremstilles ifolge oppfinnelsen ved dehydrogenering av et 2-hydro-3-.hydroksy-3-indolyl-eddiksyrederivat med formel (XII) fulgt av even-tuell hydrolyse av den resulterende esterforbindelse.

Reaksjonen foregår ved en temperatur mellom 70° og 200°C. Hvis reaksjonen imidlertid ikke går glatt, kan forbindelsen (XII) kokes under azeotropisk tilbakelop med et azeotropisk opplosningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller xylen,.eller oppvarmes i nærvær av et egnet dehydratiseringsmiddel, f.eks. en passende mengde vannfri natriumsulfat, hvorved en dehydratiseringsreaksjon finner sted.

2-hydro-3-hydroksy-3-indolyleddiksyrederivåtet (XII), utgangsforbindelsen i ovenstående reaksjon,' kan fremstilles ved å opp-varme en blanding av alkylhalogenacetatet og det tilsvarende indol-derivat under roring i et ikke polart organisk opplosningsmiddel i nærvær av sinkpulver og om nodvendig en liten mengde jod. Et eksempel på ovenstående reaksjon er som folger:

N-acyl-^-anilin-alifatisk syrederivåtet (XIII) kan fremstilles ved folgende metode: 0 j,3

1 2 "5 6

hvor R , R , R , R og A har den ovenfor angitte betydning. F.eks. vil omsetning av p-anisidin med cinnamoylklorid gi N-cinnamoylanisi-din, som underkastes en omsetning med t-butyl-y-brom-fS-keto-valeriat for. dannelse av t-butyl-4-[N- (p-metoksyf enyl)-N- (fenylacetyl) ] amino-3-oksovaleriat. Det resulterende t-butyl-4-[N-(p-metoksyfenyl)-N-(fenylacetyl)]amino-3-oksovaleriat hydrolyseres til en oljeforbind-else bestående av 4-[N-(p-metoksyfenyl)-N-(fenylacetyl)]amino-3-okso-valeriansyre.

1-acy1-3-indolyleddiksyreforbindelsen (I) hvor R 2 er metyl, R 3 hydrogen, R 5 hydrogen og n er 0, fremstilles fra 3-(2'-acylamino-fenyl)-levulinsyrederivat med formel (XIV) i nærvær av en uorganisk syre i et egnet oppløsningsmiddel.

Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom 40° og 120°C, helst mellom 60° og 90°C.

Etter at reaksjonen er ferdig, nøytraliseres reaksjonsblandingen, konsentreres og ekstraheres med et egnet organisk oppløsnings-middel, og det fraskilte organiske sjikt tørkes og konsentreres til det krystallinske råprodukt. Omkrystallisering fra eter, aceton eller acetonvann gir det rene stoff.

De nye 3-indolyl alifatiske syrederivater oppviser ikke bare utmerkede anti-inflammatoriske virkninger, men har også meget lav toksisitet.

Selv når over 1000 mg/kg av disse stoffer gis oralt til rotte eller mus oppviser disse sjelden toksiske symptomer, og feces inneholder ikke blod. Likevel er disse forbindelsers aktivitet meget høyere enn aktiviteten for l,2-difenyl-3,5-diokso-4-n-butylpyrazoli-din (fenylbutazon) og oksyfenbutazon. Derfor er disse forbindelsers terapeutiske forhold meget høyere enn andre kjente legemidlers terapeutiske forhold på dette området. Forbindelsene er derfor meget verdifulle til praktisk bruk.

De terapeutiske forhold for noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen; for l-(p-klorbenzoyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indo-lyleddiksyre (Indomethacin) og l,2-difenyl-3,5-diokso-4-n-butylpyra-zolidin (fenylbutazon) er angitt i nedenstående tabell.

Fra slike forsøk fant man at derivatene av 1-acyl-3-indolyl alifatisk syre med formel I er overlegne overfor 1-(p-klorbenzoyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre (indomethacin) og 1,2-difeny1-3,5-diokso-4-n-butylpyrazolidin (fenylbutazon) i terapeutiske forhold, og derfor har stor praktisk verdi.

Man har funnet at disse forbindelser også har relativt kraftig analgetisk virkning ifølge Haffner's metode, og antipyretisk virk-

ning ved pyrogenprøve.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

4.8 g t-butyl-1-(fenylacetyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indoly1-

acétat ble tilsatt 40 ml benzen, og deretter ble en liten mengdep-toluensulfonsyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under- til-

bakeløp for å fullende reaksjonen. Etter oppvarming ble blandingen hensatt ved romtemperatur. Etter kjøling ble blandingen vasket to ganger med 60 ml vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og den resulterende rest renset og krystallisert fra aceton og omkrystallisert fra aceton-vann for fremstilling av 1-(fenylacetyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt I38<0 >139°C

På samme måte som i eksempel 1 ble de følgende forbindelser fremstilt:

Eksempel 2

1-(a-naftylacetyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 165° l67°C

Eksempel 3

l-[ 3- (p-tolyl)akryloyl]-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddik-syre, smeltepunkt 195° - 196°C. Eksempel 4

1-(p-klorcinnamoyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 220° - 221°C.

Eksempel 5

Y-(1-cjnnamoyl-2-metyl-5-metoksy-3-indolylsmørsyre, smelte-

punkt 125° - 126 C.

Eksempel 6

1-(3-2'-furylakryloyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 163° - l65°C

Eksempel 7

a-(l-cinnamoyl-2-metyl-metoksy-3-indolyl)propionsyre, smeltepunkt 154° - 156°C.

Eksempel 8

1-(p-metoksycinnamoyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 193° - 195°C.

Eksempel 9

l-cinnamoyl-2-metyl-5-metoksy-5-indolyleddiksyre, smeltepunkt 164°C.

Eksempel 10

5.0 g N^"-(fenylacetyl)-N"^-(p-metoksyfenyl)hydrazin-hydro-klorid ble tilsatt til 20 ml"Y*-okso-n-butyraldehyd-dietylacetal, og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer. Deretter ble blandingen avkjolt, konsentrert under nedsatt trykk og hensatt over natten. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet til filtrering og vasket med vann og deretter omkrystallisert fra etanol til 1-(fenylacetyl)-2-metyl-5-metoksyindol-3-acetaldehyd-dietylacetal..

Eksempel 11

En suspensjon av 12 g solvoksyd i 50 ffll benzen ble langsomt tilsatt til 14 g 1-(fenylacetyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolylacetalde-hyd under roring. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert etter hoyst 10 minutter og filtratet ble konsentrert under redusert trykk inntil torrhet. Omkrystallisering fra etanol ga. 1-(fenylacetyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt I38<0->139°C.

På samme måte som i eksempel 11 ble folgende forbindelse fremstilt.

Eksempel 12

l-cinnamoyl-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt I64<0> - l65°C, fremstilt ut fra l-cinnamoyl-2-metyl-5-metoksy-3-indo-lylacetaldehyd.

Eksempel 13

5*0 g N^-ffenylacetylJ-N^-fp-metoksyfenyl)hydrazinhydroklorid ble tilsatt til 20 ml 4-°kso-n-pentanol, og blandingen ble oppvarmet ved 80°C under roring. Etter fullendt reaksjon ble filtratet konsentrert til et fast stoff. Omkrystallisering fra en blanding av etanol og vann ga 2-(1'-fenyl-2'-metyl-5'-metoksyindol-3')etanol.

Eksempel 14

6 g 2-(l'-fenylacetyl-2'-metyl-5,-metoksy-indol-3')etanol ble tilsatt til aceton og deretter ble 5 g kaliumpermanganat langsomt tilsatt til blandingen ved 50°C. Blandingen ble holdt på denne temperatur i ytterligere 1 time og ble hensatt ved romtemperatur. Det ut-felte stoff ble frafUtrert og vasket med aceton. Filtratene ble oppsamlet og konsentrert under nedsatt trykk inntil torrhet. Omkrystallisering av det faste stoff fra etanol ga 1-fenylacetyl-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 137° - 139°c«

Eksempel 15

På samme måte som i eksempel 14- fremstilte man 1-cinnamoyl-2- metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt l64° - l65°C. Eksempel 16

4.3 g 1-fenylacetyl-2-metyl-5-metoksy-2,3~dihydro-3-indolyl-eddiksyre ble tilsatt til 100 ml benzen og deretter tilsatte man 7-5 g kloranil. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 3 timer. Deretter ble blandingen inndampet under nedsatt trykk til man fikk en fast rest som ble fortynnet med aceton. Etter fjerning av uoppløse-lige stoffer ved filtrering ble acetonopplosningen inndampet til torrhet under nedsatt trykk til råkrystaller av 1-fehylacetyl-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre. Omkrystallisering fra aceton-vann ga et lysegult rent produkt med smeltepunkt 142° - 143°C.

På samme måte som i eksempel 16 fremstilte man de folgende stoffer.

Eksempel 17

l-cinnamoyl-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 163<0> - 164°C

Eksempel 18

<*>y-(l-cinnamoyl-2-metyl-5-metoksy-3-indolyl)smorsyre, smeltepunkt 125<0> - 126°C.

Eksempel 19

42 g t-butyl-l-cinnamoyl-2-hydro-2-metyl-3-hydroksy-5-metoksy-3- indolylacetat ble tilsatt til 500 ml toluen, og 'deretter tilsatte man 3 g p-toluensulfonsyre. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i.3 timer under roring. Etter at reaksjonen var ferdig ble reaksjonsblandingen vasket med vann 3 ganger og torket over vannfri natriumsulfat. Deretter ble blandingen oppkonsentrert og satt i kjoleskap inntil man fikk råkrystaller av l-cinnamoyl-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre. Omkrystallisering fra aceton-vann ga det rene produkt med smeltepunkt 164<0> - i65°C Mikroanalyse:

På samme måte som i eksempel 19 ble folgende forbindelser fremstilt.

F. ksempel 20

1-oc-naf tylac etyl-2-metyl-5-metoksy-3-indolyl eddiksyre, smeltepunkt I65<0> - l67°C.

Mikroanalyse:

Eksempel 21

1-(a-fenylbutyroyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 123.5<0> - 125°C.

Mikroanalyse:

Eksempel 22

1-(p-klorfenylacetyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre,

■ smeltepunkt 178°C.

Mikroanalyse:

Eksempel 23

1-(P-fenyl-n-propionyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt I63<0> - l64°C.

Mikroanalyse:

Eksempel 24 1-(m,p-dimetoksyfenylacetyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyl-' eddiksyre, smeltepunkt 169<0> - 170°C. Mikroanalyse:

Eksiemp. el 25 ......

En blanding av 2 g N-(p-metoksyfenyl)-N-(fenylacetyl)-4-amino-3-okso-valeriansyre og 1.3 g vannfri sinkklorid ble oppvarmet ved 120° - 140°C i 40 minutter. Etter kjøling ble blandingen ekstra-hert med 25 ml benzen, og benzensjiktet ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Deretter ble blandingen konsentrert under nedsatt trykk inntil tørrhet, kolonnekromatografert på silikagel ved hjelp av etylacetat som fremkallingsforbindelse under dannelse av 1-fenylacetyl-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre med smeltepunkt 138° - 139°C

På samme måte som i eksempel 25 ble nedenstående forbindel-•ser fremstilt.

Eksempel 26

l-cinnamoyl-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 164° - 165°C

Eksempel 2 7

1-(g-2-furylakryloyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 163° - l65°C.

Eksempel 28

3.0 g 3-(2'-fenylacetylamino-5'-metoksyfenyl)-levulinsyre

ble tilsatt til 60 ml dioksan, og deretter tilsatte man 1 ml 10 % saltsyre og oppvarmet til 80°C under røring. Etter at reaksjonen var fullendt, ble utfelt stoff frafiltrert og filtratet konsentrert under nedsatt trykk til et fast stoff. To gangers omkrystallisasjon fra aceton-vann ga 1-fenylacety1-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 138° - l4,0°C.

Eksempel 29

En blanding av 10 g N<1->(fenylacetimidoyl)-N"''-(p-metoksy-feny1)hydrazin-hydroklorid, 5 g levulinsyre og 30 ml eddiksyre ble oppvarmet ved 80° - 85°C i 3 timer under kraftig røring.

Etter at reaksjonsblandingen ble avkjølt, tilsatte man 50. ml vann for dannelse av krystaller. Disse ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 50 ml vann og omkrystallisert fra en blanding av aceton og vann for fremstilling av 1-fenylacetyl-2-metyl-5-metoksy-3-indoly1-eddiksyre, smeltepunkt 138° - 139°C.

Følgende forbindelser ble fremstilt ved en fremgangsmåte som var analog med den be'skrevne i eksempel 29.

Eksempel 30

l-cinnamoyl-2-mety1-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 164° - 16.5°C.

Eksempel 31

y-(1-cinnamoy1-2-metyl-5-metoksy-3-indolyl)-smørsyre, smeltepunkt 125° - 126°C.

Eksempel 32.

3-(1-cinnamoy1-2-metyl-5-metoksy-3-indolyl)propionsyre, smeltepunkt 189° - 190°C.

Eksempel 33

1-(P-2-furylakryloyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 163° - 164°C.

Eksempel J>k

Etyl 1-cinnamoyl-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 162° - 163°C.

Eksempel 35

1-(a-fenylbutyroyl)-2-metyl-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 123° - 125°C.

Eksempel 36

På samme måte som i eksempel 1 ble følgende forbindelse fremstilt : 1-[$-(2-tienyl)akryloyl]-2-mety1-5-metoksy-3-indolyleddiksyre, smeltepunkt 136° - 137°C

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte l-acyl-3-rindolyl lavere alifatiske syreforbindelser med den generelle formel:

hvor R 1 er fenyl, substituert fenyl, naftyl, tienyl eller furyl, R<2 >og R 3 hver er hydrogen eller lavere alkyl, R 5 er hydroksyl eller alkoksy med opp til 4 karbonatomer, R er lavere alkoksy eller halogen, A er -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-'eller -C = CH-, og n er 0, 1 eller 2, CM U43karakterisert ved at a) et fenylhydrazinderivat med formelen: hvor R<1>, R^ og A har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen: 2 3 5 hvor R , R , R og n har samme betydning som angitt ovenfor, eller b) et 3-indolyl alifatisk syrederivat med formelen: X 2 "5 6 hvor R , R , R , R , A og n har samme betydning som angitt ovenfor, dekomponeres på i og for seg kjent måte, eller c) et 3-indolyl alifatisk aldehydderivat med formelen: 1 O "X f\ hvor R , R , R , R og A har samme betydning som angitt ovenfor, oksyderes, eller d) et N<1->acylert fenylhydrazinderivat' med formelen: hvor R 1 , R 6 og A har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen: 2 3 8 hvor R og R har samme betydning som angitt ovenfor og R er en lavere alkylgruppe, for dannelse av et 3-indolyl alifatisk aldehydacetal- derivat med formelen: 1 2 3 6 8 hvor R,R,R,R,R og A har samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter det resulterende 3-indolyl alifatiske aldehydacetalderivat dekomponeres på i og for seg kjent måte for dannelse av et 3-indolyl alifatisk aldehydderivat med formelen: 12 3 6 hvor R , R , R , R og A har sa)une betydning som angitt ovenfor, og det resulterende 3-indolyl alifatiske aldehydderivat oksyderes, eller e) et indol-3-etanolderivat med formelen: 12 3 6 hvor R , R , R , R og A har samme betydning som angitt ovenfor og som eventuelt er fremstilt ved at et N<1->acylert fenylhydrazinderivat med formelen: hvor R"<*>", R^ og A har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R 2 og R 3 har samme betydning som angitt ovenfor oksyderes, eller f) et 2,3-dihydro-3~indolyl alifatisk syrederivat med formelen: X 2 3 6 hvor R , R , R , R og A har samme betydning som angitt ovenfor, de-hydrogeneres, eller g) et 2-hydro-3-hydroksy-3-indolyl alifatisk syrederivat med formelen: X 2 ^5 6 hvor R , R , R , R og A har samme betydning som angitt ovenfor, dehydratiseres eller dehydratiseres og hydrolyseres, eller h) et N-acyl-y-anilinalifatisk syrederivat med formelen: X 2 3 6 hvor R , R , R , R og A har samme betydning som angitt ovenfor, dehydratiseres, eller i) et g-(o-acylanilino)-levulinsyrederivat med formelen: hvor r\ R^ og A har samme betydning som angitt ovenfor, dehydratiseres.