NO127971B

NO127971B -

Info

Publication number: NO127971B
Application number: NO135870A
Authority: NO
Inventors: H Yamamoto; S Inaba; T Hirohashi; M Yamamoto; K Ishizumi; M Akatsu; I Maruyama; Y Kume; K Mori; T Izumi
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1969-04-18
Filing date: 1970-04-13
Publication date: 1973-09-10
Also published as: IL34333A0; DK131675C; DK131675B; IL34333A; PL80606B1; FI49966C; FI49966B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av benzodiazepinderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte til fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel: og syreaddisjonssalter derav* hvor R-^ betyr hydrogen, ^-alkyl, C2_^-alkenyl, C^_^-alkynyl, eller en gruppe med formelen -cnH2n'R5' hvor n er et helt tall på 1 - 4 og R^ betyr halo gan, trifluormetyl, cyan, C-^y-cykloalkyl, C-^-alkoksy, C-^-alkyltio, C2_^-alkenyl-oksy, karbamoyl, C-L_Zf-alkyl-karbamoyl, acyloksy, C-L_^-alkylkarbonyl, fenyl eller fenyl substituert med halogen, nitro, trifluormetyl, C1_^-alkoksy, C-L_^-alkyl eller sulfamoyl, eller R^ betyr en gruppe med formelen: hvor Rg betyr hydrogen eller ^-alkyl og Ry betyr ^-alkyl, forutsatt at Rg og R^ sammen med det tilstbtende nitrogenatom kan danne en eventuelt med alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller alkenyloksyalkyl substituert pyrrolidino-, piperidino-, piperazino-, alkylpiperazino-, alkyloksyalkyl-piperazino- eller morfolino-gruppe; R2 betyr hydrogen, halogen, C-^^-alkyl, ni tro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, di-(C1_Zf-alkyl)amino, piperidino, C-^^-alkoksy, C1_ ^-alkyl ti o, C-L_^-alkylsulfonyl, C-L_^-alkylsulfinyl, karbamoyl eller sulfamoyl; R^ betyr hydrogen, ni tro, C-^^-alkyl eller halogen; R^ betyr C-^^-alkyl, C^_y-cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl, fenyl substituert med halogen, nitro, trifluormetyl, C-^ ^-alkoksy, C1_^-alkyl eller sulfamoyl, fenyl-C-j_ ^-alkyl eller en pyridyl-, pyrimidyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, tienyl-, furyl-, tiazol-, oksazoyl- eller indolylgruppe, hvilke grupper kan være substituert med halogen eller alkyl; Rg betyr hydrogen, C-^_^-alkyl, C1_^-alkoksy-C1_^-alkyl, C1_z+-alkyltio-C1_^-alkyl, fenyl, fenyl substituert med halogen eller C-^ 2-alkoksy, benzyl eller hydroksybenzyl, samt syreaddisjonssalter derav.

I forbindelser med formel I kan C-L_^-alkylgruppen f.eks. være metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og ter-tiær butyl, nevnte C2_^-alkenylgrupper kan være grupper såsom allyl, butenyl (heri innbefattet forskjellige isomere) og lignende. Nevnte ^-alkynylgrupper er fortrinnsvis propargyl. C^-Cy-cykloalkyl-grupper innbefatter f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cykloentyl, cykloheksyl og cykloheptyl, mens nevnte C-L_ ^-alkoksy gruppe r innbefatter f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy og tertiære butoksygrupper, mens nevnte halogenatom innbefatter

klor, brom, jod bg fluor.

Gruppen med formelen -^H^- representerer en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med opptil 4 karbonatomer og innbefatter f.eks. metylen, etylen, 1-metyletylen, 2-metyletylen, tri-metylen, 1-metyltrimetylen og 2-metyltrimetylengrupper.

Når Rc representerer en acyloksygruppe, så innbefatter dette acetyloksy, propionyloksy, benzoyloksy, halogenbenzoyloksy, metoksybenzoyloksy, dimetoksybenzoyloksy, trimetoksybenzoyloksy, fenylacetyloksy,nlkotinoyloksy, isonikotinoyloksy eller lignende.

Når R^ og/eller R^ representerer en substituert fenyl-gruppe eller en substituert benzyloksygruppe, så kan substituentene på fenylringen være halogen, f.eks. fluor, klor, brom eller jod, ni tro, trifluormetyl, C-^^-alkoksy, C1_^+-alkyl eller sulfamoyl.

R^ og/eller R^ kan således som substituerte fenylgrupper innbefat-te 2-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-tolyl, 2-nitro-fenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-klor-4-metylfenyl, 2-metyl-4-klorfenyl, 2-metyl-4-bromfenyl, 2-klor-5-sulfamoylfenyl, 2,4,6-triklorfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl og lignende. Andre substituenter i tillegg til de som er nevnt ovenfor kan eventuelt være tilstede i fenyl-gruppen uten at man derved kvalitativt forandrer egenskapene ved den foreliggende forbindelse.

Benzodiazepinderivater med formel (i) har utpregede effekter som beroligende midler, muskelavslappende midler, som antispasme- og antikrampemidler foruten som hypnotisk middel, og er fblgelig av stor viktighet, som medisiner.

Det er hittil blitt beskrevet flere framgangsmåter for fremstilling av disse benzodiazepinderivater. Det er f.eks. kjent hvordan man kan fremstille nevnte benzodiazepinderivater ved å oppvarme et o-aminofenylketon med et overskudd av glycinetylester-hydroklorid av pyridin, og hvis det er bnskelig, alkylere det re-sulterende 1-usubstituerte benzodiazepinderivat. ^L.H. Sternbach, et al.: Journal of Organic Chemistry, 27, 3788 (1962), Journal of Medicinal Chemistry, 8, 815 (1965^7- Denne fremgangsmåte krever imidlertid åt man oppvarmer reaksjonsblandingén til temperaturer med meget nær opplosningsmidiets kokepunkt, og det er ytterligere meget vanskelig å oppnå hoyt utbytte, og den er fplgelig ikke særlig godt egnet for kommersiell anvendelse i stor skala.

I motsetning til denne kjente fremgangsmåte har man nå relativt uventet funnet at benzodiazepinderivater med formel (I) lett og okonomisk kan fremstilles i meget hoyt utbytte.og med hby renhet ved å omsette et Orraminofenylketonderivat med formel (II) med et 2,5-dionderivat med formel (III). Foreliggende fremgangsmåte kan videre utfores ved romtemperatur eller under denne temperatur, og gir de foronskede benzodiazepinderivater i nesten kvanti-tative utbytter.

Det er en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å til-veiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater .

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater og salter av disse med forannevnte formel (i), og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at man behandler et aminofenylketonderivat med formelen

hvor R-p R2, R^ og R4 er som definert ovenfor, med et 2,5-dionderivat med formelen:

hvor Rg er som definert ovenfor, og X representerer oksygen eller svovel.

Ved fremstilling av benzodiazepinderivater ifblge foreliggende oppfinnelse kan aminofenylketonderivater med formel (II) behandles met et 2,5-dionderivat med formel (III) i et opplbsningsmiddel eller i en blanding av opplosningsmidler. Egnede opplosningsmidler innbefatter f.eks. kloroform, karbontetraklorid, metylenklorid, etylenklorid, eter,' diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, vann, metanol, etanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eller blandinger av disse. Reaksjonen utfores vanligvis i nærvær av en syre. Som nevnte syre kan man i dette henseende anvende saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyrer, bortrifluorid eller paratoluensulfonsyre. Reaksjonen utfores ved temperaturer fra -25 til +120°C, fortrinnsvis fra ca. 0 til ca. 30°C. Man kan hvis det er onskelig også anvende temperaturer uten-for det forannevnte området, men dette er mindre foretrukket. I de fleste tilfeller kan reaksjonen utfores ved romtemperatur eller lavere. Trykk er ikke kritisk, og fremgangsmåten kan utfores ved atmosfærisk trykk, subatmosfærisk eller overatmosfærisk trykk. Hvis det er onskelig, kan fremgangsmåten utfores i en inert atmosfære, f.eks. i en atmosfære av nitrogen, argon eller lignende.

Skjbnt molforholdet mellom 2,5-dionderivatet og amino-fenylketonderivatet ikke er kritisk, så er det foretrukket å anvende minst stbkiometriske mengder av reaktantene. I de fleste tilfeller er det foretrukket å anvende et overskudd av 2,5-dionderivatet.

Hvis det er onskelig, kan reaktantene oppvarmes i et egnet opplbsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd,dimetylformamid eller lignende, for derved å fullfore reaksjonen.

Benzodiazepinderivater fremstilt ifblge forannevnte fremgangsmåte'kan dessuten isoleres i form av et syreaddisjonssalt ved en behandling med en syre, f.eks. en mineralsyre såsom saltsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, eller en organisk syre, såsom maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, maursyre eller eddiksyre.

Fblgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Én opplosning av 0,2 g 2-metylamino-5-klorbenzofenon i 20 ml tbrr metylenklorid ble tilsatt 0,2 g oksazolid-2,5-dion. Blandingen ble så tilsatt 20 ml eter mettet med hydrogenklorid under avkjbling. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur under periodevis rbring. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, gjort alkalisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid.

Ekstraktene "ble slått sammen og tbrket over natriumsulfat, hvoretter opplbsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble utkrystallisert fra isopropylalkohol, hvorved man fikk 1-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol ga 0,22 g av prismer med sirip. på 129 - 131°C. Utbytte 90%.

Eksempel 2

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men ved å erstatte 2-metylamino-5-klorbenzofenon med 2-((3, |3, p-trifluor-etyl)-amino-5-klorbenzofenon, fikk man fremstilt 1-(p,p,p-trifluor-etyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 164 - 166°C.

Eksempel 3

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men ved å erstatte 2-metylamino-5-klorbenzofenon med 2-metylamino-5-klor-2'-fluorbenzofenon, fikk man fremstilt l-metyl-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Denne forbindelse ble behandlet med etanolisk hydrogenklorid, hvorved man fikk hydrokloridet i et kvantitativt utbytte. Omkrystallisasjon fra etanol gir krystaller som dekompnerte ved 2A8,5 - 219°C

Eksempel 4

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men ved å erstatte 2-metylamino-5-klorbenzofenon med 2-metylamino-5,2'-diklor-benzofenon, fikk man fremstilt l-metyl-5-(o-klorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 136 - 138°C.

Eksempel 5

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men ved å erstatte 2-metylamino-5-klorbenzofenon med 2-metylamino-5,4'-diklorbenzofenon, fikk man fremstilt l-metyl-5-(p-klorfenyl)-7-klor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 154 - 156°C.

Eksempel 6

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men ved å erstatte oksazolid-2,5-dion med tiazolid-2,5-dion, fikk man fremstilt l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 129 - 131°C.

Eksempel 7

En opplbsning av 0,2 g 2-metylamino-5-nitro-benzofenon

i 20 ml torr metylenklorid ble tilsatt 0,2 g oksazolid-2,5-dion.

Blandingen ble så dråpevis tilsatt 10 ml eter mettet med hydrogenklorid under avkjbling. Blandingen ble så rort ved romtemperatur. Den ble deretter helt over i vann, gjort alkalisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble slått sammen og tbrket over natriumsulfat, hvoretter opplos-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk l-metyl-5-fenyl-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 157 - 159°C.

Eksempel 8

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 7, men ved å erstatte 2-metylamino-5-nitrobenzofenon med 2-metylamino-2'-fluorr-5-nitrobenzofenon, fikk man fremstilt 1-mety 1-5- (o-fluorfenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 170 - .'7 Eksempel 9 En opplbsning ar 0,2 g 2-amino-5-klor-benzofenon i 15 ml tbrr metylenklorid ble tilsatt 0,15 g oksazolid-2,5-dion. Blandingen ble., så .. tilsatt 5 ml eter mettet med hydrogeriklorid under avkjbling. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur under rbring. Den ble så helt over i vann, gjort basisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble slått sammen, tbrket over natriumsulf at og konsentrert. Residuet ble opplost i 4 ml dimetylsulfoksyd, og opplbsningen oppvarmet til 50 - 60 C og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble utkrystallisert fra metanol og deretter omkrystallisert fra samme opplbsningsmiddel, hvorved man fikk 0,22 g (91,9%) 5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 213 - 215°C.

Eksempel 10

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 9,.men ved å erstatte 2-amino-5-klorbenzofenon med 2-amino-5-brom-benzofenon, fikk man fremstilt 5-fenyl-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisasjon fra aceton gir krystaller med et smp. på 220 - 221°C.

Eksempel 11

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 9, men ved å erstatte 2-amino-5-klorbenzofenon med 2-amino-5-trifluormetyl-benzofenon,.fikk man fremstilt 5-fenyl-7-trifluormetyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodlazepin-2-on. Omkrystallisasjon fra benzen-heksan gir krystaller- med et smp. på 204 - 205°C

Eksempel 12

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 9, men ved å erstatte 2-amino-5-klorbenzofenon med 2-amino-benzofenon, fikk man fremstilt 5-fenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisasjon fra aceton gir krystaller med et smp. på 180 - 181°C.

Eksempel 13

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 9, men ved å erstatte 2-amino-5-klorbenzofenon med 2-amino-5-klor-2'-fluorbenzofenon, fikk man fremstilt 5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol gir krystaller med et smp. på 203 - 205°C, utbytte: 93%.

Eksempel 14

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 9, men ved å erstatte 2-amino-5-klorbenzofenon med 2-amino-5,2'-diklor-benzofenon, fikk man fremstilt 5-(o-klor-fenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisasjon fra etanol gir krystaller med et smp. på 199 - 201°C, utbytte 82,6%.

Eksempel 15

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 9, men ved å erstatte 2-amino-5-klorbenzofenon med 2-amino-5,4'-diklor-benzofenon, fikk man fremstilt 5-(p-klorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisasjon fra etanol gir krystaller med et smp. på 246 - 247°C

Eksempel 16

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 9, men ved å erstatte oksazolid-2,5-dion med 4-metyl-oksazolid-2,5-dion, fikk man fremstilt 3-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisasjon fra benzen-petroleter gir krystaller med et smp. på 219 - 221°C.

Eksempel 17

En opplbsning av 0,2 g 2-amino-5-nitro«benzofenon i 15 ml tbrr metylenklorid ble tilsatt 0,2 g oksazolid-2,5-dion. Blandingen ble så tilsatt 10 ml eter mettet med hydrogenklorid under isavkjbling. " Blandingen ble hensatt ved romtemperatur under rbring. Den ble så helt over i vann, gjort basisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble slått sammen og tbrket over natriumsulfat, hvoretter opplbsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble opplost i 10 ml dimetylsulfoksyd og opplbsningen oppvarmet ved 50 - 60°C og så konsentrert under redusert trykk. Residuet ble utkrystallisert fra etanol og omkrystallisert fra samme opplbsningsmiddel-, hvorved man fikk 0,2 g (88%) 5-fenyl-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 223 - 225°C.

Eksempel 18

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 17, men : ved å erstatte 2-amino-5-nitrobenzofenon med: 2-amino-2'-fluor-5-nitrobenzofenon, fikk man fremstilt 5-(o-fluorfenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on', smp. 223 — 225°C.

Eksempel 19

Ved'å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 17, men ved å erstatte 2-amino-5-nitrobenzofenon med 2-amino-2'-klor-5-nitrobenzofenon, fikk man fremstilt 5-(o-klorfenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 236,5 - 238°C.

Eksempel 20

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 17, men ved å erstatte 2-amino-5-nitrobenzofenon med 2-amino-2'-trifluormetyl-5-nitrobenzofenon, fikk man fremstilt 5-(o-trifluormetylfenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 233 - 234°C.

Eksempel 21

En opplbsning av 2 g 2-amino-5-klor-2'-metylbenzofenon

i 100 ml tbrr metylenklorid ble tilsatt 2 g oksazolid-2,5-dion. Blandingen ble dråpevis tilsatt 20 ml eter mettet med hydrogenklorid idet temperaturen ble holdt under 5°C med isavkjbling og rbring. Blandingen ble rbrt ved romtemperatur, helt over i isvann, gjort alkalisk méd vandig ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. De samlede metylenkloridekstrakter ble tbrket over

natriumsulfat, hvoretter opplbsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppvarmet med 30 ml dimetylsulfoksyd ved 65 - 70°C, hvoretter opplbsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble opplost i metylenklorid, vasket méd vann og tbrket over natrium-<* >sulfat, hvoretter opplbsningsmidlet ble fjernet. Residuet som stivnet ved henstand, ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvorved man fikk 2,1 g 5-(o-tolyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 179 - 180°C, utbytte: 90,5%

Eksempel 22

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 21, men ved å erstatte 2-amino-5-klor-2'-metylbenzofenon med 2-metylamino-5-klor-2'-metylbenzofenon, fikk man fremstilt l-metyl-5-(o-tolyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol gir krystaller med et smp. 138 - 139°C.

Eksempel 23

Ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel 1-22, ble fblgende forbindelser fremstilt. 5-fenyl-6-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 243 - 245°C.

5-fenyl-8-klor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodi azepin-2-on,

smp. 214 - 215°C.

5-fenyl-9-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, •

smp. 174 - 176°C.

5-fenyl-8-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 252°C (dekomp.).

5-fenyl-9-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodi azepin-2-on,

smp. 146 - 147°C

7-metyl-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 209 - 210°C.

7- metoksy-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodi azepin-2-on,

smp. 216 - 218°C.

8- metoksy-5-fenyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 186 - 188°C.

8-metoksy-7-brom-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin^2-on, smp. 260 - 26l°C,

8-trifluormetyl-5-feny1-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 216 - 218°C.

7-metylsulfonyl-5-fenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 256 - 258°C.

7- metylsulfinyl-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 254°C (dekomp.).

7-cyano-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

smp<*.> 238°C (dekomp.). 7-dimetylamino-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4- benz od iazepin-2-on, • smp. 245 - 247°C.

7-piperidino-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 250 - 252°C.

5-(p-klorfenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 253 - 254°C.

5-(p-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 262 - 263°C.

5-(o-metoksyfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 205 - 207°C

5-(m-metoksyfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 220 - 222°C.

5-(o-klorfenyl)-7,8-dimetyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 259 - 260°C.

5-(o-klorfenyl)-7-dimetylamino-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 245 - 248°C.

5-fenyl-7-brom-8-metoksy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 260 - 26l°C.

5-(o-trifluormetylfenyl)-7-trifluormetyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on, smp. 226 - 227°C.

7,8-dimetyl-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodi azepin-2-on,

smp. 255 - 256°C.

7-klor-9-metyltio-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 189 - 191°C.

l-metyl-5-fenyl-7-trifluormetoksy-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 234 - 236°C.

l-metyl-5-fenyl-7-cyano-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,, smp. 158 - 160°C. l-/propy1-(2)-yl7-5-(o-klorfenyl)-7-klor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepih-2-on, smp. 140 - 142°C.

1- metyl-5-(o-fluorfenyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- on, smp. 132 - 133°C

1- etyl-5-(p-klorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- on, smp. 129 - 130°C.

1-isopropy1-5-(o-klorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 145 - 150°C.

l-etyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 132 - 133°C. l-allyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin--2-on, smp. 105 - 106°C.

1-benzyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 105 - 106°C.

5-(o-klorfenyl)-7-dimetylamino-l-mety1-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on, smp. 112 - 114°C.

7-dimetylamino-l-metyl-5-(o-trifluormetylfenyl)-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 111 - 114°C.

7-klor-3-isopropyl-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 226 - 227°C.

7-klor-. 3-metoksymety1-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-• 2-on, smp. 166 - 167°C.

7-klor-5-fenyl-3-isobutyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 213 - 214°C. 7-klor-5-fenyl-3- (3-metyltioetyl-l, 3-dihydro^2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, smp. 179 - 180°C.

7-klor-5-fenyl-3-(p-hydroksybenzyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on, smp. 217 - 218°C.

7-klor-3-(p-metoksyfenyl)-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, smp. 237 - 238°C.

l-metyl-7-klor-5-fenyl-3-(p-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2- on, smp. 200 - 201°C.

7-klor-3,5-difenyl-1-metyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 217 - 218°C.

7-klor-l-metyl-3-(p-metoksyfenyl)-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 177 - 178°C. 5-(o-nitrofenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 206 - 208°C.

5-(o-nitrofenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 226 - 228°C.

5-(m-sulfamoylfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-metyl-5-(2',6'-diklorfenyl)-7-klor-1,3-d ihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

1- metyl-5-(o-nitrofenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- on, smp. 209 - 212°C.

l-metyl-5-(3',4',5'-trimetoksy-fenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 140 - 142°C.

l-metyl-5-(2'-klor-5'-sulfamoyl-fenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

5-(2'-pyridyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 231 - 232°C (dekomp..).

5-(2<*->pyridyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 224 - 226°C (dekomp.).

5-(2'-pyridyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on," smp. 238 - 240°C.

5-(2'-pyridyl)-l-metyl-7-brom-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 135 - 137°C

5-(2'-pyridyl)-3-metyl-7-hrom-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 228 - 229°C (dekomp.). '

5-(2' pyridyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 253 f 255°C (dekomp.).

l-metyl-5-(2'-tienyl)-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 107 - 109°C

5-(2'-tienyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 212 - 214°C.

1- metyl-5-(2*-pyridyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 199 - 200°C.

5-(2•-pyrrolyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 262 - 263°C.

Eksempel 24

En opplbsning av 0,2 g 2-amino-5-klor-acetofenon i 30

ml tbrr metylenklorid ble tilsatt 0,2 g oksazolid-2,5-dlon. Blandingen ble så tilsatt 10 ml eter mettet med hydrogenklorid. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur under rbring, ble så helt over i vann og gjort alkalisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble slått sammen og tbrket over natriumsulfat, hvoretter opplbsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 5-<-metyl-7-klor-l, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2- on som fargelbse nåler, smp. 221 - 222°C.

Eksempel 25

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 24, men ved å erstatte 2-amino-5-klor-acetofenon med 2-metylamino-5-kloracetofenon, fikk man fremstilt 1,5-dimetyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som ble omkrystallisert fra cykloheksan, smp. 141 - 143°C

Eksempel 26

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 24, men ved å erstatte 2-amino-5-kloracetofenon med (2-amino-5-klorfenyl)-cykloheksyl-keton, fikk man fremstilt 5-cykloheksyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, som ble omkrystallisert fra etylacetat, smp. 210 - 212°C.

På lignende måte ble fblgende forbindelser fremstilt:

1-metyl-5-etyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 97°C

l-metyl-5-isopropyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 108°C.

5-benzy1-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 156 - 159°C.

l-metyl-5-benzyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, hydroklorid, smp. 214 - 2l6°C (dekomp.).

1-cyklopropylmetyl-5-benzyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on, smp. 195°C (dekomp.).

5-cyklopentyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on,

smp. 175 - 176°C.

5-cykloheksy1-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 199 - 201°C. 5-cykloheksyl-7-klor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 212°C. 5-cykloheksyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 232- 233°C. 1- metyl-5-cykloheksyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- on, smp. 149 - 150°C. 5-cykloheptyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 158 - 160°C.

5-cykloheptyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

smp. 159 - 161°C.

l-metyl-5-(1'-cykloheksenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzo-di azepin- 2- on, smp. 144°C.

l-metyl-5-(1'-cykloheksenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, smp. l63°C.

Eksempel 27

En opplbsning av 0,1 g 2-cyklopropylmetyl-amino-5-klor-benzofenon i 20 ml tbrr metylenklorid ble tilsatt 0,1 g oksazolid-2,5-dion. Blandingen ble så tilsatt 9 ml eter mettet med hydrogenklorid, hvoretter blandingen ble hensatt under periodevis rbring. Den ble deretter helt over i vann, gjort alkalisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. De samlede metylenkloridekstrakter ble tbrket over natriumsulfat, hvoretter opplbsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble utkrystallisert fra isopropylalkohol og omkrystallisert fra samme opplbsningsmiddel, hvorved man fikk l-cykloprbpylmetyl-5-fenyl-7-klor-1.3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i et utbytte på 80 %, smp. 142 - 144°C.

Eksempel 28

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 27,

men ved å erstatte 2-cyklopropylmetylamino-5-klorbenzofenon med 2-cyklopropylmetylamino-2'-fluor-5-klorbenzofenon, fikk man fremstilt 1-cyklopropylmetyl-(o-fluorfenyl)-7-klor-1,3-dihydro-2H-1.4- benzodiazepin-2-on. Denne frie base ble behandlet med eta-nolLsk hydrogenklorid, hvoretter opplbsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropyleter, hvorved man fikk hydrokloridet med et smp. på 195°C (dekomp.).

Eksempel 29

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 27,

men ved å erstatte 2-cyklopropylmetylamino-5-klor-benzofenon med 2-cyklopropylmetylamino-benzofenon, fikk man fremstilt 1-cyklo-propylmetyl-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som en olje. Denne frie base ble opplost i eter og behandlet med meta-nolisk hydrogenklorid for fremstilling av hydrokloridet, som hadde et smp. på 204°C (dekomp.).

Eksempel 30

En opplbsning av 0,2 g 2-(P-dietylamino-etylamino)-5-klor-2'-fluorbenzofenon hydroklorid i 20 ml tbrr metylenklorid ble tilsatt 0,2 g oksazolid-2,5-dion. Blandingen ble tilsatt 9 ml eter mettet med hydrogenklorid under avkjbling. Blandingen ble så hensatt ved romtemperatur under periodevis rysting, ble deretter helt over i vann, gjort alkalisk med vandig ammoniakk og ek*ra-hert med metylenklorid. De samlede metylenkloridekstrakter ble tbrket over natriumsulfat, hvoretter opplbsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med etanolisk hydrogenklorid., hvorved man fikk 1-(P-dietylamino-etyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on dihydroklorid, som ble omkrystallisert fra isopropylalkohol til fargelbse krystaller med et smp. på 211 - 212°C (dekomp.).

Eksempel 31

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 30,

men ved å erstatte 2-(P-dietylaminoetylamino)-5-klor-2'-fluorbenzo-fenon hydroklorid med 2-(P-dietylaminoetylamino)-5,2<*->diklorbenzo-

fenon hydroklorid, fikk man fremstilt 1-(£-dietylaminbetyl)-5-(o-klorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, som ble omkrystallisert fra heksan og fikk da -et smp. på 68 - 70°C.

Eksempel 32

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 30,

men ved å erstatte 2-(f3-dietylaminoetylamino)-5-klor-2'-fluorbenzo-fenon hydroklorid med 2- ((3-dietylaminoetylamino)-5-nitrobenzo-

fenon hydroklorid, fikk man fremstilt 1-((3-dietylaminoetyl)-5-fenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, dihydro-

klorid, som ble omkrystallisert fra metanol-eter, smp. 232 - 233°C dekomp.).

Eksempel 33

Ved å anvende den fremgangsmåte som er angitt i eksem-

pel 30, men ved å erstatte 2-(P-dietylaminoetylamino)-5-klorbenzo-fenon hydroklorid med 2-(|3-dietylaminoetylamino)-5-trifluormetyl-benzofenon hydroklorid, fikk man fremstilt 1-(p-dietylaminoetyl)-5-fenyl-7-trifluormetyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on dihydroklorid, som ble omkrystallisert fra metanol-eter og fikk da et smp. på 218 - 221°C.

Eksempel 34

Ved å anvende den fremgangsmåte som er angitt i eksem-

pel 30, men ved å erstatte 2- (|3-dietylaminoetylamino)-5-klor-21 - fluorbenzofenon hydroklorid med 2-(y-dimetylaminopropylamino)-5-klor-2'-fluorbenzofenon hydroklorid, fikk man fremstilt 1-(y-dimetyl-aminopropy1)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-1,3-dihydro-2H-1,4-b enzo diaz e-pin-2-on dihydroklorid, som ble omkrystallisert fra metanol-eter,

smp. 202- 207°C/(dekomp.).

Eksempel 35

Ved å anvende samme fremgangsmåte som angitt i eksempel

30, men ved å erstatte 2-(|3-dietylaminoetylamino)-5-klor-2'-fluor-benzofenon med 2-/2-()f-dimetylaminopropylamino)- 5-brombenzoyl7-pyridin, fikk man fremstilt l-( "2f-dimetylaminopropyl)-5-(2'-pyridyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on dihydroklorid, smp. 181 - 183°C (dekomp.).

På lignende måte ble fblgende forbindelser fremstilt: 1-(3'-mety laminopr opy 1) - 5-(o-f luorf eny 1) - 7-klor-1,3-dihydro-2H-r 1,4-benzodiazepin- -2-on dihydroklorid, smp. 193 - 196°C. 1-(3'-dimetylaminopropyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2- on, smp. 90 -r 92°C.

1-(2<1->dimetylåmino-l'-metyletyl)-5-feriyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-bn, dihydroklorid, smp. 165 - 168°C. 1- C2-,-pyrrolidlnoetyl)-5-fenyl-7-klbr-l, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on maleat, smp. 157- 159°C. 1-(2'-piperidinoetyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on maleat, smp. 172 - 173°C. 1-(2'-morfolinoetyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2- on. smp. 144 - 146°C. 1-/2'-(4"-metyl-lM<->piperazinyl)etyl7-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 159 - 160°C. 1- /3'-(4"-/2"-etoksyetyl7-lM-piperazinyl)-propyl7-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on trimaleat, smp.

129 - 132°C. 7-klor-5-fenyl-1-(p-metyltioetyl)-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on hydroklorid, smp. 165 - 167°C (dekomp.). 7-klor-5-fenyl-1-(p-etoksyetyl)-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- on, smp. 156 - 158°C.

7-klor-5-fenyl-l-(p-vinyloksyetyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hydroklorid, smp. 216 - 218°C (dekomp.).

7-klor-5-fenyl-l-(etoksykarbonylmetyl)-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2- on, smp. 116 - 117°C.

7-klor-5-fenyl-1-(P-acetoksyetyl)-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, smp. 102 - 103°C 1- ((3- ace toksye tyl) - 5- (o- fluor f enyl) - 7-klor-1,3- dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 103 - 105°C.

1-(P-acetoksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, smp. 135 - 137°C.

l-p(3',4',5'-trimetoksybenzoyloksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 161 - 163°C. l-(P-etoksyacetoksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 154 - 158°C. 1- ( p-nikotinoyloksyetyl)-5-(o-fluorf enyl) - 7-klor-l, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, smp. 138 - 140°C. l-(p-isonikotinoyloksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 139 - 142°C.

Eksempel 36

En opplbsning av 0,7 g 2-(cyanometylamino)-5--klorbenzo-fenon i tbrr metylenklorid ble tilsatt 0,7 g oksazolid-2»5-dion.

Blandingen ble så tilsatt 7 ml eter mettet med hydrogenklorid

ved en temperatur under ca. 5°C Blandingen ble rort ved; 0 - 5°C og deretter ved romtemperatur. Den ble deretter helt over i isvann,

nøytralisert med vandig ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid.

De samlede metylenkloridekstrakter ble torket over natriumsulfat, opplbsningsmidlet ble så fjernet, hvorved man fikk et residuum bestående av l-cyanometyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on. Dette residuum ble opplost i eter og behandlet med eter mettet med hydrogenklorid for fremstilling av hydrokloridet. Omkrystallisasjon fra kloroform-isopropylalkohol gir 1-cyanometyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on dihydroklorid,

som fargelose prismer, smp. 219 - 221°C (dekomp.).

Eksempel 37

Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 36,

men ved å erstatte 2-(eyanometylamino)-5-klor-benzofenon med 2-(cyanometylamino)-5-nitrobenzofenon, fikk man fremstilt 1-cyanometyl-5-fenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Omkry-

stallisas jon fra etanol gir krystaller med et smp. på 207 - 208°C.

På lignende måte ble fblgende forbindelser fremstilt: 7- klor-1- (N, N- di e ty lkarbamoy Ime ty 1) - 5- f enyl-1, 3- dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 146 - 148°C.

7-klor-l-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 178 - 180°C.

7-klor-l-(N-metylkarbamoyImetyl)-5-(o-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 212 - 214°C.

7-klor-l-(N-etylkarbamoylmetyl)-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo-

diazepin- 2-on, smp. 210 - 212°C.

7-klor-l-(N-metylkarbamoylmetyl)-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 253 - 254°C.

1- karbamoylmetyl-7-klor-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-

2- on, smp. 234 -235°C.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel:

og syreaddisjonssalter derav, hvor R, betyr hydrogen, C^_^-alkyl, C2 ^-alkenyl, C^_^-alkynyl eller en gruppe med formelen -CnH2n'R5' hvor n er et helt tall på 1 - 4 og R^ betyr halogen, trifluormetyl, cyan, C-^y-cy klo alkyl, C-L_^-alkoksy, C1_^-alkyltio, C2_^-alkenyl-oksy, karbamoyl, C-L_^-alkyl-karbamoyl, acyloksy, C-L_Zf-alkylkarbonyl, fenyl eller fenyl substituert med halogen, nitro, trifluormetyl, C-^ ^-alkoksy, C-^ ^-alkyl eller sulfamoyl, eller R^ betyr en gruppe med formelen: hvor Rg betyr hydrogen eller C-^^-alkyl °6 betyr C-^ ^-alkyl, forutsatt at Rg og Ry sammen med det tilstotende nitrogenatom kan danne en eventuelt med alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller alkenyloksyalkyl subsituert pyrrolidono-, piperidino-, piperazino-, alkylpiperazino-, alkyloksyalkyl-piperazino- eller morfolino-gruppe; R2 betyr hydrogen, halogen, C^_^-alkyl, nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, di-(C-^ ^-alkyl)amino, piperidino, C-L_^-alkoksy, C-^ ^ alkyl ti o, C1_Zf-alkylsulfonyl, C-^^-alkylsulfi-nyl, karbamoyl eller sulfamoyl; R^ betyr hydrogen, nitro, C-L_^-alkyl eller halogen; R^ betyr C^^-alkyl, C^_y-cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl, fenyl substituert med halogen, nitro, trifluormetyl, C-^ ^-alkoksy, C-^^-alkyl eller sulfamoyl, fenyl-C-L_^-alkyl eller en pyridyl-, pyrimidyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, tienyl-, furyl-, tiazol-, oksazoyl- eller indolylgruppe, hvilke grupper kan være substituert med halogen eller alkyl; Rg betyr hydrogen, C^_^-. alkyl, C-L_^-alkoksy-C-L_z+-alkyl, C-L_ ^-alkyltio-C-^_^-alkyl, fenyl, feriyl substituert med halogen eller C-^_2-alkoksy, benzyl eller hydroksybenzyl, samt syreaddisjonssalter derav, karakter i- sert ved. at et aminofenylketonderivat med formelen: hvor R-p R2, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et 2,5-dionderivat med formelen: hvor Rg har den ovenfor angitte betydning, og hvor X betyr oksygen eller svovel, og, om bnsket, omdannelse av det erholdte produkt til dets syreaddisjonssalt ved å omsette det med en uorganisk eller organisk syre. Anførte publikasjoner: Elderfield :"Heterocyelic, Compounds, New York, vol. 5, 1957, p. 406