NO127618B

NO127618B -

Info

Publication number: NO127618B
Application number: NO01053/70A
Authority: NO
Inventors: W Bestian
Original assignee: W Bestian
Priority date: 1969-03-28
Filing date: 1970-03-20
Publication date: 1973-07-23
Also published as: AT317249B; GB1289287A; BR7018080D0; ES377662A1; JPS5417757B1; CH528529A; SE385893B; DK127101B; US3734911A; FR2035966B1; BE748165A; NL7004161A; AT309463B; CA932730A; FR2035966A1

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av

farmakologisk nyttige dialkylxantin-derivater.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye,, verdifulle dialkylxantin-derivater av følgende generelle formel

hvor pu. betyr en 1,3-dimetylxantinring eller en 3,7-dimetylxantinring, substituert i 7-stilling eller 1-stilling, og/eller R2 betyr acylresten av fenyleddiksyre, fenylsmørsyre, difenyleddiksyre, naftoesyre, naftyleddiksyre, pyridinkarboksylsyre, behzoésyre, som kan være substituert med 1-3 alkoksygrupper, eller kan være hydrogen når Pu. er en 3,7-dimetylxantinring, X er en alkylengruppe med 2 eller 3 c-atomer og Y er en alkylengruppe med 2-4 C-atomer, og deres

salter.

Fremstillingen av disse nye forbindelser er karakterisert ved at man: a) omsetter 1,3-dimetylxantin eller 3,7-dimetylxantin med forbindelser av den generelle formel hvor hal. betyr et halogenatom og X, Y og R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av syrebindende midler, og eventuelt acylerer hydroksylgruppen etterpå; b) omsetter forbindelser av den generelle formel med ensidig substituerte 1,4-diazacykloalkaner av den generelle formel

hvor de generelle symboler har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av syrebindende midler;

c) omsetter forbindelser av den generelle formel

med alkylenoksyder eller i nærvær av syrebindende midler med forbindelser av formel

hvor de generelle symboler har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt acylerer hydroksylgruppen i henhold til kjente metoder, eller

d) acylerer forbindelser av formelen

hvor de generelle symboler har den ovenfor angitte betydning, i henhold til kjente metoder og eventuelt overforer de acylerte forbindelser i sine salter.

De i henhold til fremgangsmåten under a) anvendte di-substituerte diazacykloalkanforbindelser er forholdsvis lett tilgjengelige fra de ensidig ved en alkanolrest, resp. deres acylerte forbindelser substituerte diazacykloalkaner ved reaksjon med epi-halogenhydriner.

De i henhold til fremgangsmåten under b) xantinderivater som anvendes til kondensasjon med de substituerte diazacykloalkan-

er er, så langt det dreier seg om derivatene, hvor betyr hydrogen, kjente. De acylerte forbindelser er derimot nye. Disse oppnås i henhold til kjente acyleringsmetoder fra de tilsvarende klor-hydriner fordelaktig i nærvær av syrebindende midler, f.eks. ved omsetning med syreklorider i indifferente løsningsmidler ved tem-peraturer mellom 120 og 150° i meget godt utbytte. Av de således tilgjengelige acyleringsprodukter skal folgende nevnes eksempel-

vis: yOY-klor-jj-benzoyloksyJ-propyl-l, 3-dimetylxantin med smp. 142-143 , 7( y-klor-p-difenyl-acetoksy)-propyl-l,3-dimetylxantin med smp. 122-123°, 7CJ<*->klor-0-(2-fenylbutyryloksy))-propylyl,3-dimetylxantin med smp. 108-109°, 7(T -klor-p-pyridin(3)-karboksy)-propyl-1,3-dimetylxantin med smp. 133-134° og 7(<r>^-klor-p-(3,4,5-trimetoksybenzoyloksy))-propyl-l,3-dimetylxantin med smp. 186°.

De i henhold til fremgangsmåten under c) som utgangs-materiale anvendte dialkylxantin-diazacykloalkanforbindelser er delvis nye. Disse lar seg fremstille av de tilsvarende dialkyl-xantinklorhydriner, resp. deres acyleringsprodukter,.ved omsetning med diazåcykloalkan-hydrohalogenid i godt utbytte. Eventuelt kan man dog ved fremstilling av disse forbindelser også forst bringe et diazacykloalkan som ved nitrogenatomet er ensidig beskyttet,

til omsetning og deretter igjen avspalte beskyttelsesgruppen hydro-lytisk.

Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, oppviser farmakologisk et interessant, mangfoldig aktivitetsbilde, hvor særlig koronautvidende effekt er fremherskende ved samtidig sentraldempende egenskaper.

Ved det isolerte hjertet i henhold til Langenddorff's metode ble det fastslått en intens koronakarutvidende virkning, så vel som en langvarig koronastromforhoyelse hos en levende hund, allerede ved små doser* Forhøyelsen utgjorde f.eks. ved forbindelsen i henhold til eksempel 6, ved en dose av 1 mg/kg etter opp-rinnelig hoyde på 257 % fremdeles 147 % etter 100 min., hvorved hjertefrekvensen, EKG og blodtrykket forble uforandret, mens hjerteslagvolumet ble forhdyet til mer enn det dobbelte. Forbindelsen i henhold til eksempel 13 viste ved Langendorff-hjertet ved tydelig positiv-inotrop virkning etter innvirkning av 1, 5 og 50 I1 en koronautvidelse på 150, 200 og 250 %.

Forbindelsene utmerker seg ved forholdsvis liten giftig-het. Såledés utgjor f.eks. LD 50 av de ovenfor angitte forbindelser (eksempel 6 bg 13) ved i.v. administrasjon 400 mg/kg, resp. 370 mg/kg og ved p.o. administrasjon mer enn 2000 mg/kg.

Den spasmolytiske effekt overfor histamin, acetylkolin

og bariumklorid er sterkt utpreget. ED 50-verdiene i forhold til bariumklorid som spasmogen utgjor f.eks. ved forbindelsen i henhold til eksempel 1 1. 10 <8> og i henhold til eksempel 6. 5. 10"<8 >Disse substanser er derved 100, resp. 50 ganger så virksomme som standardspasmolytikumet papaverin som ble brukt til sammenligning.

Noe som er påfallende, er tilslutt den intense sentraldempende virkning som er egen for denne stoffklasse allerede i lav dosering. Denne egenskap er sammen med den koronaspesifikke effekt særlig verdifull for en praktisk anvendelse av forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen,

som koronarterapeutika.

Forskjellige dialkylxantin-derivater og deres acetyler-ings- og benzoyleringsprodukter er kjent fra tysk patent 1 140 194 og fra tidsskriftet Circulation Journal, bind 26 (1962), s. 407 - 418. Mens det der beskrives dialkylxantiner som er substituert ved en dialkylaminoalkanol-rest bg deres acyleringsprodukter, om-fatter foreliggende oppfinnelse strukturelt fullstendig forskjellige forbindelser med bifunksjonelle substituenter hvis virknings-intensitet og virkningsbredde overtreffer de kjente forbindelser. Ved egne forsok og ved sammenligning med de i det ovenfor anforte tidsskrift beskrevne farmakologiske data finner man en mer intens koronar- og en 10 - 50-dobbelt spasmolytisk virkning ved forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, i motsetning til forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, med intens dempende virkning har de ovenfor angitte forbindelser ingen slik effekt.

Oppfinnelsen skal i det folgende beskrives ved hjelp av eksempler.

Eksempel 1.

En blanding av 18,3 vektdeler 7 D-N(N<»->p-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksyH -propyl-1,3-dimetylxantin (smp. 148-150°), 11,5 vektdeler benzoesyreklorid, 14 volumdeler trietylamin og 60 volumdeler toluen oppvarmes under roring langsomt til koketempera-turen. Etter 5 timers kokning tilsettes 10 vektdeler natriumbikarbonat til reaksjonsproduktet, og-det oppvarmes ytterligere 2 timer under tilbakeldpskjoling. Det utskilte koksalt avsuges, og den rodlige toluenldsning hensettes til krystallisasjon ved en sterk avkjoling. Det fremkomne 7 £3-N(N'-p-benzoyloksyetyl)-piper-azino-2-benzoyloksy3-propyl-1,3-dimetylxantin krystalliserer i meget godt utbytte som nesten farvelost pulver med smp. 136-138° ut fra losningen. Det tilsvarende dihydroklorid krystalliserer ut fra vandig 90 7o-ig etanol i farvelose nåler som smelter ved 238-240°.

Eksempel 2.

En blanding av 37,6 vektdeler 7( y-klor-p-benzoyloksy)-propyl-1,3-dimetylxantin med smp. 142-143°, 13 vektdeler N(p-hydroksyetyl)-piperazin, 9 vektdeler natriumbikarbonat og 50 volumdeler xylen kokes 4 timer under tilbakelop. Det fremkomne 7 |*3-N(N'-P-hydroksyetyl)-piperazino-2-benzoyloksy2 -propyl-1,3-dimetylxantin skiller seg ut i kulde som en sterkt -viskos, rod olje fra losningen.

Uten ytterligere isolering av denne substans tilsettes til ovennevnte reaksjonsprodukt 14 vektdeler benzoesyreklorid og 10 vektdeler trietylamin, og dette varmes 3 timer til kokning. Reaksjonsproduktet vaskes med vann, det organiske sjikt skilles fra, torkes og dampes inn. Den sterkt viskose, oljeaktige inndampningsrest krystalliserer ut fra toluen. Produktet, som er identisk med produktet fra eksempel 1 og har smp. 136-137°, fås i meget godt utbytte.

Eksempel 3.

Under roring oppvarmes blandingen av 36,6 vektdeler 7 j3-N(N'-p-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy] -propyl-1,3-dimetylxantin, 36,5 vektdeler 2-fenyl-smorsyreklorid (Kp^ 108-110°), 20 vektdeler trietylamin og 250 volumdeler toluen langsomt til kokning og kokes deretter 6 timer under tilbakelop. I kulde gjennomrores reaksjonsproduktet kraftig med 150 volumdeler av en 5 % pottaskelosning, toluenlosningen skilles frå, torkes og dampes inn. Den viskose inndampningsrest loses i etanol og etter tilsetning av etanolisk saltsyre faller 7 [3-N(N'-0-2-fenylbutyryloksy-etyl)-piperazino-2-(2-f enylbutyryloksyj] -propyl-1,3-dimetylxantin-dihydrokloridet ut. Dette krystalliseres ut fra metanol, og man får et farvelost pulver som smelter ved 230-231°.

Eksempel 4.

14,6 vektdeler 7 [3-NrN<1>(p-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy]-propyl-1,3-dimetylxantin kokes i 80 volumdeler xylen med 0,5 vektdeler natriumamid 1 time under tilbakelop. Etter tilsetning av 14,3 vektdeler 2-fenyl-smorsyremetylester oppvarmes blandingen 5 timer til 130-140°, hvorved metanolen som danner seg, langsomt avdestilleres. I kulde vaskes reaksjonsproduktet med vann, og den organiske losning opparbeides i overensstemmelse med eksempel 3. 7 (3-N(N'-p-2-fenyl-butyryloksyetyl)-piperazino-2-(2-fenyl-butyryloksy)]-propyl-1,3-dimetylxantin-dihydrokloridet med smp. 230-232°, fremkommer i godt utbytte.

Eksempel 5.

18,3 vektdeler 7 [3-N(N'-p-hydroksyetyl)-piperazino2-hydroksy]-propyl-1,3-dimetylxantin, 24,5 vektdeler 3,4,5-trimetoksybenzoesyreklorid, 15 volumdeler trietylamin og 100 volumdeler xylen kokes forst 6 timer under tilbakelop. Etter tilsetning av 20 vektdeler natriumbikarbonat holdes blandingen ytterligere 2 timer i kokning, vaskes deretter i kulde med vann, og den organiske losning torkes. Ved inndampning oppnår man 36 vektdeler av en sterkt viskos sirup som ut fra metanol eller metylisobutylketon leverer det farvelose 7 [3-N(N'-p-3,4,5-trimetoksybenzoyloksy-etyl)-piperazino-2-(3,4,5-trimetoksybenzoyloksy)] -propyl-1,3-dimetylxantin med smp. 126-128°.

Eksempel 6.

7,2 vektdeler 7|j,-klor-p(3,4,5-trimetoksybenzoyloksy)^|-propyl-1,3-dimetylxantin med smp. 186-187°, 2 vektdeler N(2-hydroksyetyl)-piperazin, 2 vektdeler natriumbikarbonat og 25 volumdeler xylen kokes 6 timer under tilbakelop. Deretter ekstraheres den fremkomne basiske forbindelse fra xylenlosningen med overskudd av fortynnet melkesyre, ekstrakten gjores alkalisk med natronlut, og

det utskilte piperazinderivat opptas i benzen. Ved inndampning får man 7 vektdeler av 7["3-N(N'-p-hydroksyetyl)-piperazino-2-(3,4,5-trimetoksybenzoyloksy-etyiy|-propyl-1,3-dimetylxantin som sirup som løses i metanol etter tilsetning av kons. saltsyre, og man får dihydroklorid med smp. 226-228°. 5 vektdeler av ovennevnte frie ester loses i 25 vo1uiÅ-*t *-. :;' deler toluen, og etter tilsetning av 2,3 vektdeler 3,4,5-trimetoksybenzoesyreklorid og 2 vektdeler natriumbikarbonat-kokes det hele 5 timer under tilbakelop. Ved opparbeidningen og isoleringen i henhold til eksempel 5, oppnås 6, 5 vektdeler 7 [3-N(N!-0-3,4,5-tri-metoksybenzoyloksy)-piperazino-2-(3,4,5-trimetoksybenzoyloksy)|-propyl-1,3-dimetylxantin. Det fra metanol utkrystalliserte dihydroklorid smelter ved 225-227°.

Eksempel 7.

65 vektdeler N 2(3,4,5-trimetoksybenzoylpksy)-etyl - piperazin kokes med 54 vektdeler 7 ()f-klor-p^hydrøksy)-propyl-1,3-dimetylxantin i nærvær av 200 volumdeler isopropanol,og 20 volum-

deler natriumbikarbonat 4 timer i vannbad under tilbakelop. Det suges av fra det utskilte salt, og den alkoholiske losning henset-

tes til krystallisering under sterk åvkjoling. Derved oppnås i meget godt utbytte 7 £3-N(N'-p-3,4,5-trimetoksybenzoyloksyetyl)-piperazino-2-hydroksy3-propyl-l,3-dimetylxantin som farvelost pulver med smp. 144-147°.

Eksempel 8.

Blandingen av 19,8 vektdeler 7-(3-N-piperazino-2-hydroksy)-propyl-l,3-dimetylxantin-dihydroklorid med smp. 232-234°, 13,8 vektdeler 3,4,5-trimetoksybenzoesyre-p-kloretylester (smp. 71-72°), 17 vektdeler natriumbikarbonat og 70 vdlumdeler metylisobutylketon kokes 7 timer under tilbakelop. Deretter tilsettes 7 volumdeler trietylamin og 12 vektdeler 3,4,5-trimetoksybenzoesyreklorid til reaksjonsproduktet. Etter ytterligere 5 timers kokning tilsettes vann, den organiske losning skilles fra, torkes og inndampes. Det oppnås 37 vektdeler av en rodlig-bruh sirup som utkrystalliserer fra metanol og gir 7[3-N(N'-0-3,4,5-trimetoksybenzoyloksyetyl)-piperazino-2-(3,4,5-tr imetoksybenzoyloksy)J -propyl-1,3-dimetylxantin som tilnærmet farveløst pulver med smp. 125-127°.

Eksempel 9.

En blanding av 18,3 vektdeler 7[3-N(N'-Ø-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksyJ-propyl-1,3-dimetylxantin, 23 vektdeler difenyleddiksyreklorid og 80 volumdeler toluen tilsettes under ror-

ing litt etter litt med 14 volumdeler trietylamin. Températuren stiger da til ca. 45°. Det kokes 5 timer under tilbakelop, og reaksjonsproduktet vaskes kaldt med vann og pottaskeldsning. Den torkede toiuenlosning gir etter inndampriingen 38 vektdeler av en rodbrun olje som krystalliserer ut fra isopropanol i farvelose

nåler med smp. 142-143°. Dihydrokloridet av 7 [3-N(N«-p-difenyl-acetoksyetyl)-piperazino-2-difenylacetoksy] -propyl-1,3-dimetylxantin krystalliserer ut fra isopropanol med smp. 233-234°.

Eksempel 10.

I likhet med eksempel 9 oppnås fra 18,3 vektdeler 1[3-N(N'-p-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy]-propy1-3,7-dimetylxantin med smp. 166-167°, 23 vektdeler difenyleddiksyreklorid bg 14 vektdeler trietylamin i xylen, 38 vektdeler 1 [3-N(N'-p-difenyl-acetoksyetyl)-piperazino-2-difenylacetoksy3-propyl-3,7-dimetylxantin-dihydroklorid med smp. 210-212°.

Eksempel 11.

I likhet med eksempel 9 oppnås av 36,6 vektdeler 7 [3-N(N'-p-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy]-propyl-1,3-dimetylxantin, 34 vektdeler fenylacetyl-klorid og 28 volumdeler trietylamin i ca. 90 7.-ig utbytte 7 [3-N(N*-|3-f enylacetoksyetyl)-piper-azino-2-fenylacetoksy] -propyl-1,3-dimetylxantin som, utkrystalli-sert fra metanol, smelter ved 115-117°. Det tilsvarende dihydroklorid krystalliserer ut fra metanol og smelter ved 226-228°.

Eksempel 12.

Av 36,6 vektdeler l£3-N(N'-p-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy]-propyl-3,7-dimetylxantin, 23,2 volumdeler benzoylklorid og 30 volumdeler trietylamin oppnås i likhet med i eksempel 9 1^3-N(N' -p-benzoyloksyetyl)-piperazino-2-benzoyloksy]-propyly 3,7-dimetylxantin med smp. 156-157°, i over 90 % utbytte, og dette krystalliserer lett ut fra alkoholer. Orotatet krystalliserer ut fra isopropanol med smp. 150-154° (meget sterk sintring, intet klart smeltepunkt).

Eksempel 13.

I likhet med eksempel 9 bringes 183 vektdeler 1[3-N(N'-P-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy]-propyl-1,3rdimetylxantin, 235 vektdeler 3,4,5-trimetoksybenzoesyreklorid, 100 vektdeler tri-ecylamin og 500 volumdeler metylisobutylketon til reaksjon. Etter 10 timers kokning under tilbakelop suges det av fra trietylamin-hydroklorid, og den organiske losning inndampes. Det oppnås ca.

380 vektdeler av en rodlig, viskos sirup. Ved krystallisering ut fra metanol oppnås 310-320 vektdeler av 1[3-N(N'-p-3,4,5-trimetoksybenzoyloksyetyl) -piperazino-2- (3, 4, 5-trimetoksybenzoyloksy)j -propyl-3, 7-dimetylxantin. Produktet fås som farveløst pulver med høy romvekt med smeltepunkt 118-120°C. Fornyet krystallisering fra metanol forandrer ikke smeltepunktet.

Malinatets smeltepunkt er 182-184°C..Glukonatet har meget gode vannløselige egenskaper ved nesten nøytral reaksjon.

Eksempel 14.

I likhet med. eksempel 13 oppnås av 13^2 vektdeler 7[3-N(N' -p-h<y>droksy<p>rop"yl)-pi<p>erazino-2-h<y>droksyJ-<p>rop<y>l-1, 3-dimetyl-xantin med smp. 135-137° med 10 vektdeler benzoesyreklorid i nærvær av 9 volumdeler trietylamin 7{;3-N(N'.-p-benzoyloksypropyl)-piperazino-2-benzoyloksy3-propyl-l,3-dimetylxantin, som krystalliserer ut fra alkoholer i farvelos foimmed smp. 151-153°. Dihydrb-kloridet utkrystalliserer fra etanoi eller metanol, med smp. 246-248°.

Eksempel 15.

I likhet med eksempel 13 oppnås av l[3-N(N'-pihydrbksy-propyl)-piperazino-2-hydroksy]-propyl-3,-7-dimétylxåntin (smp. 151-152°) med 2 mol benzoylklorid l£3-N(N»-p-benzoyloksypropyl)-piperazino-2-benzoyloksyJ-propyl^3,7-dimetylxantin som'lett krystalliserer ut fra metanol i form av dihydroklorid og har smp.

243-245°.

Eksempel 16.

9,5 vektdeler 7 [3-N(N* -p-hydroksypropyl)piperazino-i-2-hydroksy^-propyl-l,3-dimetylxantin (smp. 135-137°) bringes med 12,65 vektdeler 3,4,5-trimetoksybenzoesyreklorid;i nærvær av 7 volumdeler trietylamin og 50 volumdeler toluen til reaksjon ved 7 timers kokning. Det,opparbeides som vanlig, hvorved det oppnås 19 vektdeler av.en rodlig sirup som, etter utkrystallisering fra metanol, gir 7 L3-N(N,-p-3,4,5-trimetoksybenzoyloksypropyl)-piper-azino-2-(3,4,5-trimetpksybenzoyloksy) -propyl-1,3-dimetylxantin med smp. 88-90°. Etter tilsetning av metanolisk saltsyre til den - alkoholiske losning av esteren oppnås 18 vektdeler dihydroklorid.

Eksempel 17.

9,15 vektdeler 7[3-N(N'-P-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksyj-propyl-l,3-dimetylxantin kokes med 15 vektdeler 3,4,5-trietoksybenzoesyreklorid i nærvær av 5,5 vektdeler trietylamin bg 50 volumdeler toluen 5 timer uner. tilbakelop. Det oppnås 21 vektdeler 7[3-N(N*-P-3,4,5-trietoksybenzoyloksyetyl)-piperazino-2-(3,4,5-trietpksybenzoyloksy)J-propyl-1,3-dimetylxantin. Esteren er uloselig i vann. Den krystalliserer ut f ra metanol eller-iso- - propanol med smp. 107-108°. "'i

Eksempel 18.

9,15 vektdeler 7 [3-N(N«-p-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy^-propy1-1,3-dimetylxantin'kokes 8 timer under tilbakelop med 10 vektdeler 1-naftoesyreklorid i nærvær av 7 volumdeler trietylamin og 50 volumdeler toluen. Etter vasking med pottaskeldsning og vann oppnås etter fjerning av toluenet 17 vektdeler 7[3-N(N' -p- 1-naf toyloksyetyl)-piperazino-2-naf toyloksyj-propy 1-1,3-dimetylxantin som etter dobbelt krystallisering ut fra metanol smelter ved 127-129°.

Eksempel 19.

18,3 vektdeler 7[3-N(N'-p-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy]-propyl-l,3-dimetylxantin omsettes med 18,7 vektdeler 4-metoksybenzoesyreklorid i nærvær av 14 volumdeler trietylamin og 75 volumdeler toluen ved kokning i 7 timer. Etter vasking, tdrking og inndampning av toluenlosningen oppnås 32 vektdeler 7[3-N(N' -p^-metoksybenzoyloksyetyl^piperazino^-^-metoksy-benzoyloksy)]-propyl-» 1, 3-dimetylxantin som utkrystalliserer fra alkohol i nåler og smelter ved 137-139°.

Eksempel 20.

18,3 vektdeler l[3-N(N'-p-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksyj-propy1-1,3-dimetylxantin bringes i likhet med i eksempel 19 til reaksjon med 18,7 vektdeler 4-metoksybenzoesyreklorid i nærvær av 14 volumdeler trietylamin og 100 volumdeler xylen ved 10 timers kokning. Det oppnås 31 vektdeler l[3-N(N'-p-4-metoksybenzoyloksyetyl)-piperazino-2-(4-metoksybenzoyloksy)]-propyl-1,3-dimetylxantin . Den frie ester isoleres som folge av dårlig krystallisasjonsevne fordelaktig som dihydroklorid som krystalliserer ut fra isopropanol i farvelds form og smelter ved 238-240° under spaltning.

Eksempel 21.

9,5 vektdeler l[3-N(N<»->p-hydroksypropyl)-piperazino-2-hydroksyJ-propyl-3,7-dimetylxantin (smp. 151-152°) bringes med 12,65 vektdeler 3,4,5-trimetoksybenzoesyreklorid i nærvær av 7 volumdeler trietylamin og 50 volumdeler toluen til reaksjon ved 6 timers kokning. Etter vaskingen av reaksjonsproduktet med vann

og pottaskelosning oppnås ved inndampning av toluenlosningen 19,5 vektdeler l[]3-N(N,-p-3,4,5-trimetoksybenzoyloksypropyl)-piperazino-2-(3,4,5-trimetoksybenzoyloksy)]) -propyl-3, 7-dimetylxantin som lett krystalliserer ut fra metanol og smelter ved 143-145°. Ved tilsetning av alkoholisk saltsyre til den metanoliske

løsning av esteren oppnås 18 vektdeler dihydroklorid.

Eksempel 22.

En blanding av 26,6 deler av 7- [3-N (N1 -8 -hydroksyetyl) - piperazino-2-hydroksyJ -propyl-1,3-dimetyl-xantin, 40 deler nikotinoylklorid-hydroklorid og 250 volumdeler dioksan ble gradvis blan-det med 60 volumdeler trietylamin i temperaturområdet 45 til 60°C under omrøring. Etter oppvarming i 5 timer under tilbakeløpskjø-ling ble det resulterende trietylamin-hydroklorid fjernet og den organiske løsning inndampet. Den viskøse sirup ble oppløst i toluen og avfarvet med trekull. Det resulterende 7-[3-N (N'-6-pyridin (3 )karbonyloksyetyl) -piperazino-2-pyridin (3)karbonyloksyJ - propyl-1,3-dimetyl-xantin krystalliserte ut fra løsningen i tilnærmet 90% utbytte ved avkjøling. Esteren kunne lett rekrystalliseres ut fra isopropanol og hadde et smeltepunkt på 153-154°c. Produktet er løselig i vann og gir en løsning med nøytral reaksjon.

I likhet med ovennevnte beskrivelse ble det av 1-Jj3-N(N'-S-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy]-propyl-3,7-dimetyl-xantin med 2 mol nikotinoylklorid-hydroklorid oppnådd 1- (3-N (N"-B-pyridin (3)karbonyloksyetyl)-piperazino-2-pyridin(3)karbonyloksy] -propyl-3,7-dimetyl-xantin, som krystalliserte lett ut fra metyl-isobutyl-keton eller isopropanol og hadde et smeltepunkt på 143-145°C. Esteren har gode vannløselige egenskaper med praktisk talt nøytral reaksjon.

Eksempel 23.

18,3 vektdeler 7[3-N (N'-6-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksyj-propyl-1,3-dimetylxantin omsettes med 20,25 vektdeler 3,4-metylendioksybenzoesyreklorid i nærvær av 15 volumdeler trietylamin og 75 volumdeler toluen ved kokning i 8 timer. Etter vaskingen av reaksjonsproduktet oppnås ved inndampning av toluen-løsningen 31 vektdeler 7[3-N(N<1->B-3,4-metylendioksybenzoyloksyetyl)-piperazino-2-(3,4-metylendioksybenzoyloksy)] -propyl-1,3-dimetylxantin som krystalliserer ut fra isopropanol i farveløse krystaller med smp. 136-138°.

Eksempel 24.

18,3 vektdeler 7[3-N (N*-6-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksyj-propyl-1,3-dimetylxantin, 21 vektdeler 3,4-dimetoksybenzoesyreklorid, 15 volumdeler trietylamin og 120 volumdeler toluen kokes i 5 timer og etter tilsetning av 25 vektdeler natriumbikarbonat ytterligere 4 timer. Det suges av fra saltet. Av den

rødlige toluenløsning utkrystalliserer ved avkjøling 34,5 vektdeler 7^3-N (N' -B-^-3, 4-dimetoksybenzoyloksyetyl) -piperazino-2-(3,4-dimetoksybenzoyloksy)J-propyl-1,3-dimetylxantin. Esteren lar seg lett omkrystallisere fra isopropanol og fremkommer derved med et smp. på 95-97°. Dihydrokloridet krystalliserer ut fra vandig metanol som farveløst pulver som smelter ved 212° under spaltning. Eksempel 25.

9, 15 vektdeler 1 [3-N(N' -8-hydroksyetyl) -piperazino-2-hydroksyj-propyl-3,7-dimetylxantin, 10,5 vektdeler 3,4-dimetoksybenzoesyreklorid, 7.volumdeler trietylamin og 125 volumdéler toluen kokes først i 4 timer og ytterligere tilsetning av 15 vektdeler natriumkarbonat ytterligere 4 timer. Det suges av frå saltet, toluenløsningen inndampes til et volum av 70 volumdeler og fås ved tilsetning av metanolisk saltsyre som dihydroklorid (utbytte ca. 17,5 vektdeler). Saltet som krystalliserer ut fra metanol, smelter mellom 185 og 188° under spaltning.

Eksempel 26.

18,3 vektdeler Ip3-N (N'-B-hydroksyetyl)-piperåzino-2-hydroksyj -propyl-1,3-dimetylxantin, 20,2 vektdeler 3,4-metylendioksybenzoesyreklorid, 7 volumdéler trietylamin bg 100 volumdeler xylen kokes først i 3 timer og etter tilsetning av 10 vektdeler natriumbikarbonat ytterligere 4 timer. Etter- tilsetning av 50 volumdeler eddikester vaskes med vann, den organiske løsning tørkes og metanolisk saltsyre tilsettes. Dihydr oklor idet av 1 — N (N' -8-3, 4-metylendioksybenzoyloksyetyl) -pipérazinb-2-(3,4-metyl-endioksybenzoyloksy)J -propyl-3,7-dimetylxantin skiller seg ut i meget godt utbytte. Saltet krystalliserer ut fra vandig metanol i farveløse krystaller som smelter ved 230-233°.

Eksempel 27.

3, 8; vektdeler 7 [3-N (N' -6-hydroksypropyl) -piperazino-2-hydroksyj-propyl-1,3-dimetylxantin oppvarmes med 3,75 vektdeler 3,4-metylendioksybenzoesyrekiorid i 20 volumdeler xylen, først i 1 time og etter tilsetning av 2 vektdeler natriumbikarbonat i ytterligere 2 timer til kokning. Etter isolering i henhold til eksempel 26 oppnås 6 vektdeler dihydroklorid av 7^3-N (N1-B-3,4-metylendioksybenzoyloksypropyl)-piperazino-2-(3,4-metylendioksy-benzoyloksy)^ -propyl-1,3-dimetylxantin som etter omkrystallisering fra vandig metanol smelter ved 242-244° under spaltning. Eksempel 28.

18,3 vektdeler 1 |3-N(N'-8-hydroksyetyl)-piperazino-2-

hydroksyj -propyl-3,7-dimetylxantin, 21 vektdeler 3,5-dimetoksybenzoesyreklorid, 7 volumdeler trietylamin og 100 volumdeler xylen kokes i 3 timer og etter tilsetning av 15 vektdeler natriumbikarbonat ytterligere 5 timer. Ved isoleringen i henhold til eksempel 26 oppnås 32 vektdeler 1 |^3-N (N1 -6-3, 5-dimetoksybenzoyloksyetyl) - piperazino-2-(3,5-dimetoksybenzoyloksy)J -propyl-3,7^dimetylxantin-dihydroklorid som lett krystalliserer ut fra metanol i farveløs form og smelter ved 195-198° under spaltning.

Eksempel 29.

18,9 vektdeler 7- (^f-klor-S -pyr idin. (3) -karboksy) -propyl-1,3-dimetylxantin med smp..133-134° oppvarmes med 6,5 vektdeler N(2-hydroksyetyl)-piperazin i nærvær av 5 vektdeler natriumbikarbonat og 20 volumdeler xylen i 3 timer under tilbakeløp. 7j3-N(N'-S-hydroksyetyl)-piperazino-2-pyridin (3)-karboksyj-propyl-1,3-dimetylxantin utskiller seg i kulde som en brunlig sirup fra xylen-løsningen.

Uten isolering av denne forbindelse tilsettes til ovennevnte reaksjonsprodukt 5,8 volumdeler benzoesyreklorid og 7,2 volumdeler trietylamin, og blandingen kokes i 3 timer. Etter vasking med fortynnet pottaskeløsning inndampes xylenløsningen til sirup, løses i metanol, og 7T-3-N(N<1->S-benzoyloksyetyl)-pip-erazino-2-pyridin(3)-karboksy]-propyl-1,3-dimetylxantin isoleres som orotat med smp. 148-150° ved tilsetning av ekvivalent mengde orotsyre.

Eksempel 30.

44,5 vektdeler 3,4,5-trimetoksybenzoesyre, 16 volumdeler tionylklorid og 150 volumdeler oppvarmes under røring til 80° sålenge til det er inntrådt en klar løsning. Etter tilsetning av 36,6 vektdeler 7- [3-N(N'-^-hydroksypropyl)-pipérazino-2-hydroksy]-propyl-1,3-dimetylxantin med smp. 162-163° og 28 volumdeler trietylamin oppvarmes i 5 timer til kokning. Reaksjonsproduktet be-handles med vann og pottaskeløsning, xylenløsningen tørkes og inndampes. Den sterkt viskøse inndampningsrest omkrystalliseres fra metanol. 7 [3-N (N1-^-3,4,5-trimetoksybenzoyloksypropyl)-piperazino-2-(3,4,5-trimetoksybenzoyloksy) 1 -propyl-1,3-dimetylxantin fremkommer derved i nesten farveløs form med smp. 82-85 . Esteren er godt løselig i benzen, toluen, eddikester og acetonitril. Ved flere

gangers krystallisering fra etanol eller isopropanol forandrer smeltepunktet seg ikke. Dihydrokloridet krystalliserer ut fra

vandig metanol. Det har et uskarpt smeltepunkt på 187-190° under spaltning r* > v-

Eksempel 31.

36,6 vektdeler 1 J^-N(N'-B-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy*j-propylr-3, 7-dimetylxantin omsettes med 36,5 vektdeler 2-fenyl-smørsyreklorid" i nærvær av 28 volumdeler trietylamin og 150 volumdeler toluen: ved 6 timers kokning. Ved opparbéidningen i henhold til eksempel 30 oppnås i meget godt utbytte 1 [3 -N (N'-B - (2-fenylbutyryloksy) -etyl) piperazino-2- (2-fenylbutyryloksy )j - propyl-3,7-dimetylxantin-dihydroklorid som krystalliserer ut frå metanol i farveløse krystaller og har smp. 226-228°.

Eksempel 32.

I likhet med eksempel 31 oppnås ved omsetning mellom

18,3 vektdeler 1[3-N (N1-8-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksyj - propyl-3,7-dimetylxantin bg 22,5 vektdeler naftalen(1)-éddiksyre-klorid i meget godt utbytte 1J3-N(N1-B-naftalen (1)-acetoksyetyl)-piperazino-2-(naftalen(1)-acetoksy)J -propyl-3,7-dimetylxantin-dihydroklorid som etter utkrystallisering fra metanol smelter ved 233-235°.

Eksempel 33.

Av 18,3 vektdeler 1^3-N (N'-8-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy]-propyl-3,7-dimetyxantin oppnås ved omsetning mellom 29 vektdeler 3,4,5-trietoksybenzoesyreklorid i meget godt utbytte 1[3-N(N'-B-3,4,5-trietoksybenzoyloksyetyl)-piperazino-2- (3,4, 5-trietoksybenzoyloksyfj -propyl-3, 7-dimétylxantin-dihydroklorid som utkrystalliserer fra vandig metanol og smelter ved 222-224° under spaltning.

Eksempel 34.

Av 18,3 vektdeler 7 [3-N (N1-8-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksyJ-propyl-1,3-dimetylxantin oppnås ved reaksjon mellom 18,7 vektdeler 3-metoksybenzoesyreklorid i nærvær av 15 volumdeler trietylamin og 75 volumdeler toluen 32 vektdeler 7 J^3-N (N1-8 -(3-metoksybenzoyloksy)-etyl-piperazino-2-(metoksybenzoyloksyfj -propyl-1, 3-dimetylxantin. Dihydrokloridet krystalliserer ut fra metanol i farveløs form med smp. 220-222° under spaltning.

Eksempel 35.

18,3 vektdeler 7[3-N(N<1->8-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksyj-propyl-1,3-dimetylxantin gir ved reaksjon i henhold til eksempel 34, med 21 vektdeler 3,5-dimetoksybenzoesyreklorid 34,5

vektdeler 7 jj3-N(N' -13-3, 5-dimetoksybenzoyloksyetyl) -piperazino-2-(3,5-dimetoksybenzoyloksy)l -propyl-1,3-dimetylxantin-dihydroklorid som etter krystallisering ut fra metanol smelter ved 222-224 o under spaltning.

Eksempel 36.

50,6 vektdeler 3,4,5-trimetoksybenzoesyreklorid omsettes med 30 vektdeler imidazol i 250 volumdeler toluen. Etter fraskil-lelse av det utskilte imidazol-hydroklorid tilføyes til løsningen av azolidet 36 vektdeler 1 [3-N(N'-3-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy^]-propyl-3, 7-dimetylxantin. Etter 6 timers kokning vaskes reaksjonsproduktet med vann og pottaskeløsning. Ved inndampning av toluenløsningen oppnås 1 [3-N (N' -8-3, 4, 5-trimetoksybenzoyloksyetyl) - piperazino-2-(3,4,5-trimetoksybenzoyloksy)J -propyl-3,7-dimetylxantin som gylden sirup i meget godt utbytte. Isoleringen og krystalliseringen foregår i henhold til eksempel 13.

Eksempel 37.

Ved flere timers oppvarmning i alkohol av molare mengder av 1(2,3-epoksydpropyl)-3,7-dimetylxantin oppnås i meget godt utbytte

a) med N-(2-hydroksyetyl)-piperazin 1 [3-N (N'-6-hydroksyetyl)-piperazino-2-hydroksy^J-propyl-3, 7-dimetylxantin med smp. 166-167° b) med N-(2-hydroksypropyl)-piperazin 1(3-N(N'-8-hydroksypropyl)-piperazino-2-hydroksyJ-propyl-3,7-dimetylxantin med smp. 151-152° c) med N-(3-hydroksypropyl)-piperazin 1[3-N(N'-J-hydroksypropyl)-piperazino-2-hydroksyJ-propyl-3,7-dimetylxantin med smp. 163-164°

De samme forbindelser under a), b), c) oppnås ved kon-densering av de oksyalkylerte piperaziner med epiklorhydrin og reaksjon i alkoholisk løsning med 3,7-dimetylxantin i nærvær av 1 mol alkali i meget godt utbytte.

Eksempel 38.

Ved reaksjon i alkoholisk miljø av

1. 1(3-N-piperazino-2-hydroksy)-propyl-3,7-dimetylxantin (dihydroklorid, smp. 250-252°) med etylenoksyd, propylenoksyd eller 1,3-propylenklorhydrin oppnås de i eksempel 37 under a), b) og c) oppførte forbindelser i meget godt utbytte. 2. 1 [3-N-(1,4-diazacykloheptano)-2-hydroksy]-propyl-3,7-dimetylxantin (dihydroklorid med smp. 244-246 o) med etylenoksyd oppnås 1 [3-N(N1-8-hydroksyetyl-1,4-diazacykloheptano-2-hydroksy)^ -propyl-3,7-dimetylxantin med smp. 163-166°.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av den generelle formel:

hvor Pu. betyr en 1,3-dimetylxantinring eller en 3,7-dimetylxantinring, substituert i 7-stilling eller 1-stilling, og/eller R2 betyr acylresten av fenyleddiksyre, fenylsmørsyre, difenyleddiksyre, naftoesyre, naftyleddiksyre, pyridinkarboksylsyre, benzoesyre, som kan være substituert med 1-3 alkoksygrupper, eller kan være hydrogen når Pu. er en 3, 7-<d>ime.t<y>lxantinring, X er en alkylengruppe med 2 eller 3 c-atomer bg Y er en alkylengruppe med 2-4 C-atomer, og deres salter, karakterisert ved at man omsetter a)1,3-dimetylxantin eller 3,7-dimetylxantin med forbindelser av den generelle formel:

hvor hal. betyr et halogenatom og X,Y, R _l_ og R ^har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av syrebindende midler, og eventuelt acylerer hydroksylgruppen etterpå, b) forbindelser av de generelle formler:

med ensidig substituerte 1,4-diazacykloalkaner av den generelle formel:

hvor de generelle symboler har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av syrebindende midler, c) forbindelser av den generelle formel:

med alkylenoksyder eller i nærvær av syrebindende midler med forbindelser av formel

hvor de generelle symboler har den ovenfor angitte betydning,

og eventuelt acylerer hydroksylgruppen i henhold til kjente metoder, eller d) ved at man acylerer forbindelser av den generelle formel:

hvor de generelle symboler har den ovenfor angitte betydning, i henhold til kjente metoder, og eventuelt overfører de acylerte forbindelser til sine salter.