NO126388B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av et kloralderivat.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av et hittil ukjent kloralderivat, 2-metyl-2-hydroksy-4-(2,2,2-triklor-l-hydroksy-etoksy)-pentan.

Til tross for at kloralhydrat er det

eldste av de syntetiske sovemidler, anvendes det stadig, idet det har en meget sik-ker og behagelig virkning og er fri for ube-hagelige ettervirkninger.

Etter fremkomsten av barbitursyrede-rivatene gikk anvendelsen av kloralhydrat noe tilbake på grunn av visse ulemper ved dets anvendelse. Det har således en gjen-nomtrengende og ubehagelig lukt og smak, men er for hygroskopisk til at det lett kan dispergeres i kapsler eller tabletter, og forøvrig ville en inngift i denne form nep-pe være heldig på grunn av den lokalirriterende virkning stoffet utøver på mave-slimhinnen, spesielt når det inngis i kon-sentrert oppløsning.

Det er i tidens løp gjort tallrike for-søk på å fremstille kloralderivater, som var fri for de nevnte ulemper, men hadde kloralets gode egenskaper som sovemiddel i behold. Ingen av de hittil fremkomne for-bindelser synes dog å ha oppfylt disse ford-ringer i så høy grad, at de har kunnet vinne alminnelig utbredelse, og man er derfor stadig i overveiende grad henvist til å inngi kloralhydrat i oppløsning, hvor-ved det må inngis med rikelig vann for å mildne den lokalirriterende virkning.

Kloralderivatet ifølge oppfinnelsen har formelen

og fremstilles ved at kloral, kloralhydrat eller et kloralalkoholat omsettes med 2-metyl-2,4-pentandiol. Omsetningen kan skje med eller uten nærvær av et opp-løsningsmiddel. Således kan en blanding av utgangsstoffene i ekvimolære mengder oppvarmes til 70—80° C, inntil reaksjonen har funnet sted, eller reaksjonen kan gjennomføres ved tilsetning av kloral til en oppløsning av pentandiolet i et organisk oppløsningsmiddel, f. eks. tetraklormetan, ved romtemperatur.

Kloralderivatet ifølge oppfinnelsen danner fargeløse og luktløse eller nesten luktløse krystaller med lett bitter smak. Smeltepunktet er 102—104° C, og forbindelsen er lettoppløselig i alkohol og kloro-form, moderat oppløselig i eter og tungt-oppløselig i tetraklormetan.

Kloralderivatet er videre tungtopp-løselig i vann, men hydrolyseres i vandig oppløsning etter likevektsligningen:

Til fullstendig hydrolyse av kloralderivatet ved romtemperatur kreves minst ca. 3,5 deler vann. Omsetningshastigheten under hydrolysen avhenger av en rekke fak-torer, som omrøringsgraden, temperatu-ren og partikkelstørrelsen.

Kloralderivatet har ingen irriterende virkning. En frisk fremstilt suspensjon i vann gir ingen nekrose ved subkutan in-jeksjon. Derivatet er imidlertid særlig vel-egnet til inngift som sovemiddel i tablett-form, idet den ovennevnte hydrolyse, som i så fall finner sted i fordøyelseskanalen, skjer passende langsomt slik at det aldri på noe tidspunkt frigjøres større mengder av kloralhydrat, som kunne frembringe en irritasjon av mageslimhinnen. Hydrolysen er dog på den annen side så hurtig at sovemiddelvirkningen ikke sinkes ve-sentlig. Kliniske eksperimenter på et større antall pasienter har fullt ut bekreftet dette.

Forut for de kliniske eksperimenter har det vært gjennomført en rekke dyre-forsøk, hvor virkningen av det her omhandlede derivat sammenlignes med virk-ningene av kloralhydrat.

I et slikt forsøk fikk en gruppe mus doser på 500 mg kloralhydrat pr. kg le-gemsvekt, og en annen gruppe fikk tilsvarende doser av derivatet. Den gjennom-snittelige bedøvelsestid (50 pst. av dyrene våkne) viste seg å være 150 minutter for de dyr, som hadde fått kloralhydrat, og 200 minutter for de dyr som hadde fått det nye derivat.

I et annet forsøk bestemtes de mengder av organisk bundet klor, som utskiltes 1 urinen, i en gruppe på 4 kaniner. Først inngås 2 g kloralhydrat til hver kanin ved hjelp av en mageslange. Etter 48 ti-mer fantes det nesten ikke klor i urinen. Gjennomsnittlig gjenfantes 69 pst. av det inngitte klor. Deretter fikk hvert av dyrene 3,2 g av derivatet, hvilket svarer til 2 g kloralhydrat. Her var den gjennom-snittelige gjenvinning av organisk bundet klor 60 pst.

I et tilsvarende forsøk med 4 sunne mennesker, av hvilke to fikk doser på 1 g og de to andre to doser på 2 g beregnet som kloralhydrat, var den gjennomsnittlige gjenvinning 25 pst. etter inngift av kloralhydrat og 22 pst. etter inngift av derivatet.

En toksisitetsbestemmelse på mus viste, som man måtte vente, at giftighe-ten lå nær, men dog en smule under gif-tigheten av en til derivatets kloralinnhold svarende mengde fritt kloralhydrat. For det frie kloralhydrat er således LD50 bestemt til 21 mg pr. 25 g mus, mens LD50 for kloral i form av det her omhandlede kloralhydrat er bestemt til 23 mg = 37 mg derivat pr. 25 g mus.

I den kliniske undersøkelse av derivatet har oppmerksomheten vært rettet mot iakttagelsen av sekundære virkninger.

Derivatet anvendtes som sovemiddel for en gruppe pasienter som led av svær søvnløshet, hovedsakelig kroniske nevro-tikere. Det vanlige sovemiddel (et barbi-turat) erstattes med to tabletter, som hver inneholdt 0,40 g av det omhandlede derivat, svarende til 0,25 g kloralhydrat. Ingen av pasientene reagerte på ombytningen, og det var ingen mavebesværligheter. 5 pasienter fikk derivatet som er sed-ativ i dagens løp, idet det ble gitt en tab-lett om morgenen, en ved middagstid og to om aftenen. Denne daglige dosering gjen-nomførtes i ca. 6 måneder, og de normale kliniske analyser ble utført. Det ble ikke konstatert albuminuria. 5 pasienter fikk to tabletter daglig i mere enn tre måneder, og hadde derpå stadig den normale mengde hemoglobin og røde blodlegemer. Av hvite blodlegemer fantes det mellom 5000 og 8000 pr. cm<3 >blod.

Det i forbindelsen inngående 2-metyl-2,4-pentandiol er et stoff, som har funnet utstrakt anvendelse som oppløsningsmid-del, og som etter alle foreliggende opplys-ninger og erfaringer må betraktes som ganske ugiftig og fri for enhver lokalirriterende virkning ved inngift i de mengder det her er tale om.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses gjennom følgende eksempler:

Eksempel 1.

590 g 2-metyl-2,4-pentandiol (5 mol) blandes med 3 1 tetraklormetan, og det tilsettes etterhånden under omrøring 737 g kloral (5 mol).

Reaksjonsblandingen omrøres under begynnende utkrystallisering, inntil den avkjøles til romtemperatur, og anbringes derpå i kjøleskap. Den følgende dag fra-suges krystallene, skylles med avkjølet tetraklormetan og tørres ved svak varme. Utbyttet er 1260 g (ca. 95 pst.).

Eksempel 2.

472 g 2-metyl-2,4-pentandiol (4 mol) oppvarmes i en skål til 70'—80° C, og det tilsettes 660 g kloralhydrat (4 mol). Tem-

peraturen, som ved tilsetningen faller, settes opp til 60—70° C under stadig omrø-ring, inntil alt kloralhydrat er oppløst, og omrøringen fortsettes ved noe lavere tem-peratur. Når reaksjonsblandingen er om-dannet til et omtrent tørt krystallpulver, ettertørres dette ved svak varme. Det fer-dige råpnodukts vekt vil være ca. 1060 g svarende til vekten av de to komponen-ter med fradrag av 4 mol H20, som dannes ved reaksjonen Det omkrystalliseres fra tetraklormetan, og utbyttet er 980 g (ca. 92 pst.).

Istedenfor kloralhydrat kan for eksempel anvendes kloraletylalkoholat. Av dette anvendes 774 g (4 mol). Fremgangsmåten vil forøvrig være den samme, idet forskjellen bare består i, at det i dette til-felle dannes 4 mol etylalkohol istedenfor 4 mol vann.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 2 -metyl-2-hydroksy-4- (2,2,2 - triklor-1 - hydroksyetoksy)-pentan med anvendelse som sovemiddel uten irriterende virkning, karakterisert ved at kloral, kloralhydrat eller et kloralalkoholat omsettes med 2-metyl-2,4-pentandiol.

2. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved at en blanding av utgangsstoffene i ekvimolære mengder omsettes ved 70—80° C.

3. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved at omsetningen utføres ved at kloral settes til en oppløs-ning av pentandiolen i tetraklormetan ved romtemperatur.