NO126373B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126373B NO126373B NO307469A NO307469A NO126373B NO 126373 B NO126373 B NO 126373B NO 307469 A NO307469 A NO 307469A NO 307469 A NO307469 A NO 307469A NO 126373 B NO126373 B NO 126373B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- chloro
- phenyl
- ether
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 sodium amide) Chemical class 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- JZWOKDTXYPEJEW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1 JZWOKDTXYPEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N Medazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UVGLQEHMAHOVRY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(N(CCN2C)O)C2=CC=CC=C2)C1 UVGLQEHMAHOVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MRMWQMZFUWXMLF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-5-phenyl-1,2,3,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(N(CCN2)O)C2=CC=CC=C2)C1 MRMWQMZFUWXMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLDJOUQLMVTMD-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,4-benzodiazepine Chemical compound C1=CC=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=NC=C1 NTLDJOUQLMVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPRDNGOSKVGXHA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-4-oxido-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-4-ium-2-one Chemical compound [O-][N+]=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 FPRDNGOSKVGXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHCMVHTSBEPGC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1Cl SCHCMVHTSBEPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZAHPCQRQAJRT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1-methyl-4-oxido-3h-1,4-benzodiazepin-4-ium-2-one Chemical compound [O-][N+]=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl DEZAHPCQRQAJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSKBQKROZUHCC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1Cl BZSKBQKROZUHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJDGPERBKOETAX-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]1=C(c2ccccc2Cl)c2cc(Cl)ccc2NC(=O)C1 Chemical compound [O-][N+]1=C(c2ccccc2Cl)c2cc(Cl)ccc2NC(=O)C1 OJDGPERBKOETAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000095 alkaline earth hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av
benzodiazepinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en ny fremgangsmåte for frem-
stilling av benzodiazepin-derivater med den generelle formel
hvor R^ betyr hydrogen eller metyl og
R2 hydrogen, klor eller fluor,
og syreaddisjons salter av disse forbindelser.
Fra J.Org.Chem. 26, lill (1961) er det kjent å dehydratisere et ^-hydroksy-benzodiazepinderivat ved hjelp av tionylklorid til det tilsvarende h,5-dehydro-benzodiazepinderivat. Ifolge en i J.Med. Chem. 11, 172-17!+ (1968) beskreven fremgangsmåte overfores et K-acyloksy-benzodiazepinderivat med trietylamin i overveiende grad til det tilsvarende 3,^-dehydro-derivat, mens det isomere ^,5-dehydro-derivat bare dannes i liten mengde. Fra det norske patent nr. 121.5^5 er det kjent å deacylere et ^-acyl-benzodiazepin ved hjelp av baser til tilsvarende h,5-dehydro-derivat. På grunn av hva der angis i disse litteratursteder var den ifolge oppfinnelsen direkte dehydratisering av et ^--hydroksy-derivat ved hjelp av en base såvel som overforingen av et <*>+-acyloksy-derivat til det tilsvarende h, 5-dehydro-derivat på ingen måte å vente.
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel
hvor R-^ og R^ har foran angitte betydninger, og
R^ betyr hydrogen eller acyl,
med en sterk base eller, ifall R^ er hydrogen, med en sterk base eller et isocyanat eller et karbodiimid og overforer, hvis bnsket, et erholdt produkt til et syreaddisjonssalt.
En foretrukken utforelsesform omfatter dehydratiseringen av 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-l-metyl-5-f enyl-1H-1,4-benzodiazepin eller deacyleringen av det tilsvarende O-acetyl-derivat.
For gjennomforing av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen egnede baser er uorganiske og organiske baser, som alkalihydroksyder (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende), jord-alkalihydroksyder (som kalsiumhydroksyd og lignende), alkoksyder (som natriumetylat, natrium-tert.-butoksyd og lignende), alkali-hydrider (som litiumhydrid, natriumhydrid og lignende), jord-alkalihydrider, alkaliamider (som natriumamid), kvaternære baser (som tetrametylammoniumhydroksyd og lignende) og sterkt basiske ioneutvekslere.
Egnede karbodiimider er f.eks. dicykloheksylkarbodiimid og lignende. Under de for dehydratiseringen egnede isocyanater er f.eks. fenylisocyanat og lignende.
Dehydratiseringen henh. deacyleringen av en forbindelse med formel II gjennomfores hensiktsmessig i et organisk opplosningsmiddel, som alkoholer (f.eks. lavere alkanoler, som metanol, etanol, tert.butanol), hydrokarboner (som benzen, toluen), etere (som dioksan) , lavere dialkylsulfoksyder (som dimetylsulfoksyd) og lignende. Valget av et bestemt opplosningsmiddel avhenger selvfølgelig i stor utstrekning av det anvendte de-hydratiserings- henh. deacyleringsmiddels natur.
For denne reaksjonen egnede temperaturer er temperaturer mellom 0° og 150°C.
Etter en forste utforelsesmåte av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen dehydratiseres en forbindelse med formel II, hvor FU betyr hydrogen, ved behandling med en sterk base. Herved anvender man som utgangsprodukt f.eks. 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin, 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-lH-l,4-benzodiazepin, 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-1-metyl-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin , 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-l-metyl-lH-1,4-benzodiazepin osv. og oppvarmer dette til koking i et egnet organisk opplosningsmiddel i nærvær av en sterk base i ca. b til 30 timer under tilbakeldp. Valget av opplosningsmid-
del avhenger av den anvendte base. Man anvender f.eks. alkali-hydrider, som natriumhydrid, i mineralolje, dimetylsulfoksyd eller tert.butanol, alkalihydroksyder, som natrium- eller kaliumhydroksyd, i etanol og lignende, alkoksyder i tilsvarende alka-
nol (f.eks. natriumetylat i etanol), tetrametylammoniumhydroksyd eller andre kvartære ammoniumbaser i en lavere alkanol, som etanol, sterkt basiske ioneutvekslere i etanol osv. I mange tilfelle viser det seg å være fordelaktig og gjennomføre reaksjonen i en inertgassatmosfære, f.eks. under nitrogen.
Etter en andre utfdreisesmåte av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen anvender man som utgangsprodukt likeledes en forbindelse med formel II, hvor betyr hydrogen og dehydratiserer denne ved behandling med et karbodiimid, som dicykloheksylkarbodiimid, eller et isocyant, f.eks. fenylisocyanat. Reaksjonen gjennom-føres f.eks. således at man oppvarmer til koking utgangsproduk-
tet og dehydratiseringsmidlet i et hydrokarbon, som toluen og lignende, eller i et annet egnet organisk opplosningsmiddel i ca. 2-20 timer under tilbakeldp.
En videre utforelsesmåte av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen består i at man underkaster en forbindelse med formel II, hvor R^ betyr en acylgruppe, en syreavspaltning ved behandling med
en sterk base. Således når man f.eks. ved å gå ut fra 4-acetoksy-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin til 7-klor-2,3-dihydro-1-metyl-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin , idet man oppvarmer dette med et alkalihydrid,
som natriumhydrid, i dimetylsulfoksyd i ca. 1/2 time til ca.
60° eller oppvarmer til koking med et alkalihydroksyd, som natriumhydroksyd, i etanol eller en annen egnet lavere alkanol i ca. 20 - 30 timer under tilbakeldp.
De ifolge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med formel I,
under hvilke spesielt 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepinet er å fremheve, er verdifulle sedativa, muskelre-
laksantia og antikonvulsiva.
De folgende eksempler anskueliggjør fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL I
1 g 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-5-f enyl-lH-1,4-benzodiazepin kokes i 10 ml 50 %' ig natriumhydrid-suspensjon i mineralolje under nitrogen i 6 timer. Etter tilsetning av vann ut-rystes med eter, eterfasen vaskes med vann, tdrkes over natriumsulfat og inndampes. Kromatografi av resten på 40 g silisiumgel med 10 % alkohol i eddikester gir 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 171 - 173°.
EKSEMPEL 2
1 g 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin og 0,2 g natriumhydridsuspensjon kokes i 10 ml t-butanol under nitrogen i 24 timer. Reaksjonsblandingen opptas i vann og eter, eterfasen vaskes med vann, tdrkes over hatrium-sulfat og inndampes. Resten krystalliseres fra eter og gir 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 171 - 173°.
EKSEMPEL 3
1 g 7-klor-2 ,3,4,b-tetrahydro-4-hydroksy-b-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin kokes i en oppldsning av 0,1 g natrium i 15 ml alkohol i 18 timer under nitrogen. Etter konsentrering i vakuum fordeles mellom vann og metylenklorid, metylenkloridfasen torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten gir etter krystallisasjon fra eter 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 171 - 173°.
EKS EMP EL 4
1 g 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin kokes i en oppldsning av 0,5 g kaliumhydroksyd i 15 ml alkohol i 18 timer under nitrogenatmosfære. Etter den i eksempel 3 beskrevne opparbeidelse oppnår man 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 171 - 173°.
EKS EMP EL 5
1 g 7-klor-2,3,4 ,5-tetrahydro-4-hydroksy-5'-f enyl-lH-1,4-benzodiazepin kokes i 20 ml alkohol i nærvær av 1 g "Amberlite JR 401" i hydroksylformen i 16 timer. Etter fraskilling av ioneutvek-sleren inndampes, og resten kromatograferes på 30 g silisiumgel med 10 % alkohol i etylacetat. Man oppnår 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 171 - 173°.
EKSEMPEL 6
1 g 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin kokes i 20 ml alkohol og 2 ml 10 %'ig vandig tetra-metylamrnoniumhydroksydoppldsning i 24 timer under tilbakeldp. Etter inndampningen fordeles mellom vann og metylenklorid, metyl enkloridfasen skilles fra, tdrkes og inndampes. Krystallisasjon av resten gir 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 170 - 172°.
EKSEMPEL 7
2 g 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin kokes i en oppldsning av 0,4 g natriumhydridsuspensjon i 20 ml t.butanol i 16 timer under tilbakeldp og nitrogenatmosfære. Etter tilsetning av vann ekstraheres med eter.
Eterfasen torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten gir etter krystallisasjon fra eter/heksan 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 98 - 100°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:
Til en suspensjon av 6,5 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml eter tilfores 20 g 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd i små porsjoner. Etter avsluttet tilsetning kokes i 4 timer under tilbakeldp. Ved forsiktig inndryp-ning av 35 ml vann hydrolyseres, og det uorganiske materiale filtreres fra. Den etter inndampningen av filtratet erholdte rest kromatograferes på 300 g silisiumgel med 10 % etylacetat i metylenklorid. Man oppnår krys.tallint 7-k lor-2 ,3 ,4 ,5-1 etra-hydro-4-hydroksy-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 138 - 140 . Etter omk rystallisasjon fra metanol smelter det rene produkt ved 141 - 143°.
EKSEMPEL 8
1,45 g (5 mmol) 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-l-metyl-5-
fenyl-lH-1,4-benzodiazepin og 1,25 g dicykloheksylkarbodiimid oppvarmes i 3 timer i 20 m-l toluen til tilbakeldp. Etter avkjdling suges det utskilte dicykloheksylurinstoff fra, og filtratet ekstraheres tre ganger med 20 ml 2-n saltsyre. Den rå, saltsure oppldsning innstilles alkalisk med konsentrert ammoniak og ekstraheres med eter. Eterekstraktene tdrkes og inndampes. Etter krystallisasjon av resten fra eter/heksan oppnår man 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 96 - 98°.
EKSEMPEL 9
En oppldsning av 1,45 g (5 mmol) 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin i 20 ml absolutt toluen tilsettes 0,75 g (6,3 mmol) fenylisocyanat og oppvarmes 1 18 timer under tilbakeldp. Det ved avkjdling utkrystalliserte biprodukt suges fra, og filtratet ekstraheres to ganger hver gang med 25 ml 2-n saltsyre. Fra den saltsure oppldsning iso-leres basene som angitt i eksempel 8 og kromatograferes på 20 g silisiumgel med etylacetat. Krystallisasjon fra heksan gir 7-klor-2,3-dihydro-1-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 97 - 99°.
EKSEMPEL 10
2 g 4-acetoksy-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro.-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin oppldses i 20 ml absolutt dimetylsulfoksyd, tilsettes 0,5 g natriumhydridsuspensjon (50 %' ig i mineralolje) og oppvarmes i 30 minutter til 60°. Reaksjonsblandingen helles på vann og ekstraheres med eter. Den fra eterekstraktene erholdte 'rest gir etter kromatografi på 40 g silisiumgel med etylacetat
7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-f enyl-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 95 - 98°.
Utgangsproduktet kan fremstilles som folger:
En oppldsning av 2 g 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-l-metyl-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin i 10 ml pyridin tilsettes 2 ml acetanhydrid og står til henstand i 3 dager ved værelsetem-peratur. Etter inndampningen i vakuum opptas resten i eter og utvaskes med vandig bikarbonatoppldsning. Den over natriumsulfat tdrkede eterfase inndampes, og resten renses ved kromatografi på 50 g silisiumgel med 10 % eter i benzen.
EKSEMPEL 11
1 g 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-lH-1,4-benzodiazepin kokes i 15 ml alkohol i nærvær av 0,5 g kaliumhydroksyd i 24 timer under tilbakeldp. Den varme oppldsning fortynnes med vann og innstilles til krystallisasjon. Det utkrystalliserte, lysegule produkt suges fra, vaskes med vann og tdrkes i vakuum. Man oppnår 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 176 - 178°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:
9 g 7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd tilsettes i små porsjoner i en suspensjon på 4 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml eter. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes ennå i 2 timer til koking. Reaksjonsblandingen hydrolyseres ved tildrypning av 20 ml vann. Det uorganiske materiale suges fra og filtratet inndampes. Kromatografi av råproduktet på 200 g silisiumgel med 20 % etylacetat i metylenklorid gir etter krystallisasjon fra eter/heksan 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-lH-l,4-benzodiazepin med smeltepunkt 153 - 154°.
EKSEMPEL 12
1 g 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-l-metyl-1H-1,4-benzodiazepin og 0,5 g kaliumhydroksyd kokes i 15 ml alkohol i 24 timer under tilbakeldp. Etter konsentrering i vakuum fordeles mellom vann og eter, eterfasen tdrkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra eter/heksan gir 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3-dihydro-l-metyl-lH-l,4-benzodiazepin med smeltepunkt 92 - 95°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:
I en suspensjon av 2 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml eter til
settes 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-l-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd i små porsjoner. Reaksjonsblandingen hydrolyseres derpå med iO ml vann og filtreres. Den etter inn-dampning av filtratet erholdte harpiks kromatograferes på 50 g silisiumgel med metylenklorid. Man oppnår 7-klor-5-(2-klor-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-1-metyl-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 158 - 159°.
EKSEMPEL 13
En oppldsning av 2 g 4-acetoksy-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin i 20 ml etanol tilsettes lg natriumhydroksyd og kokes i 24 timer under tilbakeldp. Etter konsentrering i vakuum fordeles mellom vann og eter.
Den eteriske fase vaskes med vann, tdrkes over natriumsulfat og inndampes. Krystallisasjon av resten fra eter-heksan gir 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 96 - 98°.
Claims (1)
- i Fremgangsmåte for fremstilling.av benzodiazepin-■ derivater med den generelle formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1117968A CH500996A (de) | 1968-07-25 | 1968-07-25 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO126373B true NO126373B (no) | 1973-01-29 |
Family
ID=4370851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO307469A NO126373B (no) | 1968-07-25 | 1969-07-24 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT286995B (no) |
| BR (1) | BR6910897D0 (no) |
| CH (1) | CH500996A (no) |
| CS (2) | CS157674B2 (no) |
| DK (1) | DK120294B (no) |
| ES (1) | ES369846A1 (no) |
| FI (1) | FI49507C (no) |
| NL (1) | NL167160C (no) |
| NO (1) | NO126373B (no) |
| SE (1) | SE366750B (no) |
| YU (1) | YU34414B (no) |
-
1968
- 1968-07-25 CH CH1117968A patent/CH500996A/de not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-07-03 YU YU171569A patent/YU34414B/xx unknown
- 1969-07-15 FI FI210869A patent/FI49507C/fi active
- 1969-07-15 CS CS500469A patent/CS157674B2/cs unknown
- 1969-07-15 CS CS371169A patent/CS157675B2/cs unknown
- 1969-07-22 SE SE1034869A patent/SE366750B/xx unknown
- 1969-07-22 NL NL6911220A patent/NL167160C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-07-22 BR BR21089769A patent/BR6910897D0/pt unknown
- 1969-07-24 DK DK402369A patent/DK120294B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-07-24 NO NO307469A patent/NO126373B/no unknown
- 1969-07-24 ES ES369846A patent/ES369846A1/es not_active Expired
- 1969-07-24 AT AT713869A patent/AT286995B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE366750B (no) | 1974-05-06 |
| NL167160C (nl) | 1981-11-16 |
| CH500996A (de) | 1970-12-31 |
| YU171569A (en) | 1978-12-31 |
| CS157674B2 (en) | 1974-09-16 |
| NL167160B (nl) | 1981-06-16 |
| AT286995B (de) | 1971-01-11 |
| ES369846A1 (es) | 1971-07-16 |
| YU34414B (en) | 1979-07-10 |
| BR6910897D0 (pt) | 1973-02-15 |
| FI49507C (fi) | 1975-07-10 |
| NL6911220A (no) | 1970-01-27 |
| CS157675B2 (en) | 1974-09-16 |
| DK120294B (da) | 1971-05-10 |
| FI49507B (no) | 1975-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO118914B (no) | ||
| NO148455B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av diazepin-derivater | |
| NO147809B (no) | Kraftturbin. | |
| NO117366B (no) | ||
| McKillip et al. | Aminimides. I. A general synthesis of aminimides from acyl hydrazides and their pyrolysis | |
| FI61309C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya psykosedativa och antikonvulsiva 5-fenyl-1h-1,5-benzodiazepin-2,4-dioner | |
| NO147716B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle erytromycylaminderivater | |
| NO126373B (no) | ||
| SU520917A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина | |
| US3557095A (en) | Pyrazolodiazepinone compounds | |
| US3872089A (en) | Substituted thienodiazepines | |
| US2850501A (en) | Basic esters of 9-pyrid (3, 4-b) indole alkanoic acid | |
| SU453841A3 (ru) | Способ получения производных бензодиазепина | |
| Ogata et al. | 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents | |
| NO771560L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av benzodiazepin-derivater | |
| US4116956A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| SU430552A1 (ru) | Способ получения производных бензодиазепина | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| US3259633A (en) | 3-phenyl-2-indolecarboxaldehydes and process for their preparation | |
| US3671539A (en) | Preparation of amino-ethyl isoxazolyl substituted tetrahydropyrans and intermediates therefor | |
| NO121545B (no) | ||
| CA1049514A (en) | Preparation for 1,4-benzodiazepines | |
| US3954838A (en) | Process for preparing alkyl (n-phenylsulfonyloxy) carbamates | |
| US3625957A (en) | 4-aryl (or alkyl) sulfonyl derivatives of tetrahydro-benzodiazepines |