NO125872B - - Google Patents

Description

Middel til fastholdelse av medikamenter, hud- eller slimhinnebehandlingsmidler eller desinfeksjonsmidler i kontakt med hud eller slimhinner.

Nærværende oppfinnelse angår et middel til fastholdelse av medikamenter, hud- eller slimhinnebehandlingsmidler eller desinfeksjonsmidler i kontakt med hud eller slimhinner, hvilket middel inneholder en hoymolekylær hydrofil, kolloidalt vannopploselig karboksyvinylpolymer (karboksypolymetylen), en hoyviskos bærevæske og eventuelt andre tilsetningsstoffer, slik

som smaksstoffer, pH-reguleringsmidler, konserveringsmidler og

antioksydanter. Midlet skal ha den egenskap at det kan hefte

fast ved eller klebe til hudoverflater i alminnelighet og slimhinner i særdeleshet over et betydelig tidsrom.

Det er kjent at forskjellige stoffer har evne til å klebe til nesten alle deler av legemet, både dyrelegemer og menneske-legemer, og at slike stoffer ofte brukes til å anbringe medisinsk aktive stoffer eller sykepleieartikler, som f.eks. bind, forbindinger eller plaster til legemet.

Slike stoffer bevirker efter å være anbragt på dyre- eller men-neskelegemet i forholdsvis lang tid kontakt mellom den del av legemet som skal behandles, og det legemiddel eller annet be-handlingsmiddel, som holdes på plass ved hjelp av det klebende stoff. Dette innvirker gunstig på legemidlets eller sykepleie-artiklens virkning i lengere tid og tillater den storst mulige absorpsjon, hvorfor slike klebende eller vedhengende stoffer gir god sikkerhet for behandlingens effektivitet.

Mens påforing og fastholdelse av slike klebende stoffer av de allerede kjente typer ikke gir store vanskeligheter på alminne-lig hud, lykkes den som regel ikke godt på dyrelegemets slimhinner og navnlig ikke på slimhinnene i munnhulen , hvor det på grunn av kinnenes, leppenes og tungens bevegelser under tyg-ging og under tale, og hos noen mennesker også i forbindelse med åndedrettet, er en nesten uavbrutt mekanisk fjerning av det påforte klebestoff, og denne situasjon gjores mere vanskelig på grunn av den stadige fortynnende og vaskende virkning av spyttstrommen.

Man har forsokt å overvinne disse vanskeligheter ved å bruke visse preparater, hvis komponenter er stoffer med hoy overfla-tespenning. Slike preparater, f.eks. i form av pastaer eller kremer, som i alminnelighet inneholder vaselin, lanolin, ben-zointintur, karboksymetylcellulose, silikonderivater eller lignende stoffer, kleber imidlertid ikke godt til munnhulens slimhinner, fordi det på disse er en viskos film som stammer fra spytt. Dessuten gjor den ovenfor beskrevne virkning av mekanisk fjerning og bortvasking, at det er praktisk talt umu-lig for et slikt preparat å klebe til slimhinnene i tilstrek-kelig lang tid, selv om det skulle lykkes å få det til å klebe fast ved påfbringen.

Et effektivt vedhengingsmiddel bor være i stand til å klebe til slimhinner eller til huden sålenge som mulig for å være i stand til å holde det onskete aktive stoff på plass, og dessuten må midlet,som i det folgende også betegnes"bærestoff", ikke ugunstig påvirke de vev eller organdeler hvor det anbringes, hverken med hensyn til biofunksjonelle egenskaper eller med hensyn til organismens generelle toleranse overfor bære-stof f et. Dessuten må det klebende bærestoff ikke påvirke de medisinske eller farmakologiske egenskaper hos det medisinske aktive stoff som skal holdes på plass av bærestoffet. Det er nodvendig at bærestoffet isolerer den organdel, hvor det anbringes, fra de ytre omgivelser, og dessuten må det ha god mekanisk motstandsevne og må ikke lett vaskes bort på et uon-sket tidspunkt.

Ved forsok har det vist seg at det klebende element i det omhandlete bærestoff med fordel kan bestå av det forannevnte karboksypolymetylen. Fra tysk patent nr. 855.615 kjennes et fikseringsmiddel til medisinsk formål som består av en alkoho-lisk eller alkoholholdig opplosning av karboksylgruppeholdige polymerisater eller blandingspolymerisater av polymeriserbare etylenforbindelser. Bærestoffet er her en alkohol, og produktets vedheftning til hud kommer i stand ved at alkoholen for-damper. Produktet egner seg bare til hud, ikke til slimhinner, blant annet fordi slimhinner befinner seg i mere eller mindre lukkete legemshulrom, hvor en fordampningsprosess vil være meget langsom. Fra US-patent nr. 2.804.073 kjennes et flytende kirurgisk forbindingsmateriale, likeledes beregnet til hud, bestående av en flyktig bærevæske, f.eks. etylacetat eller aceton, og en polymer. Mange forskjellige polymerer er angitt i denne publikasjon blant annet vinylpolymerer, herunder vinyl-klorid-vinylidin-forbindelses-kopolymerer, vinylklorid-vinyl-acetat-kopolymerer og karboksylerte eller hydroksylerte modi-fikasjoner av slike kopolymerer. Det vesentlige er at produktet er flytende og at vedheftningen til huden tilveiebringes ved den flyktige bærevæskes fordampning. Av samme grunn som angitt foran utelukker dette preparatets anvendelse til bruk på slimhinner, og f.eks. aceton er forovrig uaksepterbar som bærevæske i et preparat som skal påfores munnens slimhinner.

Det er oppfinnelsens formål å tilveiebringe et middel av den omhandlete art som kombinerer en klebende harpikskomponent av den angitte art med en bærevæske som gjor midlet anvendelig for påforing på slimhinner, særlig i munnhulen, og slik at midlet innen påforingen har salve- eller krem-lignende konsistens og ikke er avhengig av en fordampbar væske for å kunne klebe til slimhinnene.

Dette oppnås ifolge oppfinnelsen ved at bærevæsken er en tilnærmet vannfri triglycerid-olje med viskositet på 28 c.P. ved 25 °C.

Vektprosenten av harpiksen i blandingen kan hensiktsmessig være mellom 15 og 60 %.

Karboksyvinylpolymeren kan hensiktsmessig være av den art som går under varemerket "Carbopol". Disse preparater kan fås i form av pulvere og er hoymolekylære, meget hydrofile og kolloidalt vannopploselige.

Som viskos, tilnærmet vannfri olje kan man bruke forskjellige triglyceridoljer, fortrinnsvis slike hvor fettsyrerestene har middelshoyt antall karbonatomer, og særlig blandinger av disse. Særlig egnet er det produkt som går i handelen under varemerket "Miglyol" 812. Dette er en blanding av triglycerider av mettete vegetabilske fettsyrer med middelshoy kjedelengde. Produktet har et syretall under 0,1, forsåpningstall 320-330, jodtall under 1, spesifikk vekt ved 20°C 0,94-0,96, viskositet ved 25°C 28 c.P. (30 cSt).

Ved produktets fremstilling mikroniseres harpiksen og blandes

koldt suksessivt ved hjelp av en egnet molle, en skivehomogeni-sator, en kolloidmolle, valseslagverk eller lignende mekanisme med den valgte viskose olje. Det er nodvendig at oljen er helt eller praktisk talt helt vannfri, og blandingen mellom de to komponenter må fortsettes inntil det er fremkommet en tilnærmet vannfri, homogen, kremaktig pasta med sur pH-verdi (1,5 - 2,5) og den egenskap at den lett kan smores ut.

Når en slik pasta påfores i nærvær av vann, som kommer fra slimhinner eller fuktning av den til behandling stående hud-del kleber den kraftig fast til angjeldende organdel eller slimhinnen, mens harpiksen sveller og hele stoffblandingen blir på plass i lang tid. Ved forsok har dette tidsrom aldri vært mindre enn 4 timer og den gjennomsnittlige vedhengnings-tid har vært ca. 10-12 timer.

Hvis et medisinsk virksomt stoff eller legemiddel på forhånd er påfort den organdel som er til behandling, og det angitte bærestoff deretter påfores, vil bærestoffet holde det medisinsk aktive stoff på plass på den behandlete organdel i til-strekkelig lang tid til et legemidlet kan utove sin virkning eller bli absorbert uten å bli vasket bort eller angrepet eller forurenset av ytre påvirkninger. Det bemerkes at et legemiddel eventuelt også kan blandes sammen med og innarbeides i midlet ifolge oppfinnelsen. Et middel som beskrevet har en viss permeabilitet for oksygen, hvilket er en egenskap av stor betydning i noen tilfeller.

Det skal bemerkes at midlet ifolge oppfinnelsen anvendes og påfores i hovedsakelig vannfri tilstand og ikke, som normale kremer, pomader eller geler, i en tilstand allerede svellet av vann, hvilket hindrer utviklingen av disses preparaters klebende egenskaper. Midlet ifolge oppfinnelsen er i stand til å danne en riktig film som kleber fullstendig og kraftig til de slimhinner eller hudpartier som skal behandles.

Etter å være påfort antar midlet ifolge oppfinnelsen karakter av en nesten gjennomsiktig gel-lignende masse, og når det bn-skes kan det fjernes ved å vaskes av ved hplp av en 2 - 5 %' s vandig opplbsning av natriumklorid.

Midlet ifolge oppfinnelsen skal i det fblgende belyses ved noen eksempler på dets fremstilling.

Eksempel 1.

Det anvendes 15 g karboksyvinylkopolymer ("Carbopol" 934) og 85 g fullstendig vannfri olje "Miglyol" 812 (data se foran) eller samme olje bare inneholdende en meget liten mengde fuk-tighet, maksimalt 2 %. Harpiksen mikroniseres og komponentene blandes suksessivt i en kolloidmolle inntil det er fremkommet en krem-lignende pasta. Denne homogeniseres og anbringes i passende tuber ferdig til bruk.

Selve tilberedningen kan varieres, og de relative mengder av de to komponenter i preparatet kan også variere. Midlet ifolge oppfinnelsen er særlig velegnet og fordelaktig til fremstilling av klebende pomader, kremer eller geler som inneholder forskjellige typer medisinsk aktive stoffer til behandling av forskjellige mere eller mindre sygelige tilstander i hudoverflater i alminnelighet og slimhinner i særdeleshet.

Som nevnt kan et medisinsk aktivt stoff innarbeides i selve midlet ved torrblanding for å oppnå en klebende pasta (pomade, krem eller gel), som er ferdig til terapeutisk anvendelse.

Det skal bemerkes at et stort antall medisinsk virksomme eller desinfiserende stoffer, som egner seg for anvendelse som medisinsk aktive komponenter sammen med et middel som beskrevet, behover en pH-verdi mellom 2 og 5 for å være fullstendig stabile og for å bevare deres virkning. Det skal derfor sorges for at midlets egen pH-verdi, som ligger på ca. 2, ikke innvirker på stabiliteten og aktiviteten av det medisinsk aktive stoff som skal innarbeides i det, og pH-verdien i midlet må derfor reguleres i mange tilfeller ved tilsetning av et noytra-.liserende stoff.

Noytraliseringsmidlene kan imidlertid ikke tilsettes midlet

i form av en opplosning. Dette skyldes harpiksens kraftige hydrofile virkning, og at den må holdes vannfri og også torr-blandes med den vannfri, sterkt viskose olje og et medikament eller legemiddel for å sikre midlets klebende virkning når det påfores de fuktige eller fuktiggjorte hud- eller slimhinne-overflater.

pH-verdien kan imidlertid justeres på slik måte at produktets egenskaper bevares og det holdes vannfritt, ved at man blander harpikse^ grundig med en vannfri suspensjon av et egnet basisk stoff, f.eks. CaCO-j eller Na^ CO^, i olje, f.eks. i den hoy-viskose olje som harpiksen skal blandes med.

Når harpiksen er blandet med denne suspensjon, homogeniseres den resulterende pasta, som har en pH-verdi avhengig av meng-den av noytraliseringsmiddel og som ligger f.eks. mellom 2,5

og 5, og deretter tilsettes medikamentet, hudpleiemidlet eller desinfeksjonsmidlet.

De medikamenter, hudpleiemidler eller desinfeksjonsmidler som skal innarbeides i det omhandlete middel for å fremskaffe en aktiv vedhengende pasta (pomade, krem eller gel) avhenger av den anvendelse som tilsiktes og av det terapeutiske område til hvilket den er bestemt.

Folgende stoffer kan f.eks. med hell anvendes på denne måte: antibiotika, sulfonamider, baktericider, desinfeksjonsmidler, steroider, enzymer, hemostatika, lokalanestetika og kombina-sjoner av to, tre eller flere av disse typer stoffer.

De folgende eksempler belyser en slik anvendelse av det omhandlete middel.

Eksempel 2.

Det brukes 28,5 g (28,5 %) "Carbopol" 0,1 g (0,1 %) av et steroid som f.eks. triancinolonacetonid, fluocinolon eller metylprednisolon 4 g (4 %), pulverformet CaCO^ eller lignende basisk stoff, samt samme viskose olje som i eksempel 1, smaksstoff, antioksydanter og konserveringsmidler inntil 100 g.

Det fremstilles en vannfri suspensjon av CaCO^ i oljen, og

den mikroniserte harpiks tilsettes sammen med smaksstoff, antioksydant og konserveringsmiddel under stadig omroring. Deretter tilsettes det medisinske stoff, i dette tilfelle et steroid, og den resulterende kremaktige pasta homogeniseres passende og innfores deretter f.eks. i tuber ferdig til bruk.

I et slikt preparat kan midlets pH-verdi holdes uforandret, d.v.s. på ca. 2, da steroidene er stabile også i det sterkt sure pH-område. Anvendelse av CaCO^ eller annet basisk stoff kan derfor utelates i dette tilfelle.

Eksempel 3.

Det brukes 28,5 g (28,5 %) "Carbopol" 0,1 g. (0,1%) av et steroid, 0,5 (0,5 %) av et antibiotisk stoff, f.eks. neomycin, erythromycin, kanamycin, oleandomycin, bacitracin eller et.av tetracyklinene, 2-6 g (2-6%) pulverisert CaCO^ eller lignende basisk stoff og samme viskose olje som i eksempel 1, smaksstoff, antioksydant og konserveringsmiddel inntil 100 g.

Tilberedningen utfores som i eksempel 2, men i dette tilfelle må pH-verdien innstilles under hensyn til det anvendte antibiotiske stoff, og det bemerkes at kjente antibiotiske stoffer krever bestemte pH-verdier for å være stabile.

Eksempel 4.

•Det brukes 25 g (25%) "Carbopol", 0,1 g (0,1%) av et steroid, 0,5 g (0,5 %) av et antibiotisk stoff, 3-6 g (3-6%) av et en-zym, f.eks. trypsin eller kimotrypsin, 2-6 g (2-6%) pulverisert CaCO^ eller lignende basisk stoff og samme viskose olje som i eksempel 1, smaksstoff, antioksydant og konserveringsmiddel inntil 100 g. Tilberedningen utfores som i eksempel 2.

Etter å være blitt passende homogenisert innfores den medisinsk virksomme, klebende pasta i passende tuber ferdig til bruk. Den kremaktige pasta kan også innfores i rorformete ampuller til spesiell påforing under anvendelse av en spesiell sproyte til rorformete ampuller forsynt med en hensiktsmessig innret-tet nål uten spiss for å anbringe pastaen i rommet mellom ten-nene eller i hulrom med slimhinner eller på gummer.

For å bedbmme vevenes og spesielt huds- og slimhinners toleranse overfor påforing av midlet ifolge oppfinnelsen og for å fastslå om dette påvirker den biofunksjonelle virkning av de behandlede vev eller overflater er det utfort forsbk med hensyn til oksygenforbruket under anvendelse av Warburgs mano-meter. Forsoket ble utfort på gummenes slimhinner hos kaniner, for og etter påforing av det rene middel ifolge oppfinnelsen og for og etter påforing av dette middel blandet med virksomme medisinske stoffer. De folgende resultater ble oppnådd og tal-lene uttrykker Warburg-manometerenheter i ml:

Alle resultater er gjennomsnitt av 4 forsok.

Disse resultater viser at ingen betydelig forandring skjer i oksygenforbruket, hverken fra for til etter påforing av midlet ifolge oppfinnelsen eller i lopet av 24 timer etter det-tes påforing.

Det "er også foretatt undersokelser med hensyn til midlets histologiske påvirkning av tannkjottets slimhinne hos kaniner.

Kaninenes slimhinner ble mekanisk irritert ved borstning i 30 sekunder. En halvbue av gummen ble behandlet med midlet ifolge oppfinnelsen, i hvilket det grundig var innblandet et medisinsk.aktivt stoff, mens gummens annen halvbue ikke ble behandlet, men ble brukt som kontroll.

Det ble anvendt 6 kaniner av samme stamme og de histologiske undersøkelser ble foretatt ved den 6., 12., 24. og 48. time. Resultatene var helt like og viste ved sammenligning mellom det morfologiske bilde av på den ene side kontrollslimhinne-delen og på den annen side den slimhinnedel som var behandlet med midlet ifolge oppfinnelsen med innblandet medisinsk aktivt stoff, at det ikke var noen histologisk konstaterbare forandringer i slimhinneepitelet, karvevene eller binde-vevene .

Endelig ble det utfort undersøkelser for å fastslå hvor lang tid midlet ifolge oppfinnelsen kunne holde seg på plass, og for å fastslå dets innflytelse på munnens normale fysiologi-ske aktiviteter, herunder smaken.

Forsokene ble utfort med frivillige forsøkspersoner og det ble konstatert noen forskjeller i avhengighet av det sted og det tidspunkt påfbringene skjedde. Oppholdstiden på plass nådde sine stbrste verdier omrking 10-12 timer når påfbringen skjedde om aftenen for sovetid.

Den minste vedhengingstid har ikke vært under 4 timer.

Tale- og tyggefunksjonene ble ikke hemmet eller hindret av tilstedeværelsen av midlet ifolge oppfinnelsen hvis man dro omsorg for å holde overfor hverandre stående slikhinnekledte overflater fra hverandre i noen minutter etter påfbringen, f.eks. lepper eller lepper og gummer, for å forhindre at slike deler kleber sammen.

Med hensyn til smakssansen har det ikke vært konstatert noe ubehag eller noen mangel på toleranse.

Fjerningen av midlet ifolge oppfinnelsen, enten for å anbringe et nytt eller for å fjerne det definitivt, kan lett utfores ved bbrstning med saltvann, nemlig en 2 - 5 %'s opplbsning av natriumklorid.

Etter utfbrelse av de foran beskrevne forsbk ble det satt igang kliniske forsok med 200 pasienter. De oppnådde resultater har vært meget gunstige og har fort til den sluttning at det her omhandlete middel egner seg særdeles godt til anvendelse ved behandling av tilstander og sykdommer på slimhinnene i alminnelighet.

Det bemerkes dog at den medisinske aktivitet ved slike påfo-ringer også avhenger av det medisinsk aktive stoff som måtte være innblandet i eller fastholdt av midlet ifolge oppfinnelsen.

Claims (1)

1. Middel til fastholdelse av medikamenter, hud- eller slimhinnebehandlingsmidler eller desinfeksjonsmidler i kontakt med hud eller slimhinner, hvilket middel inneholder en hoymolekylær hydrofil, kolloidalt vannopploselig karboksyvinylpolymer (karboksypolymetylen), en hoyviskos bærevæske og eventuelt tilsetningsstoffer slik som smaksstoffer, pH-reguleringsmidler, konserveringsmidler og antioksydanter, karakterisert ved at bærevæsken er en viskos, tilnærmet vannfri triglycerid-olje med viskositet på 28 cP ved 25°C.