NO124757B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO124757B NO124757B NO497470A NO497470A NO124757B NO 124757 B NO124757 B NO 124757B NO 497470 A NO497470 A NO 497470A NO 497470 A NO497470 A NO 497470A NO 124757 B NO124757 B NO 124757B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ether
- bicyclo
- microns
- aza
- octane
- Prior art date
Links
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CRPUJAZIXJMDBK-DTWKUNHWSA-N (+)-camphene Chemical compound C1C[C@@H]2C(=C)C(C)(C)[C@H]1C2 CRPUJAZIXJMDBK-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 3
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006217 Nerdel homologation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003457 ganglion blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical class [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MMRAGIRATONQTI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-5-nitrobicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1C2C(C)([N+]([O-])=O)CC1C=C2 MMRAGIRATONQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006296 Adler condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical class C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- XPSAAFFCAJIBSC-UHFFFAOYSA-M lithium;2,4,6-trinitrophenolate Chemical compound [Li+].[O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O XPSAAFFCAJIBSC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M silver nitrite Chemical compound [Ag+].[O-]N=O KKKDGYXNGYJJRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azabicyklo-(3,2,l)-oktaner og -oktener.
Nærværende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive stoffer.
Ifølge nærværende oppfinnelse frem-
skaffes der aza-bicyklo-(3,2,1)-oktaner og
-oktener overensstemmende med den ene eller den annen av de planare generelle formler I og II.
i hvilke X og Y hver betyr et vannstoffatom eller sammen betyr en enkel binding, R,, R2 og R4 hver betyr et vannstoffatom eller en lavere alkylgruppe, f. eks. en metyl-eller etyl-gruppe, og R:i betyr en lavere alkylgruppe, og sure addisjons- eller kvaternære salter av denne. Ved uttrykket «lavere alkyl» forståes en alkylgruppe inneholdende ikke mere enn seks og fortrinnsvis ikke mere enn fire kullstoffatomer.
Etter oppfinnelsen foretrukne forbindelser er dem i hvilke X og Y betyr vannstoffatomer, R;i betyr en metylgruppe, og ikke mere enn en av Ri, R2 og R4 betyr et vanstoffatom, og de øvrige betyr metyl-grupper.
Forbindelsene etter formel I og II, f.eks. 2-aza-3:4:4-trimetyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan, 2-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan, 3-aza-2:4:4-trimetyl-bicyklo-(3,2,l)-oktan, og 3-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bicyklo-( 3,2,1)-oktan er i besiddelse av terapeutisk aktivitet og er f. eks. kraftige ganglion blokerende midler.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene etter formel I og II fremstilles ved å be-handle en forbindelse med den generelle formel III med litiumaluminiumhydrid:
i hvilken formel X, Y, Ri, R2 og Rn er som foran definert (etter først å ha hvis ønsket, redusert etylen-dobbeltbindingen etter kjente metoder, f. eks. ved katalytisk hydrering i nærvær av et edelt metall kata-lysator), og når Rt skal bety en lavere alkylgruppe alkylering av det sekundære amin slik fremstilt. Forløpet av foregående reaksjon med litiumaluminiumhydrid, som omfatter en strukturell omforandring i form av ringekspansjon ved hvilken det oksocykliske kvelstoffatom i nitrogruppen blir del i ringstrukturen, er fullstendig uventet. Analogt med reduksjon av nitrogruppen i forbindelse med formel III ved hjelp av jern og saltsyre eller ved katalytisk hydrering skulle reaksjonen med litiumaluminiumhydrid ha resultert i blott og bar ombyttning av nitrogruppen med en pri-mær aminogruppe.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som dietyleter. Den gir en blanding av isomerer som kan separeres etter standardmetoder som det vil bli illustrert i de følgende eksempler, men som kan isoleres som sådanne, og disse blandinger er naturligvis terapautisk anvendelige og egnet for direkte farmasøy-tisk anvendelse i form av standardprepa-rater.
Mellomproduktene etter formel III i hvilken X og Y sammen betyr en enkel binding, og Ri, R?, og R.i har den betydning som foran angitt, kan fremstilles ved Diels-Adler kondensasjon av cyklo-pentadien og det egnete nitroalken med formelen Ri (R2) C = C (R;i) NO2 på en måte liknende den beskrevet av Noland og Banbury (J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 6386). Mellomproduktene etter generell formel III i hvilken X og Y er vannstoffatomer og Ri = R2 = R:1 =CH:i, kan fremstilles fra i han-delen tilgjengelig d-kamfen etter Hiickel og Nerdels metode (Ann. 528, 57, 1937).
De bicykliske forbindelser etter formel
I og II kan eksistere i geometriske og op-tiske isomere former, og alle slike former og blandinger og rasemater av disse faller innenfor oppfinnelsens område. Disse forbindelser er av betraktelig betydning på grunn av de hypotensive egenskaper de har vist seg å være i besiddelse av, og disse egenskaper er karakteristiske ikke bare for de enkelte isomerer, men også naturligvis for blandinger av disse. For terapeutiske formål kan de administreres på vanlig måte for ganglion blokerende midler, dvs. subkutant eller oralt. Basene etter formel I og II brukes fortrinnsvis i form av salter inneholdende farmasøytisk aksepterbare anioner. Egnete sure addisjonssalter omfatter hydrokloridene og andre hydro-halogenider, fosfater, nitrater, sulfater, maleater, fumarater, sitrater, tartrater, oksalater, mentansulfonater, og etandisul-fonater. Egnete kvaternære ammonium-forbindelser omfatter metohalogenider og de tilsvarende metylsulfater og tartrater.
Oppfinnelsen illustreres ved de følg-ende eksempler.
Eksempel. 1:
Diels-Alder adduktet 5:6-dimetyl-6-ni-trobicyklo-(2,2,1 )-2-hepten (16.7 g), fremstillet etter Noland og Banbury's metode (J.A.C.S. 1955, 77, 6386), hydrertes ved ryst-ning i et rustfri stålkar ved 2.1 kg/cm'-trykk under bruk av 0.75 % platinaoksyd-katalysator i iseddikk (94 ml.) ved en mak-simal temperatur på 27° C. Absorpsjon av vanstoff opphørte etter 30 minutter da 100 % av den teoretiske mengde vannstoff var blitt absorbert. Etter filtrering ble ed-dikksyren fjernet i vacuum og residuet (15.66 g.) oppløst i eter (100 ml) og vasket med vann. Eterlaget ble tørret over magnesiumsulfat. Suspensjonen ble filtrert og eteren fjernet i vacuum og ga et vokslik-nende fast stoff. Dette faste stoff ble destillert i vakuum og gir 5:6-dimetyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,1 )-heptan som et svakt gult fast stoff (15.32 g.), smeltepunkt 67—74° C.
5:6-dimetyl-6-nitro-bicyklo- (2,2,1) - heptan (14.5 g.) i eter (50 ml.) ble i løpet av 38 minutter tilsatt til litiumaluminiumhydrid (9.8 g.) i eter (150 ml.). Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 21 timer. Vannmettet eter (50 ml.), derpå vann (25 ml.) og endelig 20 vektsprosent natriumhydroksyd (50 ml.) ble tilsatt til suspensjonen. Etter filtrering ble eterlaget ekstrahert med 2n saltsyre (4 x 30 ml.). Syrelaget ble gjort alkalisk med 50 vektsprosent natriumhydroksyd. Den frigjorte base ble ekstrahert i eter (4 x 25 ml.)
og tørret over magnesiumsulfat. Suspensjonen ble filtrert og eteren fjernet i vacuum og ga 10.53 g av en fargeløs basisk olje. Denne olje (10,48 g) ble oppløst i tørr benzol og oppvarmet under tilbakeløp i et Dean og Stark apparat med et overskudd av benzaldehyd. Det ble ikke iaktatt at vann de-stillerer ut. Benzoloppløsningen ble iskjølt og ekstrahert med iskald 2n eddikksyre (4 x 20 ml.). Det sure lag ble gjort alkalisk med 50 vektsprosent natriumhydroksyd. Den frigjorte base ble ekstrahert med eter (4 x 50 ml.) og tørret over magnesiumsulfat. Suspensjonen ble filtret og eteren fjernet i vacuum og gir 9.7 g av en fargeløs base. En del av denne sekundære base ble destillert for å gi et amin som har strukturen 2(eller 3)-aza-3(eller 2) :4-dimetyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan, kokepunkt ca. 75° C ved 10 mm. Denne forbindelse har det in-fra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 1 og oppviser karakteristiske absorp-sjonsband ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 3.06, 3.44, 3.52, 3.62, 3.78, 3.87, 6.89, 7.05, 7.31, 7.42, 7.50, 7.58, 7.66, 7.72, 7.82, 7.91, 8.17, 8.24, 8.35, 8.48, 8.53, 8.65, 8.94, 9.03, 9.06. 9.13, 9.36, 9.48, 9.59, 9.88, 9.95, 10,32, 10,35, 10.45, 10.55, 10.68, 10.97, 11.02, 11.40, 11.56, 11.90, 12.71, 12.96, 13.25, 13.78, 14.00, 14.68, 14.85.
Dette sekundære amin (1 g) ble tilsatt ved under 30° C til 90 % maursyre (0.87 g). Blandingen ble oppvarmet til 65— 70° C og 40 % formaldehyd (0.78 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble opphetet ved 95—100°C i ytterligere 22 timer. Saltsyre 2n (5 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble fordampet i vakuum og ga et svakt brunt-viskøst residuum. Mettet kaliumjodidopp-løsning (15 ml) ble tilsatt til en konsentrert vandig oppløsning av dette residuum, og et kremliknende fast stoff (1.78 g) krystali-serte ut. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra tørr isopropanol og gir et salt som har strukturen 2(eller 3)- aza-2:3:4-trime-tyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan hydrojodid, smeltepunkt 236—238° C.
Eksempel. 2:
Diels-Alder adduktet, 6-metyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,1 )-2-hepten fremstillet etter Nightingale og medarbeideres metode (J. Amer. Chem. Soc, 1953, 75, 4852), ble behandlet på en måte liknende den beskrevet i eksempel I for å gi suksessivt: 6-metyl-6-nitro-bicyklo- (2,2,1 )-heptan, et svakt gult faststoff, smeltepunkt 67—74° C, 2-(eller 3)-aza-3(eller 2)-metyl-bicyklo-(3, 2,1)-oktan, kokepunkt ca. 60° C/7 mm Hg,
og 2(eller 3)-aza-2:3-dimetyl-bicyklo-(3,2, l)-oktanhydrojodid, smeltepunkt 212.5— 214.5° C. Mellomproduktet 2(eller 3)-aza-3(eller 2)-metyl-bicyklo(3,2,l)-oktan har det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 2, og som oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølge-lengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0.02 mikroner): 3.06, 3.44, 3.52, 3.62, 3.73, 3.80, 3.88, 3.95, 6.90, 7.02, 7.30, 7.50, 7.65, 7.70, 7.83, 7.91, 7.99, 8.23, 8.34, 8.64, 8.72, 8.89, 9.13, 9.19, 9.46, 9.67, 9.89, 10.05, 10.25, 10.35, 10.56, 10.92, 11.22, 11.63, 12.34, 13.08, 13.25, 14.80, 15.00.
Eksempel. 3:
Ved å gå frem på en måte liknende beskrevet i eksempel II, ble 6-etyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,l)-2-hepten fremstilt og suksessivt omdannet til: 6-etyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,1)-heptan, kokepunkt 98—102° C/7 mm Hg, 2(eller 3)-aza-3(eller 2)-etylbicyklo-(3,2,l)-oktan, kokepunkt ca 70° C/ 9 mm Hg, og 2(eller 3)-aza-2(eller 3)-metyl-3 (eller 2) -etylbicyklo- (3,2,1) -oktanhydro-jodid, smeltepunkt 161.5—163,5° C. Mellomproduktet 2(eller 3)-aza-3 (eller 2)-etyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan hadde det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 3, og som oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0.02 mikroner) :3.06, 3.45, 3.53, 3.62, 3.73, 3.86, 6.89, 6.93, 7.28, 7.36, 7.47, 7.62, 7.68, 7.81, 7.90, 7.96, 8.24, 8.36, 8.61, 8.70, 8.78, 9.06, 9.10, 9.14, 9.35, 9.54, 9.70, 9.85, 10.01, 10.07, 10.35, 10.44, 10.57, 10.83, 10.97, 11.05, 11.56, 11.85, 12.10, 12.32, 12.86, 13.02, 13.44, 13.62, 14.70.
Eksempel 4:
Det rå 5:5:6-trimetyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,1)-heptan, fremstillet etter Huckel og
Nerdels metode (Ann., 528, 57 (1937)), fra
d-kamfenhydroklorid (415 g) i eter (4 1), ble i løpet av 2 timer tilsatt til litiumaluminiumhydrid (171 g) i eter (4 1). Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 17 timer. Vann (160 ml) og 15 vektsprosent natriumhydroksyd (160 ml), fulgt
av en ytterligere mengde vann (500 ml.), ble tilsatt i løpet av 3 timer. Etter filtrering ble eterlaget ekstrahert med 2n saltsyre (385 ml.) og derpå vann (400 ml.). De sure ekstrakter ble forenet og gjort alkalisk med 50 % natriumhydroksyd. Den frigjorte base
ble ekstrahert med eter og tørret over magnesiumsulfat. Suspensjonen ble filtrert og eteren fjernet i vacuum og ga en svakt gul olje (40.3 gr). Denne olje (40 gr) ble reagert
med den teoretiske mengde benzaldehyd i tørr benzol under tilbakeløp inntil intet mere vann destillerte ut (1 time). Benzol-oppløsningen ble iskjølt og ekstrahert med iskald eddikksyre (3 x 40 ml.). Det sure lag ble gjort alkalisk med 50 vektsprosent natriumhydroksyd. Den frigjorte base ble ekstrahert med eter (4 x 50 ml.) og tørret over magnesiumsulfat. Suspensjonen ble filtrert og eteren fjernet i vakuum, og gir en blanding av to sekundære baser (28.5g). Det infra-røde absorpsjonsspektrum av denne blanding av baser er vist i fig. 4 og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0.02 mikroner) : 3.07, 3.44, 3.51, 3.61, 3.80, 3.85, 6.87, 6.96, 7.06, 7.29, 7.36, 7.44, 7.61, 7.70, 7.73, 7.86, 8.00, 8.17, 8.27, 8.50, 866, 8.82, 8.88, 8.99, 9.11. 9.18, 9.38, 9.42, 9.62, 9.91, 10.02, 10.05, 10.15, 10.31, 10.53, 10.74, 11.20, 11.40, 11.50, 11.61, 11.89, 11.95, 12.10, 12.54, 12.76, 12.89, 13.02, 13.26, 14.05, 14.50, 14.95, 15.32.
En eterisk oppløsning av basene ble behandlet med eterisk klorvannstoff. Et hvitt fast stoff oppsto som ved omkrystalli-sasjon fra tørr etanol/eter gir fargeløse prismer av hydrokloridet, smeltepunkt 250
—270° C, av en blanding av to baser representert ved de planare strukturer 2-aza-3:4:4-trimetylbicyklo- (3,2,1) -oktan og/eller 3-aza-2:4:4-trimetyl-bicyklo- (3,2,1) -
oktan.
Denne forannevnte blanding kan separeres hvis ønsket ved f. eks., gasskromoto-grafi i en mere flyktig fraksjon (65%), som har infra-rødt absorpsjonsspektrum vist i fig. 5 og som oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleran,se ± 0.02 mikroner): 3.05, 3.43, 3.51, 3.60, 3.79, 3.85, 6.87, 6.96, 7.01, 7.07, 7.29, 7.37, 7.44, 7.69, 7.73, 8.00, 8.18, 8.28, 8.49, 8.67, 8.81, 8.88, 8.99, 9,19, 9.31, 9.38, 9.45, 9.63, 9.91, 10.04, 10.15, 10.30, 10.52, 10.75, 10.91, 11.20, 11.32, 11.50, 12.85, 13.01, 13,29, 14.05, 14.50, 15.01, 15.36, og en mindre flyktig fraksjon (35 %) som har det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 6 og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelender uttrykt i mikroner (toleranse ±0,02 mikroner) : 3,08, 3.42, 3.47, 3.51. 3.82, 3.84, 6.89, 6.96, 7.05, 7.25, 7.31, 7.36, 7.61, 7.70, 7.90, 7.96, 8.20, 8.30, 8.46, 8.51, 8.56, 8.65, 8.71, 8.84, 8.98, 9.11, 9.19, 9.41, 9.60, 9.84, 9.93, 10.17, 10.45, 10.58, 11.20, 11.40, 11.95, 12.08, 12.53, 12.74, 13.25, 14.05, 14.94, 15.16.
Eksempel. 5:
Den forannevnte blanding av to sekun
dære aminer (30 g) ble ved under 30° C
tilsatt til 90 % maursyre (24 g). Blandingen ble oppvarmet til 65—70° C, og 40 % formaldehyd (21.5 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 95—100° C i 21 timer. Saltsyre (10n:19.8 ml.) ble tilsatt, og oppløsningen ble fordampet i vakuum og ga en hvitaktig fast masse. Denne faste masse ble oppløst i vann og behandlet med sterk natriumhydroksyd. Den bunnfelte base ble ekstrahert i eter og tørret over natriumsulfat. Etter filtrering ble den eteriske oppløsning behandlet med tørr eterisk bromvannstoff. Det bunnfelte faste stoff ble filtrert, vasket med eter og tørret over kaliumhydroksyd. Det rå hydrobromid ble omkrystallisert fra tørr etanol/eter og tørret ved 42° C, og gir 30 g av en blanding av hydrobromidene av to isomere baser representert ved de planare strukturer 2-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bicyklo- (3,2,1) -oktan og/eller 3-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan. Denne blanding av hydro-bromider har smeltepunkt 250—270° C og har det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 7 (når målt med pressete kaliumbromidskiver) og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bøl-gelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 3.42, 3.50, 3.65, 3.73,4.01, 6.81, 6.87, 7.06, 7.16, 7.24, 7.42, 7.64, 7.80, 8.02, 8.17, 8.24, 8.34, 8.47, 8.55, 8.80, 8.95, 9.04, 9.24, 9.33, 9.50, 9.61, 9.84, 9.94, 10.22, 10.40, 10.66, 10.97, 11.07, 11.28, 11.46, 11.77, 12.69, 13.15- 13.54, 14.50.
Eksempel 4:
20 d-kamfen (420 g), [a] ^ = +21.30° (c = 5, alkohol), i petroleter (450 cm<3>) met-tes i løpet av iy2 time med tørt klorvannstoff under omrøring og kjøling til -f- 40° C. Petroleter og overskuddet av klorvannstoff fjernes derpå i vakuum ved en lav temperatur, og d-kamfenhydrokloridet slik oppnådd tørres i vakuum i nærvær av kaliumhydroksyd. Der oppnås 515 g, smeltepunkt 163° C (Kofler). d-kamfenhydroklorid (415 g) oppløses i vannfri eter (3 1), sølvnitrit (380 g) tilsettes derpå i små porsjoner til den oppnådde oppløsning mens temperaturen holdes ved + 3° C, og omrøringen fortsettes i 24 timer hvorunder temperaturen holdes ved ca. + 3° C. Det dannete sølvklorid skil-les fra, og den eteriske oppløsning av 3-nitro-isokamfan slik oppnådd brukes direkte for det følgende trinn.
Denne oppløsning tilsettes gradvis under opprettholdelse av et passende tilbake-løp til en omrøret blanding av litiumaluminiumhydrid (171 g) og eter (4 1.). Omrør-ingen fortsettes over natt, og blandingen behandles derpå med vann (160 cm<3>) og 15% vandig natriumhydroksyd (160 cm:i), fulgt av vann (500 cm<3>). Det dannete bunnfall filtreres fra og vaskes med eter. De forenete eteriske oppløsninger sur gjøres med normal saltsyre (385 cm3) og ekstraheres med vann (400 cm:0-
Den således oppnådde vandige oppløs-ning behandles med litiumpikrat, og der oppnås slik, etter omkrystallisering fra vandig alkohol, et pikrat (93 g), smeltepunkt 199° C (Kofler).
Dette pikrat omdannes til den tilsvarende base (35 g), basen oppløses i benzol (100 cm<3>), og benzaldehyd (24.2 g) tilsettes. Blandingen oppvarmes i 3 timer ved 100° C og benzolen og vann fjernes derpå ved destillasjon under normalt trykk og derpå i vakuum.
Metylsulfat (28,8 g) tilsettes forsiktig til den slik oppnådde base. Reaksjonen er kraftig og fullendes ved oppvarmning i 3 timer ved 100° C.
Til det oppnådde produkt tilsettes alkohol (200 cm<3>), fulgt av vann (100 cm3), og blandingen oppvarmes i 3 timer under til-bakeløp. Alkoholen drives av, og den vandige oppløsning ekstraheres med eter (3 x 50 cm<3>) og gjøres alkalisk. Basen som skiller seg fra ekstraheres med eter, den eteriske ekstrakt tørres, og eteren fjernes i vakuum. Der oppnås på denne måte en blanding av baser (27,7 g) som oppløses i aceton (200 cm3), og, etter tilsetning av den teoretiske mengde av eterisk klorvannstoff, bunnfelles hydrokloridet av et produkt A, smeltepunkt = 315—320° C, hvilket produkt er relativt uoppløselig i aceton. Behandling av acetonmoderluten med en mettet acetonoppløsning av pikrin-syre, fulgt av omkrystallisering av bunnfal-let fra 30 % etanol (600 cm<3>) gir 18 g av et pikrat, smeltepunkt 275—276° C. Etter omdanning til hydrokloridet og omkrystal-lisasjon fra metyletylketon (25 cm<3>), oppnås der hydrokloridet av et produkt B (3 g), smeltepunkt 252—255° C. Det infra-røde absorpsjonsspektrum av dette hydroklorid er vist i fig. 8 (når målt på pressete kaliumbromidskiver), og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 3.45, 3.51, 3.85, 4.05, 6.75, 6.85, 6.87, 6.92, 7.03, 7.14, 7.19, 7.25, 7.40, 7.64, 7.70, 8.03, 8.16, 8.25, 8.34, 8.50, 8.55, 8.80, 8.94, 9.03, 9.25, 9.51, 9.61, 9.85, 9.95, 10.24, 10.43, 10.66, 11.07, 11.30, 11.46, 11.75, 12.80, 13.13, 13.55, 14.45.
Hydrokloridene av både produkt A og produkt B er optisk inaktive.
Det skal bemerkes at det først ble an-
tatt at produktene A og B var isomere 3-metylamino-isokamfaner, men senere un-dersøkelser har klarlagt at produkt A iso-lert som foran beskrevet i virkeligheten er en blanding av forbindelser, mens produkt B er hydrokloridet av en blanding av de samme isomere tertiære baser som er fremstillet ved fremgangsmåten etter eksempel
V.
Eksempel 7:
Diels-Alder adduktet, 6-etyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,1)-hepten (17 g) ble reagert uten forutgående hydrering av dobbeltbindingen med litiumaluminiumhydrid på en måte liknende den som er beskrevet i eksempel 1, for å gi: 2(eller 3)-aza-3(eller 2)-etyl-bicyklo- (3,2,1 )-6-okten, kokepunkt 70,5—72,5° C ved 13 mm. Denne forbindelse har det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 9 og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 2.25, 3.00, 3.12, 3.24, 3.40, 3.46, 3.70, 3.75, 6.08, 6.29, 6.83, 6.92, 6.97, 7.25, 7.35, 7.43, 7.48, 7.62, 7.71, 7.85, 7.98, 8.09, 8.22, 8.36, 8.52, 8.61, 8.77, 8.88, 9.10, 9.26, 9.51, 9.62, 9.74, 9.86, 10.03, 10.14, 10.37, 10.56, 10.81, 11.06, 11.95, 12.08, 12.40, 12.70, 12.80, 13.15, 13.25, 14.00, 14.35.
Eksempel 8:
Den rene sekundære base, fremstilt og separert etter metoden beskrevet i eksempel 4 og som har det infra-røde absorpsjonsspektrum som er vist i fig. 5, ble metylert på en måte liknende den som er beskrevet i eksempel 5. Reaksjonsproduktet etter behandling med overskudd av 10n saltsyre ble fordampet i vakuum og gir en hvitaktig fast masse. En oppløsning av dette faste stoff i vann ble behandlet med overskudd av mettet kaliumjodidoppløs-ning. Det hvite bunnfall ble oppsamlet og krystallisert fra tørr etanol. Produktet som skiller seg ut var hydrojodidet av en ter-tiær base representert av den planare struktur 3(eller 2)-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan. Dette hydrojodid har smeltepunktet 299—300° C (spaltning), har det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 10 (når målt på pressete kaliumbromidskiver), og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 2.80, 2.85, 3.30, 3.37, 3.46, 3.64, 3.68, 4.00, 6.78, 6.85, 6.88, 6.94, 7.02, 7.14, 7.18, 7.23, 7.35, 7.46, 7.57, 7.64, 7.81, 8.04, 8.16, 8.23, 8.33, 8.55, 8.80, 8.96, 9.04, 9.24, 9.48, 9.60, 9.78, 9.85, 9.94, 10.20, 10.38, 11.06, 11.28, 11.46, 11.82,
12.72, 13.20, 13.55, 14.45.
Eksempel 9:
Den rene sekundære base fremtsilt og
separert'etter metoden beskrevet i eksempel 4, og som har det infrarøde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 6, ble metylert på
en måte liknende den som er beskrevet i
eksempel 8 og gir hydrojodidet av en ter-tiær base representert av den planare
struktur 3(eller 2)-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bisyklo-(3,2,l)-oktan. Dette hydrojodid har
smeltepunkt 332—335° C (spaltning), har
det infra-røde absorpsjonsspektrum som
vises i fig. 11 (når målt med pressete kali-
umbromidskiver) og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølge-lengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 2.87, 3.37, 3.40, 3.46, 3.61, 3.70, 3.97, 6.82, 6.89, 6.97, 7.12, 7.14, 7.20, 7.28, 7.43, 7.50, 7.59, 7.64, 7.66, 7.78, 7.90, 8.10, 8.15, 8.38, 8.46, 8.50, 8.78, 8.96, 9.06, 9.31, 9.50, 9.78, 9.85,
10.00, 10.18, 10.24, 10.36, 10.67, 10.96, 11.24, 11.46, 12.74, 13.10.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aza-bicyklo-(3,2,1)-okta-den ene eller annen av de planare generelle ner og -oktener overensstemmende med formler:i hvilke X og Y hver betyr et vannstof f atom eller sammen representerer en enkel binding, Ri, Rl> og R.j hver betyr et vannstof f-atom eller en lavere alkylgruppe, f. eks. en metyl eller etyl gruppe, og R:i betyr en lavere alkylgruppe, og sure addisjons- og kvaternære salter av disse, karakterisert ved behandling med litiumaluminiumhydrid av en forbindelse med den generelle formel: i hvilken X, Y, Ri, R2 og Rs er som foran definert, og når R4 betyr en lavere alkyl-gruppes alkylering av det sekundære amin som er dannet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO497470A NO124757B (no) | 1967-06-19 | 1970-12-29 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64723467A | 1967-06-19 | 1967-06-19 | |
| US72873968A | 1968-05-13 | 1968-05-13 | |
| NO2359/68A NO123457B (no) | 1967-06-19 | 1968-06-18 | |
| NO497470A NO124757B (no) | 1967-06-19 | 1970-12-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO124757B true NO124757B (no) | 1972-06-05 |
Family
ID=27484000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO497470A NO124757B (no) | 1967-06-19 | 1970-12-29 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO124757B (no) |
-
1970
- 1970-12-29 NO NO497470A patent/NO124757B/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3839385A1 (de) | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPH0739387B2 (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| NO140589B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydrokarbostyrilderivater | |
| IE56836B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| PL163884B1 (pl) | Sposób wytwarzania fluoksetyny PL PL PL | |
| DE2143204A1 (de) | Fluoralkylierte phenylaethylaminderivate | |
| Biel et al. | Antispasmodics. I. Substituted Acetic Acid Esters of 1-Alkyl-3-hydroxypiperidine1 | |
| Marion et al. | The structure of sedamine | |
| NO812466L (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner | |
| US3132179A (en) | Ethers of alpha-hydroxymethyl-beta-monocarbocyclic aryl ethyl amines and their preparation | |
| IE47721B1 (en) | New derivatives of 1-azabicyclo(2.2.2)octane,process for their preparation,their use as medicaments and intermediates for their preparation | |
| US2976291A (en) | Ethers of z | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4094987A (en) | 2-(3-m-hydroxy-phenyl-1-substituted-3-pyrrolidinyl)-ethanols | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| EP0072960B1 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3491097A (en) | 3-(piperazinoalkyl)-pyrazoles | |
| EP0657455A1 (en) | Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them | |
| Leonard et al. | Rearrangement of α-Aminoketones During Clemmensen Reduction. XI. The Reduction of Atom-bridged Bicyclic α-Aminoketones1, 2 | |
| JPS60120866A (ja) | 新規カルボスチリル誘導体 | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| NO124757B (no) | ||
| US3905990A (en) | Basically substituted benzimidazole derivatives | |
| DE2253075A1 (de) | Neue in 8-stellung substituierte xanthinderivate |