NO124757B

NO124757B -

Info

Publication number: NO124757B
Application number: NO497470A
Authority: NO
Inventors: J Buchanan
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1967-06-19
Filing date: 1970-12-29
Publication date: 1972-06-05

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azabicyklo-(3,2,l)-oktaner og -oktener. Process for the production of therapeutically active azabicyclo-(3,2,1)-octanes and -octenes.

Nærværende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive stoffer. The present invention relates to a method for the production of therapeutically active substances.

Ifølge nærværende oppfinnelse frem- According to the present invention,

skaffes der aza-bicyklo-(3,2,1)-oktaner og aza-bicyclo-(3,2,1)-octanes and

-oktener overensstemmende med den ene eller den annen av de planare generelle formler I og II. -octenes corresponding to one or the other of the planar general formulas I and II.

i hvilke X og Y hver betyr et vannstoffatom eller sammen betyr en enkel binding, R,, R2 og R4 hver betyr et vannstoffatom eller en lavere alkylgruppe, f. eks. en metyl-eller etyl-gruppe, og R:i betyr en lavere alkylgruppe, og sure addisjons- eller kvaternære salter av denne. Ved uttrykket «lavere alkyl» forståes en alkylgruppe inneholdende ikke mere enn seks og fortrinnsvis ikke mere enn fire kullstoffatomer. in which X and Y each represent a hydrogen atom or together represent a single bond, R 1 , R 2 and R 4 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, e.g. a methyl or ethyl group, and R:i means a lower alkyl group, and acid addition or quaternary salts thereof. The term "lower alkyl" means an alkyl group containing no more than six and preferably no more than four carbon atoms.

Etter oppfinnelsen foretrukne forbindelser er dem i hvilke X og Y betyr vannstoffatomer, R;i betyr en metylgruppe, og ikke mere enn en av Ri, R2 og R4 betyr et vanstoffatom, og de øvrige betyr metyl-grupper. Preferred compounds according to the invention are those in which X and Y mean hydrogen atoms, R;i means a methyl group, and no more than one of Ri, R 2 and R 4 means a hydrogen atom, and the others mean methyl groups.

Forbindelsene etter formel I og II, f.eks. 2-aza-3:4:4-trimetyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan, 2-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan, 3-aza-2:4:4-trimetyl-bicyklo-(3,2,l)-oktan, og 3-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bicyklo-( 3,2,1)-oktan er i besiddelse av terapeutisk aktivitet og er f. eks. kraftige ganglion blokerende midler. The compounds of formula I and II, e.g. 2-aza-3:4:4-trimethyl-bicyclo-(3,2,1)-octane, 2-aza-2:3:4:4-tetramethyl-bicyclo-(3,2,1)-octane, 3-aza-2:4:4-trimethyl-bicyclo-(3,2,1)-octane, and 3-aza-2:3:4:4-tetramethyl-bicyclo-(3,2,1)-octane has therapeutic activity and is e.g. powerful ganglionic blocking agents.

Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene etter formel I og II fremstilles ved å be-handle en forbindelse med den generelle formel III med litiumaluminiumhydrid: According to the invention, the compounds of formulas I and II can be prepared by treating a compound of the general formula III with lithium aluminum hydride:

i hvilken formel X, Y, Ri, R2 og Rn er som foran definert (etter først å ha hvis ønsket, redusert etylen-dobbeltbindingen etter kjente metoder, f. eks. ved katalytisk hydrering i nærvær av et edelt metall kata-lysator), og når Rt skal bety en lavere alkylgruppe alkylering av det sekundære amin slik fremstilt. Forløpet av foregående reaksjon med litiumaluminiumhydrid, som omfatter en strukturell omforandring i form av ringekspansjon ved hvilken det oksocykliske kvelstoffatom i nitrogruppen blir del i ringstrukturen, er fullstendig uventet. Analogt med reduksjon av nitrogruppen i forbindelse med formel III ved hjelp av jern og saltsyre eller ved katalytisk hydrering skulle reaksjonen med litiumaluminiumhydrid ha resultert i blott og bar ombyttning av nitrogruppen med en pri-mær aminogruppe. in which formula X, Y, Ri, R2 and Rn are as defined above (after first having, if desired, reduced the ethylene double bond by known methods, e.g. by catalytic hydrogenation in the presence of a noble metal catalyst), and when Rt is to mean a lower alkyl group alkylation of the secondary amine thus prepared. The course of the preceding reaction with lithium aluminum hydride, which includes a structural change in the form of ring expansion whereby the oxocyclic nitrogen atom in the nitro group becomes part of the ring structure, is completely unexpected. Analogous to the reduction of the nitro group in connection with formula III by means of iron and hydrochloric acid or by catalytic hydrogenation, the reaction with lithium aluminum hydride should have resulted in the mere exchange of the nitro group with a primary amino group.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som dietyleter. Den gir en blanding av isomerer som kan separeres etter standardmetoder som det vil bli illustrert i de følgende eksempler, men som kan isoleres som sådanne, og disse blandinger er naturligvis terapautisk anvendelige og egnet for direkte farmasøy-tisk anvendelse i form av standardprepa-rater. The reaction is preferably carried out in an inert solvent such as diethyl ether. It gives a mixture of isomers which can be separated by standard methods as will be illustrated in the following examples, but which can be isolated as such, and these mixtures are of course therapeutically applicable and suitable for direct pharmaceutical use in the form of standard preparations.

Mellomproduktene etter formel III i hvilken X og Y sammen betyr en enkel binding, og Ri, R?, og R.i har den betydning som foran angitt, kan fremstilles ved Diels-Adler kondensasjon av cyklo-pentadien og det egnete nitroalken med formelen Ri (R2) C = C (R;i) NO2 på en måte liknende den beskrevet av Noland og Banbury (J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 6386). Mellomproduktene etter generell formel III i hvilken X og Y er vannstoffatomer og Ri = R2 = R:1 =CH:i, kan fremstilles fra i han-delen tilgjengelig d-kamfen etter Hiickel og Nerdels metode (Ann. 528, 57, 1937). The intermediates according to formula III in which X and Y together mean a single bond, and Ri, R?, and R.i have the meaning as indicated above, can be prepared by Diels-Adler condensation of cyclopentadiene and the suitable nitroalk with the formula Ri (R2 ) C = C (R;i) NO2 in a manner similar to that described by Noland and Banbury (J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 6386). The intermediates according to general formula III in which X and Y are hydrogen atoms and Ri = R2 = R:1 =CH:i, can be prepared from d-camphene available in the male part according to Hiickel and Nerdel's method (Ann. 528, 57, 1937) .

De bicykliske forbindelser etter formel The bicyclic compounds by formula

I og II kan eksistere i geometriske og op-tiske isomere former, og alle slike former og blandinger og rasemater av disse faller innenfor oppfinnelsens område. Disse forbindelser er av betraktelig betydning på grunn av de hypotensive egenskaper de har vist seg å være i besiddelse av, og disse egenskaper er karakteristiske ikke bare for de enkelte isomerer, men også naturligvis for blandinger av disse. For terapeutiske formål kan de administreres på vanlig måte for ganglion blokerende midler, dvs. subkutant eller oralt. Basene etter formel I og II brukes fortrinnsvis i form av salter inneholdende farmasøytisk aksepterbare anioner. Egnete sure addisjonssalter omfatter hydrokloridene og andre hydro-halogenider, fosfater, nitrater, sulfater, maleater, fumarater, sitrater, tartrater, oksalater, mentansulfonater, og etandisul-fonater. Egnete kvaternære ammonium-forbindelser omfatter metohalogenider og de tilsvarende metylsulfater og tartrater. I and II can exist in geometric and optical isomeric forms, and all such forms and mixtures and racemates of these fall within the scope of the invention. These compounds are of considerable importance because of the hypotensive properties they have been shown to possess, and these properties are characteristic not only of the individual isomers, but also of course of mixtures thereof. For therapeutic purposes, they can be administered in the usual way for ganglion blocking agents, i.e. subcutaneously or orally. The bases according to formulas I and II are preferably used in the form of salts containing pharmaceutically acceptable anions. Suitable acid addition salts include the hydrochlorides and other hydrohalides, phosphates, nitrates, sulfates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, oxalates, methanesulfonates, and ethanedisulfonates. Suitable quaternary ammonium compounds include metho halides and the corresponding methyl sulfates and tartrates.

Oppfinnelsen illustreres ved de følg-ende eksempler. The invention is illustrated by the following examples.

Eksempel. 1: Example. 1:

Diels-Alder adduktet 5:6-dimetyl-6-ni-trobicyklo-(2,2,1 )-2-hepten (16.7 g), fremstillet etter Noland og Banbury's metode (J.A.C.S. 1955, 77, 6386), hydrertes ved ryst-ning i et rustfri stålkar ved 2.1 kg/cm'-trykk under bruk av 0.75 % platinaoksyd-katalysator i iseddikk (94 ml.) ved en mak-simal temperatur på 27° C. Absorpsjon av vanstoff opphørte etter 30 minutter da 100 % av den teoretiske mengde vannstoff var blitt absorbert. Etter filtrering ble ed-dikksyren fjernet i vacuum og residuet (15.66 g.) oppløst i eter (100 ml) og vasket med vann. Eterlaget ble tørret over magnesiumsulfat. Suspensjonen ble filtrert og eteren fjernet i vacuum og ga et vokslik-nende fast stoff. Dette faste stoff ble destillert i vakuum og gir 5:6-dimetyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,1 )-heptan som et svakt gult fast stoff (15.32 g.), smeltepunkt 67—74° C. The Diels-Alder adduct 5:6-dimethyl-6-nitrobicyclo-(2,2,1 )-2-heptene (16.7 g), prepared by Noland and Banbury's method (J.A.C.S. 1955, 77, 6386), was hydrated by shaking in a stainless steel vessel at 2.1 kg/cm' pressure using 0.75% platinum oxide catalyst in glacial acetic acid (94 ml.) at a maximum temperature of 27° C. Absorption of water ceased after 30 minutes when 100% of the theoretical amount of hydrogen had been absorbed. After filtration, the acetic acid was removed in vacuo and the residue (15.66 g.) dissolved in ether (100 ml) and washed with water. The ether layer was dried over magnesium sulfate. The suspension was filtered and the ether removed in vacuo to give a wax-like solid. This solid was distilled in vacuo to give 5:6-dimethyl-6-nitro-bicyclo-(2,2,1)-heptane as a faint yellow solid (15.32 g.), melting point 67-74°C.

5:6-dimetyl-6-nitro-bicyklo- (2,2,1) - heptan (14.5 g.) i eter (50 ml.) ble i løpet av 38 minutter tilsatt til litiumaluminiumhydrid (9.8 g.) i eter (150 ml.). Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 21 timer. Vannmettet eter (50 ml.), derpå vann (25 ml.) og endelig 20 vektsprosent natriumhydroksyd (50 ml.) ble tilsatt til suspensjonen. Etter filtrering ble eterlaget ekstrahert med 2n saltsyre (4 x 30 ml.). Syrelaget ble gjort alkalisk med 50 vektsprosent natriumhydroksyd. Den frigjorte base ble ekstrahert i eter (4 x 25 ml.) 5:6-dimethyl-6-nitro-bicyclo-(2,2,1)-heptane (14.5 g.) in ether (50 ml.) was added over 38 minutes to lithium aluminum hydride (9.8 g.) in ether ( 150 ml.). The suspension was stirred at room temperature for an additional 21 hours. Aqueous ether (50 ml.), then water (25 ml.) and finally 20% by weight sodium hydroxide (50 ml.) were added to the suspension. After filtration, the ether layer was extracted with 2N hydrochloric acid (4 x 30 ml.). The acid layer was made alkaline with 50% by weight sodium hydroxide. The liberated base was extracted into ether (4 x 25 ml.)

og tørret over magnesiumsulfat. Suspensjonen ble filtrert og eteren fjernet i vacuum og ga 10.53 g av en fargeløs basisk olje. Denne olje (10,48 g) ble oppløst i tørr benzol og oppvarmet under tilbakeløp i et Dean og Stark apparat med et overskudd av benzaldehyd. Det ble ikke iaktatt at vann de-stillerer ut. Benzoloppløsningen ble iskjølt og ekstrahert med iskald 2n eddikksyre (4 x 20 ml.). Det sure lag ble gjort alkalisk med 50 vektsprosent natriumhydroksyd. Den frigjorte base ble ekstrahert med eter (4 x 50 ml.) og tørret over magnesiumsulfat. Suspensjonen ble filtret og eteren fjernet i vacuum og gir 9.7 g av en fargeløs base. En del av denne sekundære base ble destillert for å gi et amin som har strukturen 2(eller 3)-aza-3(eller 2) :4-dimetyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan, kokepunkt ca. 75° C ved 10 mm. Denne forbindelse har det in-fra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 1 og oppviser karakteristiske absorp-sjonsband ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 3.06, 3.44, 3.52, 3.62, 3.78, 3.87, 6.89, 7.05, 7.31, 7.42, 7.50, 7.58, 7.66, 7.72, 7.82, 7.91, 8.17, 8.24, 8.35, 8.48, 8.53, 8.65, 8.94, 9.03, 9.06. 9.13, 9.36, 9.48, 9.59, 9.88, 9.95, 10,32, 10,35, 10.45, 10.55, 10.68, 10.97, 11.02, 11.40, 11.56, 11.90, 12.71, 12.96, 13.25, 13.78, 14.00, 14.68, 14.85. and dried over magnesium sulfate. The suspension was filtered and the ether removed in vacuo to give 10.53 g of a colorless basic oil. This oil (10.48 g) was dissolved in dry benzene and heated under reflux in a Dean and Stark apparatus with an excess of benzaldehyde. It was not observed that water distils out. The benzene solution was ice-cooled and extracted with ice-cold 2N acetic acid (4 x 20 ml.). The acid layer was made alkaline with 50% by weight sodium hydroxide. The liberated base was extracted with ether (4 x 50 ml.) and dried over magnesium sulfate. The suspension was filtered and the ether removed in vacuo to give 9.7 g of a colorless base. A portion of this secondary base was distilled to give an amine having the structure 2(or 3)-aza-3(or 2):4-dimethyl-bicyclo-(3,2,1)-octane, bp ca. 75° C at 10 mm. This compound has the infrared absorption spectrum shown in fig. 1 and exhibits characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (tolerance ± 0.02 microns): 3.06, 3.44, 3.52, 3.62, 3.78, 3.87, 6.89, 7.05, 7.31, 7.42, 7.50, 7.58, 7.66, 7.72, 7.82, 7.91, 8.17, 8.24, 8.35, 8.48, 8.53, 8.65, 8.94, 9.03, 9.06. 9.13, 9.36, 9.48, 9.59, 9.88, 9.95, 10.32, 10.35, 10.45, 10.55, 10.68, 10.97, 11.02, 11.40, 11.56, 11.56, 11.90, 12.71, 12.71, 13.96, 13.25, 13.78, 14.7, 14.7, 14.7, 14.7, 14.7..

Dette sekundære amin (1 g) ble tilsatt ved under 30° C til 90 % maursyre (0.87 g). Blandingen ble oppvarmet til 65— 70° C og 40 % formaldehyd (0.78 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble opphetet ved 95—100°C i ytterligere 22 timer. Saltsyre 2n (5 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble fordampet i vakuum og ga et svakt brunt-viskøst residuum. Mettet kaliumjodidopp-løsning (15 ml) ble tilsatt til en konsentrert vandig oppløsning av dette residuum, og et kremliknende fast stoff (1.78 g) krystali-serte ut. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra tørr isopropanol og gir et salt som har strukturen 2(eller 3)- aza-2:3:4-trime-tyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan hydrojodid, smeltepunkt 236—238° C. This secondary amine (1 g) was added at below 30° C. to 90% formic acid (0.87 g). The mixture was heated to 65-70° C and 40% formaldehyde (0.78 g) added. The reaction mixture was heated at 95-100°C for a further 22 hours. Hydrochloric acid 2n (5 mL) was added and the solution was evaporated in vacuo to give a slightly brown viscous residue. Saturated potassium iodide solution (15 ml) was added to a concentrated aqueous solution of this residue, and a cream-like solid (1.78 g) crystallized. This solid was recrystallized from dry isopropanol to give a salt having the structure 2(or 3)-aza-2:3:4-trimethyl-bicyclo-(3,2,1)-octane hydroiodide, mp 236-238 °C.

Eksempel. 2: Example. 2:

Diels-Alder adduktet, 6-metyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,1 )-2-hepten fremstillet etter Nightingale og medarbeideres metode (J. Amer. Chem. Soc, 1953, 75, 4852), ble behandlet på en måte liknende den beskrevet i eksempel I for å gi suksessivt: 6-metyl-6-nitro-bicyklo- (2,2,1 )-heptan, et svakt gult faststoff, smeltepunkt 67—74° C, 2-(eller 3)-aza-3(eller 2)-metyl-bicyklo-(3, 2,1)-oktan, kokepunkt ca. 60° C/7 mm Hg, og 2(eller 3)-aza-2:3-dimetyl-bicyklo-(3,2, l)-oktanhydrojodid, smeltepunkt 212.5— 214.5° C. Mellomproduktet 2(eller 3)-aza-3(eller 2)-metyl-bicyklo(3,2,l)-oktan har det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 2, og som oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølge-lengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0.02 mikroner): 3.06, 3.44, 3.52, 3.62, 3.73, 3.80, 3.88, 3.95, 6.90, 7.02, 7.30, 7.50, 7.65, 7.70, 7.83, 7.91, 7.99, 8.23, 8.34, 8.64, 8.72, 8.89, 9.13, 9.19, 9.46, 9.67, 9.89, 10.05, 10.25, 10.35, 10.56, 10.92, 11.22, 11.63, 12.34, 13.08, 13.25, 14.80, 15.00. The Diels-Alder adduct, 6-methyl-6-nitro-bicyclo-(2,2,1 )-2-heptene prepared by the method of Nightingale et al. (J. Amer. Chem. Soc, 1953, 75, 4852), was treated in a manner similar to that described in Example I to give successively: 6-methyl-6-nitro-bicyclo-(2,2,1)-heptane, a pale yellow solid, mp 67-74° C, 2-(or 3)-aza-3(or 2)-methyl-bicyclo-(3,2,1)-octane, boiling point approx. 60° C/7 mm Hg, and 2(or 3)-aza-2:3-dimethyl-bicyclo-(3,2,1)-octane hydroiodide, melting point 212.5— 214.5° C. The intermediate 2(or 3)-aza-3(or 2)-methyl -bicyclo(3,2,1)-octane has the infrared absorption spectrum shown in fig. 2, and which exhibit characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (tolerance ± 0.02 microns): 3.06, 3.44, 3.52, 3.62, 3.73, 3.80, 3.88, 3.95, 6.90, 7.02, 7.30, 7.50, 7.65, 7.70, 7.83, 7.91, 7.99, 8.23, 8.34, 8.64, 8.72, 8.89, 9.13, 9.19, 9.46, 9.67, 9.89, 10.05, 10.25, 10.35, 10.56, 10.92, 11.22, 11.63, 12.34, 13.08, 13.25, 14.80, 15.00.

Eksempel. 3: Example. 3:

Ved å gå frem på en måte liknende beskrevet i eksempel II, ble 6-etyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,l)-2-hepten fremstilt og suksessivt omdannet til: 6-etyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,1)-heptan, kokepunkt 98—102° C/7 mm Hg, 2(eller 3)-aza-3(eller 2)-etylbicyklo-(3,2,l)-oktan, kokepunkt ca 70° C/ 9 mm Hg, og 2(eller 3)-aza-2(eller 3)-metyl-3 (eller 2) -etylbicyklo- (3,2,1) -oktanhydro-jodid, smeltepunkt 161.5—163,5° C. Mellomproduktet 2(eller 3)-aza-3 (eller 2)-etyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan hadde det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 3, og som oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0.02 mikroner) :3.06, 3.45, 3.53, 3.62, 3.73, 3.86, 6.89, 6.93, 7.28, 7.36, 7.47, 7.62, 7.68, 7.81, 7.90, 7.96, 8.24, 8.36, 8.61, 8.70, 8.78, 9.06, 9.10, 9.14, 9.35, 9.54, 9.70, 9.85, 10.01, 10.07, 10.35, 10.44, 10.57, 10.83, 10.97, 11.05, 11.56, 11.85, 12.10, 12.32, 12.86, 13.02, 13.44, 13.62, 14.70. Proceeding in a manner similar to that described in Example II, 6-ethyl-6-nitro-bicyclo-(2,2,1)-2-heptene was prepared and successively converted into: 6-ethyl-6-nitro-bicyclo -(2,2,1)-heptane, boiling point 98—102° C/7 mm Hg, 2(or 3)-aza-3(or 2)-ethylbicyclo-(3,2,1)-octane, boiling point approx. 70° C/ 9 mm Hg, and 2(or 3)-aza-2(or 3)-methyl-3 (or 2)-ethylbicyclo-(3,2,1)-octane hydro-iodide, melting point 161.5—163, 5° C. The intermediate 2(or 3)-aza-3(or 2)-ethyl-bicyclo-(3,2,1)-octane had the infrared absorption spectrum shown in fig. 3, and which exhibit characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (tolerance ± 0.02 microns):3.06, 3.45, 3.53, 3.62, 3.73, 3.86, 6.89, 6.93, 7.28, 7.36, 7.47, 7.62, 7.68, 7.81, 7.90, 7.96, 8.24, 8.36, 8.61, 8.70, 8.78, 9.06, 9.10, 9.14, 9.35, 9.54, 9.70, 9.85, 10.01, 10.07, 10.35, 10.44, 10.57, 10.83, 10.97, 11.05, 11.56, 11.85, 12.10, 12.32, 12.86, 13.02, 13.44, 13.62, 14.70.

Eksempel 4: Example 4:

Det rå 5:5:6-trimetyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,1)-heptan, fremstillet etter Huckel og The crude 5:5:6-trimethyl-6-nitro-bicyclo-(2,2,1)-heptane, prepared according to Huckel and

Nerdels metode (Ann., 528, 57 (1937)), fra Nerdel's method (Ann., 528, 57 (1937)), from

d-kamfenhydroklorid (415 g) i eter (4 1), ble i løpet av 2 timer tilsatt til litiumaluminiumhydrid (171 g) i eter (4 1). Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 17 timer. Vann (160 ml) og 15 vektsprosent natriumhydroksyd (160 ml), fulgt d-Camphene hydrochloride (415 g) in ether (4 L) was added over 2 hours to lithium aluminum hydride (171 g) in ether (4 L). The suspension was stirred at room temperature for an additional 17 hours. Water (160 ml) and 15 wt% sodium hydroxide (160 ml), followed

av en ytterligere mengde vann (500 ml.), ble tilsatt i løpet av 3 timer. Etter filtrering ble eterlaget ekstrahert med 2n saltsyre (385 ml.) og derpå vann (400 ml.). De sure ekstrakter ble forenet og gjort alkalisk med 50 % natriumhydroksyd. Den frigjorte base of a further amount of water (500 ml.), was added over 3 hours. After filtration, the ether layer was extracted with 2N hydrochloric acid (385 ml.) and then water (400 ml.). The acidic extracts were combined and made alkaline with 50% sodium hydroxide. The liberated base

ble ekstrahert med eter og tørret over magnesiumsulfat. Suspensjonen ble filtrert og eteren fjernet i vacuum og ga en svakt gul olje (40.3 gr). Denne olje (40 gr) ble reagert was extracted with ether and dried over magnesium sulfate. The suspension was filtered and the ether removed in vacuo to give a faint yellow oil (40.3 gr). This oil (40 gr) was reacted

med den teoretiske mengde benzaldehyd i tørr benzol under tilbakeløp inntil intet mere vann destillerte ut (1 time). Benzol-oppløsningen ble iskjølt og ekstrahert med iskald eddikksyre (3 x 40 ml.). Det sure lag ble gjort alkalisk med 50 vektsprosent natriumhydroksyd. Den frigjorte base ble ekstrahert med eter (4 x 50 ml.) og tørret over magnesiumsulfat. Suspensjonen ble filtrert og eteren fjernet i vakuum, og gir en blanding av to sekundære baser (28.5g). Det infra-røde absorpsjonsspektrum av denne blanding av baser er vist i fig. 4 og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0.02 mikroner) : 3.07, 3.44, 3.51, 3.61, 3.80, 3.85, 6.87, 6.96, 7.06, 7.29, 7.36, 7.44, 7.61, 7.70, 7.73, 7.86, 8.00, 8.17, 8.27, 8.50, 866, 8.82, 8.88, 8.99, 9.11. 9.18, 9.38, 9.42, 9.62, 9.91, 10.02, 10.05, 10.15, 10.31, 10.53, 10.74, 11.20, 11.40, 11.50, 11.61, 11.89, 11.95, 12.10, 12.54, 12.76, 12.89, 13.02, 13.26, 14.05, 14.50, 14.95, 15.32. with the theoretical amount of benzaldehyde in dry benzene under reflux until no more water distilled out (1 hour). The benzene solution was ice-cooled and extracted with ice-cold acetic acid (3 x 40 ml.). The acid layer was made alkaline with 50% by weight sodium hydroxide. The liberated base was extracted with ether (4 x 50 ml.) and dried over magnesium sulfate. The suspension was filtered and the ether removed in vacuo, giving a mixture of two secondary bases (28.5g). The infrared absorption spectrum of this mixture of bases is shown in fig. 4 and exhibit characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (tolerance ± 0.02 microns) : 3.07, 3.44, 3.51, 3.61, 3.80, 3.85, 6.87, 6.96, 7.06, 7.29, 7.36, 7.44, 7.61, 7.70, 7.863, 7 8.00, 8.17, 8.27, 8.50, 866, 8.82, 8.88, 8.99, 9.11. 9.18, 9.38, 9.42, 9.62, 9.91, 10.02, 10.05, 10.15, 10.31, 10.53, 10.74, 11.20, 11.40, 11.50, 11.61, 11.89, 11.95, 12.10, 12.54, 12.76, 12.89, 13.02, 13.26, 14.05, 14.50, 14.95, 15.32.

En eterisk oppløsning av basene ble behandlet med eterisk klorvannstoff. Et hvitt fast stoff oppsto som ved omkrystalli-sasjon fra tørr etanol/eter gir fargeløse prismer av hydrokloridet, smeltepunkt 250 An ethereal solution of the bases was treated with ethereal hydrogen chloride. A white solid was formed which on recrystallization from dry ethanol/ether gives colorless prisms of the hydrochloride, melting point 250

—270° C, av en blanding av to baser representert ved de planare strukturer 2-aza-3:4:4-trimetylbicyklo- (3,2,1) -oktan og/eller 3-aza-2:4:4-trimetyl-bicyklo- (3,2,1) - —270° C, of a mixture of two bases represented by the planar structures 2-aza-3:4:4-trimethylbicyclo-(3,2,1)-octane and/or 3-aza-2:4:4- trimethyl-bicyclo-(3,2,1)-

oktan. octane.

Denne forannevnte blanding kan separeres hvis ønsket ved f. eks., gasskromoto-grafi i en mere flyktig fraksjon (65%), som har infra-rødt absorpsjonsspektrum vist i fig. 5 og som oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleran,se ± 0.02 mikroner): 3.05, 3.43, 3.51, 3.60, 3.79, 3.85, 6.87, 6.96, 7.01, 7.07, 7.29, 7.37, 7.44, 7.69, 7.73, 8.00, 8.18, 8.28, 8.49, 8.67, 8.81, 8.88, 8.99, 9,19, 9.31, 9.38, 9.45, 9.63, 9.91, 10.04, 10.15, 10.30, 10.52, 10.75, 10.91, 11.20, 11.32, 11.50, 12.85, 13.01, 13,29, 14.05, 14.50, 15.01, 15.36, og en mindre flyktig fraksjon (35 %) som har det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 6 og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelender uttrykt i mikroner (toleranse ±0,02 mikroner) : 3,08, 3.42, 3.47, 3.51. 3.82, 3.84, 6.89, 6.96, 7.05, 7.25, 7.31, 7.36, 7.61, 7.70, 7.90, 7.96, 8.20, 8.30, 8.46, 8.51, 8.56, 8.65, 8.71, 8.84, 8.98, 9.11, 9.19, 9.41, 9.60, 9.84, 9.93, 10.17, 10.45, 10.58, 11.20, 11.40, 11.95, 12.08, 12.53, 12.74, 13.25, 14.05, 14.94, 15.16. This aforementioned mixture can be separated if desired by e.g. gas chromatography in a more volatile fraction (65%), which has an infrared absorption spectrum shown in fig. 5 and which exhibit characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (tolerance, see ± 0.02 microns): 3.05, 3.43, 3.51, 3.60, 3.79, 3.85, 6.87, 6.96, 7.01, 7.07, 7.29, 7.37, 7.44, 7.69, 7.73 8.00, 8.18, 8.28, 8.49, 8.67, 8.81, 8.88, 8.99, 9.19, 9.31, 9.38, 9.45, 9.63, 9.91, 10.04, 10.15, 10.30, 10.52, 10.75, 10.91, 11.20, 11.32, 11.3, 11.32, 11.32, 11.32, , 13.01, 13.29, 14.05, 14.50, 15.01, 15.36, and a less volatile fraction (35%) having the infrared absorption spectrum shown in Fig. 6 and exhibits characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (tolerance ±0.02 microns): 3.08, 3.42, 3.47, 3.51. 3.82, 3.84, 6.89, 6.96, 7.05, 7.25, 7.31, 7.36, 7.61, 7.70, 7.90, 7.96, 8.20, 8.30, 8.46, 8.51, 8.51, 8.56, 8.65, 8.65, 8.71, 8.84, 8.98, 9.98, 9.11, 9.19, 9.41, 9.41, 9.6. 9.84, 9.93, 10.17, 10.45, 10.58, 11.20, 11.40, 11.95, 12.08, 12.53, 12.74, 13.25, 14.05, 14.94, 15.16.

Eksempel. 5: Example. 5:

Den forannevnte blanding av to sekun dære aminer (30 g) ble ved under 30° C The aforementioned mix of two seconds these amines (30 g) remained at below 30°C

tilsatt til 90 % maursyre (24 g). Blandingen ble oppvarmet til 65—70° C, og 40 % formaldehyd (21.5 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 95—100° C i 21 timer. Saltsyre (10n:19.8 ml.) ble tilsatt, og oppløsningen ble fordampet i vakuum og ga en hvitaktig fast masse. Denne faste masse ble oppløst i vann og behandlet med sterk natriumhydroksyd. Den bunnfelte base ble ekstrahert i eter og tørret over natriumsulfat. Etter filtrering ble den eteriske oppløsning behandlet med tørr eterisk bromvannstoff. Det bunnfelte faste stoff ble filtrert, vasket med eter og tørret over kaliumhydroksyd. Det rå hydrobromid ble omkrystallisert fra tørr etanol/eter og tørret ved 42° C, og gir 30 g av en blanding av hydrobromidene av to isomere baser representert ved de planare strukturer 2-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bicyklo- (3,2,1) -oktan og/eller 3-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan. Denne blanding av hydro-bromider har smeltepunkt 250—270° C og har det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 7 (når målt med pressete kaliumbromidskiver) og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bøl-gelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 3.42, 3.50, 3.65, 3.73,4.01, 6.81, 6.87, 7.06, 7.16, 7.24, 7.42, 7.64, 7.80, 8.02, 8.17, 8.24, 8.34, 8.47, 8.55, 8.80, 8.95, 9.04, 9.24, 9.33, 9.50, 9.61, 9.84, 9.94, 10.22, 10.40, 10.66, 10.97, 11.07, 11.28, 11.46, 11.77, 12.69, 13.15- 13.54, 14.50. added to 90% formic acid (24 g). The mixture was heated to 65-70° C, and 40% formaldehyde (21.5 g) was added. The reaction mixture was heated at 95-100° C. for 21 hours. Hydrochloric acid (10n:19.8 ml.) was added and the solution was evaporated in vacuo to give a whitish solid. This solid mass was dissolved in water and treated with strong sodium hydroxide. The precipitated base was extracted into ether and dried over sodium sulfate. After filtration, the ethereal solution was treated with dry ethereal hydrogen bromide. The precipitated solid was filtered, washed with ether and dried over potassium hydroxide. The crude hydrobromide was recrystallized from dry ethanol/ether and dried at 42°C, yielding 30 g of a mixture of the hydrobromides of two isomeric bases represented by the planar structures 2-aza-2:3:4:4-tetramethyl-bicyclo - (3,2,1)-octane and/or 3-aza-2:3:4:4-tetramethyl-bicyclo-(3,2,1)-octane. This mixture of hydrobromides has a melting point of 250-270° C and has the infrared absorption spectrum shown in fig. 7 (when measured with pressed potassium bromide disks) and exhibit characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (tolerance ± 0.02 microns): 3.42, 3.50, 3.65, 3.73, 4.01, 6.81, 6.87, 7.06, 7.16, 7.24, 7.42 , 7.64, 7.80, 8.02, 8.17, 8.24, 8.34, 8.47, 8.55, 8.80, 8.95, 9.04, 9.24, 9.33, 9.50, 9.61, 9.84, 9.94, 10.22, 10.40, 10.66, 10.97, 11.07, 11.28, 11.46, 11.77 , 12.69, 13.15- 13.54, 14.50.

Eksempel 4: Example 4:

20 d-kamfen (420 g), [a] ^ = +21.30° (c = 5, alkohol), i petroleter (450 cm<3>) met-tes i løpet av iy2 time med tørt klorvannstoff under omrøring og kjøling til -f- 40° C. Petroleter og overskuddet av klorvannstoff fjernes derpå i vakuum ved en lav temperatur, og d-kamfenhydrokloridet slik oppnådd tørres i vakuum i nærvær av kaliumhydroksyd. Der oppnås 515 g, smeltepunkt 163° C (Kofler). d-kamfenhydroklorid (415 g) oppløses i vannfri eter (3 1), sølvnitrit (380 g) tilsettes derpå i små porsjoner til den oppnådde oppløsning mens temperaturen holdes ved + 3° C, og omrøringen fortsettes i 24 timer hvorunder temperaturen holdes ved ca. + 3° C. Det dannete sølvklorid skil-les fra, og den eteriske oppløsning av 3-nitro-isokamfan slik oppnådd brukes direkte for det følgende trinn. 20 d-camphene (420 g), [a] ^ = +21.30° (c = 5, alcohol), in petroleum ether (450 cm<3>) is saturated in the course of 1y2 hours with dry hydrogen chloride while stirring and cooling to -f- 40° C. Petroleum ether and the excess of hydrogen chloride are then removed in vacuo at a low temperature, and the d-camphene hydrochloride thus obtained is dried in vacuo in the presence of potassium hydroxide. 515 g is obtained, melting point 163° C (Kofler). d-camphene hydrochloride (415 g) is dissolved in anhydrous ether (3 1), silver nitrite (380 g) is then added in small portions to the solution obtained while the temperature is maintained at + 3° C, and stirring is continued for 24 hours during which the temperature is maintained at approx. . + 3° C. The silver chloride formed is separated, and the ethereal solution of 3-nitro-isocamphane thus obtained is used directly for the following step.

Denne oppløsning tilsettes gradvis under opprettholdelse av et passende tilbake-løp til en omrøret blanding av litiumaluminiumhydrid (171 g) og eter (4 1.). Omrør-ingen fortsettes over natt, og blandingen behandles derpå med vann (160 cm<3>) og 15% vandig natriumhydroksyd (160 cm:i), fulgt av vann (500 cm<3>). Det dannete bunnfall filtreres fra og vaskes med eter. De forenete eteriske oppløsninger sur gjøres med normal saltsyre (385 cm3) og ekstraheres med vann (400 cm:0- This solution is added gradually while maintaining a suitable reflux to a stirred mixture of lithium aluminum hydride (171 g) and ether (4 L). Stirring is continued overnight, and the mixture is then treated with water (160 cm<3>) and 15% aqueous sodium hydroxide (160 cm:i), followed by water (500 cm<3>). The precipitate formed is filtered off and washed with ether. The combined ethereal solutions are acidified with normal hydrochloric acid (385 cm3) and extracted with water (400 cm:0-

Den således oppnådde vandige oppløs-ning behandles med litiumpikrat, og der oppnås slik, etter omkrystallisering fra vandig alkohol, et pikrat (93 g), smeltepunkt 199° C (Kofler). The aqueous solution thus obtained is treated with lithium picrate, and there is thus obtained, after recrystallization from aqueous alcohol, a picrate (93 g), melting point 199° C (Kofler).

Dette pikrat omdannes til den tilsvarende base (35 g), basen oppløses i benzol (100 cm<3>), og benzaldehyd (24.2 g) tilsettes. Blandingen oppvarmes i 3 timer ved 100° C og benzolen og vann fjernes derpå ved destillasjon under normalt trykk og derpå i vakuum. This picrate is converted to the corresponding base (35 g), the base is dissolved in benzene (100 cm<3>), and benzaldehyde (24.2 g) is added. The mixture is heated for 3 hours at 100° C. and the benzene and water are then removed by distillation under normal pressure and then in vacuum.

Metylsulfat (28,8 g) tilsettes forsiktig til den slik oppnådde base. Reaksjonen er kraftig og fullendes ved oppvarmning i 3 timer ved 100° C. Methyl sulfate (28.8 g) is carefully added to the base thus obtained. The reaction is vigorous and is completed by heating for 3 hours at 100° C.

Til det oppnådde produkt tilsettes alkohol (200 cm<3>), fulgt av vann (100 cm3), og blandingen oppvarmes i 3 timer under til-bakeløp. Alkoholen drives av, og den vandige oppløsning ekstraheres med eter (3 x 50 cm<3>) og gjøres alkalisk. Basen som skiller seg fra ekstraheres med eter, den eteriske ekstrakt tørres, og eteren fjernes i vakuum. Der oppnås på denne måte en blanding av baser (27,7 g) som oppløses i aceton (200 cm3), og, etter tilsetning av den teoretiske mengde av eterisk klorvannstoff, bunnfelles hydrokloridet av et produkt A, smeltepunkt = 315—320° C, hvilket produkt er relativt uoppløselig i aceton. Behandling av acetonmoderluten med en mettet acetonoppløsning av pikrin-syre, fulgt av omkrystallisering av bunnfal-let fra 30 % etanol (600 cm<3>) gir 18 g av et pikrat, smeltepunkt 275—276° C. Etter omdanning til hydrokloridet og omkrystal-lisasjon fra metyletylketon (25 cm<3>), oppnås der hydrokloridet av et produkt B (3 g), smeltepunkt 252—255° C. Det infra-røde absorpsjonsspektrum av dette hydroklorid er vist i fig. 8 (når målt på pressete kaliumbromidskiver), og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 3.45, 3.51, 3.85, 4.05, 6.75, 6.85, 6.87, 6.92, 7.03, 7.14, 7.19, 7.25, 7.40, 7.64, 7.70, 8.03, 8.16, 8.25, 8.34, 8.50, 8.55, 8.80, 8.94, 9.03, 9.25, 9.51, 9.61, 9.85, 9.95, 10.24, 10.43, 10.66, 11.07, 11.30, 11.46, 11.75, 12.80, 13.13, 13.55, 14.45. To the product obtained is added alcohol (200 cm<3>), followed by water (100 cm3), and the mixture is heated for 3 hours under reflux. The alcohol is driven off, and the aqueous solution is extracted with ether (3 x 50 cm<3>) and made alkaline. The base which separates is extracted with ether, the ethereal extract is dried, and the ether is removed in vacuo. A mixture of bases (27.7 g) is obtained in this way, which is dissolved in acetone (200 cm3), and, after the addition of the theoretical amount of ethereal hydrogen chloride, the hydrochloride of a product A, melting point = 315-320° C, precipitates , which product is relatively insoluble in acetone. Treatment of the acetone mother liquor with a saturated acetone solution of picric acid, followed by recrystallization of the precipitate from 30% ethanol (600 cm<3>) gives 18 g of a picrate, melting point 275-276° C. After conversion to the hydrochloride and recrystallization -lysis from methyl ethyl ketone (25 cm<3>), is obtained where the hydrochloride of a product B (3 g), melting point 252-255° C. The infrared absorption spectrum of this hydrochloride is shown in fig. 8 (when measured on pressed potassium bromide disks), and exhibit characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (tolerance ± 0.02 microns): 3.45, 3.51, 3.85, 4.05, 6.75, 6.85, 6.87, 6.92, 7.03, 7.14, 7.19, 7.25, 7.40, 7.64, 7.70, 8.03, 8.16, 8.25, 8.34, 8.50, 8.55, 8.80, 8.94, 9.03, 9.25, 9.51, 9.61, 9.85, 9.95, 10.24, 10.43, 10.66, 11.07, 11.30, 11.46, 11.75, 12.80, 13.13, 13.55, 14.45.

Hydrokloridene av både produkt A og produkt B er optisk inaktive. The hydrochlorides of both product A and product B are optically inactive.

Det skal bemerkes at det først ble an- It should be noted that it was first an-

tatt at produktene A og B var isomere 3-metylamino-isokamfaner, men senere un-dersøkelser har klarlagt at produkt A iso-lert som foran beskrevet i virkeligheten er en blanding av forbindelser, mens produkt B er hydrokloridet av en blanding av de samme isomere tertiære baser som er fremstillet ved fremgangsmåten etter eksempel assumed that products A and B were isomeric 3-methylamino-isocamphanes, but later investigations have clarified that product A isolated as described above is actually a mixture of compounds, while product B is the hydrochloride of a mixture of the same isomers tertiary bases which are prepared by the method according to example

V. V.

Eksempel 7: Example 7:

Diels-Alder adduktet, 6-etyl-6-nitro-bicyklo-(2,2,1)-hepten (17 g) ble reagert uten forutgående hydrering av dobbeltbindingen med litiumaluminiumhydrid på en måte liknende den som er beskrevet i eksempel 1, for å gi: 2(eller 3)-aza-3(eller 2)-etyl-bicyklo- (3,2,1 )-6-okten, kokepunkt 70,5—72,5° C ved 13 mm. Denne forbindelse har det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 9 og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 2.25, 3.00, 3.12, 3.24, 3.40, 3.46, 3.70, 3.75, 6.08, 6.29, 6.83, 6.92, 6.97, 7.25, 7.35, 7.43, 7.48, 7.62, 7.71, 7.85, 7.98, 8.09, 8.22, 8.36, 8.52, 8.61, 8.77, 8.88, 9.10, 9.26, 9.51, 9.62, 9.74, 9.86, 10.03, 10.14, 10.37, 10.56, 10.81, 11.06, 11.95, 12.08, 12.40, 12.70, 12.80, 13.15, 13.25, 14.00, 14.35. The Diels-Alder adduct, 6-ethyl-6-nitro-bicyclo-(2,2,1)-heptene (17 g) was reacted without prior hydrogenation of the double bond with lithium aluminum hydride in a manner similar to that described in Example 1, for to give: 2(or 3)-aza-3(or 2)-ethyl-bicyclo-(3,2,1 )-6-octene, b.p. 70.5—72.5° C. at 13 mm. This compound has the infrared absorption spectrum shown in fig. 9 and exhibit characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (tolerance ± 0.02 microns): 2.25, 3.00, 3.12, 3.24, 3.40, 3.46, 3.70, 3.75, 6.08, 6.29, 6.83, 6.92, 6.97, 7.25, 7.35, 7.43, 7.48, 7.62, 7.71, 7.85, 7.98, 8.09, 8.22, 8.36, 8.52, 8.61, 8.77, 8.88, 9.10, 9.26, 9.51, 9.62, 9.74, 9.86, 10.03, 10.14, 10.37, 10.56, 10.81, 11.06, 11.95, 12.08, 12.40, 12.70, 12.80, 13.15, 13.25, 14.00, 14.35.

Eksempel 8: Example 8:

Den rene sekundære base, fremstilt og separert etter metoden beskrevet i eksempel 4 og som har det infra-røde absorpsjonsspektrum som er vist i fig. 5, ble metylert på en måte liknende den som er beskrevet i eksempel 5. Reaksjonsproduktet etter behandling med overskudd av 10n saltsyre ble fordampet i vakuum og gir en hvitaktig fast masse. En oppløsning av dette faste stoff i vann ble behandlet med overskudd av mettet kaliumjodidoppløs-ning. Det hvite bunnfall ble oppsamlet og krystallisert fra tørr etanol. Produktet som skiller seg ut var hydrojodidet av en ter-tiær base representert av den planare struktur 3(eller 2)-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bicyklo-(3,2,1)-oktan. Dette hydrojodid har smeltepunktet 299—300° C (spaltning), har det infra-røde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 10 (når målt på pressete kaliumbromidskiver), og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølgelengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 2.80, 2.85, 3.30, 3.37, 3.46, 3.64, 3.68, 4.00, 6.78, 6.85, 6.88, 6.94, 7.02, 7.14, 7.18, 7.23, 7.35, 7.46, 7.57, 7.64, 7.81, 8.04, 8.16, 8.23, 8.33, 8.55, 8.80, 8.96, 9.04, 9.24, 9.48, 9.60, 9.78, 9.85, 9.94, 10.20, 10.38, 11.06, 11.28, 11.46, 11.82, The pure secondary base, prepared and separated according to the method described in Example 4 and having the infrared absorption spectrum shown in fig. 5, was methylated in a manner similar to that described in example 5. The reaction product after treatment with an excess of 10n hydrochloric acid was evaporated in vacuum and gives a whitish solid mass. A solution of this solid in water was treated with an excess of saturated potassium iodide solution. The white precipitate was collected and crystallized from dry ethanol. The product that stands out was the hydroiodide of a tertiary base represented by the planar structure 3(or 2)-aza-2:3:4:4-tetramethyl-bicyclo-(3,2,1)-octane. This hydroiodide has a melting point of 299-300° C (decomposition), has the infrared absorption spectrum shown in fig. 10 (when measured on pressed potassium bromide discs), and exhibit characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (tolerance ± 0.02 microns): 2.80, 2.85, 3.30, 3.37, 3.46, 3.64, 3.68, 4.00, 6.78, 6.85, 6.88, 6.94, 7.02, 7.14, 7.18, 7.23, 7.35, 7.46, 7.57, 7.64, 7.81, 8.04, 8.16, 8.23, 8.33, 8.55, 8.80, 8.96, 9.04, 9.24, 9.48, 9.60, 9.78, 9.85, 9.94, 10.20, 10.38, 11.06, 11.28, 11.46, 11.82,

12.72, 13.20, 13.55, 14.45. 12.72, 13.20, 13.55, 14.45.

Eksempel 9: Example 9:

Den rene sekundære base fremtsilt og The pure secondary base presented and

separert'etter metoden beskrevet i eksempel 4, og som har det infrarøde absorpsjonsspektrum som vises i fig. 6, ble metylert på separated according to the method described in example 4, and which has the infrared absorption spectrum shown in fig. 6, was methylated on

en måte liknende den som er beskrevet i a manner similar to that described in

eksempel 8 og gir hydrojodidet av en ter-tiær base representert av den planare example 8 and gives the hydroiodide of a tertiary base represented by the planar

struktur 3(eller 2)-aza-2:3:4:4-tetrametyl-bisyklo-(3,2,l)-oktan. Dette hydrojodid har structure 3(or 2)-aza-2:3:4:4-tetramethyl-bicyclo-(3,2,1)-octane. This hydroiodide has

smeltepunkt 332—335° C (spaltning), har melting point 332—335° C (decomposition), has

det infra-røde absorpsjonsspektrum som the infra-red absorption spectrum which

vises i fig. 11 (når målt med pressete kali- shown in fig. 11 (when measured with pressed cal-

umbromidskiver) og oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende bølge-lengder uttrykt i mikroner (toleranse ± 0,02 mikroner): 2.87, 3.37, 3.40, 3.46, 3.61, 3.70, 3.97, 6.82, 6.89, 6.97, 7.12, 7.14, 7.20, 7.28, 7.43, 7.50, 7.59, 7.64, 7.66, 7.78, 7.90, 8.10, 8.15, 8.38, 8.46, 8.50, 8.78, 8.96, 9.06, 9.31, 9.50, 9.78, 9.85, umbromide discs) and exhibit characteristic absorption bands at the following wavelengths expressed in microns (tolerance ± 0.02 microns): 2.87, 3.37, 3.40, 3.46, 3.61, 3.70, 3.97, 6.82, 6.89, 6.97, 7.12, 7.14, 7.20, 7.28 , 7.43, 7.50, 7.59, 7.64, 7.66, 7.78, 7.90, 8.10, 8.15, 8.38, 8.46, 8.50, 8.78, 8.96, 9.06, 9.31, 9.50, 9.78, 9.85,

10.00, 10.18, 10.24, 10.36, 10.67, 10.96, 11.24, 11.46, 12.74, 13.10. 10.00, 10.18, 10.24, 10.36, 10.67, 10.96, 11.24, 11.46, 12.74, 13.10.

Claims

Process for the preparation of therapeutically active aza-bicyclo-(3,2,1)-octane one or other of the planar general nes and octenes in accordance with formulas:

in which X and Y each represent a hydrogen f atom or together represent a single bond, Ri, R1> and R.j each represent a hydrogen f atom or a lower alkyl group, e.g. a methyl or ethyl group, and R:i means a lower alkyl group, and acid addition and quaternary salts thereof, characterized by treatment with lithium aluminum hydride of a compound of the general formula: in which X, Y, R 1 , R 2 and R s are as defined above, and when R 4 represents a lower alkyl- group's alkylation of the secondary amine that is formed.