NO124643B

NO124643B -

Info

Publication number: NO124643B
Application number: NO315069A
Authority: NO
Inventors: Tsung-Ying Shen; G Walford; C Dorn
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1967-07-26
Filing date: 1969-07-31
Publication date: 1972-05-15

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling

av anti-inflammatoriske aralkylthioaminsyrer.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av visse (3 -aralkylthio -substituert -a-aminosyrer og deres estere og amider, og også fremstillingen av mono-, di- og tri-(aralkyl)-thio-substituert-a-aminosyrer og derivater derav.

Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles ant i-inflammatoriske forbindelser av den generelle formel:

hvor R er hydrogen, halogen-laverealkyl, hydroxy, halogen, lavere-alkylthlo, laverealkoxy, hitro, laverealkyl eller methylendioxy,

R^er hydrogen., laverealkyl eller fenyl,

R2er hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkoxy-lavere alkoxy, amino, lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, eller OZ, hvor Z er et kation,

R^og R^ er hydrogen eller laverealkyl,

R^og R^er hydrogen, laverealkyl eller laverealkanoyl, og når R^er hydrogen, kan R^også være guanyl; og

R^og R£ er hydrogen, laverealkyl, fenyl, nafthyl, thlenyl, pyrldyl eller' substituert fenyl hvori substituentene er R^ ^) • > idet Rg og R'k kan være like eller forskjellige,

med folgende unntagelser:

(1) når Rg og R^ er fenyl, er minst én av R, R-^, R^, R^, R^og R^-forskjellig fra hydrogen; (2) når R£ er fenyl og R er hydrogen eller én alkoxygruppe, er minst en av R-^, R-^, R^, , R^og Rg forskjellig fra hydrogen; (3) når R^ er hydrogen og R er hydrogen, én alkoxy- eller nitro-gruppe eller ett halogenatom, er minst én av R-^, R^, R^, R^, R^og R^forskjellig fra hydrogen;

(^f) og når R^er alkanoyl, er minst én av R, R^, R^, R^, R^, Rg og R^ forskjellig fra hydrogen.

Disclaimerne har til hensikt å begrense fremgangsmåteforbind-elsene overfor forbindelser som er kjent fra bl.a. U.S. patenter og 2.900.375, nederlandsk patentansokning 650081+9 og Canadian Journal of Chemistry, Vol.<>>+3 (1965) , 206 - 210.

I sin mere foretrukne form er oppfinnelsen rettet på fremstillingen av forbindelsene ifolge formel A med folgende spesielt foretrukne substituenter: R er hydrogen, halogen, trifluormethyl, methylthio eller methoxy, R-^ er hydrogen, methyl eller fenyl,

R2er hydroxy, ethoxy eller OM hvor M er en farmasoytisk godtagbar metallion som natrium, magnesium, calcium, aluminium, kobber, zink eller cholin,

R^og R^ er hydrogen, methyl eller fenyl,

R^og R^er hydrogen, methyl eller guanyl, og

R^og R£ er hydrogen, fenyl, nafthyl eller substituert fenyl,

og Rg og R£ kan være like eller forskjellige.

De mest foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har formel A hvor:

R er halogen,

R2er hydroxy,

R^,R3,R^, R^ og R^er hydrogen, og

R^og R£ er hydrogen, fenyl eller halogenfenyl, og disse forbindelser er foretrukket på grunn av sin særlig sterke aktivitet.

Representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er som følger: S-(3,4-diklorbenzyl)-L-cystein, smp. 195 - 202°C, S-(3,4-diklorbenzyl)-a-methyl-DL-cystein, smp. 217 - 219°C, S-(3,4-diklorbenzyl)-a-fenyl-DL-cystein, smp. 230 - 233°C, S-tris-(4-fluorfenyl)-methyl-L-cystein, smp. 153~156°C, S-(p-klorfenyldifenylmethyl)-L-cystein, smp. l6o - l62°C, S-(a-nafthyldifenylmethyl)-L-cystein, smp. 155 - 158°C, S-(2'-thienyldifenylmethyl)-L-cystein, smp. 165 - l66°C, S-(4'-pyridyldifenylmethyl)-L-cystein, smp. 245°C (spaltn.), S-(a-nafthylfenylmethyl)-L-cystein, smp. 189 - 191°C.

Det har vist seg at forbindelsene av ovenstående struktur har en høy grad av anti-inflammatorisk aktivitet og er virksomme til å forhindre og inhibere forsinkede typer sensibilitet. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en gunstig grad av aktivitet og er av verdi ved behandling av arthritiske og dermatologiske lidelser som er responsive for behandling med anti-inflammatoriske midler. Til disse formål kan forbindelsene administreres i tabletter eller kapsler, eller andre farmasøytiske preparater, idet den optimale dose avhenger av aktiviteten av den spesielle forbindelse som anvendes, og graden og typen av infeksjon som behandles. Skjønt den optimale dose vil avhenge av den spesielle forbindelse og den spesielle lidelse som behandles, kan orale doser på 10 - 5000 mg pr. dag anvendes med fordel, men doser på 50 - lOOO mg foretrekkes i alminnelighet .

a-aminosyreforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i farmasøytiske preparater med forskjellige salicylater, som aspirin. Disse preparater kan inneholde 0,1 - 8,0 g aspirin og 0,5 - 10,0 g a-aminosyreforbindelse. Fortrinnsvis inneholder disse preparater ca. 250 mg av a-aminosyreforbindelsen og ca. 300 mg aspirin, sammen med excipienser. Disse excipienser kan f.eks. være inerte fortynningsmidler som calciumcarbonat, natriumcarbonat,

lactose, calciumfosfat eller natriumfosfat, granulerings- og des-integreringsmidler, f.eks. roaisstivelser eller alginsyre, binde-midler, f.eks. stivelse, gelatin eller acacin, og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talcum.

De ant ireumatiske egenskaper av penicillamin er beskrevet i litteraturen. Mekanismen av virkningen forståes fremdeles ikke helt. I henhold til A. Lorber [Nature, 210, 1235 (June 18, 1966)] er chelering med toverdige metaller, som kobber, og deltagelsen av den frie sulfhydrylgruppe i en utbytningsdissosiasjon med disulfid-bundet immune globuliner in vivo to mulige virkemåter. Det er vel-kjent at den frie sulfhydrylgruppe i alminnelighet foretrekkes frem-for thioethere som metallkompleksdannende bindinger, og thioethere er ikke istand til å danne disulfidbindinger in vivo. Det var således uventet å finne at en rekke aralkylthioethere, som man ikke vet danner sulfhydrylstoffskifteprodukter in vivo, virkelig har bedre antireumatisk aktivitet enn penicillamin.

Foreliggende oppfinnelse er følgelig rettet på en fremgangsmåte ved fremstilling av nye aralkylthioethere som har denne uventede anti-inflammatoriske egenskap.

Forbindelsen med formel A foreligger som racemater eller deres optisk aktive -1 eller +d form og kan anvendes som racematene eller de optisk aktive former.

Ved foreliggende fremgangsmåte omsettes et a-substituert benzylhalogenid med det passende cystein ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved eller nær tilbakeløpstemperaturen for systemet, i et oppløsningsmiddel (fortrinnsvis et polart oppløsningsmiddel som dimethylformamid, flytende ammoniakk, etc.). Følgende ligning illustrerer denne fremgangsmåte:

hvor R, R1, R^, R^, R^, R^, Rg og R£ er som ovenfor angitt, og X er halogen.

En alminnelig metode for fremstilling av a-t ris-(aryl)-thio-substituert-a-aminosyrer er å kondensere en passende triarylalkohol med (3-mercapto-a-aminosyrer direkte i nærvær av en Lewis-syre, som BF^-etherat i iseddik ved forhøyede temperaturer.,

En bekvem metode for fremstilling av en R^-a-dimethylaminosyre er ved omsetning.av den tilsvarende a-aminoforbindelse med formaldehyd i nærvær av hydrogen over palladium. Alternativt er, når en R^-a-alkylaminosyre ønskes, en annen egnet fremgangsmåte omsetningen av en passende a-aminosyre med ammoniakk og natrium og et spor av ferriklorid. Det således dannede produkt behandles med p-toluensulfonylklorid under dannelse av en a-toluensulfonylaminosyrefor-bindelse. Denne forbindelse omsettes så med en base og et alkyl-halogenid, fulgt av natrium og ammoniakk og et passende arylmethyl-halogenid under dannelse av det ønskede a-aminosyre-sluttprodukt med den passende a-alkylsubstituent.

Racematene kan overføres til deres -1 eller +d form ved en hvilken som helst konvensjonell metode, som dannelse av et salt av den racemiske aminosyre med en optisk aktiv base eller syre, som a-fenethylamin eller vinsyre. Disse optisk aktive salter kan skilles ved fraksjonert krystallisasjon og igjen overføres til den optisk aktive a-aminosyre ved behandling med syre eller base.

En vanlig syntesemetode som er særlig nyttig ved fremstilling av de optisk aktive isomere av a-aminosyrene, er den reduserende transaminering av en a-ketosyre med et optisk aktivt amin. Denne fremgangsmåte er mere utførlig beskrevet i J. Org. Chem. 3_2_>1790 - 1794 (1967)- Den beskrevne metode kan videre også anvendes ved fremstilling av den racemiske a-aminosyre ved reduserende transaminering av en a-ketosyre med ammoniakk. Fremgangsmåten beskrevet

i ovennevnte publikasjon, anvender palladium-på-trekull som reduk-sjonsmiddel, men andre kjemiske reduksjonsmidler kan likeledes anvendes .

De ønskede estere og amider fåes ifølge oppfinnelsen ved for-estring av den tilsvarende frie syre under anvendelse av den passende alkohol for å få den ønskede estergruppe eller ved amidering av esterforbindelsen med det passende amin for å få den ønskede amid-gruppe. Hvilke som helst velkjente reaksjonsbetingelser kan anvendes ved fremstilling av disse estere eller amider, som omsetning av a-aminosyren med alkohol i nærvær av mineralsyre ved forhøyet tempera-tur eller omsetning av en a-aminosyreester (som en alkylester) med ammoniakk eller et passende R2~amin ved temperaturer ved eller under værelset emperat ur.

Ønskede estere og amider kan dessuten fremstilles direkte ved foreliggende fremgangsmåte.

En annen bekvem metode for fremstilling av en R^-a-dimethyl-aminoester eller -amid er ved omsetning av den tilsvarende a-aminoforbindelse med formaldehyd i nærvær av hydrogen over palladium eftersom a-dimethylaminosyren dannes.

a-guanidino-aminosyreforbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av den passende a-aminosyreforbindelse med S-methylisothioureasulfat i nærvær av ammoniakk.

Følgende eksempler skal gies for å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

S-( p- kldrfenyldifenylmethyl)- L- cystein

Til en omrørt blanding av 6,05 g (0,05 mol) L-cystein i ca. 150 ml flytende ammoniakk som koker under tilbakeløp, tilsettes por-sjonsvis 15,6 g (0,05 mol) klor-(p-klorfenyl)-difenylmethan. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil man fikk en klar oppløsning hvorpå ammoniakken fikk lov til å fordampe.Blandingen ble så behandlet med vann og produktet fraskilt fra den vandige blanding og vasket omhyggelig med koldt vann-ether, og filtrert. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og hadde smeltepunkt l6o - l62°C.

Eksempel 2

S-t ris-(m-fluorfenyl)-methyl-p-ethyl-DL-cystein-methylester-hydroklorid

Til 200 ml vannfri methanol ble tilsatt 44,6 g (0,10 mol) S-t ris-(m-fluorfenyl)-methyl-p-ethyl-DL-cystein. En langsom strøm av tørr hydrogenkloridgass ble innført mens blandingen ble holdt ved svak tilbakeløpskokning under omrøring i 3 timer. Den dannede opp-løsning ble inndampet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra en blanding av methanol og ether, hvilket ga S-tris-(m-fluorfenyl)-methyl-p-ethyl-DL-cystein-methylester-hydroklorid.

Eksempel 3

S- tris-( m- fluorfenyl)- methyl- P- ethyl- DL- cysteinamid- hydroklorid

Til 250 ml methanol mettet ved 0°C med ammoniakk ble tilsatt 49,6 g (0,10 mol) S-tris-(m-fluorfenyl)-methyl-p-ethyl-DL-cystein-methyléster-hydroklorid. Den dannede oppløsning fikk"lov til å stå i 4 dager ved 20°C. OpplØsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet krystallisert fra en blanding av alkohol og ether, hvilket ga S-tris-(m-fluorfenyl)-methyl-p-ethyl-DL-cysteinamid-hydroklbrid.

Eksempel- 4

S- t ris -( m- fluorfenyl)- methyl- g- ethyl- N, N- dimethyl- DL- cystein

En blanding av 11,1 g (0,025 mol) S-t ris-(m-fluorfenyl)-methyl-P-ethyl-DL-cystein og 9,0 ml 40%-ig vandig formaldehyd i 200 ml

vann ble hydrogenert i nærvær av 11 g 10%-ig palladium-på-trekull,

og den teoretiske mengde hydrogen ble opptatt ved rystning over natten ved værelsetemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet i vakuum.

Residuet ble tatt opp i kokende aceton, og S-tris-(m-fluor-fenyl)-methyl-p-ethyl-N,N-dimethyl-DL-cystein avsattes ved avkjøling.

Eksempel 5

a-guanidino-p-[S-tris-(m-fluorfenyl)-met hylthio]- valeriansyre

En oppløsning av 26,7 g (0,06 mol) S-tris-(m-fluorfenyl)-methyl-p-ethyl-DL-cystein i 100 ml vann og 30 ml konsentrert vandig ammoniakk ble behandlet med 27,8 g (0,10 mol) S-methylisothioureasulfat tilsatt i små porsjoner under kraftig omrøring i løpet av ca. 30 minutter. Den dannede oppløsning ble omrørt i 20 timer ved værelsetemperatur. Det krystalliserte produkt ble oppsamlet efter grundig avkjøling av reaksjonsblandingen og ble vasket med vann og alkohol. Krystallisasjon fra en blanding av vann og alkohol ga ren a-guanidino-p-[S-t ris-(m-fluorfenyl)-methylthio]-valeriansyre.

Eksempel 6

S- t ris-( m- f luorf enyl) - met hy 1 - g - et hy 1- N - met hyl - DL- cy st ein

I. Di- p- toluensulfonyl- 3- ethy1- DL- cystin

Til en oppløsning av 0,05 mol S-t ris - (m-f luorf enyl) -methyl-f3 - ethyl-DL-cystein i 400 ml flytende ammoniakk ble tilsatt små stykker natriummetall, langsomt og under omrøring, inntil en varig blåfarge viser seg. Fargen fjernes såvidt med ammoniumklorid, og derpå tilsettes ytterligere ammoniumklorid, ekvivalent med den anvendte mengde natrium. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten for å tillate ammoniakken å fordampe. Residuet ble oppløst i vann og oppløsningen ekstrahert omhyggelig med ether. pH av den vandige fase ble innstilt på ca. 8, et spor av ferriklorid ble tilsatt og oppløsningen inndampet til lite volum hvorpå 3-ethyl-DL-cystin krystallase rte.

En oppløsning av 14,8 g (0,05 mol) (3-ethyl-DL-cystin i lOO ral

I N vandig natriumhydroxyd ble omrørt kraftig mens en oppløsning av 38 g p-toluensulfonylklorid i 100 ml ether ble tilsatt i 10 porsjoner med 15 minutters mellomrom. Før hver porsjon ble der tilsatt 10. ml 2 N vandig natriumhydroxydoppløsning. Når tilsetningen var av-sluttet , ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. Ether-skiktet ble fjernet, og det vandige skikt ble ekstrahert med 100 ml frisk ether. Oppløst ether ble fjernet fra vannfasen ved oppvarmning, og derpå ble den varmeopoppløsning syret ved tilsetning av konsentrert saltsyre under kraftyg rysting. Di-p-toluensulfonyl-Ø-ethyl-DL-cystin krystalliserte og ble, efter omhyggelig avkjøling, oppsamlet ved filtrering.

II . S- t ris -( m- fluorfenyl)- methyl- fl- ethyl- N- methyl- DL- cystein

Til 5,5 g (0,0091 mol) di-p-toluensulfonyl-|3-ethyl-DL-cystin, oppløst i 55 ml 1 N vandig natriumhydroxydoppløsning, ble tilsatt. 2,3 ml methyljodid. Efter oppvarmning til ca. 70°C ble blandingen rystet kraftig inntil methyljodidskiktet forsvant. Efter at opp-løsningen var avkjølt, ble den ekstrahert med ether.Vannskiktet ble dekket med 100 ml ether og syret sterkt med saltsyre.Vannskiktet ble så reekstrahert med små porsjoner ether inntil det ga negativ prøve på disulfid. De forenede etherekstrakter ble vasket med vann inneholdende en liten mengde natriumbisulfit , og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ca. 200 ml flytende ammoniakk, og natrium ble tilsatt i små stykker under omrøring inntil en permanent blå farge forble. Overskudd av natrium ble ødelagt med ammoniumklorid [i noen tilfelle hvor arylmethylhalogenidet ikke er så reaktivt at solvolyse er hovedreaksjonen i flytende ammoniakk (spesielt med tri-tylhalogenider), må fremgangsmåten modifiseres på dette punkt ved å tillate ammoniakken å fordampe og erstatte den med dimethylformamid],°g 6,7 g (0,02 mol) klor-tris-(m-fluorfenyl)-methan tilsettes langsomt. Ammoniakken får lov til å fordampe, og 5o ml isvann tilsettes ''til residuet. Den dannede oppløsning ekstraheres to ganger med ether og syres så til pH ca. 6 med saltsyre. Bunnfallet av S-tris-(m-fluorfenyl)-methyl-3-ethyl-N-methyl-DL-cystein ble oppsamlet ved filtrering og vasket efter hverandre med vann, alkohol og ether.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive a-aminosyreforbindelser av formelen:

hvor R er hydrogen, halogen-laverealkyl, hydroxy, halogen, lavere-alkylthio, laverealkoxy, nitro, laverealkyl eller methylendioxy, R^ er hydrogen, laverealkyl eller fenyl, er hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkoxy-lavere alkoxy, amino, lavere alkylamino, di-lavere alkylamino, eller OZ, hvor Z er et kation, R^ og R^ er hydrogen eller laverealkyl, R^og R^er hydrogen, laverealkyl eller laverealkanoyl, og når R^er hydrogen, kan R^også være guanyl; og R^ og R'g er hydrogen, laverealkyl, fenyl, nafthyl, thienyl, pyridyl eller substituert fenyl hvori substituentene er R(]__^)5 idet Rg og R'g kan være like eller forskjellige, med folgende unntagelser:

(1) når R^ og R^ er fenyl, er minst In av R, R-p R^, R<1>^»R^°S R5forskjellig fra hydrogen:,

(2) når R^ er fenyl og R er hydrogen eller en alkoxygruppe, er minst én av R-p R^, R^ , R^, R^og Rg forskjellig fra hydrogen;

(3) når R'g er hydrogen og R er hydrogen, In alkoxy- eller nitro-gruppe eller ett halogenatom, er minst en av Rp R^, R^, R^, R^9g Rg forskjellig fra hydrogen; ( k) og når R^er alkanoyl, er minst én av R, R^, R^, R^ , R^, R^og R^ forskjellig fra hydrogen, karakterisert vedat et a-substituert benzylhalogenid av formelen:

hvor R, R^og R^ er som ovenfor angitt, og X er halogen, omsettes med en cysteinforbindelse av formelen:

hvor Rp R^, R^, R)+og R^er som ovenfor angitt, R^ er hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkoxy-lavere alkoxy, amino, lavere alkylamino eller di-lavere alkylamino, og den erholdte forbindelse, om onskes, overfores til den frie syre, et salt, en ester eller et amid derav på i og for seg kjent vis, og/eller at der i den erholdte forbindelse hvor R^og/eller R^er H, innfores andre onskede R^- og/eller R^--substituenter på i og for seg kjent vis.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert vedat der anvendes utgangsmaterialer hvor R er halogen, R^, R^, Rp R^og R^alle er hydrogen, R£ er hydroxy, og R^og R^ er hydrogen, fenyl eller halogenfenyl.