NO122747B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 3-indolyl-lavere alifatiske syrer.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte a-(3-indolyl)-lavere alifatiske syrer med en eventuelt substituert benzoyl, fenylbenzoyl-eller nafthoylgruppe bundet til nitrogenatomet i indol-ringen.

Fremgangsmåteforbindelsene har formelen:

hvor R1er fenyl, bifenylyl eller nafthyl som kan være substituert med hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen,

R2og er hydrogen eller lavere alkyl, og

R^er hydrogen, hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, di-lavere alkylamino, halogen eller nitro.

Et meget viktig trekk ved disse forbindelser er nærvær av en av de angitte aroylgrupper bundet til nitrogenatomet i 1-stillingen i indolet. Disse aroylgrupper kan ytterligere være substituert i den aromatiske ring som angitt ovenfor.

De a-(3-indolyl)-lavere alifatiske syrer som fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte, er f. eks. oc-(3-indolyl)-derivater av eddiksyre, propionsyre, smorsyre og valeriansyre. Fremstillingen av salter av slike alifatiske syrer omfattes også av oppfinnelsen.

Saltene av disse a-(l-aroyl-3-indolyl)-lavere-alifatiske syrer kan erholdes ved at man behandler den frie syre med base under milde betingelser. På denne måte kan man fremstille salter av alkalimet-aller som lithium, natrium og kalium, aluminium eller magnesium eller salter av jordalkalimetaller, som barium og calcium, foruten salter av zink og jern. Salter med organiske aminer som alkylaminer, morfolin, cholin, methylcyclohéxylamin og glucosamin kan- fåes ved å behandle syren med den passende organiske base.

Fremgangsmåteforbindelsene som er omtalt ovenfor, har i hoy grad anti-inflammatorisk aktivitet og kan brukes til å hindre og hemme dannelse av granuloma-vev. Dessuten har fremgangsmåtepradukt-ene antipyretisk aktivitet i betydelig grad.

Det er kjent å overfore alifatiske og aromatiske nitriler til de tilsvarende carboxylsyrer ved hjelp av enzymet nitrilase [Amgew. Chemie 2^53^ (1962)], men det har vist seg at ved angivelse av de spesielle betingelser ved foreliggende fremgangsmåte fåes hoye ut-bytter.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formelen I ved at en forbindelse av formelen II :

hvor R-p R^, R^og R^er som ovenfor angitt, omrores ved 25 - 37°C

i vandig methanol som inneholder et ekstrakt av enzymet nitrilase i en fosfatpufferopplosning, hvorved forbindelsen med formel II er tilstede i en konsentrasjon på 0,1 - 10%, ved en pH-verdi fra 7,0 til 8,0 og at den således dannede syre, om onskes, overfores til et salt derav på i og for seg kjent vis.

Den enzymatiske hydrolyse ved foreliggende fremgangsmåte utfores ved hjelp av nitrilase, som finnes på blader av bygg, havre, kål, blomkål, rosenkål, etc. Dette enzym er istand til å hydro-lysere nitriler direkte til carboxylsyrene. [Thimann et al., Angew. Chem. Internat. Edit. 1, 118 (1962)]. NitrHasen ekstraheres med 0,1M fosfatpuffer ved pH 7,5 fra blader av havre og bygg. Der fåes 10 - 50 g pr. 100 ml puffer. Nitrilet og enzymet opploses i methanol slik at man får 10 - 20$ methanol i den endelige 0,1 - 10^-ige enzym-nitril-substratopplosning,

Eksempel

Det anvendte nitrilase-enzym ekstraheres med en 0,1M fosfat-puf feropplosning med pH-verdi 7,5 fra bladene av havre,-bygg, Brassica-familien og visse planter av slekten Musaceoe. Der ekstraheres fra 10 til 50 g av materialet pr. 100 ml pufferopplosning.

l-p-klorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetonitril opploses i 20 ml methanol og opplosningen tilsettes til 100 ml av ovennevnte pufferekstrakt. Hydrolysen utfores ved 25 - 37°C i 1 - 6 timer og pH-verdien holdes på 7,0 - 8,0 ved tilsetning av fortynnet natriumhydroxydopplosning. Derefter gjores blandingen sur til 1,2 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloro-formekstraktene vaskes med vann og inndampes i vakuum til torrhet, hvorved man får e-t residuum bestående av l-p-klorbenzoyl-2-methyl- 5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre. Utbytte: 80$. Smp. : 153 - 151+°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 3-indolyl-lavere alifatiske syrer med formelen I:

   hvor R1er fenyl, bifenylyl eller nafthyl som kan være substituert med hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, R2og R^er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er hydrogen, hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, di-lavere alkylamino, halogen.eller nitro, samt salter derav,karakterisert vedat en forbindelse av formelen il: hvor R1?R2, R-^ og R^er som angitt ovenfor, omrores ved 25 - 37°C i vandig methanol som inneholder et ekstrakt av enzymet nitrilase i en fosfatpufferopplosning, hvorved forbindelsen med formel II er tilstede i en konsentrasjon på 0,1 - 10$, ved en pH-verdi fra 750 til 8,0, og at den således dannede syre, om onskes, overfores til et salt derav på i og for seg kjent vis.