NO122747B

NO122747B -

Info

Publication number: NO122747B
Application number: NO16315066A
Authority: NO
Inventors: G Gal; M Sletzinger
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-02-01
Filing date: 1966-05-25
Publication date: 1971-08-09

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 3-indolyl-lavere alifatiske syrer. Process for the preparation of substituted 3-indolyl-lower aliphatic acids.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte a-(3-indolyl)-lavere alifatiske syrer med en eventuelt substituert benzoyl, fenylbenzoyl-eller nafthoylgruppe bundet til nitrogenatomet i indol-ringen. The present invention relates to a method for the production of therapeutically active substituted α-(3-indolyl)-lower aliphatic acids with an optionally substituted benzoyl, phenylbenzoyl or naphthoyl group bound to the nitrogen atom in the indole ring.

Fremgangsmåteforbindelsene har formelen: The method compounds have the formula:

hvor R1er fenyl, bifenylyl eller nafthyl som kan være substituert med hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, where R1 is phenyl, biphenylyl or naphthyl which may be substituted with hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy or halogen,

R2og er hydrogen eller lavere alkyl, og R 2 and is hydrogen or lower alkyl, and

R^er hydrogen, hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, di-lavere alkylamino, halogen eller nitro. R 1 is hydrogen, hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy, di-lower alkylamino, halogen or nitro.

Et meget viktig trekk ved disse forbindelser er nærvær av en av de angitte aroylgrupper bundet til nitrogenatomet i 1-stillingen i indolet. Disse aroylgrupper kan ytterligere være substituert i den aromatiske ring som angitt ovenfor. A very important feature of these compounds is the presence of one of the indicated aroyl groups bound to the nitrogen atom in the 1-position of the indole. These aroyl groups may be further substituted in the aromatic ring as indicated above.

De a-(3-indolyl)-lavere alifatiske syrer som fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte, er f. eks. oc-(3-indolyl)-derivater av eddiksyre, propionsyre, smorsyre og valeriansyre. Fremstillingen av salter av slike alifatiske syrer omfattes også av oppfinnelsen. The α-(3-indolyl)-lower aliphatic acids which are produced by the present process are, e.g. oc-(3-indolyl) derivatives of acetic acid, propionic acid, butoric acid and valeric acid. The production of salts of such aliphatic acids is also covered by the invention.

Saltene av disse a-(l-aroyl-3-indolyl)-lavere-alifatiske syrer kan erholdes ved at man behandler den frie syre med base under milde betingelser. På denne måte kan man fremstille salter av alkalimet-aller som lithium, natrium og kalium, aluminium eller magnesium eller salter av jordalkalimetaller, som barium og calcium, foruten salter av zink og jern. Salter med organiske aminer som alkylaminer, morfolin, cholin, methylcyclohéxylamin og glucosamin kan- fåes ved å behandle syren med den passende organiske base. The salts of these α-(1-aroyl-3-indolyl)-lower aliphatic acids can be obtained by treating the free acid with base under mild conditions. In this way salts of alkali metals such as lithium, sodium and potassium, aluminum or magnesium or salts of alkaline earth metals such as barium and calcium can be produced, in addition to salts of zinc and iron. Salts with organic amines such as alkylamines, morpholine, choline, methylcyclohexylamine and glucosamine can be obtained by treating the acid with the appropriate organic base.

Fremgangsmåteforbindelsene som er omtalt ovenfor, har i hoy grad anti-inflammatorisk aktivitet og kan brukes til å hindre og hemme dannelse av granuloma-vev. Dessuten har fremgangsmåtepradukt-ene antipyretisk aktivitet i betydelig grad. The process compounds discussed above have a high degree of anti-inflammatory activity and can be used to prevent and inhibit the formation of granuloma tissue. In addition, the process products have antipyretic activity to a significant degree.

Det er kjent å overfore alifatiske og aromatiske nitriler til de tilsvarende carboxylsyrer ved hjelp av enzymet nitrilase [Amgew. Chemie 2^53^ (1962)], men det har vist seg at ved angivelse av de spesielle betingelser ved foreliggende fremgangsmåte fåes hoye ut-bytter. It is known to transfer aliphatic and aromatic nitriles to the corresponding carboxylic acids by means of the enzyme nitrilase [Amgew. Chemie 2^53^ (1962)], but it has been shown that by specifying the special conditions in the present method, high yields are obtained.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formelen I ved at en forbindelse av formelen II : According to the invention, the compounds of the formula I are prepared by a compound of the formula II:

hvor R-p R^, R^og R^er som ovenfor angitt, omrores ved 25 - 37°C where R-p R^, R^ and R^ are as indicated above, stirred at 25 - 37°C

i vandig methanol som inneholder et ekstrakt av enzymet nitrilase i en fosfatpufferopplosning, hvorved forbindelsen med formel II er tilstede i en konsentrasjon på 0,1 - 10%, ved en pH-verdi fra 7,0 til 8,0 og at den således dannede syre, om onskes, overfores til et salt derav på i og for seg kjent vis. in aqueous methanol containing an extract of the enzyme nitrilase in a phosphate buffer solution, whereby the compound of formula II is present in a concentration of 0.1 - 10%, at a pH value of from 7.0 to 8.0 and that the thus formed acid, if desired, is transferred to a salt thereof in a manner known per se.

Den enzymatiske hydrolyse ved foreliggende fremgangsmåte utfores ved hjelp av nitrilase, som finnes på blader av bygg, havre, kål, blomkål, rosenkål, etc. Dette enzym er istand til å hydro-lysere nitriler direkte til carboxylsyrene. [Thimann et al., Angew. Chem. Internat. Edit. 1, 118 (1962)]. NitrHasen ekstraheres med 0,1M fosfatpuffer ved pH 7,5 fra blader av havre og bygg. Der fåes 10 - 50 g pr. 100 ml puffer. Nitrilet og enzymet opploses i methanol slik at man får 10 - 20$ methanol i den endelige 0,1 - 10^-ige enzym-nitril-substratopplosning, The enzymatic hydrolysis in the present method is carried out with the help of nitrilase, which is found on leaves of barley, oats, cabbage, cauliflower, Brussels sprouts, etc. This enzyme is capable of hydrolysing nitriles directly to the carboxylic acids. [Thimann et al., Angew. Chem. Boarding school. Edit. 1, 118 (1962)]. NitrHasen is extracted with 0.1M phosphate buffer at pH 7.5 from leaves of oats and barley. You get 10 - 50 g per 100 ml puff. The nitrile and the enzyme are dissolved in methanol so that you get 10 - 20% methanol in the final 0.1 - 10^ enzyme-nitrile-substrate solution,

Eksempel Example

Det anvendte nitrilase-enzym ekstraheres med en 0,1M fosfat-puf feropplosning med pH-verdi 7,5 fra bladene av havre,-bygg, Brassica-familien og visse planter av slekten Musaceoe. Der ekstraheres fra 10 til 50 g av materialet pr. 100 ml pufferopplosning. The nitrilase enzyme used is extracted with a 0.1 M phosphate buffer solution with a pH value of 7.5 from the leaves of oats, barley, the Brassica family and certain plants of the genus Musaceoe. From 10 to 50 g of the material is extracted per 100 ml buffer solution.

l-p-klorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetonitril opploses i 20 ml methanol og opplosningen tilsettes til 100 ml av ovennevnte pufferekstrakt. Hydrolysen utfores ved 25 - 37°C i 1 - 6 timer og pH-verdien holdes på 7,0 - 8,0 ved tilsetning av fortynnet natriumhydroxydopplosning. Derefter gjores blandingen sur til 1,2 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloro-formekstraktene vaskes med vann og inndampes i vakuum til torrhet, hvorved man får e-t residuum bestående av l-p-klorbenzoyl-2-methyl- 5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre. Utbytte: 80$. Smp. : 153 - 151+°C. 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetonitrile is dissolved in 20 ml of methanol and the solution is added to 100 ml of the above-mentioned buffer extract. The hydrolysis is carried out at 25 - 37°C for 1 - 6 hours and the pH value is kept at 7.0 - 8.0 by adding dilute sodium hydroxide solution. The mixture is then acidified to 1.2 with dilute hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with water and evaporated in vacuo to dryness, whereby a residue consisting of 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetic acid is obtained. Dividend: 80$. Temp. : 153 - 151+°C.

Claims

Process for the preparation of substituted 3-indolyl-lower aliphatic acids of the formula I:

where R1 is phenyl, biphenylyl or naphthyl which may be substituted with hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy or halogen, R2 and R^ are hydrogen or lower alkyl, R^ is hydrogen, hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy, di-lower alkylamino, halogen .or nitro, as well as salts thereof, characterized in that a compound of the formula il: where R1?R2, R-^ and R^ are as indicated above, is stirred at 25 - 37°C in aqueous methanol containing an extract of the enzyme nitrilase in a phosphate buffer solution, whereby the compound of formula II is present in a concentration of 0.1 - 10$, at a pH value of from 750 to 8.0, and that the acid thus formed is, if desired, transferred to a salt thereof of i and in a familiar way.