NO134524B

NO134524B -

Info

Publication number: NO134524B
Application number: NO16348066A
Authority: NO
Inventors: G Gal; M Sletzinger
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-02-01
Filing date: 1966-06-16
Publication date: 1976-07-19
Also published as: NO134524C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye N-acyl-3-indolyl-lavere alifatiske nitriler for anvendelse som utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte N-acyl-3-indolyl-lavere alifatiske syrer. ^

De. nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har den generelle f ormel:

hvor R er fenyl, bifenylyl eller nafthyl som kan være substi-tuert med hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, R2og R er hydrogen eller lavere alkyl, og

R^er hydrogen, hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, di-lavere alkylamino, halogen eller nit ro.

Disse forbindelser med formel I kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor , R» og ^5er som oven;for angitt, og M er et alkali-metall , acyleres med et R^CO-holdig acyleringsmiddel hvor R^er som ovenfor angitt. Fortrinnsvis acyleres forbindelsen med formel II under avkjøling i et inert oppløsningsmiddel med et halogenid eller anhydridet av en syre med formelen III: R-^COOH, hvor R^er som ovenfor angitt.

Foreliggende forbindelser kan anvendes til fremstilling av de terapeutiske forbindelser med den generelle formel:

hvor R^ , R2, og R,- er som ovenfor angitt, ved fremgangsmåten angitt i norsk patent nr. 122.747. Disse terapeutisk aktive forbindelsers aktivitet er nærmere beskrevet i norsk patent nr. 111.007.

Eksempel

En suspensjon av 50%-ig natriumhydrid-emulsjon i l6o ml tørr benzen tilsettes 15,9 g 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetonitril. Blandingen oppvarmes til 80°C i 30 minutter. Efter at utviklingen av hydrogen er avsluttet, avkjøles blandingen til S°C og tilsettes l6,8 g p-klorbenzoylklorid ved 8 - 12°C i løpet av 30 minutter. Efter henstand ved 10°C i 1 time tilsettes der 7,2 ml eddiksyre dråpevis, ved 10°C i løpet av 30 minutter. Det dannede nat riumklorid fjernes ved filtrering, og benzenoppløsningen inndampes til lite volum. Ved tilsetning av petrolether utfelles produktet som frafiltreres , vaskes med benzen og petrolether, og med petrolether. Ved tørring i . vakuum ved 45°C får man 1-p-klorbenzoy1-2-methyl-3-methoxy-3-indolylnacetonit ril.

Det erholdte nit ril ble identifisert ved å overføre det til det terapeutisk aktive sluttprodukt som følger: Der ble anvendt et nitrilase-enzym som ble ekstrahert med en O,IM fosfatpufferoppløsning med pH-verdi 7,5 fra bladene av havre, bygg, Brassica-familien og visse planter av slekten Musaceoe. Der ble anvendt fra 10 til 50 g plantemateriale pr. 100' ml puff eroppløsning .

1-p-klorbenzoyl-2-met hyl-5-methoxy-3-indolyl-acetonit ril ble oppløst i 20 ml methanol, og oppløsningen ble tilsatt til 100 ml av ovennevnte pufferekstrakt. Hydrolysen ble utført ved 25 - 37°C i 1 - 6 timer, og pH-verdien ble holdt på 7,0 - 8,0 ved tilsetning av fortynnet natriumhydroxydoppløsning. Derefter ble blandingen gjort sur til en pH på 1,2 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann og inndampet i vakuum til tørrhet, hvorved man fikk et residuum bestående av 1 -p-klorbenzoy 1 -2-methyl -5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre. Utbytte: 80%. Smp.: 153 - 154°C.

Claims

Kjemiske forbindelser for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk aktive N-acyl-3-indolyl-lavere alifatiske syrer med den generelle formel:

hvor R1er fenyl, bifenylyl eller nafthyl som kan være substi-tuert med hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, R2°g R3er nvdr°9en eller lavere alkyl, og R^er hydrogen, hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, di-lavere alkylamino, halogen eller nitro, samt salter og estere derav,karakterisert vedat de er N-acyl-3-indolyl-lavere alifatiske hitriler med den generelle formel:

hvor R^ , ,°9Rcj er som ovenfor angitt.