NO122425B

NO122425B -

Info

Publication number: NO122425B
Application number: NO59569A
Authority: NO
Inventors: A Zuest; W Schindler; E Schmid
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1968-02-21
Filing date: 1969-02-13
Publication date: 1971-06-28
Also published as: BG15034A3; IE32968B1; ES363849A1; IE32968L

Description

Analogifremgnagsmåte for fremstilling av et nytt farmakodynamisk virksomt tiepinderivat.

Nærværende oppfinnelse vedrbrer en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt farmakodynamisk aktivt tiepinderivat, 8-klor-10-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]tiepinet med formel I såvel som dets addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer er hittil ikke kjente.

Som det nå ble funnet, innehar denne forbindelse såvel som dens salter verdifulle farmakologiske egenskaper og en hoy terapeu-tisk indeks. De virker ved peroral, rektal eller parenteral administrasjon sentraldempende, f.eks. nedsetter de motiliteten, potenserer narkosen og viser en positiv virkning ved "test de la traction". Videre oppviser de en antiemetisk virkning. Disse virkningskvaliteter, som fastslås ved utvalgte standardforsok [sml. R. Domenjoz og W. Theobald, Arch.Int.Pharmacodyn. 120, 450

(1959) og W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)],

karakteriserer forbindelsene som egnet til behandling av spenn-ings- og irritasjonstilstander. I forhold til de sentraldempende egenskaper oppviser de nye forbindelsene en mindre kataleptisk egenvirkning, som påvises i et standardforsok [sml. W. Theobald et al.,.Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)]. Denne mindre katalep-tiske egenvirkning ved siden av de utpregede sentraldempende egenskaper utmerker disse forbindelsene. Beslektede forbindelser av 8-klor-lO-(l-piperazinyl)-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]tiepin og dets salter, som er substituert i 4-stilling i piperazinringen [sml. Spofå, britisk patent nr. 1.093.910), oppviser i forhold til de sentraldempende egenskaper en vesentlig hoyere kataleptisk egenvirkning og påvirker det derved ekstrapyramidale system sterkere.

For fremstilling ifolge oppfinnelsen av forbindelsen med formel I

hydrolyserer man en forbindelse med den generelle formel II,

hvor Y betegner en acylrest som ved hydrolyse

kan erstattes med hydrogen,

og overforer eventuelt det erholdte reaksjonsprodukt med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.

Ved hydrolyse til hydrogenatomet overførbare rester Y.er acylrester, f.eks. lavere alkanoylgrupper, som acetylgruppen, arylkarbonylgrupper, som benzoylgruppen, rester av monofunksjo-nelle derivater av karbonsyren eller tiokarbonsyren, som f.eks. metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, fenoksykarbonyl- eller ben-zyloksykarbonylgruppen, eller de tilsvarende tiokarbonylgrupper. Hydrolysen kan gjennomfbres ved hjelp av et alkalimetallhydrok-syd, f.eks. kalium- eller natriumhydroksydet, fortrinnsvis ved koketemperaturen enten i et hoytkokende hydroksylgruppeholdig, organisk opplosningsmiddel, som f.eks. etylenglykol eller di-etylenglykol, eller i en lavere monoalkyleter av en slik glykol og spesielt i en lavere alkanol, som f.eks. metanol eller etanol.

Utgangsstoffer med den generelle formel II kan f.eks. fremstilles ved å gå ut fra det i litteraturen beskrevne 8,10-diklor-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]tiepin. Man omsetter denne forbindelse f.eks. med 1-piperazinkarboksylsyreestere, f.eks. med metyl-, etyl-, fenyl- eller benzylesteren, til de tilsvarende estere av 4-(8-klor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]tiepin-10-yl)-1-piperazinkarbok-sylsyren. Analogt kan f.eks. de tilsvarende tiokarboksylsyrees-tere fremstilles. Videre kan f.eks. forbindelser med den generelle formel II, som i 4-stillihg i piperazinringen er substituert med en lavere alkanoyl-, f.eks. acetyl- eller med en arylkarbo-nylgruppe, f.eks. benzoylgruppen, likeledes fremstilles analogt. Man går f.eks. ut fra 8 ,10-diklor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] tiepin og omsetter denne forbindelse med de tilsvarende pipera-zinderivater, f.eks. med 1-acetyl- eller 1-benzoyl-piperazinet.

Den etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelse med formel I overfores deretter, hvis onsket, på vanlig måte til dens addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. F.eks. tilsetter man en opplosning av forbindelsen med formel I i et organisk opplosningsmiddel med den som saltkomponent ønskede syre eller med en opplosning av den samme. Fortrinnsvis velger man for omsetningen organiske opplosningsmidler, i hvilke det dannede salt er tungt oppløselig, slik at det kan skilles fra ved fil-trering. Slike oppløsningsmidler er f.eks. metanol, aceton, metyletylketon, aceton-etanol, metanol-eter eller etanol-eter.

Til anvendelse som legemidler kan i stedet for de frie baser farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter anvendes, dvs. salter med slike syrer, hvis anioner ikke er toksiske ved de doseringer som kommer på tale. Videre er det av fordel, når de salter som anvendes som legemidler er godt krystalliserbare og ikke eller lite hygroskopiske. Til saltdannelse av forbindelser med formel I kan f.eks. klorhydrogensyren, bromhydrogensyren, svovelsyren, fosforsyren, metansulf onsyren, etansulf onsyren, hydroksyetansulfonsyren, eddiksyren, eplesyren, vinsyren, sitronsyren, melkesyrenr oksalsyren, ravsyren, fumarsyren, maleinsyren, benzosyren, salicylsyren, fenyleddiksyren, mandel-syren og embonsyren anvendes.

De nye aktivstoffene administreres som foran nevnt peroralt, rektalt eller parenteralt. Doseringen avhenger av artens admi-nistrasjonsmåte, alderen og av den individuelle tilstand. De daglige doser av den frie base eller av farmasøytisk aksepterbare salter av de samme beveger seg mellom 0,1 mg/kg og 10,5 mg/kg for varmblodige dyr. Egnede doseenhetsformer, som dragéer, tabletter, suppositorier eller ampuller, inneholder fortrinnsvis 5 - 200 mg av forbindelsen med formel I eller av. et farmasøytisk aksepterbart salt av det samme som aktivstoff ifolge oppfinnelsen.

Det etterfølgende eksempel redegjbr nærmere for fremstillingen av den nye forbindelsen med formel I og av et hittil ikke be-skrevet mellomprodukt. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL

Man forer 47,5 g 1-piperazinkarboksylsyreetylester til en opplosning av 28,12 g 8,10-diklor-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]tiepin i 50 ml benzen. Reaksjonsblandingen kokes i 15 timer under til bakelop, avkjoles til 20° og tilsettes 100 ml 2-n ammoniakk. Dan rå frie base utfelles. Man ekstraherer den tre ganger, hver gang med 150 ml metylenklorid-eter (1:2). Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tbrkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Man tilforer til den tilbakeblivende rå 4-(8-klor-l0,11-" dihydro-dibenzo[b,f]tiepin-10-yl)-1-piperazinkarboksylsyreetylester en opplosning av 61,0 g pulverisert kaliumhydroksyd i 350 ml absolutt etanol. Den erholdte, blakke opplosning koker man i 12 timer under tilbakelbp, tilsetter den 70 ml vann, avkjbler den og inndamper den i vakuum. Resten opptas i eter-metylenklorid (2:1) og vann, den organiske fase skilles fra, vaskes med vann, tbrkes over natriumsulfat og inndampes. Man opplbser resten i 250 ml eter og 50 ml etanol og nøytraliserer opplbsningen med eterisk saltsyre. 8-klor-10-(l-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]tiepin-dihydroklorid utfelles. Det filtreres fra, ettervaskes med lite aceton, hvorpå det smelter ved 195 - 200°.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av et nytt farmakodynamisk virksomt tiepinderivat, 8-klor-lO-(l-piperazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo[b,fJtiepinet med formel I

såvel som dets addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at man hydroly- serer en forbindelse med den genrelle formel II hvor Y betyr en acylrest som ved hydrolyse kan erstattes med hydrogen, og eventuelt overforer det erholdte reaksjonsprodukt med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.