NO120594B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av N-metyl-«-fen<y>lsuccininiid.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av N-metyl-a-fenylsuccinimid.

N-metyl-a-fenylsuccinimid er nylig

blitt et meget verdifullt preparat for be-handling av mildere former for epilepsi (petit mal). Ifølge U.S. patent 2 643 528 kan denne forbindelse fremstilles av fe-nylravsyre eller fenylravsyreanhydrid ved reaksjon med metylamin og oppvarmning av den forbindelse man får herved. De utbytter som kan oppnåes ved denne metode er omkring 65 pst. av det teoretiske. En videre ulempe som metoden er beheftet med er at den krever bruken av fenylrav-syre eller fenylravsyreanhydrid som begge er temmelig kostbare utgangsmaterialer.

Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse

skaffes der en fremgangsmåte til fremstilling av N-metyl-a-fenylsuccinimid fra lett tilgjengelige og billige utgangsmaterialer og med høyere utbytter enn dem som i alminnelighet fåes ved bruken av den kjente metode for fremstilling av N-metyl-a-fenylsuccinimid.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen

er i sine hovedtrekk karakterisert ved at man lar fenylmaleinsyreanhydrid reagere med minst én ekvivalent mengde metylamin ved en temperatur under 45° C hvorved man får fenylmaleinsyrens monometylamid, og at man reduserer den alifatiske dobbeltbinding som er til stede i dette monometylamid og oppvarmer den herved erholdte forbindelse til en temperatur over 100° C.

Ved utførelsen av reaksjonen mellom

fenylmaleinsyreanhydrid og metylamin

bruker man som nevnt minst én ekvivalent metylamin. Når der brukes en ekvivalent av metylamin, får man som mellomprodukt fenylmaleinsyrens monometylamid. Bruker man mere enn én ekvivalent metylamin, får man som mellomprodukt enten en blanding av den nevnte syre og metylaminsaltet eller metylaminsaltet av denne syre. Mellomproduktets nøyak-tige natur er ikke av avgjørende betyd-ning da det i de fleste tilfelle ikke isoleres eller renses på noen måte før man ut-fører det neste trin i fremgangsmåten. For enkelhets skyld betegnes her det nevnte mellomprodukt med «fenylmaleinsyrens monometylamid», idet dette uttrykk er slik å forstå at det også omfatter metylaminsaltet og en blanding av metylaminsaltet og den fri syre så vel som den fri syre i seg selv.

Fortrinsvis brukes der ved reaksjo-nens utførelse minst to ekvivalenter metylamin for hver ekvivalent fenylmalein-syre. Som ovenfor angitt bør reaksjonen utføres ved en temperatur under 45° C. Fra synspunktet høyt utbytte og unngå-else av sidereaksjoner foretrekkes det å bruke temperaturer mellom 0° C og 30° C.

Reaksjonen kan utføres i vann, i et organisk oppløsningsmiddel eller i en blanding av vann og et organisk oppløs-ningsmiddel som er blandbart med vann. Blant de oppløsningsmidler som foruten vann kan brukes, er lavere alifatiske alkoholer som metanol, etanol og isopropanol, cykliske etere som dioksan, estere som etylacetat, samt vandige blandinger av de nevnte stoffer. Det foretrukne oppløs-ningsmiddel er, særlig når man bruker to ekvivalenter metylamin, vann fordi det selvfølgelig er det billigste. Reaksjonen foregår raskt og er i alminnelighet full-stendig i løpet av noen få minutter.

Det annet trinn av fremgangsmåten,

dvs. reduksjonen av den alifatiske dobbeltbinding i fenylmaleinsyrens monometylamid, utføres fortrinsvis under anven-

delse av gassformig hydrogen og en hydreringskatalysator bestående av et metall.

I den foretrukne utførelsesform for fremgangsmåten isoleres ikke fenylmaleinsy-

rens nionometylamid etter fullførelsen av det første trinn i fremgangsmåten, men reaksjonsblandingen brukes direkte i re-duksjonstrinnet. Hvis mellomproduktet isoleres, kan reduksjonen utføres i vann,

lavere alifatiske alkoholer, estere av lavere alifatiske syrer, cykliske etere eller van-

dige blandinger av disse stoffer. Når mellomproduktet er metylaminsaltet, foretrek-

kes det å bruke vann som oppløsningsmid-

del, og når mellomproduktet er en fri syre,

er det foretrukne oppløsningsmiddel en blanding av vann og en alkohol. Som hydreringskatalysator gir Raney-nikkel og edelmetallkatalysatorer som platina-oksyd særlig gode resultater. Hydreringen kan utføres ved temperaturer mellom 15 og 100° C. Det gassformige hydrogens trykk er ikke særlig kritisk, og der kan brukes hvilket som helst trykk fra én atmosfære til hundre atmosfærer eller mere. Man får gode resultater med hydrogentrykk på

2,5 til 6 atmosfærer og følgelig er det ikke nødvendig å bruke høyere trykk.

Det tredje trinn i fremgangsmåten,

dvs. cykliseringen av det reduserte pro-

dukt (fenylravsyrens monometylamid, en blanding av denne syre og metylaminsaltet eller syrens metylaminsalt) til det ønskede N-metyl-a-fenylsuccinimid utføres ved å oppvarme monometylamidforbindelsen til en temperatur over 100° C. Den foretruk-

ne temperatur for denne reaksjon er fra 120 til 190° C. Dette trinn i fremgangsmå-

ten utføres bekvemmest ved å fjerne hyd-reringskatalysatoren fra reaksjonsblandin-

gen som fåes i fremgangsmåtens annet trinn, avdestillere oppløsningsmidlene fra reaksjonsblandingen og oppvarme den mo-nometylamidforbindelse man får som re-siduum. Denne oppvarmning kan utføres i fravær av oppløsningsmidler eller om øn-

skes i et oppløsningsmiddel med koke-

punkt over 100° C.

I det følgende beskrives som eksemp-

ler to utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1:

4 g fenylmaleinsyreanhydrid oppløses i 75 ml koldt vann inneholdende 8 ml 40

pst. metylamin. Når alt er oppløst, tilset-

tes 0,5 g Raney-nikkel hydreringskatalysa-

tor, og blandingen rystes i et lukket kar med gassformig hydrogen under et trykk på 3,4 kg/cm2 inntil absorpsjonen av hyd-

rogen opphører. Derpå avblåses trykket,

og hydreringskatalysator en fjernes fra oppløsningen ved filtrering. Det klare fil-

trat inndampes til tørrhet og residuet oppvarmes inntil temperaturen i massens indre når omkring 180° C. Residuet av-

kjøles, tas opp i og krystalliseres fra 80

pst.'s etanol hvorved man får 3,7 g N-metyl-a-fenylsuccinimid med smeltepunkt 70—72° C. Utbyttet er 85 pst. av det teo-

retiske.

Eksempel 2:

4 g fenylmaleinsyreanhydrid tilsettes til 60 ml koldt vann inneholdende 7 ml 40 pst.'s vandig metylamin og som er

blandet med is. Suspensjonen omrøres inntil alt er oppløst, hvorpå der tilsettes 100 mg platina-oksyd-hydreringskatalysa-

tor. Blandingen rystes i et lukket kar med gassformig hydrogen under et trykk på

3,15 kg/cm* inntil absorpsjonen av hydro-

gen opphører. Trykket blåses av, og hyd-reringskatalysatoren fjernes ved filtrering. Filtratet inndampes til tørrhet, og residuet oppvarmes inntil massens temperatur blir omkring 180° C. Residuet avkjøles, opp-

løses i 8 ml varm etanol, og oppløsningen avfarves med trekull. Trekullet fjernes, 4

ml varmt vann tilsettes til filtratet, og opp-løsningen avkjøles. Det ønskede N-metyl-a-fenylsuccinimid oppsamles og tørres. Utbyttet er 3,5 g eller 81 pst. av det teoretiske. Produktets smeltepunkt er 70—

72° C.

Fenylmaleinsyreanhydridet som ut-

gjør et av utgangsmaterialene i fremgangs-

måten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles lett og billig ved å la maleinsyreanhydrid, benzen og klor innvirke på hverandre un-

der bestråling med ultrafiolett lys.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av N-metyl-a-fenylsuccinimid, karakterisert

ved at man lar fenylmaleinsyreanhydrid reagere med minst én ekvivalent metylamin ved en temperatur under 45° C, reduserer den alifatiske dobbeltbinding i det herved erholdte fenylmaleinsyre-monometylamid og oppvarmer den resulterende reduserte forbindelse til en temperatur over 100° C.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man utfører reaksjonen mellom metylaminet og fenylmaleinsyreanhydridet ved en. temperatur mellom 0° C og 30° C og uten å isolere reaksjons-produktet underkaster dette reduksjon med gassformig hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at det reduserte produkt oppvarmes til en temperatur mellom 120° C og 190° C.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilken sorri helst av de foregående påstander, karakterisert ved at. man bruker to eller flere ekvivalenter metylamin og at fremgangsmåtens første trinn utføres i vandig opp-løsning.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakterisert ved at reduksjonen utføres under anvendelse av gassformig hydrogen og Raney-nikkelkatalysator eller en edelme-tall-hydreringskatalysator.