NO120033B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye,

terapeutisk virksomme pyrazinderivater.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye pyrazinderivater som forhindrer bronkospasme og som derfor er nyttige i behandlingen av sykdommer som omfatter spasme eller sammentrekning av bronkial-muskulaturen, for eksempel astma eller bronkitt.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av pyrazinderivater med formelen:

hvor R og R , som kan være like eller forskjellige.^står, for alkyl-radikaler med 1-4 karbonatomer, og X står for étj hydroksyl-radikal, som omfatter at et pyrazinylhydrazin-derivat'med formelen: hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en reaktiv ester eller halogen-forbindelse avledet fra karbonsyre, og, om nødvendig, behandles et eventuelt oppnådd mellomprodukt med en base....... — - - - En egnet reaktiv ester eller-Jialpgen-forbindelse, -avledet fra karbonsyre er for eksempel, en -lavere 'alkyléster' av klor-maursyre, for reksempel etyl-klorformiat,...eller karbonylklorid. -f - -••'Det :'skal "forståes slik'åt1 når 'en slaver é alkylester av klor-maursyre brukes i ovennevnte fremgangsmåte, .er det.nødvendig å behandle det mellomprodukt som oppnås med en base, for eksempel natrium-hydroksyd, for å oppnå 'et pyrazin-derivat ifølge opp--finnelsen hvor X står for et hydroksyl-radikal.

Pyrazin-derivatene som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har en skjelett-ringstruktur med formelen:

som-er''s-triazoi/4, 3-a/pyrazin; og denne struktur er nummerert som vist ovenfor!

2 En passende verdi for R eller R _ er for eksempel metyl- élier n-jiropyl-radikalet, og en foretrukken gruppe pyrazin-derivater omfatter de forbindelser hvoir R og R står for alkyl-radikaler som tilsammen ikke inneholder, mer enn 5 karbonatomer.

Et spesifikt pyrazin-derivat som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er for eksempel 3-hydroksy-6-metyl-8-n-propyl-s-triazol/4,3-a/pyrazin.

Pyrazinylhydrazin-derivaténe. som brukes som utgangs-materialer i ovennevnte fremgangsmåter, kan oppnåes ved omsetning av de tilsvarende halogenpyrazin-derivater,, for eksempel de tilsvarende klorpyrazin-derivater, med hydrazin, og halogenpyrazin-derivatene selv kan oppnåes ved omsetning av de tilsvarende hydroksypyrazin-der.ivater med., et. f.osforoksyhalpgenid, . for eksempel fosforoksyklorid... „0r.„

Oppfinnelsen skal belyses ved følgende eksempler.

Deler betyr vektdeler.

Eksempel 1

En oppløsning av 3,2 deler .vannfritt natriumacetat i

9 deler vann tilsettes til en oppløsning av 2 deler 2-hydrazin-5-metyl-3-n-propylpyrazin og 2 deler"iséddik i 25 deler etanol. Blandingen oppvarmes til alt fast stoff er oppløst og avkjøles der-o"' etter til 0°C. En strøm av fosgen ledes gjennom oppløsningen i. 10. minutter, og pH-verdien holdes på 5 ved tilsetning av vannfritt ' natriumacetat. Blandingen inndampes deretter ved 50°C,. og residuet suspenderes i 60 deler 0,5n natriumhydroksyd-oppløsning. Den resulterende suspensjon oppvarmes i 5 minutter ved 50 oC, avkjøles

o

deretter til 0 C og den overstående.væske dekanteres fra et olje-aktig residuum. Denne væske behandles med karbon, filtreres og filtratet surgjøres med iseddik.''bet utfelte faste stoff filtreres vekk, vaskes, tørkes og rekrystalliseres fra metanol. Således oppnåes 3-hydroksy-6-metyl-8-n-propyl-s-triåzol/4,3-a/pyrazin-som "blék-gule krystaller med smeltepunkt l83-184°c.""

Eksempel 2

En oppløsning av 3,5 deler etyl-klorformiat i 15

deler etylacetat tilsettes langsomt under omrøring til en oppløs-ning av 5,1 deler 2-hydrazin-5-metyl-3-n-propylpyrazin ,i .50, deler etylacetat. Reaksjonstemperaturen holdes ved 20-25°C. Etter 1 time filtreres den resulterende suspensjon. Det faste stoff opp-løses i 35 deler vann og nøytraliseres ved tilsetning av natriumacetat. Det gule utfellingsprodukt som danner seg, samles og rekrystalliseres fra cykloheksan for å gi 2-etoksy-karbonyl-5-metyl-3-n-propylpyrazin med smeltepunkt 97-98°C. 2 deler av denne forbindelse kokes i 5 minutter i 20 deler vann og 3 deler av en 40 % oppløsning av natriumhydroksyd i vann. Oppløsningen som danner seg, omrøres med trekull og filtreres. Filtratet justeres til pH 5 ved tilsetning av eddiksyre. Utfellingsproduktet som danner seg, samles og rekrystalliseres fra metanol, og det oppnåes 3-hydroksy-6-metyl-8-n-propyl-s-triazol/4,3-a/pyrazin som blekgule nåler med smeltepunkt 183-184°c.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme pyrazin-derivater med formelen: 1 2

   hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, står for alkyl-radikaler med 1-4 karbonatomer, og X står for et hydroksyl-radikal, karakterisert ved at et pyrazinylhydrazin-derivat med formelen:

   hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en reaktiv ester eller halogen-forbindelse som er avledet fra karbonsyre, og, om nødvendig, behandles et eventuelt oppnådd mellomprodukt med en base.