NO120033B

NO120033B -

Info

Publication number: NO120033B
Application number: NO167168A
Authority: NO
Inventors: J Maguire; F Rose
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1967-02-03
Filing date: 1968-04-30
Publication date: 1970-08-17

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, Analogy method for the production of new,

terapeutisk virksomme pyrazinderivater. therapeutically active pyrazine derivatives.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye pyrazinderivater som forhindrer bronkospasme og som derfor er nyttige i behandlingen av sykdommer som omfatter spasme eller sammentrekning av bronkial-muskulaturen, for eksempel astma eller bronkitt. The invention relates to a method for the production of new pyrazine derivatives which prevent bronchospasm and which are therefore useful in the treatment of diseases which include spasm or contraction of the bronchial muscles, for example asthma or bronchitis.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av pyrazinderivater med formelen: According to the invention, a method is provided for the production of pyrazine derivatives with the formula:

hvor R og R , som kan være like eller forskjellige.^står, for alkyl-radikaler med 1-4 karbonatomer, og X står for étj hydroksyl-radikal, som omfatter at et pyrazinylhydrazin-derivat'med formelen: hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en reaktiv ester eller halogen-forbindelse avledet fra karbonsyre, og, om nødvendig, behandles et eventuelt oppnådd mellomprodukt med en base....... — - - - En egnet reaktiv ester eller-Jialpgen-forbindelse, -avledet fra karbonsyre er for eksempel, en -lavere 'alkyléster' av klor-maursyre, for reksempel etyl-klorformiat,...eller karbonylklorid. -f - -••'Det :'skal "forståes slik'åt1 når 'en slaver é alkylester av klor-maursyre brukes i ovennevnte fremgangsmåte, .er det.nødvendig å behandle det mellomprodukt som oppnås med en base, for eksempel natrium-hydroksyd, for å oppnå 'et pyrazin-derivat ifølge opp--finnelsen hvor X står for et hydroksyl-radikal. where R and R, which may be the same or different, stand for alkyl radicals with 1-4 carbon atoms, and X stands for one hydroxyl radical, which includes a pyrazinylhydrazine derivative with the formula: where R and R have the meaning given above, is reacted with a reactive ester or halogen compound derived from carbonic acid, and, if necessary, any intermediate product obtained is treated with a base....... — - - - A suitable reactive ester or-Jialpgen- compound, -derived from carboxylic acid is, for example, a -lower 'alkyl ester' of chloroformic acid, for example ethyl chloroformate,...or carbonyl chloride. -f - -••'It :'shall be "understood that" when a slaver and alkyl ester of chloroformic acid is used in the above process, it is necessary to treat the intermediate product obtained with a base, for example sodium hydroxide, to obtain a pyrazine derivative according to the invention where X stands for a hydroxyl radical.

Pyrazin-derivatene som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har en skjelett-ringstruktur med formelen: The pyrazine derivatives that can be prepared by the method according to the invention have a skeletal ring structure with the formula:

som-er''s-triazoi/4, 3-a/pyrazin; og denne struktur er nummerert som vist ovenfor! as-er''s-triazoli/4,3-a/pyrazine; and this structure is numbered as shown above!

2 En passende verdi for R eller R _ er for eksempel metyl- élier n-jiropyl-radikalet, og en foretrukken gruppe pyrazin-derivater omfatter de forbindelser hvoir R og R står for alkyl-radikaler som tilsammen ikke inneholder, mer enn 5 karbonatomer. 2 A suitable value for R or R _ is, for example, the methyl-elier n-jiropyl radical, and a preferred group of pyrazine derivatives includes those compounds where R and R stand for alkyl radicals which together do not contain more than 5 carbon atoms.

Et spesifikt pyrazin-derivat som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er for eksempel 3-hydroksy-6-metyl-8-n-propyl-s-triazol/4,3-a/pyrazin. A specific pyrazine derivative which can be prepared by the method according to the invention is, for example, 3-hydroxy-6-methyl-8-n-propyl-s-triazole/4,3-a/pyrazine.

Pyrazinylhydrazin-derivaténe. som brukes som utgangs-materialer i ovennevnte fremgangsmåter, kan oppnåes ved omsetning av de tilsvarende halogenpyrazin-derivater,, for eksempel de tilsvarende klorpyrazin-derivater, med hydrazin, og halogenpyrazin-derivatene selv kan oppnåes ved omsetning av de tilsvarende hydroksypyrazin-der.ivater med., et. f.osforoksyhalpgenid, . for eksempel fosforoksyklorid... „0r.„ The pyrazinylhydrazine derivs. which are used as starting materials in the above methods, can be obtained by reacting the corresponding halopyrazine derivatives, for example the corresponding chloropyrazine derivatives, with hydrazine, and the halopyrazine derivatives themselves can be obtained by reacting the corresponding hydroxypyrazine derivatives with., et. f.osphoroxyhalpgenide, . for example phosphorus oxychloride... „0r.„

Oppfinnelsen skal belyses ved følgende eksempler. The invention shall be illustrated by the following examples.

Deler betyr vektdeler. Parts means parts by weight.

Eksempel 1 Example 1

En oppløsning av 3,2 deler .vannfritt natriumacetat i A solution of 3.2 parts .anhydrous sodium acetate i

9 deler vann tilsettes til en oppløsning av 2 deler 2-hydrazin-5-metyl-3-n-propylpyrazin og 2 deler"iséddik i 25 deler etanol. Blandingen oppvarmes til alt fast stoff er oppløst og avkjøles der-o"' etter til 0°C. En strøm av fosgen ledes gjennom oppløsningen i. 10. minutter, og pH-verdien holdes på 5 ved tilsetning av vannfritt ' natriumacetat. Blandingen inndampes deretter ved 50°C,. og residuet suspenderes i 60 deler 0,5n natriumhydroksyd-oppløsning. Den resulterende suspensjon oppvarmes i 5 minutter ved 50 oC, avkjøles 9 parts of water are added to a solution of 2 parts of 2-hydrazine-5-methyl-3-n-propylpyrazine and 2 parts of glacial acetic acid in 25 parts of ethanol. The mixture is heated until all solids are dissolved and then cooled until 0°C. A stream of phosgene is passed through the solution for 10 minutes, and the pH is maintained at 5 by the addition of anhydrous sodium acetate. The mixture is then evaporated at 50°C. and the residue is suspended in 60 parts of 0.5N sodium hydroxide solution. The resulting suspension is heated for 5 minutes at 50 oC, cooled

o o

deretter til 0 C og den overstående.væske dekanteres fra et olje-aktig residuum. Denne væske behandles med karbon, filtreres og filtratet surgjøres med iseddik.''bet utfelte faste stoff filtreres vekk, vaskes, tørkes og rekrystalliseres fra metanol. Således oppnåes 3-hydroksy-6-metyl-8-n-propyl-s-triåzol/4,3-a/pyrazin-som "blék-gule krystaller med smeltepunkt l83-184°c."" then to 0 C and the supernatant liquid is decanted from an oily residue. This liquid is treated with carbon, filtered and the filtrate acidified with glacial acetic acid. The precipitated solid is filtered off, washed, dried and recrystallized from methanol. Thus, 3-hydroxy-6-methyl-8-n-propyl-s-triazole/4,3-a/pyrazine-like "pale yellow crystals with melting point 183-184°C" are obtained.

Eksempel 2 Example 2

En oppløsning av 3,5 deler etyl-klorformiat i 15 A solution of 3.5 parts of ethyl chloroformate in 15

deler etylacetat tilsettes langsomt under omrøring til en oppløs-ning av 5,1 deler 2-hydrazin-5-metyl-3-n-propylpyrazin ,i .50, deler etylacetat. Reaksjonstemperaturen holdes ved 20-25°C. Etter 1 time filtreres den resulterende suspensjon. Det faste stoff opp-løses i 35 deler vann og nøytraliseres ved tilsetning av natriumacetat. Det gule utfellingsprodukt som danner seg, samles og rekrystalliseres fra cykloheksan for å gi 2-etoksy-karbonyl-5-metyl-3-n-propylpyrazin med smeltepunkt 97-98°C. 2 deler av denne forbindelse kokes i 5 minutter i 20 deler vann og 3 deler av en 40 % oppløsning av natriumhydroksyd i vann. Oppløsningen som danner seg, omrøres med trekull og filtreres. Filtratet justeres til pH 5 ved tilsetning av eddiksyre. Utfellingsproduktet som danner seg, samles og rekrystalliseres fra metanol, og det oppnåes 3-hydroksy-6-metyl-8-n-propyl-s-triazol/4,3-a/pyrazin som blekgule nåler med smeltepunkt 183-184°c. parts of ethyl acetate are added slowly with stirring to a solution of 5.1 parts of 2-hydrazine-5-methyl-3-n-propylpyrazine in .50 parts of ethyl acetate. The reaction temperature is kept at 20-25°C. After 1 hour, the resulting suspension is filtered. The solid is dissolved in 35 parts water and neutralized by adding sodium acetate. The yellow precipitate that forms is collected and recrystallized from cyclohexane to give 2-ethoxy-carbonyl-5-methyl-3-n-propylpyrazine, mp 97-98°C. 2 parts of this compound are boiled for 5 minutes in 20 parts of water and 3 parts of a 40% solution of sodium hydroxide in water. The resulting solution is stirred with charcoal and filtered. The filtrate is adjusted to pH 5 by adding acetic acid. The precipitate that forms is collected and recrystallized from methanol, and 3-hydroxy-6-methyl-8-n-propyl-s-triazole/4,3-a/pyrazine is obtained as pale yellow needles with a melting point of 183-184°c.

Claims

Analogous method for the production of therapeutically effective pyrazine derivatives with the formula: 1 2

where R and R, which may be the same or different, stand for alkyl radicals with 1-4 carbon atoms, and X stands for a hydroxyl radical, characterized in that a pyrazinylhydrazine derivative with the formula:

where R 1 and R 2 have the meaning indicated above, is reacted with a reactive ester or halogen compound derived from carbonic acid, and, if necessary, any intermediate product obtained is treated with a base.