NO119416B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktivt 4'-demetyl-epipodofyllotoksin•

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av deniye terapeutisk aktive forbindelse k'-demetyl-epipodo- og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at h<1->demetyl-podofyllotoksin epimeriseres ved Cj-atomet.

Fremgangsmåten kan f.eks. utfores ved at V-demetyl-podofyllotoksin underkastes en syrekatalysert epimerisering. Epimeriser-ingen skjer fortrinnsvis i en blanding av vann og et med vann blandbart organisk løsningsmiddel, f.eks. aceton i nærvær av sterke syrer, som f.eks. sulfonsyrer, trifluoreddiksyre eller også mineralsyrer, ved en reaksjonstemperatur mellom 20 og 80 C.

k<x->demetyl-epipodofyllotoksin kan isoleres på i og for seg kjsnt måte og deretter renses, f.eks. ved krystallisering eller kromatografi. V-demetyl-epipodofyllotoksin er en ved romtemperatur fast krystallinsk forbindelse. Den besitter en sterk og selektiv hemmende virkning på delingsprosessene i cellekjernen og anvendes med fordel i de tilfelle hvor celledelingen henhv. celle-formeringen av medisinske eller andre grunner skal gjores langsommere eller forhindres.

Ved sammenligning av kl<->demetyl-epipodofyllotoksin med det fra det norske patentskrift nr. 93.077 tidligere kjente podofyllotoksin-p-D-glukosid viser det seg at den foreliggende forbindelse har en mer utpreget selektiv hemmende virkning på delingsprosessene i cellekjernen.

Den nevnte forbindelse ble provet in vitro på kulturen av mast-celletumor P-81 5 i mus. Med DE^Q betegnes den konsentrasjon i den folgende tabell som hemmer cellevelsten i mastcellene med $ 0%. I motsetning til de tidligere kjente podofyllotoksinderivater utmerker den nevnte forbindelse seg særlig ved at den mangler en alminnelig cytotoksisk virkning og bivirkninger som kvalme, oppkast og diaré.

Den nye forbindelse kan anvendes som legemiddel i seg selv

eller i tilsvarende legemiddelformer for enteral eller parenteral administrering. For fremstilling av egnede legemiddelformer forarbeides forbindelsene med uorganiske eller organiske, farmakologisk indifferente hjelpestoffer. 1 det folgende eksempel som skal illustrere utforelsen av fremgangsmåten er alle temperaturangivelser i °C. Smelte-henhv. spaltingspunktene er bestemt på Kofler-blokk.

Eksempel

h *- demetyl- epipodofyllotoksin

2 g V-demetyl-podofyllotoksin loses i 25 ml aceton og 15 ml vann og etter tilsetning av 5 ml konsentrert saltsyre oppvarmes 2 timer under tilbakelop. Deretter nøytraliseres syren med fast bariumkarbonat, det filtreres og filtratet befris i vakuum ved lfO°C for aceton. Blandingen av reaksjonsproduktene opptas i kloroform pluss 5$ aceton og inndampes i vakuum etter torring over natriumsulfat. For skilling av reaksjonsproduktene kromatograferes på silikagel. Kloroform pluss \% metanol eluerer

Claims (1)

1. forst små mengder forurensninger, deretter rent ^-demetyl-epipodofyllotoksin, senere folger med det samme elueringsmiddel utgangsmaterial. Krystallisering av de rene fraksjoner fra kloroform og fra metanol gir -demetyl-epipodofyllotoksin med smeltepunkt 228-230°C. ^a/D= -69,8° (c = 0,0630 i kloroform). PATENTKRAV Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt ^'-demetyl- epipodofyllotoksin med formel (I)

   karakterisert vedat h'-demetyl-podofyllotoksin epimeriseres ved Cj-atomet.