NO116250B

NO116250B -

Info

Publication number: NO116250B
Application number: NO157554A
Authority: NO
Inventors: L Benjamin
Original assignee: Norwich Pharma Co
Priority date: 1964-04-09
Filing date: 1965-04-06
Publication date: 1969-02-24
Also published as: AT248425B; GB1088472A; NL6504296A; NL123292C; BE662274A; FR1590062A; IL23143A; ES311004A1; CH443326A; DE1620071A1; DK106974C; FR4441M; BR6568571D0; US3277082A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av antimikrobielt aktive 6,7-dihydro-3-(5-nitro-2-furyl)-imidazo-^2,l-b7-l,5^-tiadiazin og salter herav.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye nitrofuranforbindelser, nærmere bestemt 6,7-dihydro-3-(5_nitro-2-furyl)-imidazo/<_>2,l-b7-l,3>4-tiadiazin med formelen

samt mineralsyresalter herav som kan gjengis med formelen

hvor X betegner..et anion, fortrinnsvis klor eller brom.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert, ved at et halogenmetyl-5-nitro-2-furylketon omsettes med l-amino-2-imidazo-lidintion og at den dannede forbindelse med den førstnevnte formel utvinnes som sådan eller i form av sitt mineralsyresalt.

De nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen er

krystallinske faste stoffer og saltene er lett oppløselige i vann. De har fremtredende antimikrobiell aktivitet og utmerker seg spesielt ved sin evne til å hindre vekst av grampositive og gramnegative organismer, som Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhosa, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Erysipelothrix rhusiopathiae og Aerobacter aerogenes. De er således egnet til å til-settes som den aktive, toksiske komponent i forskjellige farmasøytiske tilberedninger, som oppløsninger, salver, pastaer, suspensjoner og pulver beregnet til å bekjempe bakterier og å hindre utvikling og vekst av bakterier.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har også systemisk terapeutisk aktivitet, idet de ved peroral administrering til mus, som er dødelig infisert med Staphylococcus aureus eller Escherichia coli, eliminerer den dødelige konsekvens av slik infeksjon. Doser på størrelsesordenen 100 - 200 mg/kg sikrer en slik effekt uten uheldig innvirkning på det angjeldende dyr.

Ved tillempning av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan man hensiktsmessig gå frem således at man først fremstiller et salt, f.eks. et halogenhydrogensalt av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og deretter eventuelt fra dette frigjør basen. For dette formål omsettes et halogenmetyl-5-nitro-2-furylketon med l-amino-2-imidazolidintion i nærvær av et oppløsningsmiddel som etanol, og fortrinnsvis under innvirkning av varme for å påskynde reaksjonen. Når denne er avsluttet, utvinnes det dannede produkt, 7>8-dihydro-3-(5-nitro-2-furyl)-6H-imidazo/~2, l-b_7-l, 3,4-tiadiazinium halogen på vanlig måte, eller over-føres til tilsvarende base ved oppløsning i vann og nøytralisering med en passelig mengde av en alkalisk forbindelse, f.eks. natriumkarbonat.

Basen, 6,7~dihydro-3-(5-nitro-2-furyl)-imidazo-/~2,l-b7-1,3,4-tiadiazin på sin side kan lett overføres til et mineralsyresalt, f.eks. tilsvarende halogensyresalt, ved oppløsning i et egnet oppløs-ningsmiddel, f.eks. metanol, og tilsetning av tilsvarende halogen-hydrogensyre.

Utførelsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal i det følgende beskrives nærmere ved hjelp av noen ikke begrensende eksempler.

Eksempel 1.

6. 7- dihvdro- 3-( 5- nitro- 2- furyl)- imidazo/" 2, l- b7- l, 3, 4- tiadiazin.

A. Fremstilling av 7>8-dihydro-3~(5-nitro-2-furyl)-6H-imidazo-l ~ 2, l- b7- l, 3, 4- tiadiaziniumbromid.

En blanding av brommetyl-5-nitro~2-furylketon (46,8 g, 0,2 mol) og l-amino-2-imidazolidiation (23.4 g>0>2 mol) i etanol (225 ml) oppvarmes under tilbakeløp i 15 minutter. Det inntrer fullstendig oppløsning og deretter felles det ut et gult, fast stoff. Blandingen avkjøles og filtreres og gir derved 63 g (95 f°) av et produkt som spaltes over 235°C uten smeltning.

B. _ Fremstilling av 6,7-dihydro-3-(5-nitro-2-furyl)-imidazo/~ 2 , l- b/- l, 3, 4- tiadiazin.

7,8-dihydro-3-(5-nitro-2-furyl)-6H-imidazo/~2,l-b7-l,3,4-tiadiaziniumbromid (60 g, 0,l8 mol) oppløses i varmt vann (600 ml). Den varme' oppløsning behandles med trekull og filtreres i varm tilstand. Filtratet avkjøles til ca.<r>fO°G og gjøres alkalisk med en vannoppløs-ning av natriumkarbonat. Etter avkjøling i et isbad utvinnes det brunaktige, orangefargede stoff ved filtrering, vaskes med vann og tørkes ved 100°C. Deretter fåes et utbytte på 41 g (91 %) av det i overskriften angitte produkt som smelter ved ca. l65°C. Dette oppvarmes under tilbakeløp i metanol (800 ml) il time. Etter avkjøling filtreres blandingen og gir derved 35 g av brunaktig orangefargede krystaller med smeltepunkt 173 - 174°C.

Analyse beregnet for CgHgN^O^S: C 42,85, N 3,20, N 22,21

funnet C 42,91, N 3,45, N 22,25

Eksempel 2.

7.8- dihydro-3-(5-nitro-2-furyl)-6H-imidazo/~2,l-b7-l,3,4-tia-diazinium-klorid.

Forbindelsene ifølge eksempel 1 B (28 g, 0,11 mol) oppløses i metanol (l800 ml). Den varme oppløsning behandles med trekull og filtreres. Tørr klorhydrogen innledes i oppløsningen til den er sterkt sur. Det i overskriften angitte produkt adskiller seg fra oppløsningen som et gult, fast stoff etter at oppløsningen er fortynnet med eter

(600 ml) og avkjølt i isbad i flere timer. Det fåes et utbytte på 29 g (88 %). Produktet mørkner uten å smelte når det opphetes over

235°C

Analyse beregner for CgHgClN^O^S:

037,44, h 3,14, Cl 12,28, S 11,12

funnet C 37,64, H 3,05, Cl 12,07, S 11,10.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av 6,7-dihydro-3-(5-nitro-2-furyl)imidazo/~2,l-b7-l,3>4 -tiadiazin med antimikrobiell virkning og med formelen

eller mineralsyresalter herav, karakterisert ved at et halogenmetyl-5-nitro-2-furylketon omsettes med l-amino-2-imidazo- lidintion og at den dannede forbindelse med ovennevnte formel utvinnes som sådan eller i form av sitt mineralsyresalt.