NO116085B

NO116085B -

Info

Publication number: NO116085B
Application number: NO15373664A
Authority: NO
Inventors: H Rapson; E Stove
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1963-06-22
Filing date: 1964-06-19
Publication date: 1969-01-27
Also published as: DE1279021B; NL123293C; FR1406104A; FI44613B; GB1016875A; SE313814B; CH450430A; BE649197A; BR6459876D0; DK106973C; ES301096A1; AT249867B; FI44613C; NL6406859A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av et dehydratisert stabilt krystallinsk D (-)-a-aminobenzylpenicillin.

Det har vist seg at ustabiliteten ved oppbevaring av det _ kjente D(-)-a-aminobenzylpenicillin (6-D(-)-o-aminofenylacetamido-penicillansyre), aom er et verdifullt legemiddel mot infeksjonssyk-dommene fremkalt av Gram-positive og Gram-negative bakterier, skyldes forbindelsens innhold av krystallvann, og at denne ustabilitet kan unngåes ved dehydratisering av penicillinet.

Oppfinnelsen bygger på denne erkjennelse og angår en fremgangsmåte til fremstilling av et dehydratisert stabilt krystallinsk D(-)-a-aminobenzylpenicillin, som erkarakterisert vedat hydratisertD(-)-a-aminobenzylpenicillin dehydratiseres ved oppvarmning i et flytende medium tii en temperatur på over 60°C, hvoretter dehydratiseringsproduktet isoleres fra reaksjonsblandingen.

Ved denne fremgangsmåte kan det hydratiserte penicillins dehydratisering utføres på forskjellig måte. Således kan oppvarmnin-gen utføres med en suspensjon av det hydratiserte penicillin i vann eller et vannholdig organisk oppløsningsmiddel eller i nitrobenzen eller en alifatisk nitroforbindelse med høyst 6 karbonatomer, fortrinnsvis nitroetan, 1-nitropropan, 2-nitropropan eller især nitrometan.

Ved en annen fordelaktig utførelsesform for fremgangsmåten kan opp-varmningen av det hydratiserte penicillin utføres med en oppløsning i en fortynnet uorganisk syre, fortrinnsvis fortynnet saltsyre, under utfelning av dehydratiseringsproduktet ved tilsetning av en base, som kan være en uorganisk base, især natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en organisk base, især trietylamin, trietanolamin eller tri-n-butylamin. Når det anvendes en organisk base, kan utbyttet av det dehydratiserte penicillin økes ved å utføre dehydratiseringsproduktets utfelning og hensiktsmessig også penicillinoppløsningens oppvarmning i nærvær av et vannoppløselig organisk oppløsningsmiddel for det av den uorganiske syre og den organiske base dannede salt, og et sådant oppløsningsmiddel er f.eks. en alkohol, såsom 2-propanol eller tertiær butylalkohol.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen avhenger den til oppvarmning av det hydratiserte penicillin anvendte tid av den anvendte temperatur. Ved 70°C er en oppvarmningstid på i det høyeste 5 minutter som regel tilstrekkelig til oppnåelse av et så godt som vannfritt D(-)-aaminobenzylpenicillin, mens ved en høyere temperatur kan det anvendes en kortere oppvarmning.

Den ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte,

hittil ukjente stabile krystallform av så godt som vannfritt D(-)-a-aminobenzylpenicillin har et infrarødt spektrum som i følgende punkter avviker vesentlig fra det infrarøde spektrum av det hydratiserte penicillin. Det infrarøde spektrum av dehydratiseringsproduktet har i forhold til det infrarøde spektrum av de hydratiserte peni-cilliner i stedet for de ikke særlig utpregede bånd omkring 2,8 og 2,9 og 3,15^u, en meget skarp spiss ved 3, 0^ u, paret av ved siden av hverandre liggende bånd ved 6,25 og 6,37^u er erstattet med et par av sterkere bånd ved 6,35 og 6,6^u, hvorved det åpnes en kløft mellom disse bånd og det nærmeste bånd med en lavere bølgelengde ved 6,15^,u, og samtidig lukkes kløften mellom disse bånd og det nærmeste bånd med en høyere bølgelengde ved 6,7^u, og båndet med en moderat intensitet ved 7,52^u er forsvunnet og sannsynligvis forflyttet slik at det er gått sammen med båndet ved 7,7^u.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skål forklares nærmere

i de følgende eksempler under henvisning til tegningen, hvor:

fig. 1 viser det infrarøde spektrum av hydratisert D(-)-a-amino- benzylpenicillin med et vanninnhold på 14,3 %,

fig. 2 viser det infrarøde spektrum av det ved oppvarmning av det hydratiserte D(-)-a-aminobenzylpenicillin i et lukket glass-rør i 17 timer til 90°C erholdte-produkt,

fig. 3 viser det infrarøde spektrum av det ved oppvarmning av det hydratiserte D(-)-a-aminobenzylpenicillin i vann i 3 minutter til 80°C fremstilte dehydratiseringsprodukt med et vanninnhold på 2,7 %, og

fig. 4 viser det infrarøde spektrum av det ved oppvarmning av dehydratiseringsproduktet i et lukket glassrør i 17 timer til 90°C fremstilte produkt.

Eksempel 1

En vandig oppslemming av hydratisert D(-)-a-aminobenzyl-penicillin med en renhet som svarer til 85,7 % vannfritt D(-)-aamino-benzylpenicillin, og hvis infrarøde spektrum er som vist i fig. 1, oppvarmes i 3 minutter til 80°C, hvorpå penicillinet filtreres fra og tørres ved ca. 60°C. Dehydratiseringsproduktet, hvis infrarøde spektrum er som vist i fig. 3, har en renhet på 97,3 % og utbyttet er stør-re enn 90 % av utgangsmaterialet.

Dehydratiseringsproduktet oppvarmes i et lukket glassrør i

17 timer, 66 timer og 142 timer til 90°C. Renheten av de oppvarmede produkter hvis farve alltid var uforandret, og som alltid var krystal-linske, var henholdsvis 93,9 %, 95,7 % og 94,0 %. Det infrarøde spektrum av det i 17 timer oppvarmede produkt var som vist i fig. 4.

Til sammenligning ble det som utgangsmateriale anvendte, hydratiserte penicillin oppvarmet i et lukket glassrør i 17 timer til 90°C. Renheten av det oppvarmede produkt, som var et oransje-gul-far-vet residuum, var 2,3 %, og produktets infrarøde spektrum var som vist i fig. 2.

Eksempel 2

En suspensjon av 1 g D(-)-a-aminobenzylpenicillin-trihydrat, fremstilt ved omrøring, og hvis infrarøde spektrum ligner spektret ifølge fig. 1, i en blanding av 2,4 ml vann og 13,6 ml propanol-2 oppvarmes hurtig til kokepunktet og kokes deretter i 5 minutter, hvorpå den varme suspensjon filtreres, og det frafiltrerte penicillin tørres ved ca. 60°C. Utbyttet av det dehydratiserte penicillin er 0,8 g.Penicillinets infrarøde spektrum ligner spektret ifølge fig. 3.

Eksempel 3

A. Ved koking av en blanding av 60 ml nitrometan og 6 g hydratisert D(-)-aaminobenzylpenicillin med et vanninnhold på 11 % og en renhet på 86 %, bestemt som vannfritt penicillin, i 5 minutter, filt-rering av blandingen og tørking av filterresten ved ca. 60°C fremstil-les 4,94 g D(-)-a-aminobenzylpenicillin med et vanninnhold på 0,8 % og en renhet på 98 %. Etter oppvarmning av produktet i 45 timer til 90°C var renheten 91 %.

Ved gjentagelse av forsøket ble det oppnådd 5,09 gD(-)-a-aminobenzylpenicillin med et vanninnhold på 1 % og en renhet på 92 %. Etter oppvarmning av produktet i 45 timer til 90°C var dets renhet 87 %.

Til sammenligning ble det som utgangsmateriale anvendte hydratiserte D(-)-a-aminobenzylpenicillin oppvarmet i 45 timer til90°C. Produktets renhet var 0 %.

B. Forsøk A ble gjentatt med et hydratisert D(-)-a-aminobenzyl-penicillin med et vanninnhold på 13 % og en renhet på 77 %. Det ble oppnådd 4,84 g dehydratisert penicillin med et vanninnhold på 1,2 %, og en renhet på 92 %. Etter oppvarmning av produktet i 45 timer til 90°C var dets renhet 85 %.

Til sammenligning ble det som utgangsmateriale anvendte hydratiserte D(-)-a-aminobenzylpenicillin oppvarmet i 45 timer til 90°C. Produktets renhet var 0 %.

Eksempel 4

Oppløsninger av 4 g hydratisert D(-)-a-aminobenzylpenicil-lin, hvis infrarøde spektrum lignet spektret ifølge fig. 1, i 10 ml N-saltsyre ble oppvarmet til forskjellige temperaturer, hvoretter

det ved den anvendte temperatur under omrøring ble tilsatt 5 ml 2 N vandig natriumhydroksydoppløsning, og den anvendte temperatur ble opprettholdt i noen minutter, inntil utfelningen av penicillinets krystaller var avsluttet, hvorpå krystallene ble filtrert fra og tørket i 2 timer ved 62-65°C.

Ved anvendelse av en temperatur på 30-35°C ble det erholdt 3,51 g penicillin, hvis infrarøde spektrum lignet utgangsmaterialets infrarøde spektrum.

Ved anvendelse av en temperatur på 40-45°C ble det erholdt 3,25 g penicillin, hvis infrarøde spektrum lignet utgangsmaterialets infrarøde spektrum.

Ved anvendelse av en temperatur på 50-55°C ble det erholdt 2,92 g penicillin, hvis infrarøde spektrum var en blanding av spektret ifølge fig. 1 og av spektret ifølge fig. 3.

Ved anvendelse av en temperatur på 55-60°C ble det erholdt 2,66 g penicillin, hvis infrarøde spektrum var en blanding av spektret ifølge fig. 1 og av spektret ifølge fig. 3.

Ved anvendelse av en temperatur på 60-65°C ble det erholdt 2,62 g penicillin, hvis infrarøde spektrum lignet spektret ifølge fig. 3.

Ved anvendelse av en temperatur på 80°C ble det erholdt

2,38 g penicillin, hvis infrarøde spektrum lignet spektret ifølge fig. 3.

Ved anvendelse av en temperatur på 100°C ble det erholdt 1,46 g penicillin, hvis infrarøde spektrum lignet spektret ifølge fig. 3.

Eksempel 5

En oppløsning av 4 g hydratisert D(-)-a-aminobenzylpenicil-lin i 5 ml 2 N saltsyre, som var fortynnet med 20 ml tertiær butylalkohol ble oppvarmet til 70°C, hvorpå det ved samme temperatur under omrøring ble tilsatt 1,38 ml trietylamin, hvorved penicillinet ble utfelt. Til blandingen ble tilsatt 25 ml kokende tertiær buta-nol, og blandingen ble omrørt inntil dens temperatur var falt til 65°C, hvorpå det utkrystalliserte penicillin ble frafiltrert og tør-ket ved 62°C. Man fikk 2,96 g dehydratisert D(-)-a-aminobenzylpeni-cillin, hvis infrarøde spektrum lignet spektret ifølge fig. 3. Utbyttet var 85 % av det teoretiske.

Eksempel 6

En med 2,5 ml vann og 42,5 ml tertiær butylalkohol fortynnet oppløsning av 4 g hydratisert D(-)-a-aminobenzylpenicillin i 5

ml 2N saltsyre ble oppvarmet til 70°C, og ved denne temperatur ble det under omrøring tilsatt 1,38 ml trietylamin med en slik hastighet at det såvidt mulig ble unngått en geldannelse. Blandingen ble holdt ved 70°C inntil det var dannet en krystallinsk utfelning, som ble frafiltrert og tørket ved 62°C. Man fikk 2,95 g krystallinsk stabilt dehydratisert D(-)-a-aminobenzylpenicillin med et infrarødt spektrum som lignet spektret ifølge fig. 3. Utbytte: 86 % av det teoretiske.

Eksempel 7

En med 40 ml tertiær butylalkohol fortynnet oppløsning av

4 g hydratisert D(-)-a-aminobenzylpenicillin, hvis infrarøde spektrum ligner spektret ifølge fig. 1., i 10 ml 1 N saltsyre ble oppvarmet til 70°C, hvorpå det ved denne temperatur under omrøring ble tilsatt 1,38 ml trietylamin, og omrøringen ble fortsatt inntil blandin-gens temperatur var falt til ca. 60°C. De utskilte penicillinkrystal-ler ble frafiltrert og tørket ved ca. 62°C. Man fikk 2,71 g dehydratisert krystallinsk D(-)-a-aminobenzylpenicillin med et infrarødt spektrum som lignet spektret ifølge fig. 3. Utbyttet: 78 % av det teoretiske.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av dehydratisert stabilt krystallinsk D(-)-a-aminobenzylpenicillin, karakterisert ved at hydratisert D(-)-a-aminobenzylpenicillin dehydratiseres ved oppvarmning i et flytende medium til en temperatur på over 60°C, hvoretter dehydratiseringsproduktet isoleres fra reaksjonsblandingen.