NL8901431A - Gevriesdroogd, poedervormig cyclofosfamidepreparaat, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. - Google Patents

Description

Korte aanduiding: Gevriesdroogd, poedervormig cyclofosfamideprepa- raat, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.

De iiitvinding heeft betrekking op een gevriesdroogd, poedervormig cyclof osf amidepreparaat. Dergelijke preparaten zijn in verschillende vormen bekend, zoals bijv. blijkt uit Journal of Parenteral Science & Technology, vol. 42, no. 1, blz. 29-37 en no. 5, blz. 165-173. Zoals uit de genoemde artikelen blijkt, heeft men cyclof osfamide, gemengd met een drager, tot volledig watervrij drooggevroren en daarna bevochtigd, waarbij in de meeste gevallen het monohydraat verkregen werd. Uit de genoemde artikelen blijkt verder, dat de stabiliteit van in het bijzonder een mengsel van cyclofosfamide met mannitol belangrijk verbeterd wordt, wanneer het cyclofosfamide in het monohydraat wordt omgezet. Volgens het eerstgenoemde artikel was het reeds bekend, dat cyclofosfamide-monohy-draat bij kamertemperatuur kristallijn en stabiel is, maar bij verhoogde temperatuur en in waterige oplossing snel ontleedt. Van gevriesdroogd cyclofosfamide was nog zeer weinig over de stabiliteit bekend. In de genoemde artikelen zijn geen proeven genomen met gevriesdroogd cyclofos-famide-monohydraat, maar het monohydraat is uit het gevriesdroogde anhy-draat bereid en slechts in.oplossing qp zijn stabiliteit onderzocht.

In het verleden heeft men wel een farmaceutisch preparaat in de handel gebracht van het cyclofosfamide-monohydraat in de vorm van een grof poeder gemengd met keukenzout ten behoeve van de isotoniciteit, maar dit preparaat is inmiddels verdrongen door het drooggevroren mengsel van cyclofosfamide-monohydraat en mannitol.

De beide genoemde preparaten hébben het bezwaar, dat het cyclofosfamide zo altijd gemengd met een andere stof wordt afgeleverd.

Gevonden werd nu, dat cyclofosfamide-monohydraat zonder toevoeging gevriesdroogd kan worden en dat gevriesdroogd, poedervormig cyclofosfamide-monohydraat zonder verdere toevoeging stabiel is.

De uitvinding verschaft derhalve een gevriesdroogd, poedervormig cyclof osf amidepreparaat, dat tot kenmerk heeft, dat het cyclofosfamide-monohydraat zonder verdere toevoeging bevat.

Tevens verschaft de uitvinding een werkwijze ter bereiding van een gevriesdroogd cyclof osf amidepreparaat, die tot kenmerk heeft, dat men het cyclofosfamide zonder toevoeging droogvriest en de droogvriesomstan-digheden zo regelt, dat het monohydraat wordt verkregen.

Het gevriesdroogde cyclofosfamide-monohydraat volgens de uitvinding is niet alleen stabiel, maar heeft het verdere voordeel, dat het snel oplost, dit in tegenstelling tot het kristallijne produkt

Het zodanig droogvriezen van het cyclofosfamide, dat het monohy-draat wordt verkregen, biedt op zichzelf geen moeilijkheden. De juiste omstandigheden hangen uiteraard af van de gebruikte droogvries inrichting. De onderstaande voorbeelden beschrijven proeven met droogvries inrichtingen, die thans bij aanvraagster in gebruik zijn. Met nadruk wordt er qp gewezen, dat bij andere inrichtingen de optimale omstandigheden hiervan kunnen verschillen.

Voorbeeld I

Droogvriezen van 100 flacons cyclofosfamide, 500 mg Invriezen 4 uren bij -70 °C

Droogvriezen 20 uren bij plaattemperatuur -8 tot -4°C

condensortemperatuur -708 C druk 70-90 Ba 38 uren bij plaattemperatuur -2 tot 0°C condensortemperatuur -708 C druk 90-120 Ba

10 uren bij plaattemperatuur -108 C

condensortemperatuur -708 C druk 200-300 Pa

Er werd een onberispelijk monohydraat verkregen.

Voorbeeld II

Droogvriezen van 100 flacons cyclofosfamide, 100 mg

Invriezen 4 uren bij -208C

4 uren bij -408C

Droogvriezen 2 uren bij plaattemperatuur -2°C

condensortemperatuur -408C druk 90-120 Pa

20 uren bij plaattemperatuur -108 C

condensortemperatuur -408C druk 200-300 Pa

Er werd een onberispelijk monohydraat verkregen.

Voorbeeld UI

Droogvriezen van 1200 flacons cyclofosfamide, 100 mg Invriezen 2 uren bij -70 °C

Droogvriezen 16 uren bij plaattemperatuur -2 tot 0°C

condensortenperatuur -70°C druk 100-200 Pa

14 uren bij plaattemperatuur -10 °C

condensortenperatuur -70 °C druk 200-300 Pa

Er werd een onberispelijk monchydraat verkregen.

Claims (2)

1. Gevriesdroogd, poedervormig cyclof osfamidepreparaat, met het kenmerk, dat het cyclofosfamide-monohydraat zonder toevoeging bevat.

2. Werkwijze ter bereiding van een gevriesdroogd cyclof osf amidepreparaat, met het kenmerk, dat men het cyclofosfamide zonder toevoeging droogvriest en de droogvriescamstandigheden zo regelt, dat het monohy-draat wordt verkregen.