NL8900185A - Ergolinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. - Google Patents

Description

ΐ *

Ergolinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op ergolinede-rivaten en op werkwijzen voor hun bereiding, op farmaceutische preparaten die deze ergolinederivaten bevatten, evenals op het toepassen van deze verbindingen bij therapeutische behandeling.

5 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op op de 8-plaats ongesubstitueerde en op de 9-plaats gesubstitueerde ergolinederivaten, in de vorm van de vrije basen en hun zuuradditiezouten.

Deze ergolinederivaten, hierna als nieuwe verbindingen aangeduid, omvatten de 8-ongesubstitueerde, 9-gesubstitueerde, deri-10 vaten van alle in de natuur voorkomende alkaloïden of hun synthetisch toegankelijke derivaten, die de tetracyclische ergolinestructuur bevatten. Ze kunnen op één of een aantal van de volgende plaatsen 1,2, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 13 en 14 de in de chemie van de moederkoren-alkalolden gebruikelijke substituenten bevatten, zoals bijvoorbeeld 15 in Ergot Alkaloids and Related Compounds, Handbook of Experimental

Pharmacology, Vol. 49, Ed. B. Berde and H.0. Schild, Berlin Heidelberg New York 1978 is beschreven. Ze kunnen in racemische of in een optische aktieve vorm aanwezig zijn, bijvoorbeeld als 9R- of 9s-isome-ren. De uitvinding omvat zowel de racematen als de optisch aktieve 20 vormen.

De nieuwe verbindingen kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van zuuradditiezouten voorkomen. Zowel de vrije vorm als de zoutvormen maken deel uit van de uitvinding.

De substituent op de 9-plaats is bij voorkeur een aryl- 25 groep.

De arylgroep is bijvoorbeeld een desgewenst mono- of meervoudig gesubstitueerde, één- of meerkernige, homo- of hetero-aromatische rest, waarbij als substituenten bijvoorbeeld halogeen, hydroxyl of acyloxy-, alkyl-, trifluormethyl-, alkoxy-, aryl-, 30 nitro-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of alkylaminogroepen in aanmer king komen.

Het verdient aanbeveling dat de arylgroep een desgewenst gesubstitueerde fenylgroep is, in het bijzonder een niet-gesubstitueerde fenylgroep.

35 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbin dingen met formule I, waarin 8300 185 * * - 2 - R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en R2 een furanylgroep of een desgewenst door fluor, chloor, broom, alkyl en/of alkoxy met telkens 1-4 koolstofatomen en/of 5 trifluormethyl mono- of di-gesubstitueerde fenylgroep weergeeft, in de vorm van de vrije basen of in de vorm van een zuuradditiezout.

Zoals het in de vakliteratuur gebruikelijk is, worden door formule 1 zowel de isomeren met de aangeduide configuratie als hun antipoden omvat. De uitvinding heeft zowel betrekking op de beide an-10 tipoden, als de overeenkomstige racematen.

Voor zover in de verbindingen met formule I de hiervoor gedefinieerde alkyl- of alkoxygroepen aanwezig zijn, bezitten deze bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen en zijn in het bijzonder de methyl-of methoxygroep.

15 De uitvinding omvat bijvoorbeeld een groep verbindingen met formule I, waarin R^ een hiervoor aangeduide betekenis heeft en R2 een furanylgroep of een desgewenst door fluor, chloor, broom, alkyl en/of alkoxy met 1-4 koolstofatomen mono- of digesubstitueerde fenylgroep is.

20 Volgens de onderhavige uitvinding verkrijgt men de nieuwe verbindingen via een werkwijze waaronder de stap valt dat men een overeenkomstig 2,3-dihydro-ergoline oxydeert en de verkregen verbinding als vrije base of als zuuradditiezout wint.

In het bijzonder verkrijgt men de verbindingen met formu-25 le I en de zuuradditiezouten daarvan via een werkwijze die de stap omvat dat men verbindingen met formule II, waarin R^ en R^ de hiervoor aangeduide betekenissen hebben, oxydeert en de verkregen verbindingen met formule I in de vorm van de vrije basen of in de vorm van een zuuradditiezout wint.

30 De oxydatie van de verbindingen met formule II kan volgens op zichzelf uit de chemie van de moederkorenalkalolden bekende methoden geschieden. Men past bijvoorbeeld een mild oxydatiemiddel, zoals mangaandioxyde of benzeenseleenzuuranhydride, toe»

Het opwerken van de verkregen reactiemengsels en de zuive-35 ring van de op deze wijze verkregen verbindingen met formule I kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd.

De racemaatscheiding, indien deze gewenst is, kan volgens een op zichzelf bekende wijze geschieden, bijvoorbeeld via een tijde- 89 00 185 .* i % - 3 - lijke vorming van een zuuradditiezout met een optisch aktief zuur en gefraktioneerde kristallisatie van de diastereoisomere zuuradditie-zouten. Optisch zuivere verbindingen met formule I kunnen eveneens via optisch zuivere uitgangsverbindingen worden bereid.

5 De vrije basen kunnen op een bekende wijze in hun zuuraddi- tiezouten worden omgezet en omgekeerd.

De uitgangsverbindingen met formule II kunnen volgens reac-tieschema A, volgens op zichzelf bekende methoden, zoals bijvoorbeeld is beschreven in voorbeeld 1, worden verkregen.

10 Indien de bereiding van de uitgangsmaterialen niet is be schreven, zijn deze materialen bekend of kunnen volgens bekende methoden worden bereid.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op de uitgangsmaterialen met formules II, III, IV, V en VI en hun toepassing als farma-15 ceutica.

De nieuwe verbindingen in de vorm van de vrije basen of van fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten, hierna als verbindingen volgens de uitvinding aangeduid, zijn tot nu toe niet in de literatuur beschreven. Ze vertonen bij proeven op dieren interressante 20 farmacodynamische eigenschappen en kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen in het bijzonder een dopaminerge werking in vivo op het centrale zenuwstelsel, hetgeen blijkt uit een contralaterale rotatie bij toediening in doses 25 van 1-10 mg/kg p.o. of 0,3-3 mg/kg s.c. of i.p. bij ratten, waarbij door een 6-hydroxydopamine injectie een unilaterale verwonding van de nigroneostriatale dopaminebaan werd veroorzaakt /U. üngerstedt en med.,

Brain Res. 24 485 (1970)7*

De verbindingen volgens de uitvinding zijn derhalve bruik-30 baar ter behandeling van de ziekte van Parkinson.

De verbindingen met formule I in de vorm van de vrije basen of van fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten, hierna als voorkeursverbindingen aangeduid, bleken bijzonder aktieve middelen tegen de ziekte van Parkinson te zijn.

35 Bovendien werd gevonden dat de voorkeursverbindingen vol gens de hierna volgende proeven aktief zijn:

De voorkeursvefbindingen brengen bij een waarnemingsproef bij muizen, in doses van 1-300 mg/kg p.o., een verlenging van de 8900 185 t - 4 - * waaktoestand, evenals een verhoogde reactiviteit voor externe prikkels, teweeg.

Bij de slaap-waak-cyclus bij chronisch geïmplanteerde ratten brengen ze in een dosis van 1-100 mg/kg p.o. een verhoging van 5 de REM-slaap tot stand.

Verder veranderen ze in een dosis van 1-300 mg/kg p.o.

14 de C-deoxyglucose-opname in bepaalde gebieden van de hersenen, in het bijzonder in dopaminerge gebieden (Methode nach L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7 - 36, 10 H.E, Savaki en med., Brain Research 1982, 233, 347 en J. McCulloch en med., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133 - 136).

De verbindingen die de voorkeur hebben zijn derhalve geschikt voor de behandeling van primaire degeneratieve dementie, 15 in het bijzonder van de ziekte van Alzheimer,

De voorkeursverbindingen vertonen verder een antidepressie- door ve werking, die bij proeven op dieren door remming van de tetrabenazi-ne geïnduceerde katalepsie en ptosis bij ratten werd vastgesteld.

Groepen van 6 ratten van een Sprague-Dawley stam ontvingen 20 de te onderzoeken verbinding 30 minuten voor tetrabenazine (10 mg/kg i.p.). 40 Minuten na het toedienen van tetrabenazine werd de katalepsie van elke rat bepaald door de voorpoten op een 7 cm hoog houten \ blok te plaatsen. De tijd, gedurende welke het dier in deze onnatuurlijke houding blijft staan, werd gemeten, tot eenmaximum van 45 secon-25 den. Onmiddellijk na de bepaling van de katalepsie werd de mate van ptosis via een schaal van 4 punten vastgesteld. Geen ptosis werd door 1 weergegeven, terwijl bij 4 de ogen volledig waren gesloten. De punten die afzonderlijk bij de 'ogen werden gemeten, werden opgeteld, zodat maximaal een 8 kan worden gemeten. Wordt een katalepsie van 29 30 seconden of korter waargenomen, dan wordt aangenomen, dat de door te trabenazine geïnduceerde katalepsie werd geantagoniseerd. Bij ratten met een ptosis puntenaantal van minder dan 3 werd aangenomen, dat deze tegen het ptoseeffekt van tetrabenazine zijn beschermd. Deze behandeling werd 60 minuten na tetrabenazine herhaald. De antagonistische 35 werkingen werden in procenten uitgedrukt.

Bij de hiervoor beschreven proef remmen de voorkeursverbindingen de door tetrabenazine geïnduceerde katalepsie en ptosis na toediening van een dosis van 5-50 mg/kg i.p.

89 00 185 .

A

- 5 -

De voorkeursverbindingen zijn derhalve bruikbaar als antidepressiva .

De verbindingen die de voorkeur hebben vertonen verder een anxiolytische werking, die bij proeven op dieren bijvoorbeeld 5 via de viezplatenproef volgens C. Aron en med., Neuropharmacology 10, 459 - 469 (1971) werd vastgesteld. Volgens deze proef zijn de voorkeursverbindingen bij toediening van doses van 10-100 mg/kg p.o. werkzaam.

De voorkeursverbindingen kunnen derhalve als anxiolytica 10 worden toegepast.

De verbindingen die de voorkeur hebben vertonen verder een werking tegen zwaarlijvigheid, die bij proeven op dieren werd vastgesteld, bijvoorbeeld door hun vermogen het lichaamsgewicht en het voedselgebruik bij honden bij toediening van doses van 7-28 mg/kg/dag 15 te verlagen, of door hun werking volgens de concurrerende voederings- situatieproef.

Bij deze proef werden paren van OF-1 mannetjesmuizen gedurende 10 minuten gedwongen om één enkel voedselkogeltje te wedijveren, waarbij men gedurende 6 uren, alvorens men beide muizen in een 20 neutrale kooi had geplaatst, hun van voedselhad onthouden. Tengevolge van de nabijheid van de muizen wordt de neiging om te eten volgens een competitie in overeenstemming gebracht met de neiging zich gezamenlijk met elkaar bezig te houden. Een uur voor het onderzoek verkreeg één partner het geneesmiddel en de andere de placebo, via orale 25 weg. De veelvuldigheid en duur van de sociale aktiviteiten en eetpe- rioden werden bij beide dieren gemeten. De werkingen van het geneesmiddel werden bepaald door berekening van de doorsneeverschillen tussen de gedragsreacties van met geneesmiddel en met placebo behandelde partners (binnen de groepen). In alle gevallen werden 8 paren van mui-30 zen-behandeling onderzocht, waarbij de "Wilcoxon sign rank” proef werd toegepast ter beoordeling van de werkingen binnen de groepen (p ^ 0,05, 2-schwSnzig). Een afzonderlijke groep, waarin beide partners de drager ontvingen, diende als onafhankelijke controle. Verschillen tussen de resultaten van deze muizen en de onderzoekgroepen 35 werden beoordeeld onder toepassing van de Mann-Whitney ü proeven, (datwil zeggen door vergelijking van de groepen).

Bij het hiervoor beschreven onderzoek brengen de voorkeursverbindingen een doses-afhankelijke vermindering van het eten bij 89 00 185 - 6 - toediening van doses van 3-30 mg/kg p.o. teweeg, terwijl bij dezelfde dosis het aantal sociale wisselwerkingen niet significant veranderde.

De aanbevolen verbindingen zijn derhalve geschikt ter behandeling van zwaarlijvigheid.

5 De verbindingen die de voorkeur hebben bezitten verder een cardiovasculaire werking, die bij proeven op dieren werd vastgesteld, bijvoorbeeld bij een geanesthetiseerde hond volgens B.J. Clark, Postgrad. Med. J. 57 (suppl. 1) 45 - 54 (1981). Volgens dit onderzoek veroorzaken de voorkeursverbindingen een verlaging van de bloed-10 druk, een toename van de bloedstroom in de mesenteriale arteriën en een afname van de vaatweerstand in de mesenteriale arteriën na toediening van 0,3 mg/kg i.v.

De verbindingen die de voorkeur hebben zijn derhalve bruikbaar ter behandeling van verhoogde bloeddruk, van chronische hartin-15 sufficiëntie en chronisch nierfalen.

De verschillende, genoemde, indikaties wijzen erop dat de voorkeursverbindingen bruikbaar zijn bij schizofreniën (negatieve symptomen).

Voor de hiervoor genoemde therapeutische werkingen ligt 20 een geschikte, dagelijkse dosis in het traject van ongeveer 1-100 mg, in het bijzonder ongeveer 20 tot 80 mg, van de verbindingen volgens de uitvinding, die doelmatig bijvoorbeeld in gedeeltelijke doses tot 4 maal daags worden toegediend.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen via elke ge-25 bruikelijke weg worden toegediend, bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die één of een aantal verbindingen volgens de 30 uitvinding desgewenst tezamen met minstens één farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel bevatten. Dergelijke preparaten kunnen volgens een op zichzelf bekende wijze worden bereid of vervaardigd. Een-heidsdoseringsvormen bevatten bijvoorbeeld ongeveer 0,25 mg tot ongeveer 50 mg van een verbinding volgens de uitvinding.

35 De in de hierna volgende voorbeelden in graden Celsius op gegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.

89 00 18 δ.'' - 7 - :ν

Voorbeeld 1: (+)~/5R(5g,9a,10a)/-6-methyl-9-fenyl-ergoline of (+?-/5R,9R,10R7~6-methyl-9-fenyl-ergoline a) (-)- (2aS) -l-benzoyl-4-methylamlp.o-l· 2,2a, 3-tetrahydro- 5 benz/c,d/indool»

Men leidde in een oplossing van 20 g (73 mMol) (+)-1-benzoyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-ketobenz/c,d7indool en 2 g Monmoril-lonit (K10)-katalysator in 200 ml tetrahydrofuran bij een temperatuur tussen 0 en 5°C 12 g methylamine. Na 5 uren roeren bij 0°C filtreerde 10 men de oplossing, verdampte het oplosmiddel en kristalliseerde het residu uit een mengsel van methyleenchloride en ether. De aldus verkregen, in de titel genoemde, verbinding smelt bij 163°C (ontl.) —20 /a/^ = -154° (c = 1 in methyleenchloride).

b) (-)~/3s(9a)7-l-benzoyl-2,3-dihydro-5,10-didehydro-7- 15 oxo-6-methyl-9-fenyl-ergoline.

Men druppelde bij -20°C aan een oplossing van 20,9 g (72 m.mol) van de onder a) verkregen verbinding en 11 ml (130 m.mol) pyridine in 400 ml methyleenchloride 12,5 g (75 m.mol) kaneelzuurchlo- ride, opgelost in 60 ml methyleenchloride, toe. Na nog 3,5 uren roe- 20 ren werd de reactieoplossing gewassen met water, 2 N-zoutzuur en een verzadigde kaliumwaterstofcarbonaatoplossing. Na drogen boven magne- siumsulfaat werd de geel-bruine olie met een mengsel van aceton en __20 pentaan gekristalliseerd. Smeltpunt: 248-250°C. /a/^ = -149,3° (c = 1 in methyleenchloride).

25 c) (+)-/3S (9ot)7-l-benzoyl-2,3-dihydro-5,10-didehydro-6- methyl-9-fenyl-ergoline.

Door toedruppelen van 10,1 g (100 m.mol) zwavelzuur in een suspensie van 7,8 g (200 m.mol) lithiumaluminiumhydride in 175 ml tetrahydrofuran bij -30°C werd aluminiumhydride verkregen. In deze 30 suspensie druppelde men bij 15-20°C binnen 30 minuten 17 g (41 m.mol) van de onder b) verkregen verbinding. Na nog 2 uren roeren druppelde men achtereenvolgens bij 0°C 25 ml van een.verzadigde natriumsulfaat- oplossing en 10 ml van een geconcentreerde natriumhydroxydeoplossing toe. Na filtreren en afdestilleren van het oplosmiddel werd het 35 verkregen residu uit een mengsel van ether en pentaan gekristalliseerd, smeltpunt: 144-146°C.

—20 /a/ =111,5° (c = 1 in methyleenchloride).

89 00185.’ ι - a- - d) (-)-/3S(5β,9α,ΙΟβ)/-l-benzoyl-2,3-dihydro~6-methyl-9-fenyl-ergoline.

Men voegde bij 0°C aan een oplossing van 14 g (35,6 m.mol) van de onder c) verkregen verbinding en 50 mg broomkresol-groen in 5 450 ml van en mengsel van tetrahydrofuran en methanol (2:1) 3,4 g

NaCNBH^ toe. Met behulp van 14 ml 4,3 N-zoutzuur in ethanol werd de pH op 5 gehouden. Na 2,5 uren werd de oplossing ingedampt, met een verzadigde kaliumcarbonaatoplossing alkalisch gemaakt en met methy- leenchloride geëxtraheerd. Na drogen en indampen verkreeg men gele —20 10 kristallen met een smeltpunt van 89-92°C, /α/β = -39,9° (c = 1 in methyleenchloride).

e) .(-)-/3S (5β,9α, 10a)7~l"~benzoyl-2,3-dihydro-6-methyl-9-f enyl -ergol ine.

Een oplossing van 12 g (32 m.mol) van de onder d) verkre-15 gen verbinding, 8,5 g (32 m.mol) 18-kroon-6 en 3,6 g (32 m.mol) kalium-t.-butylaat in 250 ml abs. dimethylsulfoxyde werd 18 uren geroerd bij kamertemperatuur. Na verdunnen met 500 ml ijswater werd 3 malen geëxtraheerd met ethylacetaat en werden de organische fasen nog 1 maal gewassen met water, met magnesiumsulfaat gedroogd en in-20 gedampt. De donkerbruine olie werd uit een mengsel van aceton en pentaan herkristalliseerd. Smeltpunt: 125-127°C.

—20 /a/^ = -107,4° (c = 1 in methyleenchloride).

f) (~)~/3S(5β,9α,10a)7~2,3-dihydro-6-methyl-9-fenyl-ergo-line.

25 Een oplossing van 6,0 g (15 m.mol) van de onder e) verkre gen verbinding, 30 ml 1 N-zoutzuur en 500 mg palladiumkatalysator (10%) in 100 ml methanol werd bij kamertemperatuur gehydrogeneerd.

Na affiltreren van de katalysator werd aan de oplossing 100 ml van een 2 N-natriumhydroxydeoplossing toegevoegd en werd met methy-30 leenchloride geëxtraheerd. De organische fasen werden na drogen bo ven magnesiumsulfaat ingedampt. Het kristallijne residu smelt bij —20 159-160°C. /a/^ = -86,6° (c = 1 in methyleenchloride).

g) (+)-/5R(5β,9α,10a)7~6~methyl-9-fenyl-ergoline.

Een oplossing van 4,5 g (14,8 m.mol) van de onder f) 35 verkregen verbinding, 5,2 g (44,3 m.mol) indool en 2,8 g benzeense- leenzuuranhydride in 90 ml tetrahydrofuran werd 4 uren geroerd bij 89 00 185 ^ i - 9 - kamertemperatuur. Na indampen herkristalliseerde men het verkregen residu uit een mengsel van aceton en ether. Smeltpunt:> 290° —20 /a/ =31/0° (c = 0,5 in pyridine).

Analoog aan voorbeeld 1, echter uitgaande van (±)-l-benzoyl-5 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-ketobenz/c,d/indool werden de volgende racematen verkregen:

Voorbeeld Smpt. (base) 2 CH3 fenyl 266 - 267° 10 3 CH^ p-Cl-fenyl 263 - 265° (ontl.) 4 CH.-CH -CH fenyl 227 - 228° Z ^ j 5 CH^ furanyl 250 - 252° 6 CH^ 3,4-diOMe-fenyl 241 - 243° 7 H fenyl 237 - 238° 15 8 CH3 p-F-fenyl 277 - 282° (ontl.) 9 CH3 p-CF3-fenyl 240 - 243° (ontl.)

Analoog aan voorbeeld 1, echter uitgaande van het geschikte enantiomeer van 1-benzoyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-ketobenz/c,d/indool> 20 werden de volgende enantiomeren verkregen:

Voorbeeld R^ R^ Smpt. (base) draaiing 10 CH3 fenyl > 300° 11 CH3 p-F-fenyl vanaf 260° ontl. + 12 CH3 p-F-fenyl vanaf 270° ontl.

89 00 185 .

Claims (12)

1. Een op de 8-plaats ongesubstitueerd, en op de 9-plaats gesubstitueerd ergolinederivaat in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout.

2. Een verbinding met formule I, waarin

3. Een verbinding met formule I volgens conclusie 2, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen voorstelt en

15 R^ een furanylgroep of een desgewenst door fluor, chloor, broom, alkyl en/of alkoxy met 1-4 koolstofatomen mono- of digesubstitueerde fenylgroep weergeeft, in de vorm van de vrije base of in de vorm van een zuuradditiezout.

4. (+)-/5R(5B,9a,10a)7~6-niethyl-9-fenyl-ergoline in de 20 vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout.

5. Werkwijze voor het bereiden van een ergolinederivaat, met het kenmerk, dat men een op de 8-plaats ongesubstitueerd en op de 9-plaats gesubstitueerd ergolinederivaat in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout bereidt onder toepassing van de stap dat men 25 een overeenkomstig 2,3-dihydroergoline oxydeert en de verkregen ver binding als vrije base of als zuuradditiezout wint.

5 Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof- atomen voorstelt en een furanylgroep of een desgewenst door fluor, chloor, broom, alkyl en/of alkoxy met telkens 1-4 koolstofatomen en/of tri- f fluormethylmono- of digesubstitueerde fenylgroep weergeeft, in de 10 vorm van de vrije base of in de vorm van een zuuradditiezout.

6. Werkwijze voor het bereiden van een ergolinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule I volgens conclusie 2 en de zuuradditiezouten daarvan bereidt onder toepassing van 30 de stap dat men een verbinding met formule II, waarin R^ en R^ de in conclusie 2 gedefinieerde betekenissen hebben, oxydeert en de verkregen verbindingen met formule I in de vorm van een vrije base of in de vorm van een zuuradditiezout wint.

7. Een verbinding volgens één der conclusies 1-4 in vrije 89 00 185 . - 11 - s vorm of in de vorm van een farmacologisch verdraagbaar zuuradditie-zout, ter toepassing als farmaceuticum.

8- Een verbinding volgens één der conclusies 1-4, in vrije vorm of in een farmacologisch verdraagbare zuuradditiezoutvorm, ter 5 behandeling vein de ziekte van Parkinson, van primaire, degeneratieve dementie, depressie, angst, zwaarlijvigheid, hypertonie, chronische hartinsufficiëntie, chronisch nierfalen of van schizofrenie.

9. Farmaceutische preparaten, die één of een aantal verbindingen volgens één der conclusies 1-4, in vrije en/of farmaceu- 10 tisch verdraagbare zuuradditiezoutvorm, desgewenst tezamen met ten minste één farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel, bevatten.

10. Een verbinding met formule II, III, IV, V of VI, zoals gedefinieerd in de beschrijving.

11. Een verbinding met formule II, III, IV, V of VI, 15 ter toepassing als farmaceuticum.

12. Verbindingen en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. -o-o-o-o — o-o- ‘789 00 185-