NL8900185A - ERGOLINE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. - Google Patents
ERGOLINE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8900185A NL8900185A NL8900185A NL8900185A NL8900185A NL 8900185 A NL8900185 A NL 8900185A NL 8900185 A NL8900185 A NL 8900185A NL 8900185 A NL8900185 A NL 8900185A NL 8900185 A NL8900185 A NL 8900185A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid addition
- addition salt
- compound
- formula
- free base
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
ΐ *ΐ *
Ergolinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.Ergoline derivatives and methods of preparing and using these derivatives.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op ergolinede-rivaten en op werkwijzen voor hun bereiding, op farmaceutische preparaten die deze ergolinederivaten bevatten, evenals op het toepassen van deze verbindingen bij therapeutische behandeling.The present invention relates to ergoline derivatives and to methods of their preparation, to pharmaceutical compositions containing these ergoline derivatives, as well as to the use of these compounds in therapeutic treatment.
5 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op op de 8-plaats ongesubstitueerde en op de 9-plaats gesubstitueerde ergolinederivaten, in de vorm van de vrije basen en hun zuuradditiezouten.The invention particularly relates to 8-position unsubstituted and 9-position substituted ergoline derivatives, in the form of the free bases and their acid addition salts.
Deze ergolinederivaten, hierna als nieuwe verbindingen aangeduid, omvatten de 8-ongesubstitueerde, 9-gesubstitueerde, deri-10 vaten van alle in de natuur voorkomende alkaloïden of hun synthetisch toegankelijke derivaten, die de tetracyclische ergolinestructuur bevatten. Ze kunnen op één of een aantal van de volgende plaatsen 1,2, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 13 en 14 de in de chemie van de moederkoren-alkalolden gebruikelijke substituenten bevatten, zoals bijvoorbeeld 15 in Ergot Alkaloids and Related Compounds, Handbook of ExperimentalThese ergoline derivatives, hereinafter referred to as new compounds, include the 8-unsubstituted, 9-substituted, deri-vessels of all naturally occurring alkaloids or their synthetically accessible derivatives, which contain the tetracyclic ergoline structure. They may contain in one or more of the following locations 1,2, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 13 and 14 the substituents customary in the chemistry of the ergot alkalalins, such as 15 in Ergot Alkaloids and Related Compounds, Handbook of Experimental
Pharmacology, Vol. 49, Ed. B. Berde and H.0. Schild, Berlin Heidelberg New York 1978 is beschreven. Ze kunnen in racemische of in een optische aktieve vorm aanwezig zijn, bijvoorbeeld als 9R- of 9s-isome-ren. De uitvinding omvat zowel de racematen als de optisch aktieve 20 vormen.Pharmacology, Vol. 49, Ed. B. Berde and H.0. Schild, Berlin Heidelberg New York 1978 has been described. They can be in racemic or optically active form, for example as 9R or 9s isomers. The invention includes both the racemates and the optically active forms.
De nieuwe verbindingen kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van zuuradditiezouten voorkomen. Zowel de vrije vorm als de zoutvormen maken deel uit van de uitvinding.The new compounds can exist both in free form and in the form of acid addition salts. Both the free form and the salt forms are part of the invention.
De substituent op de 9-plaats is bij voorkeur een aryl- 25 groep.The substituent at the 9 position is preferably an aryl group.
De arylgroep is bijvoorbeeld een desgewenst mono- of meervoudig gesubstitueerde, één- of meerkernige, homo- of hetero-aromatische rest, waarbij als substituenten bijvoorbeeld halogeen, hydroxyl of acyloxy-, alkyl-, trifluormethyl-, alkoxy-, aryl-, 30 nitro-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of alkylaminogroepen in aanmer king komen.The aryl group is, for example, an optionally mono- or poly-substituted, mono- or multi-core, homo or heteroaromatic radical, the substituents being, for example, halogen, hydroxyl or acyloxy, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, aryl, nitro , alkoxycarbonyl, acylamino or alkylamino groups are eligible.
Het verdient aanbeveling dat de arylgroep een desgewenst gesubstitueerde fenylgroep is, in het bijzonder een niet-gesubstitueerde fenylgroep.It is recommended that the aryl group be an optionally substituted phenyl group, especially an unsubstituted phenyl group.
35 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbin dingen met formule I, waarin 8300 185 * * - 2 - R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en R2 een furanylgroep of een desgewenst door fluor, chloor, broom, alkyl en/of alkoxy met telkens 1-4 koolstofatomen en/of 5 trifluormethyl mono- of di-gesubstitueerde fenylgroep weergeeft, in de vorm van de vrije basen of in de vorm van een zuuradditiezout.The invention relates in particular to compounds of the formula I, wherein 8300 185 * - 2 - R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R 2 represents a furanyl group or optionally by fluorine, chlorine, bromine, alkyl and / or alkoxy each representing 1-4 carbon atoms and / or 5-trifluoromethyl mono- or di-substituted phenyl group, in the form of the free bases or in the form of an acid addition salt.
Zoals het in de vakliteratuur gebruikelijk is, worden door formule 1 zowel de isomeren met de aangeduide configuratie als hun antipoden omvat. De uitvinding heeft zowel betrekking op de beide an-10 tipoden, als de overeenkomstige racematen.As is customary in the art, Formula 1 includes both the isomers of the indicated configuration and their antipodes. The invention relates to both an-10 tipods and the corresponding racemates.
Voor zover in de verbindingen met formule I de hiervoor gedefinieerde alkyl- of alkoxygroepen aanwezig zijn, bezitten deze bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen en zijn in het bijzonder de methyl-of methoxygroep.Insofar as the compounds of formula I contain the above-defined alkyl or alkoxy groups, they preferably have 1 or 2 carbon atoms and in particular are the methyl or methoxy group.
15 De uitvinding omvat bijvoorbeeld een groep verbindingen met formule I, waarin R^ een hiervoor aangeduide betekenis heeft en R2 een furanylgroep of een desgewenst door fluor, chloor, broom, alkyl en/of alkoxy met 1-4 koolstofatomen mono- of digesubstitueerde fenylgroep is.The invention includes, for example, a group of compounds of the formula I, wherein R 1 has the meaning indicated above and R 2 is a furanyl group or an optionally mono- or disubstituted phenyl group having fluorine, chlorine, bromine, alkyl and / or alkoxy with 1-4 carbon atoms .
20 Volgens de onderhavige uitvinding verkrijgt men de nieuwe verbindingen via een werkwijze waaronder de stap valt dat men een overeenkomstig 2,3-dihydro-ergoline oxydeert en de verkregen verbinding als vrije base of als zuuradditiezout wint.According to the present invention, the new compounds are obtained by a process comprising the step of oxidizing a corresponding 2,3-dihydroergoline and recovering the resulting compound as a free base or as an acid addition salt.
In het bijzonder verkrijgt men de verbindingen met formu-25 le I en de zuuradditiezouten daarvan via een werkwijze die de stap omvat dat men verbindingen met formule II, waarin R^ en R^ de hiervoor aangeduide betekenissen hebben, oxydeert en de verkregen verbindingen met formule I in de vorm van de vrije basen of in de vorm van een zuuradditiezout wint.In particular, the compounds of formula I and the acid addition salts thereof are obtained by a process comprising the step of oxidizing compounds of formula II, wherein R 1 and R 2 have the meanings indicated above, and the resulting compounds of formula I in the form of the free bases or in the form of an acid addition salt wins.
30 De oxydatie van de verbindingen met formule II kan volgens op zichzelf uit de chemie van de moederkorenalkalolden bekende methoden geschieden. Men past bijvoorbeeld een mild oxydatiemiddel, zoals mangaandioxyde of benzeenseleenzuuranhydride, toe»The oxidation of the compounds of the formula II can be effected by methods known per se from the chemistry of the ergot alkalalins. For example, a mild oxidizing agent such as manganese dioxide or benzeneselenoic anhydride is used. »
Het opwerken van de verkregen reactiemengsels en de zuive-35 ring van de op deze wijze verkregen verbindingen met formule I kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd.The work-up of the obtained reaction mixtures and the purification of the compounds of the formula I obtained in this way can be carried out by methods known per se.
De racemaatscheiding, indien deze gewenst is, kan volgens een op zichzelf bekende wijze geschieden, bijvoorbeeld via een tijde- 89 00 185 .* i % - 3 - lijke vorming van een zuuradditiezout met een optisch aktief zuur en gefraktioneerde kristallisatie van de diastereoisomere zuuradditie-zouten. Optisch zuivere verbindingen met formule I kunnen eveneens via optisch zuivere uitgangsverbindingen worden bereid.The racemate separation, if desired, can be carried out in a manner known per se, for example, via a time formation of an acid addition salt with an optically active acid and fractional crystallization of the diastereoisomeric acid addition. salts. Optically pure compounds of formula I can also be prepared via optically pure starting compounds.
5 De vrije basen kunnen op een bekende wijze in hun zuuraddi- tiezouten worden omgezet en omgekeerd.The free bases can be converted into their acid addition salts in a known manner and vice versa.
De uitgangsverbindingen met formule II kunnen volgens reac-tieschema A, volgens op zichzelf bekende methoden, zoals bijvoorbeeld is beschreven in voorbeeld 1, worden verkregen.The starting compounds of the formula II can be obtained according to reaction scheme A, by methods known per se, such as, for example, described in example 1.
10 Indien de bereiding van de uitgangsmaterialen niet is be schreven, zijn deze materialen bekend of kunnen volgens bekende methoden worden bereid.If the preparation of the starting materials has not been described, these materials are known or can be prepared by known methods.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op de uitgangsmaterialen met formules II, III, IV, V en VI en hun toepassing als farma-15 ceutica.The invention also relates to the starting materials of formulas II, III, IV, V and VI and their use as pharmaceuticals.
De nieuwe verbindingen in de vorm van de vrije basen of van fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten, hierna als verbindingen volgens de uitvinding aangeduid, zijn tot nu toe niet in de literatuur beschreven. Ze vertonen bij proeven op dieren interressante 20 farmacodynamische eigenschappen en kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast.The new compounds in the form of the free bases or of physiologically tolerated acid addition salts, hereinafter referred to as compounds of the invention, have not been described in the literature to date. They show interesting pharmacodynamic properties in animal experiments and can therefore be used as a medicine.
De verbindingen volgens de uitvinding vertonen in het bijzonder een dopaminerge werking in vivo op het centrale zenuwstelsel, hetgeen blijkt uit een contralaterale rotatie bij toediening in doses 25 van 1-10 mg/kg p.o. of 0,3-3 mg/kg s.c. of i.p. bij ratten, waarbij door een 6-hydroxydopamine injectie een unilaterale verwonding van de nigroneostriatale dopaminebaan werd veroorzaakt /U. üngerstedt en med.,In particular, the compounds of the invention exhibit a dopaminergic action in vivo on the central nervous system, which is evidenced by a contralateral rotation when administered at doses of 1-10 mg / kg p.o. or 0.3-3 mg / kg s.c. or i.p. in rats, where a 6-hydroxydopamine injection caused a unilateral injury to the nigroneostriatal dopamine pathway / U. üngerstedt and med.,
Brain Res. 24 485 (1970)7*Brain Res. 24 485 (1970) 7 *
De verbindingen volgens de uitvinding zijn derhalve bruik-30 baar ter behandeling van de ziekte van Parkinson.The compounds of the invention are therefore useful for the treatment of Parkinson's disease.
De verbindingen met formule I in de vorm van de vrije basen of van fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten, hierna als voorkeursverbindingen aangeduid, bleken bijzonder aktieve middelen tegen de ziekte van Parkinson te zijn.The compounds of the formula I in the form of the free bases or of physiologically tolerated acid addition salts, hereinafter referred to as preferred compounds, have been found to be particularly active against Parkinson's disease.
35 Bovendien werd gevonden dat de voorkeursverbindingen vol gens de hierna volgende proeven aktief zijn:In addition, it was found that the preferred compounds are active according to the following tests:
De voorkeursvefbindingen brengen bij een waarnemingsproef bij muizen, in doses van 1-300 mg/kg p.o., een verlenging van de 8900 185 t - 4 - * waaktoestand, evenals een verhoogde reactiviteit voor externe prikkels, teweeg.The preferred compounds in an observational experiment in mice, at doses of 1 - 300 mg / kg p.o., prolong the 8900 185 t - 4 - * wake state, as well as increase reactivity to external stimuli.
Bij de slaap-waak-cyclus bij chronisch geïmplanteerde ratten brengen ze in een dosis van 1-100 mg/kg p.o. een verhoging van 5 de REM-slaap tot stand.In the sleep-wake cycle in chronically implanted rats, they effect an increase in REM sleep at a dose of 1-100 mg / kg p.o.
Verder veranderen ze in een dosis van 1-300 mg/kg p.o.Furthermore, they change at a dose of 1-300 mg / kg p.o.
14 de C-deoxyglucose-opname in bepaalde gebieden van de hersenen, in het bijzonder in dopaminerge gebieden (Methode nach L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7 - 36, 10 H.E, Savaki en med., Brain Research 1982, 233, 347 en J. McCulloch en med., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133 - 136).14 the C-deoxyglucose uptake in certain areas of the brain, especially in dopaminergic areas (Method nach L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 7 - 36, 10 HE, Savaki and med., Brain Research 1982, 233, 347 and J. McCulloch et al., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136).
De verbindingen die de voorkeur hebben zijn derhalve geschikt voor de behandeling van primaire degeneratieve dementie, 15 in het bijzonder van de ziekte van Alzheimer,The preferred compounds are therefore suitable for the treatment of primary degenerative dementia, in particular of Alzheimer's disease,
De voorkeursverbindingen vertonen verder een antidepressie- door ve werking, die bij proeven op dieren door remming van de tetrabenazi-ne geïnduceerde katalepsie en ptosis bij ratten werd vastgesteld.The preferred compounds further exhibit an antidepressant activity, which was observed in animal experiments by inhibition of tetrabenazine-induced catalepsy and ptosis in rats.
Groepen van 6 ratten van een Sprague-Dawley stam ontvingen 20 de te onderzoeken verbinding 30 minuten voor tetrabenazine (10 mg/kg i.p.). 40 Minuten na het toedienen van tetrabenazine werd de katalepsie van elke rat bepaald door de voorpoten op een 7 cm hoog houten \ blok te plaatsen. De tijd, gedurende welke het dier in deze onnatuurlijke houding blijft staan, werd gemeten, tot eenmaximum van 45 secon-25 den. Onmiddellijk na de bepaling van de katalepsie werd de mate van ptosis via een schaal van 4 punten vastgesteld. Geen ptosis werd door 1 weergegeven, terwijl bij 4 de ogen volledig waren gesloten. De punten die afzonderlijk bij de 'ogen werden gemeten, werden opgeteld, zodat maximaal een 8 kan worden gemeten. Wordt een katalepsie van 29 30 seconden of korter waargenomen, dan wordt aangenomen, dat de door te trabenazine geïnduceerde katalepsie werd geantagoniseerd. Bij ratten met een ptosis puntenaantal van minder dan 3 werd aangenomen, dat deze tegen het ptoseeffekt van tetrabenazine zijn beschermd. Deze behandeling werd 60 minuten na tetrabenazine herhaald. De antagonistische 35 werkingen werden in procenten uitgedrukt.Groups of 6 rats from a Sprague-Dawley strain received the test compound 30 minutes before tetrabenazine (10 mg / kg i.p.). Forty minutes after the administration of tetrabenazine, the catalepsy of each rat was determined by placing the front legs on a 7 cm high wooden block. The time during which the animal remains in this unnatural position was measured, up to a maximum of 45 seconds. Immediately after the determination of the catalepsy, the degree of ptosis was determined on a scale of 4 points. No ptosis was represented by 1, while at 4 the eyes were completely closed. The points measured separately at the eyes were added so that a maximum of 8 can be measured. If a catalepsy of 29 seconds or less is observed, it is believed that the catalepsy induced by trabenazine has been antagonized. Rats with a ptosis score of less than 3 were believed to be protected against the ptose effect of tetrabenazine. This treatment was repeated 60 minutes after tetrabenazine. The antagonistic effects were expressed in percent.
Bij de hiervoor beschreven proef remmen de voorkeursverbindingen de door tetrabenazine geïnduceerde katalepsie en ptosis na toediening van een dosis van 5-50 mg/kg i.p.In the test described above, the preferred compounds inhibit tetrabenazine-induced catalepsy and ptosis after administration of a dose of 5-50 mg / kg i.p.
89 00 185 .89 00 185.
Aa
- 5 -- 5 -
De voorkeursverbindingen zijn derhalve bruikbaar als antidepressiva .The preferred compounds are therefore useful as antidepressants.
De verbindingen die de voorkeur hebben vertonen verder een anxiolytische werking, die bij proeven op dieren bijvoorbeeld 5 via de viezplatenproef volgens C. Aron en med., Neuropharmacology 10, 459 - 469 (1971) werd vastgesteld. Volgens deze proef zijn de voorkeursverbindingen bij toediening van doses van 10-100 mg/kg p.o. werkzaam.The preferred compounds further exhibit an anxiolytic activity, which has been determined in animal experiments, for example, via the vesicle plate test of C. Aron et al., Neuropharmacology 10, 459-469 (1971). According to this test, the preferred compounds are effective when administered at doses of 10-100 mg / kg p.o.
De voorkeursverbindingen kunnen derhalve als anxiolytica 10 worden toegepast.The preferred compounds can therefore be used as anxiolytics.
De verbindingen die de voorkeur hebben vertonen verder een werking tegen zwaarlijvigheid, die bij proeven op dieren werd vastgesteld, bijvoorbeeld door hun vermogen het lichaamsgewicht en het voedselgebruik bij honden bij toediening van doses van 7-28 mg/kg/dag 15 te verlagen, of door hun werking volgens de concurrerende voederings- situatieproef.The preferred compounds further exhibit an anti-obesity activity established in animal experiments, for example, by their ability to reduce body weight and food use in dogs when administered at doses of 7-28 mg / kg / day, or by their action according to the competitive nutritional situation test.
Bij deze proef werden paren van OF-1 mannetjesmuizen gedurende 10 minuten gedwongen om één enkel voedselkogeltje te wedijveren, waarbij men gedurende 6 uren, alvorens men beide muizen in een 20 neutrale kooi had geplaatst, hun van voedselhad onthouden. Tengevolge van de nabijheid van de muizen wordt de neiging om te eten volgens een competitie in overeenstemming gebracht met de neiging zich gezamenlijk met elkaar bezig te houden. Een uur voor het onderzoek verkreeg één partner het geneesmiddel en de andere de placebo, via orale 25 weg. De veelvuldigheid en duur van de sociale aktiviteiten en eetpe- rioden werden bij beide dieren gemeten. De werkingen van het geneesmiddel werden bepaald door berekening van de doorsneeverschillen tussen de gedragsreacties van met geneesmiddel en met placebo behandelde partners (binnen de groepen). In alle gevallen werden 8 paren van mui-30 zen-behandeling onderzocht, waarbij de "Wilcoxon sign rank” proef werd toegepast ter beoordeling van de werkingen binnen de groepen (p ^ 0,05, 2-schwSnzig). Een afzonderlijke groep, waarin beide partners de drager ontvingen, diende als onafhankelijke controle. Verschillen tussen de resultaten van deze muizen en de onderzoekgroepen 35 werden beoordeeld onder toepassing van de Mann-Whitney ü proeven, (datwil zeggen door vergelijking van de groepen).In this experiment, pairs of OF-1 male mice were forced to compete for a single food pellet for 10 minutes, with food being deprived for 6 hours before placing both mice in a neutral cage. Due to the proximity of the mice, the tendency to eat according to a competition is matched with the tendency to interact with each other. One hour before the study, one partner obtained the drug and the other the placebo, by oral route. The frequency and duration of social activities and eating periods were measured in both animals. The drug's actions were determined by calculating the cross-sectional differences between the behavioral responses of drug and placebo-treated partners (within the groups). In all cases, 8 pairs of mouse treatment were tested, using the "Wilcoxon sign rank" test to evaluate the effects within the groups (p ^ 0.05, 2-schwSnzig). A separate group, in which both partners received the vehicle served as an independent control Differences between the results of these mice and the study groups were assessed using the Mann-Whitney ™ tests (ie by comparison of the groups).
Bij het hiervoor beschreven onderzoek brengen de voorkeursverbindingen een doses-afhankelijke vermindering van het eten bij 89 00 185 - 6 - toediening van doses van 3-30 mg/kg p.o. teweeg, terwijl bij dezelfde dosis het aantal sociale wisselwerkingen niet significant veranderde.In the study described above, the preferred compounds effect a dose-dependent reduction in food at doses of 3-30 mg / kg p.o., while at the same dose the number of social interactions did not change significantly.
De aanbevolen verbindingen zijn derhalve geschikt ter behandeling van zwaarlijvigheid.The recommended compounds are therefore suitable for treating obesity.
5 De verbindingen die de voorkeur hebben bezitten verder een cardiovasculaire werking, die bij proeven op dieren werd vastgesteld, bijvoorbeeld bij een geanesthetiseerde hond volgens B.J. Clark, Postgrad. Med. J. 57 (suppl. 1) 45 - 54 (1981). Volgens dit onderzoek veroorzaken de voorkeursverbindingen een verlaging van de bloed-10 druk, een toename van de bloedstroom in de mesenteriale arteriën en een afname van de vaatweerstand in de mesenteriale arteriën na toediening van 0,3 mg/kg i.v.The preferred compounds further have a cardiovascular activity, which has been established in animal experiments, for example, in an anesthetized dog according to B.J. Clark, Postgrad. Med. J. 57 (Suppl. 1) 45-54 (1981). According to this study, the preferred compounds cause a decrease in blood pressure, an increase in blood flow in the mesenteric arteries and a decrease in vascular resistance in the mesenteric arteries after administration of 0.3 mg / kg i.v.
De verbindingen die de voorkeur hebben zijn derhalve bruikbaar ter behandeling van verhoogde bloeddruk, van chronische hartin-15 sufficiëntie en chronisch nierfalen.The preferred compounds are therefore useful in treating elevated blood pressure, chronic heart failure and chronic renal failure.
De verschillende, genoemde, indikaties wijzen erop dat de voorkeursverbindingen bruikbaar zijn bij schizofreniën (negatieve symptomen).The various indications mentioned indicate that the preferred compounds are useful in schizophrenia (negative symptoms).
Voor de hiervoor genoemde therapeutische werkingen ligt 20 een geschikte, dagelijkse dosis in het traject van ongeveer 1-100 mg, in het bijzonder ongeveer 20 tot 80 mg, van de verbindingen volgens de uitvinding, die doelmatig bijvoorbeeld in gedeeltelijke doses tot 4 maal daags worden toegediend.For the aforementioned therapeutic actions, a suitable daily dose is in the range of about 1-100 mg, especially about 20 to 80 mg, of the compounds of the invention, which are advantageously administered, for example, in partial doses up to 4 times a day. administered.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen via elke ge-25 bruikelijke weg worden toegediend, bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies.The compounds of the invention can be administered by any conventional route, preferably orally, for example in the form of tablets or capsules, or parenterally, for example in the form of injectable solutions or suspensions.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die één of een aantal verbindingen volgens de 30 uitvinding desgewenst tezamen met minstens één farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel bevatten. Dergelijke preparaten kunnen volgens een op zichzelf bekende wijze worden bereid of vervaardigd. Een-heidsdoseringsvormen bevatten bijvoorbeeld ongeveer 0,25 mg tot ongeveer 50 mg van een verbinding volgens de uitvinding.The present invention also relates to pharmaceutical preparations, which optionally contain one or more compounds of the invention together with at least one pharmaceutical carrier and / or diluent. Such preparations can be prepared or manufactured in a manner known per se. Unit dosage forms contain, for example, about 0.25 mg to about 50 mg of a compound of the invention.
35 De in de hierna volgende voorbeelden in graden Celsius op gegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.The temperatures given in degrees Celsius in the following examples are uncorrected.
89 00 18 δ.'' - 7 - :ν89 00 18 δ. '' - 7 -: ν
Voorbeeld 1: (+)~/5R(5g,9a,10a)/-6-methyl-9-fenyl-ergoline of (+?-/5R,9R,10R7~6-methyl-9-fenyl-ergoline a) (-)- (2aS) -l-benzoyl-4-methylamlp.o-l· 2,2a, 3-tetrahydro- 5 benz/c,d/indool»Example 1: (+) ~ / 5R (5g, 9a, 10a) / - 6-methyl-9-phenyl-ergoline or (+? - / 5R, 9R, 10R7 ~ 6-methyl-9-phenyl-ergoline a) (-) - (2aS) -1-benzoyl-4-methylamlp.ol · 2,2a, 3-tetrahydro-benz / c, d / indole »
Men leidde in een oplossing van 20 g (73 mMol) (+)-1-benzoyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-ketobenz/c,d7indool en 2 g Monmoril-lonit (K10)-katalysator in 200 ml tetrahydrofuran bij een temperatuur tussen 0 en 5°C 12 g methylamine. Na 5 uren roeren bij 0°C filtreerde 10 men de oplossing, verdampte het oplosmiddel en kristalliseerde het residu uit een mengsel van methyleenchloride en ether. De aldus verkregen, in de titel genoemde, verbinding smelt bij 163°C (ontl.) —20 /a/^ = -154° (c = 1 in methyleenchloride).A solution of 20 g (73 mMol) (+) - 1-benzoyl-1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-4-ketobenz / c, d7indole and 2 g of Monmoril-lonit (K10) was introduced. catalyst in 200 ml of tetrahydrofuran at a temperature between 0 and 5 ° C 12 g of methylamine. After stirring at 0 ° C for 5 hours, the solution was filtered, the solvent evaporated and the residue crystallized from a mixture of methylene chloride and ether. The title compound thus obtained melts at 163 ° C (dec.) -20 / a / -154 ° (c = 1 in methylene chloride).
b) (-)~/3s(9a)7-l-benzoyl-2,3-dihydro-5,10-didehydro-7- 15 oxo-6-methyl-9-fenyl-ergoline.b) (-) ~ / 3s (9a) 7-1-Benzoyl-2,3-dihydro-5,10-didehydro-7-oxo-6-methyl-9-phenyl-ergoline.
Men druppelde bij -20°C aan een oplossing van 20,9 g (72 m.mol) van de onder a) verkregen verbinding en 11 ml (130 m.mol) pyridine in 400 ml methyleenchloride 12,5 g (75 m.mol) kaneelzuurchlo- ride, opgelost in 60 ml methyleenchloride, toe. Na nog 3,5 uren roe- 20 ren werd de reactieoplossing gewassen met water, 2 N-zoutzuur en een verzadigde kaliumwaterstofcarbonaatoplossing. Na drogen boven magne- siumsulfaat werd de geel-bruine olie met een mengsel van aceton en __20 pentaan gekristalliseerd. Smeltpunt: 248-250°C. /a/^ = -149,3° (c = 1 in methyleenchloride).A solution of 20.9 g (72 mMol) of the compound obtained under a) and 11 ml (130 mMol) of pyridine in 400 ml of methylene chloride 12.5 g (75 m) was dripped at -20 ° C. mol) cinnamic acid chloride dissolved in 60 ml of methylene chloride. After stirring for an additional 3.5 hours, the reaction solution was washed with water, 2N hydrochloric acid and a saturated potassium hydrogen carbonate solution. After drying over magnesium sulfate, the yellow-brown oil was crystallized with a mixture of acetone and 20 pentane. Melting point: 248-250 ° C. / a / ^ = -149.3 ° (c = 1 in methylene chloride).
25 c) (+)-/3S (9ot)7-l-benzoyl-2,3-dihydro-5,10-didehydro-6- methyl-9-fenyl-ergoline.C) (+) - / 3S (9ot) 7-1-benzoyl-2,3-dihydro-5,10-didehydro-6-methyl-9-phenyl-ergoline.
Door toedruppelen van 10,1 g (100 m.mol) zwavelzuur in een suspensie van 7,8 g (200 m.mol) lithiumaluminiumhydride in 175 ml tetrahydrofuran bij -30°C werd aluminiumhydride verkregen. In deze 30 suspensie druppelde men bij 15-20°C binnen 30 minuten 17 g (41 m.mol) van de onder b) verkregen verbinding. Na nog 2 uren roeren druppelde men achtereenvolgens bij 0°C 25 ml van een.verzadigde natriumsulfaat- oplossing en 10 ml van een geconcentreerde natriumhydroxydeoplossing toe. Na filtreren en afdestilleren van het oplosmiddel werd het 35 verkregen residu uit een mengsel van ether en pentaan gekristalliseerd, smeltpunt: 144-146°C.Aluminum hydride was obtained by dripping 10.1 g (100 mole) sulfuric acid in a suspension of 7.8 g (200 mole) lithium aluminum hydride in 175 ml tetrahydrofuran at -30 ° C. 17 g (41 mMol) of the compound obtained under b) were dripped into this suspension at 15-20 ° C within 30 minutes. After stirring for an additional 2 hours, 25 ml of a saturated sodium sulfate solution and 10 ml of a concentrated sodium hydroxide solution were added dropwise successively at 0 ° C. After filtering and distilling off the solvent, the residue obtained was crystallized from a mixture of ether and pentane, mp: 144-146 ° C.
—20 /a/ =111,5° (c = 1 in methyleenchloride).-20 / a / = 111.5 ° (c = 1 in methylene chloride).
89 00185.’ ι - a- - d) (-)-/3S(5β,9α,ΙΟβ)/-l-benzoyl-2,3-dihydro~6-methyl-9-fenyl-ergoline.89 00185. "- a - - d) (-) - / 3S (5β, 9α, ΙΟβ) / -1-benzoyl-2,3-dihydro-6-methyl-9-phenyl-ergoline.
Men voegde bij 0°C aan een oplossing van 14 g (35,6 m.mol) van de onder c) verkregen verbinding en 50 mg broomkresol-groen in 5 450 ml van en mengsel van tetrahydrofuran en methanol (2:1) 3,4 gA solution of 14 g (35.6 mmol) of the compound obtained under c) and 50 mg of bromocresol green in 5 450 ml of a mixture of tetrahydrofuran and methanol (2: 1) 3 was added at 0 ° C. , 4 g
NaCNBH^ toe. Met behulp van 14 ml 4,3 N-zoutzuur in ethanol werd de pH op 5 gehouden. Na 2,5 uren werd de oplossing ingedampt, met een verzadigde kaliumcarbonaatoplossing alkalisch gemaakt en met methy- leenchloride geëxtraheerd. Na drogen en indampen verkreeg men gele —20 10 kristallen met een smeltpunt van 89-92°C, /α/β = -39,9° (c = 1 in methyleenchloride).NaCNBH ^. The pH was kept at 5 with 14 ml of 4.3 N hydrochloric acid in ethanol. After 2.5 hours, the solution was evaporated, made alkaline with a saturated potassium carbonate solution and extracted with methylene chloride. After drying and evaporation, yellow crystals with a melting point of 89-92 ° C, α / β = -39.9 ° (c = 1 in methylene chloride), were obtained.
e) .(-)-/3S (5β,9α, 10a)7~l"~benzoyl-2,3-dihydro-6-methyl-9-f enyl -ergol ine.e). (-) - / 3S (5β, 9α, 10a) 7 -1-Benzoyl-2,3-dihydro-6-methyl-9-phenylergine.
Een oplossing van 12 g (32 m.mol) van de onder d) verkre-15 gen verbinding, 8,5 g (32 m.mol) 18-kroon-6 en 3,6 g (32 m.mol) kalium-t.-butylaat in 250 ml abs. dimethylsulfoxyde werd 18 uren geroerd bij kamertemperatuur. Na verdunnen met 500 ml ijswater werd 3 malen geëxtraheerd met ethylacetaat en werden de organische fasen nog 1 maal gewassen met water, met magnesiumsulfaat gedroogd en in-20 gedampt. De donkerbruine olie werd uit een mengsel van aceton en pentaan herkristalliseerd. Smeltpunt: 125-127°C.A solution of 12 g (32 mole) of the compound obtained under d), 8.5 g (32 mole) of 18-crown-6 and 3.6 g (32 mole) of potassium t-butylate in 250 ml of abs. dimethyl sulfoxide was stirred at room temperature for 18 hours. After diluting with 500 ml of ice water, it was extracted 3 times with ethyl acetate and the organic phases were washed 1 more time with water, dried with magnesium sulfate and evaporated in -20. The dark brown oil was recrystallized from a mixture of acetone and pentane. Melting point: 125-127 ° C.
—20 /a/^ = -107,4° (c = 1 in methyleenchloride).-20 / a / ^ = -107.4 ° (c = 1 in methylene chloride).
f) (~)~/3S(5β,9α,10a)7~2,3-dihydro-6-methyl-9-fenyl-ergo-line.f) (~) ~ / 3S (5β, 9α, 10a) 7 ~ 2,3-dihydro-6-methyl-9-phenyl-ergo-line.
25 Een oplossing van 6,0 g (15 m.mol) van de onder e) verkre gen verbinding, 30 ml 1 N-zoutzuur en 500 mg palladiumkatalysator (10%) in 100 ml methanol werd bij kamertemperatuur gehydrogeneerd.A solution of 6.0 g (15 mmol) of the compound obtained under e), 30 ml of 1N hydrochloric acid and 500 mg of palladium catalyst (10%) in 100 ml of methanol was hydrogenated at room temperature.
Na affiltreren van de katalysator werd aan de oplossing 100 ml van een 2 N-natriumhydroxydeoplossing toegevoegd en werd met methy-30 leenchloride geëxtraheerd. De organische fasen werden na drogen bo ven magnesiumsulfaat ingedampt. Het kristallijne residu smelt bij —20 159-160°C. /a/^ = -86,6° (c = 1 in methyleenchloride).After filtering off the catalyst, 100 ml of a 2N sodium hydroxide solution was added to the solution and extracted with methylene chloride. The organic phases were evaporated over magnesium sulfate after drying. The crystalline residue melts at -20-159-160 ° C. / a / ^ = -86.6 ° (c = 1 in methylene chloride).
g) (+)-/5R(5β,9α,10a)7~6~methyl-9-fenyl-ergoline.g) (+) - / 5R (5β, 9α, 10a) 7 ~ 6 ~ methyl-9-phenyl-ergoline.
Een oplossing van 4,5 g (14,8 m.mol) van de onder f) 35 verkregen verbinding, 5,2 g (44,3 m.mol) indool en 2,8 g benzeense- leenzuuranhydride in 90 ml tetrahydrofuran werd 4 uren geroerd bij 89 00 185 ^ i - 9 - kamertemperatuur. Na indampen herkristalliseerde men het verkregen residu uit een mengsel van aceton en ether. Smeltpunt:> 290° —20 /a/ =31/0° (c = 0,5 in pyridine).A solution of 4.5 g (14.8 mole) of the compound obtained under f), 5.2 g (44.3 mole) of indole and 2.8 g of benzenenelenoic anhydride in 90 ml of tetrahydrofuran was added Stirred for 4 hours at room temperature. After evaporation, the resulting residue was recrystallized from a mixture of acetone and ether. Melting point:> 290 ° - 20 / a / = 31/0 ° (c = 0.5 in pyridine).
Analoog aan voorbeeld 1, echter uitgaande van (±)-l-benzoyl-5 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-ketobenz/c,d/indool werden de volgende racematen verkregen:Analogous to example 1, but starting from (±) -1-benzoyl-5 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-4-ketobenz / c, d / indole, the following racemates were obtained:
Voorbeeld Smpt. (base) 2 CH3 fenyl 266 - 267° 10 3 CH^ p-Cl-fenyl 263 - 265° (ontl.) 4 CH.-CH -CH fenyl 227 - 228° Z ^ j 5 CH^ furanyl 250 - 252° 6 CH^ 3,4-diOMe-fenyl 241 - 243° 7 H fenyl 237 - 238° 15 8 CH3 p-F-fenyl 277 - 282° (ontl.) 9 CH3 p-CF3-fenyl 240 - 243° (ontl.)Example Mp. (base) 2 CH 3 phenyl 266 - 267 ° 10 3 CH ^ p-Cl-phenyl 263 - 265 ° (dec.) 4 CH.-CH -CH phenyl 227 - 228 ° Z 5 CH 5 furanyl 250 - 252 ° 6 CH ^ 3,4-diOMe-phenyl 241 - 243 ° 7 H phenyl 237 - 238 ° 15 8 CH3 pF-phenyl 277 - 282 ° (dec.) 9 CH3 p-CF3-phenyl 240 - 243 ° (dec.)
Analoog aan voorbeeld 1, echter uitgaande van het geschikte enantiomeer van 1-benzoyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-ketobenz/c,d/indool> 20 werden de volgende enantiomeren verkregen:Analogous to Example 1, but starting from the appropriate enantiomer of 1-benzoyl-1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-4-ketobenz / c, d / indole> 20, the following enantiomers were obtained:
Voorbeeld R^ R^ Smpt. (base) draaiing 10 CH3 fenyl > 300° 11 CH3 p-F-fenyl vanaf 260° ontl. + 12 CH3 p-F-fenyl vanaf 270° ontl.Example R ^ R ^ Mp. (base) rotation 10 CH3 phenyl> 300 ° 11 CH3 p-F-phenyl from 260 ° dec. + 12 CH3 p-F-phenyl from 270 ° dec.
89 00 185 .89 00 185.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3802178 | 1988-01-26 | ||
| DE3802178 | 1988-01-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8900185A true NL8900185A (en) | 1989-08-16 |
Family
ID=6345984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8900185A NL8900185A (en) | 1988-01-26 | 1989-01-26 | ERGOLINE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01224374A (en) |
| KR (1) | KR890011882A (en) |
| AU (1) | AU2872489A (en) |
| DK (1) | DK32389A (en) |
| ES (1) | ES2011986A6 (en) |
| FI (1) | FI890337A (en) |
| FR (1) | FR2626177B1 (en) |
| GB (1) | GB2214183A (en) |
| GR (1) | GR890100048A (en) |
| HU (1) | HUT51275A (en) |
| IL (1) | IL89063A0 (en) |
| IT (1) | IT1229537B (en) |
| LU (1) | LU87439A1 (en) |
| NL (1) | NL8900185A (en) |
| PT (1) | PT89518B (en) |
| SE (1) | SE8900256L (en) |
| ZA (1) | ZA89640B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4033496A1 (en) * | 1990-10-20 | 1992-04-23 | Sandoz Ag | NEW ERGOL DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE |
| TW224091B (en) * | 1992-04-03 | 1994-05-21 | Lilly Co Eli |
-
1989
- 1989-01-12 HU HU89111A patent/HUT51275A/en unknown
- 1989-01-23 GB GB8901440A patent/GB2214183A/en not_active Withdrawn
- 1989-01-23 FR FR898900872A patent/FR2626177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-24 FI FI890337A patent/FI890337A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-01-24 PT PT89518A patent/PT89518B/en active IP Right Grant
- 1989-01-24 IT IT8947562A patent/IT1229537B/en active
- 1989-01-24 AU AU28724/89A patent/AU2872489A/en not_active Abandoned
- 1989-01-24 LU LU87439A patent/LU87439A1/en unknown
- 1989-01-24 IL IL89063A patent/IL89063A0/en unknown
- 1989-01-24 KR KR1019890000711A patent/KR890011882A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-01-25 DK DK032389A patent/DK32389A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-01-25 GR GR890100048A patent/GR890100048A/en unknown
- 1989-01-25 SE SE8900256A patent/SE8900256L/en not_active Application Discontinuation
- 1989-01-25 ES ES8900243A patent/ES2011986A6/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 JP JP1017416A patent/JPH01224374A/en active Pending
- 1989-01-26 NL NL8900185A patent/NL8900185A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-01-26 ZA ZA89640A patent/ZA89640B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT89518B (en) | 1994-02-28 |
| JPH01224374A (en) | 1989-09-07 |
| DK32389D0 (en) | 1989-01-25 |
| FR2626177B1 (en) | 1992-07-31 |
| FI890337A0 (en) | 1989-01-24 |
| IT1229537B (en) | 1991-09-04 |
| AU2872489A (en) | 1989-07-27 |
| IT8947562A0 (en) | 1989-01-24 |
| LU87439A1 (en) | 1989-08-30 |
| FR2626177A1 (en) | 1989-07-28 |
| SE8900256L (en) | 1989-07-27 |
| IL89063A0 (en) | 1989-08-15 |
| ES2011986A6 (en) | 1990-02-16 |
| DK32389A (en) | 1989-07-27 |
| KR890011882A (en) | 1989-08-23 |
| FI890337A (en) | 1989-07-27 |
| PT89518A (en) | 1989-10-04 |
| GR890100048A (en) | 1994-03-31 |
| HUT51275A (en) | 1990-04-28 |
| GB8901440D0 (en) | 1989-03-15 |
| GB2214183A (en) | 1989-08-31 |
| SE8900256D0 (en) | 1989-01-25 |
| ZA89640B (en) | 1990-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0708099B1 (en) | Tricyclic amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2167040C (en) | New alkylated (hetero)cyclic compounds; process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2771739A1 (en) | NOVEL NAPHTHALENIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| FR2621587A1 (en) | DERIVATIVES OF DIMETHYL-2,2 CHROMENE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME | |
| CH661046A5 (en) | BENZODIOXINOPYRROLE DERIVATIVES AND PREPARATION METHODS. | |
| CA2249756C (en) | New indanol compounds, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them | |
| NL8900185A (en) | ERGOLINE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE DERIVATIVES. | |
| CA2174034C (en) | Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| EP0178201B1 (en) | Furo[3,2-c]pyridine derivatives, their preparation and their therapeutical use | |
| FR2763335A1 (en) | NEW SUBSTITUTE HETEROCYCLIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| DK169818B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR900006116B1 (en) | Process for preparing dihydropyridines | |
| FR2717175A1 (en) | Novel alkylaminoindan compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4512994A (en) | Long-acting theophylline in medicinal form | |
| EP0370902B1 (en) | Use of chromane derivatives in the preparation of a medicament for the treatment of depressive conditions | |
| WO2007138081A1 (en) | PYRIMIDINO[1',6'-1,2]PYRIDO[3,4-b]INDOLE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC USAGE | |
| FR2742151A1 (en) | USE OF MONO OR DICETONIC BICYCLE DERIVATIVES, NOVEL COMPOUNDS OBTAINED AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| EP0043811B1 (en) | Indolo-naphthyridines and their use as medicaments | |
| CA2161284C (en) | Novel o-arylmethyl n-thioacyl hydroxylamines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0433167B1 (en) | Piperidine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0082040B1 (en) | 3,7a-diazacyclohepta(j,k)fluorene derivatives, their preparation and therapeutical use | |
| CA2346506C (en) | Aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone derivatives as 5-ht1 receptor antagonists | |
| WO2002092598A1 (en) | DIHYDROIMIDAZO [5,1-A]-$G(b)-CARBOLINE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING SAME AND USE THEREOF AS MEDICINE | |
| BE874322R (en) | NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| FR2588260A1 (en) | NOVEL THIOCHROMAN DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |