HUT51275A - Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT51275A
HUT51275A HU89111A HU11189A HUT51275A HU T51275 A HUT51275 A HU T51275A HU 89111 A HU89111 A HU 89111A HU 11189 A HU11189 A HU 11189A HU T51275 A HUT51275 A HU T51275A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid addition
preparation
formula
compound
free base
Prior art date
Application number
HU89111A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Achini
Rene Amstutz
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT51275A publication Critical patent/HUT51275A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány különösen 8-as helyzetben szubsztituálatlan, 9-es helyzetben szubsztituált ergolinszármazékok szabad bázisokként vagy azok savaddiciós sóiként történő előállítására vonatkozik.
Ezek az ergolinszármazékok - amelyeket az alábbiakban uj
65871-2703-Pt-tm vegyületeknek jelölünk - magukban foglalják valamennyi, a természetben előforduló, tetraciklusos ergolinvázat tartalmazó alkaloidnak és azok szintetikusan kialakítható származékainak a 8-as helyzetben szubsztituálatlan, 9-es helyzetben szubsztituált származékait. E vegyületek az 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 10-, 12-, 13- és 14-es helyzetek egyikében vagy több ilyen helyzetben a szokásos szubsztituenseket viselhetik (lásd például: Ergot Alkaloids and Related Compounds, Handbook of Experimental Pharmacology, 49. kötet, Kiadó: B. Berde és H. 0. Schild, Berlin, Heidelberg, New York, 1978). E vegyületek racemátok vagy optikailag aktív izomerek lehetnek: ilyenek például a 9R- vagy a 9S-izomerek. A találmány mind a racemátok, mind az optikailag aktív formák előállítására vonatkozik .
Ezek az uj vegyületek szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában lehetnek. A találmány mind a szabad bázisok, mind azok savaddiciós sóinak az előállítására vonatkozik.
A 9-es helyzetű szubsztituens előnyösen arilcsoport. Az arilcsoport például adott esetben mono- vagy poliszubsztituált, egyvagy többgyűrűs, homo- vagy heteroaromás csoport lehet, amely szubsztituensként például halogénatomot, hidroxil-, acil-oxi-, alkil-, trifluor-metil-, alkoxi-, aril-, nitro-, alkoxi-karbonil-, acil-amino- vagy alkil-amino-csoporto(ka)t hordozhat.
Az arilcsoport előnyösen adott esetben szubsztituált fenilcsoport, különösen előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű uj vegyületek előállítására szabad bázisok vagy azok savaddiciós sóinak az alakjában. Az (I) képletben
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R2 jelentése furilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór3 vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-meti1-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport.
A szakirodalomban szokásos módon az (I) általános képlet mind a megadott konfigurációjú izomerekre, mind azok antipódjaira vonatkozik. A találmány mind az antipódok, mind a megfelelő racemátok előállítására vonatkozik.
Amennyiben az (I) képletben szubsztituensként alkil- vagy alkoxicsoportok szerepelnek, akkor ezek előnyösen egy- vagy kétszénatomosak, különösen metil- vagy metoxicsoportok.
A találmány vonatkozik például az (I) általános képletü vegyületek olyan szőkébb körének az előállítására, ahol R^ jelentése a fentiekben meghatározott, és R2 jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerint az uj vegyületeket olyan eljárással állítjuk elő, amelynek során egy megfelelő 2,3-dihidroergolinszármazékot oxidálunk, és az igy kapott vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában elkülönítjük.
Közelebbről az (I) általános képletü vegyületeket és savaddiciós sóikat olyan eljárással állítjuk elő, amelynek során egy (II) általános képletü vegyületet - ahol R^ és R£ jelentése a fentiekben meghatározott - oxidálunk, és az igy kapott (I) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában elkülönítjük.
A (II) általános képletü vegyületek oxidációját az anyarozsalkaloidok kémiájának területén jól ismert módszerekkel végezhetjük:
e célra enyhe oxidálószert - igy mangán-dioxidot vagy benzol-szelénsav-anhidridet - használhatunk.
• · ·
- 4 A kapott reakcióelegyek feldolgozását és az igy kapott (I) általános képletű vegyületek tisztítását ismert módon hajthatjuk végre .
Ha racemátot a komponenseire kívánunk elválasztani, akkor ezt ismert módon érhetjük el, például úgy, hogy előbb optikailag aktív savval savaddiciós sót képezünk, és az igy kapott diasztereomer sókeveréket frakcionáltan kristályosítjuk. Optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy optikailag tiszta kiinduló anyagokat alkalmazunk.
A szabad bázisok ismert módon savaddicós sóikká alakíthatók és viszont.
A (II) általános képletű kiinduló anyagok az A) reakcióvázlat szerint, ismert módszerek alkalmazásával - például az 1. példa szerint - állíthatók elő.
Ha a kiinduló anyagok előállítását nem írjuk le, akkor azok ismertek, vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A találmány a (II), (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű kiinduló anyagok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
Az uj vegyületeket - amelyeket az alábbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezünk - sem szabad bázisok, sem azok fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sói alakjában nem írták le eddig az irodalomban. E vegyületek állatkísérletekben érdekes farmakodinámiás sajátságokat mutatnak, és igy gyógyszerként alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek különösen kitűnnek központi idegrendszerben in vivő kifejtett dopaminerg hatásukkal. Ez igazolható úgy, hogy patkányok, amelyek nigroneostriatalis dopaminpá• · · · • ·· · • · · · ··· · ··· • · · · · · • ·· ···· ·· ··
- 5 lyáit 6-hidroxi-dopamin befecskendezésével egyoldalúan (unilaterálisan) elroncsoltuk, a találmány szerinti vegyületek 1-10 mg/kg orális, vagy 0,3-3 mg/kg szubkután vagy intraperitoneális dózisának adagolása után a roncsolt oldallal ellenkező irányú forgó mozgást végeznek (U. Ungerstedt és munkatársai: Brain Rés. 24, 485 /1970/).
Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek a Parkinson-betegség kezelésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek mind szabad bázis, mind fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik alakjában - e vegyületeket az alábbiakban előnyös vegyületeknek nevezzük - különösen erős antiparkinson-hatást fejtenek ki.
Azt találtuk továbbá, hogy az előnyös vegyületek aktivaknak bizonyultak az alábbi vizsgálati modelleken.
Az előnyös vegyületek - egereknek 1-300 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva - az állatok ébrenléti idejét meghosszabbítják, és külső ingerekkel szemben mutatott érzékenységüket (reakcióképességüket) fokozzák.
Elektródokkal krónikusan implantált patkányok esetében megfigyeltük, hogy az előnyös vegyületek 1-100 mg/kg orális adagjának a hatására az állatok alvási-ébrenléti ciklusában a REM-alvás (rapid eye movement, megfelel a gyors szemmozgásu kifejezésnek) időtartama növekszik.
Az előnyös vegyületek 1-300 mg/kg orális adagjának a hatására meghatározott agyterületeken, különösen a dopaminerg területeken a '^C-dezoxi-glükóz felvétele megváltozik (a módszer leírását lásd: L. Sokoloff: 3. of Cerebral Blood Flow and Metabolism _1, 7 /1981/); Η. E. Savaki és munkatársai; Brain Rés. 1982, 233, 347; valamint 3. McCulloch és munkatársai: 3. cf Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, 133 /1981/).
• ··· ··«
- 6 Ennek alapján az előnyös vegyületek az elsődleges (primér) degenerativ elmegyengeség, különösen az Alzheimer-betegség kezelésére alkalmazhatók.
Az előnyös vegyületek továbbá depresszió elleni hatást is mutatnak, s ez állatkísérletben azzal igazolható, hogy patkányoknak intraperitoneális utón 5-50 mg/kg mennyiségben adagolva a tetrabenazinnal előidézett katalepsziát és ptózist gátolják.
Ennek alapján az előnyös vegyületek depresszió kezelésére alkalmazhatók .
A fentieken kívül az előnyös vegyületek szorongásoldó (anxiolitikus) hatással is rendelkeznek; ez állatkísérletben például a négylemezes próbával igazolható (C. Áron és munkatársai: Neuropharmacology 10, 459 /1971/). E vizsgálati módszer alkalmazása során az előnyös vegyületek orálisan 10-100 mg/kg mennyiségben adagolva hatékonyak.
Ennek alapján az előnyös vegyületek szorongásoldó szerekként is alkalmazhatók.
Az előnyös vegyületek továbbá elhízás elleni hatást is kifejtenek. Ez állatkísérletben például úgy állapítható meg, hogy kutyáknak naponta 7-28 mg/kg mennyiségben adagolva az állatok testsúlyát és táplálékfogyasztását csökkentik; az ezzel egyidőben végzett etetési próbában szintén hatékonyak. E vizsgálati módszer alkalmazása során az előnyös vegyületek 3-30 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva az állatok táplálkozását dózistól függően csökkentik, és ennek során - azonos adag hatására - az állatok szociális viselkedése szignifikánsan nem változik.
Ennek alapján az előnyös vegyületek az elhízás kezelésére is alkalmazhatók.
• · ·· • ··· ··· · ··· · * · · · · · •·· ···· ·· ··
- 7 Az előnyös vegyületek mindezen kívül kardiovaszkuláris (szívós érrendszeri) hatásokkal is rendelkeznek. Ez állatkísérletben például altatott kutyán B. J. Clark módszerével (Postrad. Med. J. 57 , (Suppl. 1) 45 /1981/) igazolható. E vizsgálati módszer alkalmazása során az előnyös vegyületek az állatoknak intravénásán 0,3 mg/kg mennyiségben adagolva csökkentik a vényomást, fokozzák a véráramlást a mezenteriális (bélfodorban lefutó) artériában, és a mezenteriális artéria ellenállását csökkentik.
Ennek alapján az előnyös vegyületek a kórosan magas vérnyomás, a krónikus szívelégtelenség és krónikus veseelégtelenség kezelésére is alkalmazhatók.
A fentebb említett különböző indikációk arra utalnak, hogy az előnyös vegyületek a szkizofrénia negatív tüneteinek kezelésére is alkalmasak .
A fentebb említett terápiás alkalmazások céljára a találmány szerinti vegyületeket naponta körülbelül 1 mg-tól 100 mg-ig, különösen körülbelül 20 mg-tól 80 mg-ig terjedő mennyiségben, célszerűen naponta 1-4 részletben adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületek bármilyen szokásos utón adagolhatok, előnyösen orálisan, például tabletták vagy kapszulák alakjában, vagy parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók alakjában.
A találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy higitószerrel összekeverve tartalmaznak. Ezek a készítmények ismert módon állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értéke• · ···· ··· ···* ···· *··* ·*β*
- 8 két Celsius-fokokban adjuk meg; ezek az értékek nem korrigáltak.
1. példa ( + )-/. (5R)-(5 fi , 9c< , 10c4_)7-6-Metil-9-f enil-ergolin vagy (+)-(5R,9R,10R)-6-metil-9-fenil-ergolin előállítása
a) lépés:
(-)-(2aS)-l-benzoil-4-(metil-amino)-l,2,2a,3-tetrahidrobenz_/ c ,d7indol előállítása g (73 mmol) (+)-l-benzoil-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-keto-benz/ c,d/indol és 2 g montmorillonit (K10) katalizátor 200 ml tetrahidrofuránnal készült keverékébe 0-5 °C-on 12 g metil-amint vezetünk. Az oldatot 5 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot diklór-metán és éter elegyéből átkristályositjuk. így az a) lépés cim szerinti termékét kapjuk, op.: 163 °C (bomlás közben), / ο<_7θθ= -154° (c = 1, diklór-metánban).
b) lépés:
(-)-/. (3S)-(9oO/-l-BenZ0il-2,3-dihidro-5,10-didehidro-7-oxo-6-metil-9-fenil-ergolin előállítása
Az a) lépésben kapott 20,9 g (72 mmol) vegyület és 11 ml (130 mmol) piridin 400 ml diklór-metánnal készült oldatához -20 °C hőmérsékleten 12,5 g (75 mmol) fahéjsavklorid 60 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet
3,5 órán át keverjük, és utána előbb vízzel, majd 2 π sósavoldattal, végül telített kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és a bepárlás után kapott sárgásbarna, olajszerü terméket aceton és pentán elegyéből kristályosítjuk. így a b) lépés cim szerinti termékéhez jutunk, op.: 248-250 °C, _/ο<_/2θ = -149,3° (c = 1, diklór-metánban).
····
c) lépés:
( + )-/ (3S)-(9pCV-1-Benzoi1-2,3-dihidro-5,10-didehidro-6-metil-9-fenil-ergolin előállítása
10,1 g (100 mmol) kénsavat -30 °C hőmérsékleten 7,8 g (200 mmol) litium-tetrahidrido-aluminát) és 175 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetve aluminium-hidridet állítunk elő, majd a kapott szuszpenzióhoz 15-20 °C-on 17 g (41 mmol) b) lépésben kapott vegyületet adagolunk 30 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 0 °C-on előbb 25 ml telített nátrium-szulfát oldatot, majd 10 ml tömény nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. Szűrés után az oldatból az oldószert lepároljuk, és a maradékot éter és pentán elegyéből kristályosítjuk. így a c) lépés cim szerinti termékéhez jutunk, op.: 144-146 °C, /.ο<_/2θ = +111,5° (c = 1, diklór-metánban).
d) lépés:
(-)-_/ (3S)-(5^, 9cZ, 1θβ17-1-Benzoi 1-2,3-dihidro-6-metil-9-fenil-ergolin előállítása
A c) lépésben kapott 14 g (35,6 mmol) vegyület és 50 mg bróm-krezolzöld indikátort 400 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán-metanol elegyben oldunk, és 0 °C-on 3,4 g nátrium-(ciano-trihidrido-borát)-ot adagolunk hozzá. A reakcióelegy pH-értékét 14 ml 4,3 n etanolos sósavoldattal 5-ön tartjuk. 2,5 óra múlva az oldatot bepároljuk, a maradékot telített kálium-karbonát oldattal meglugositjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot szárítva és bepárolva sárga kristályok alakjában kapjuk a d) lépés cim szerinti vegyületét, op. : 89-92 °C, = -39,9° (c = 1, diklór-metánban).
e) lépés:
(-)-/“( 3S)-( 5^, 9cZ, 10o<)7-l-Benzoil-2,3-dihidro-6-metil-9-fenil-ergolin előállítása
Ad) lépésben előállított 12 g (32 mmol) vegyület, 8,5 g(32 mmol) 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadekán és 3,6 g (32 mmol) kálium-tercier-butanolát 250 ml absz. dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jeges vízzel hígítjuk, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A sötétbarna, olajszerü maradékot aceton és pentán elegyéből átkristályositva kapjuk az e) lépés cím szerinti termékét op.: 125-127 °C, /^7q°= -107,4° (c = 1, diklór-metánban).
f) lépés:
( -) -/“( 3S) - (, 9cZ, 10^7-2,3-Dihidro-6-metil-9-fenil-ergolin előállítása
Az e) lépésben kapott 6,0 g (15 mmol) vegyület, 30 ml n sósavoldat és 500 mg 10%-os csontszener pallábiumkatalizátor 100 ml metanollal készült keverékét szobahőmérsékletem hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldathoz 100 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kristályos maradék az f) lépés cím szerinti terméke, op.: 158-160 °C, = -86,6° (c = 1, diklór-metánban).
g) lépés;
(+)-/- (5R)-( 5$, 9o<, 10c<)7-6-Metil-9-f enil-ergolin előállítása
4,5 g (14,8 mmol) f) lépésben kapott vegyület, 5,2 g (44,3 mmol) indol és 2,8 g benzol-szelénsav-anhidrid 90 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, • 99 ·*·
- 11 majd a bepárlás után kapott maradékot aceton és éter elegyéből kristályosítjuk. így a g) lépés cím szerinti vegyületéhez jutunk, amely 290 °C fölött olvad, = +31,0° (c = 0,5, piridinben).
Az 1. példában leirt eljárással, azonban (0-1-benzoil-l, 2,2a , 3,4,5-hexahidro-4-keto-benz£ c,jj/indolból kiindulva álllitjuk elő az alábbi racemátokat:
A példa sorszáma R1 r2 op °C . (bázis)
2. -CH3 Fenil 266 - 267
3. -ch3 p-Klór-fenil 263 - 265 (bomlik)
4. -ch2-ch2-ch3 Fenil 227 - 228
5. -ch3 5-Furil 250 - 252
6. -ch3 3,4-Dimetoxi-fenil 241 - 243
7. -H Fenil 237 - 238
8. -CH3 p-Fluor-fenil 277 - 282 (bomlik)
9. -ch3 p-(Trifluor-metil)- -fenil 240 - 243 (bomlik)
Az 1. példában leirt eljárással, azonban az 1-benzoil-1,2,2a , 3,4,5-hexahidro-4-keto-benz£ c,ci/indol megfelelő enantiomerjéből kiindulva kapjuk az alábbi enantiomereket:
A példa sorszáma R1 R2 Op. (bázis) A forgatás iránya
10. CH3 Fenil 300°C felett -
11. ch3 p-Fluor-fenil 260 °C felett bomlik +
12. ch3 p-Fluor-fenil 270 °C felett bomlik -
·«»·

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás 8-as helyzetben szubsztituálatlan, 9-es helyzetben szubsztituált ergolin-származékok előállítására szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában, azzal jellemezve , hogy (az előállítás egyik lépésében) egy megfelelő
  2. 2,3-dihidroergolin-származékot oxidálunk, és az igy kapott vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában elkülönítjük.
    2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására - ahol az (I) képletben
    R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R2 jelentése furilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport -, azzal jellemezve , hogy (az előállítás egyik lépésében) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R^ és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - oxidálunk, és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában elkülönítjük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás (I) általános kép- letü vegyületek - ahol R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R2 jelentése furilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport - előállítására szabad bázis vagy azok savaddiciós sói alakjában, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
    ··· ···* ···· *··* *
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás ( + )-/. ( 5R) - ( 5@>, 9^, 10p<)7-6-metil-9-fenil-ergolin előállítására szabad bázis vagy annak valamilyen savaddiciós sója alakjában, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagot alkalmazzuk.
  5. 5. Eljárás dopaminerg hatású, Parkinson-betegség, elsődleges degenerativ elmegyengeség, depresszió, elhízás, magas vérnyomás, krónikus szívelégtelenség, krónikus veseelégtelenség, szkizofrénia kezelésére alkalmas, szorongásoldó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet - ahol R^ és R£ jelentése a 2. igénypontban meghatározott - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásos higitó-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU89111A 1988-01-26 1989-01-12 Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT51275A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3802178 1988-01-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT51275A true HUT51275A (en) 1990-04-28

Family

ID=6345984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89111A HUT51275A (en) 1988-01-26 1989-01-12 Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPH01224374A (hu)
KR (1) KR890011882A (hu)
AU (1) AU2872489A (hu)
DK (1) DK32389A (hu)
ES (1) ES2011986A6 (hu)
FI (1) FI890337A (hu)
FR (1) FR2626177B1 (hu)
GB (1) GB2214183A (hu)
GR (1) GR890100048A (hu)
HU (1) HUT51275A (hu)
IL (1) IL89063A0 (hu)
IT (1) IT1229537B (hu)
LU (1) LU87439A1 (hu)
NL (1) NL8900185A (hu)
PT (1) PT89518B (hu)
SE (1) SE8900256L (hu)
ZA (1) ZA89640B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4033496A1 (de) * 1990-10-20 1992-04-23 Sandoz Ag Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung
TW224091B (hu) * 1992-04-03 1994-05-21 Lilly Co Eli

Also Published As

Publication number Publication date
IL89063A0 (en) 1989-08-15
PT89518A (pt) 1989-10-04
ES2011986A6 (es) 1990-02-16
FR2626177A1 (fr) 1989-07-28
LU87439A1 (fr) 1989-08-30
IT8947562A0 (it) 1989-01-24
AU2872489A (en) 1989-07-27
FI890337A0 (fi) 1989-01-24
GB2214183A (en) 1989-08-31
FI890337A (fi) 1989-07-27
KR890011882A (ko) 1989-08-23
SE8900256D0 (sv) 1989-01-25
FR2626177B1 (fr) 1992-07-31
SE8900256L (sv) 1989-07-27
NL8900185A (nl) 1989-08-16
ZA89640B (en) 1990-09-26
DK32389D0 (da) 1989-01-25
JPH01224374A (ja) 1989-09-07
PT89518B (pt) 1994-02-28
GB8901440D0 (en) 1989-03-15
IT1229537B (it) 1991-09-04
DK32389A (da) 1989-07-27
GR890100048A (el) 1994-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
McDermed et al. Synthesis and dopaminergic activity of (+-)-,(+)-, and (-)-2-dipropylamino-5-hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene
WO2000053608A1 (fr) Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2899586A1 (fr) Dimeres de derives d&#39;artemisinine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1893617A1 (en) Tricyclic compounds useful as serotonin inhibitors and 5-ht1a agonists and antagonists
EP0565557A1 (en) 1-(4-acylaminophenyl)-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzo-diazepine derivatives and acid addition salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
FR2468370A1 (fr) Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation
EP0148167A2 (fr) Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5025009A (en) Novel benzazepine derivatives
HUT51275A (en) Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU193251B (en) Process for preparing indolo/4,3-a,b/-phenanthridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
UA79248C2 (en) Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
CA1086727A (en) Benzimidazole derivatives
SK281085B6 (sk) Deriváty 2-(aminometyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrán[2,3]-indol- -8-ónov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP0718299A1 (fr) Nouveaux éthers d&#39;oximes tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2812291A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU638874B2 (en) Ergoline derivatives useful as dopamine antagonistic agents
FR2795071A1 (fr) Nouveaux derives de carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14- tetrahydro-1h-benzo[b]pyrano[3,2,h] acridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002094840A2 (fr) Derives tricycliques de dihydroquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH07165736A (ja) ナフトキサジン類
PL166614B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny
CH648300A5 (en) Phenanthrene derivatives and medicaments containing them
BE875469A (fr) Nouveaux composes de type beta-lactame utiles comme agents antimicrobiens et leur procede de preparation
CA2002396A1 (en) Resolution process for benzazepine intermediates
EP0043811A1 (fr) Nouvelles indolonaphtyridines et leur utilisation en tant que médicaments
JP4845139B2 (ja) エナンチオマー的に純粋なヘキサヒドロピロロシクロペンタピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application