NL8120305A

NL8120305A - METHODS FOR THE PREPARATION AND APPLICATION OF INTRAVENOUS FOOD COMPOSITIONS.

Info

Publication number: NL8120305A
Application number: NL8120305A
Authority: NL
Original assignee: Delmed Inc
Priority date: 1981-08-07
Filing date: 1981-08-07
Publication date: 1983-05-02
Also published as: JPS58501226A; GB2120529B; DE3152571A1; WO1983000430A1; EP0085045A4; EP0085045A1; GB2120529A; DK283882A

Description

PCT/N/30.981-Kp/Pf/vdM 81 20 305 , *r / " 1 “ ./ / Γ ...................................................-...........-.....................PCT / N / 30.981-Kp / Pf / vdM 81 20 305, * r / "1" ./ / Γ ......................... ..........................-...........-........... ..........

iWerkwijzen voor de bereiding en toepassing van intraveneuze I voedingssamenstellingen.i Methods for the preparation and use of intravenous I food compositions.

i i j ! | j De uitvinding heeft betrekking op werkwijzen | [voor de bereiding en toepassing van voedingssamenstellingen | ivoor parenterale toediening. Meer in het bijzonder heeft de 1 iuitvinding betrekking op werkwijzen en toepassingswijzen van ; 5 stabiele, droog verpakte, steriele voedingssamenstellingen, die na toevoeging van water geschikt zijn voor intraveneuze toediening aan zoogdieren.i i j! | The invention relates to methods [for the preparation and application of food compositions | ivory parenteral administration. More particularly, the invention relates to methods and methods of application of; 5 stable, dry packaged, sterile nutritional compositions suitable for intravenous administration to mammals after addition of water.

Tot op heden werden commercieel verkrijgbare Iparenterale voedingssamenstellingen in het algemeen bereid in :10 ;de vorm van waterige oplossingen, onder toepassing van zeer ingewikkelde en kostbare fabricagefaciliteiten. Vanwege hun ikosten waren deze faciliteiten laag in aantal en geplaatst op lange afstand van de meeste plaatsen waar de oplossingen voor itoepassing benodigd zijn. Dientengevolge worden de kosten ver-15 hoogd door de noodzaak van transport van de waterige oplos-;singen naar afgelegen plaatsen van toepassing, zoals zieken-huizen, klinieken e.d. medische instanties.To date, commercially available parenteral nutritional compositions have generally been prepared in the form of aqueous solutions, using very complex and expensive manufacturing facilities. Due to their cost, these facilities were few in number and located a long distance from most places where the solutions for it application are needed. As a result, the cost is increased by the need to transport the aqueous solutions to remote locations of application, such as hospitals, clinics and the like.

! De behoefte aan gecentraliseerde kostbare faci- liteiten voor de bereiding van parenterale voedingssamenstel-!20 -lingen werd dwingend voorgeschreven door de noodzaak deze sa- imenstellingen klaar voor gebruik te bereiden, d.w.z. in de vorm ! ivan waterige oplossingen, die voldoen aan de strenge -vereisten ! j I ivoor intraveneuze toediening aan mensen. Deze noodzaak ontstcmd |gedurende de laatste jaren door in toenemende mate stringente i 25 ;Standaarden betreffende steriliteit, non-pyrogeniciteit en |afwezigheid van vreemd deeltjesmateriaal, welke door de ge-|neeskundige inspecties werden opgelegd. In feite zijn de thans1 bestaande voorschriften van dien aard, dat in de praktijk deze jtot nu toe slechts op economische wijze verwezenlijkt konden 30 iworden in de ingewikkelde en kostbare fabricagefaciliteiten j als boven genoemd.! The need for centralized costly facilities for the preparation of parenteral nutritional formulations was compelled by the need to prepare these formulations ready for use, i.e. in the form! ivan aqueous solutions, meeting the strict requirements! j I ivory intravenous administration to humans. This need has been evoked in recent years by increasingly stringent standards of sterility, non-pyrogenicity and absence of foreign particulate matter imposed by the medical inspectorates. In fact, the existing regulations are such that in practice these have hitherto only been economically realized in the complex and expensive manufacturing facilities mentioned above.

j Er is een aantal voor de hand liggende en min- i der voor de hand liggende nadelen verbonden met het bekende I isysteem voor het zorgen van parenterale voedingssamenstel-35 [lingen op de plaatsen van gebruik. Het meest voor de hand 8 1 2 0 3 0 5 r » - 2 - iliggend is het nadeel grote volumina en gewichten aan water, i ' | ihet belangrijkste bestanddeel van de parenterale oplossing, I te moeten opslaan en vervoeren. Reeds werd voorgesteld de i 1 ; | jvoedingssamenstelling te bereiden in een droog verpakte vorm j | 5 |voor vervoer naar de plaats van gebruik; zie bijv. het Ameri- ; ikaanse octrooischrift 3.648.697. Op de plaats van bestemming i iwordt steriel water gemengd met de droge samenstelling, onder j 'vorming van de oplossing op de plaats van gebruik, waardoor de opslag en het vervoer van grote hoeveelheden water vervallen. i 10 Helaas heeft het voorstel droge vormen van parenterale samen- ; | stellingen te verpakken en te vervoeren geen commercieel succes gehad. Een van de belangrijkste redenen voor het uit-blijven van succes was het feit dat het niet mogelijk bleek op !de plaats van gebruik een waterige oplossing te bereiden van 15 de droge vorm, die voldeed aan de strenge voorschriften be-Itreffende steriliteit, non-pyrogeniciteit en afwezigheid van i ideeltjesmateriaal. Dit was gedeeltelijk het gevolg van het ontbreken van een werkwijze, die de droge voedingssamenstel-There are a number of obvious and less obvious drawbacks to the known system of providing parenteral nutritional formulations at the points of use. The most obvious 8 1 2 0 3 0 5 r »- 2 - The disadvantage is large volumes and weights of water, i '| the main constituent of the parenteral solution, I to store and transport. The i 1 has already been proposed; | Prepare the food composition in a dry packaged form 5 | for transport to the place of use; see, e.g., the Ameri-; U.S. Patent 3,648,697. At the destination, sterile water is mixed with the dry composition to form the solution at the site of use, eliminating the storage and transportation of large amounts of water. 10 Unfortunately, the proposal has dry forms of parenteral joint; | packaging and transporting racks had no commercial success. One of the main reasons for the lack of success was the fact that it was not possible to prepare an aqueous solution of the dry form at the site of use, which complied with the strict regulations on sterility, non- pyrogenicity and absence of particulate material. This was in part due to the lack of a method to process the dry food composition.

Ung zelf verschaft in een toestand van aanvaardbare sterili- i : !20 text en zuiverheid. Zelfs indien steriel, pyrogeen-vrij water | Ibeschikbaar is op de plaats van gebruik voor het mengen met ;een droge vorm van de voedingssamenstelling, bleek het produkt !na menging in het algemeen niet bevredigend te zijn en niet | aan de voorschriften te voldoen.Ung itself provides in a state of acceptable sterilization and purity. Even if sterile, pyrogen-free water Available at the site of use for mixing with a dry form of the food composition, the product after mixing has generally been found to be unsatisfactory and not satisfactory. meet the requirements.

25 I Met de werkwijze volgens de onderhavige uitvin-' ! iding wordt voorzien in zeer stabiele, droog verpakte, steriele [pyrogeen-vrije voedingssamenstellingen, die na de toevoeging Ivan steriel pyrogeen-vrij water oplossingen leveren van de I ! voedingsstoffen, welke voldoen aan de kriteria voor veilige i |30 iintraveneuze toediening aan de mens.With the method according to the present invention! This provides very stable, dry-packed, sterile [pyrogen-free nutritional compositions, which, after the addition of Ivan, provide sterile pyrogen-free water solutions of the I! nutrients that meet the criteria for safe intravenous administration to man.

Bovendien elimineert de werkwijze volgens de uitvinding een aantal andere problemen, die verbonden zijn met j ihet bekende systeem van het bereiden van parenterale voedings-oplossingen, waarbij de sterilisatie door autoclaafbehandeling :35 wordt bewerkstelligd. De parenterale oplossingen worden ver-pakt en daarop onderworpen aan autoclaafbehandeling om steri-; liteit te verzekeren. Autoclaafbehandeling als een methode van Isterilisatie laat slechts toe dat bepaalde voedingsstoffen 8120305 1 1 - 3 - aanwezig zijn in dezelfde oplossing gedurende de sterilisatie,' I ' i ivanwege de chemische reactiviteit van deze materialen onder de jomstandigheden in een autoclaaf. Aminozuren en reducerende [suikers, zoals dextrose, combineren bijv. volgens een Maillard^-j 5 ireactie onder vorming van Amadori-verbindingen, die potentieel Itoxisch en grotendeels onbruikbaar zijn, in het bijzonder wan-1 jneer deze intraveneus worden geinfuseerd. Een verder voorbeeld van de begrenzing waaraan de bekende methode van autoclaaf-sterilisatie onderhevig is, wordt gevonden bij de vitaminen.In addition, the method of the invention eliminates a number of other problems associated with the known system of preparing parenteral nutrient solutions, which involves sterilization by autoclave treatment. The parenteral solutions are packaged and autoclaved thereon to provide sterile; to ensure lity. Autoclave treatment as a method of sterilization allows only certain nutrients 8120305 1 1 - 3 - to be present in the same solution during sterilization, due to the chemical reactivity of these materials under autoclaving conditions. For example, amino acids and reducing sugars, such as dextrose, combine in a Maillard reaction to form Amadori compounds, which are potentially toxic and largely useless, especially when infused intravenously. A further example of the limitation to which the known autoclave sterilization method is subject is found in the vitamins.

10 De omstandigheden in de autoclaaf zijn te streng voor vele |vitaminen, zoals bijv. thiamine, riboflavine, ascorbinezuur je.d. In het bijzonder worden deze vitaminen snel afgebroken tot minder dan 10 % van hun oorspronkelijke activiteit wanneer deze aan de omstandigheden in een autoclaaf worden blootge-15 steld en in waterige oplossing, zelfs gedurende kortere duur, iworden opgeslagen.The conditions in the autoclave are too strict for many vitamins, such as thiamine, riboflavin, ascorbic acid je.d. In particular, these vitamins are rapidly degraded to less than 10% of their original activity when exposed to autoclave conditions and stored in aqueous solution, even for shorter durations.

Verder is aan autoclaafsterilisatie een begrenzing van de effectiviteit van de methode zelf inherent, j Overlijdensgevallen van patienten zijn reeds gemeld en in een ! i ; 20 aantal gevallen toegeschreven aan het falen steriele omstan-digheden te bereiken. Dit gaat in het bijzonder op voor de : ;thans commercieel verkrijgbare oplossingsverpakking, welke een |stop en een metalen dop om de stop op de oplossingshouder vast !te houden, omvat. Het is moeilijk sterilisatie-omstandigheden '25 te verkrijgen die dodelijk zijn voor de bacterien onder de metalen dop, die ontworpen is om de stop tegen verontreiniging te beschermen. Het is moeilijk bij verhoogde temperaturen vol-;doende vocht rond de metalen dop te laten doordringen en de stop te steriliseren. Een ander probleem dat inherent is aan |30 'het gebruik van een autoclaaf als middel voor sterilisatie ligt in het gebruik van bepaalde kunststofhouders voor paren-Iterale oplossingen, waarbij autoclaafomstandigheden chemische ! iinteractie kunnen veroorzaken tussen de kunststofsamenstel-Furthermore, autoclave sterilization is a limitation of the effectiveness of the method itself. J Deaths of patients have already been reported and in one! i; 20 number of cases attributed to failure to achieve sterile conditions. This is especially true of the currently commercially available solution package, which includes a stopper and a metal cap to hold the stopper on the solution container. It is difficult to obtain sterilization conditions that are lethal to the bacteria under the metal cap, which is designed to protect the plug from contamination. It is difficult to allow sufficient moisture to penetrate around the metal cap and sterilize the stopper at elevated temperatures. Another problem inherent in the use of an autoclave as a sterilizing agent lies in the use of certain plastic containers for pair-Iteral solutions where autoclave conditions are chemical. may cause interaction between the plastic composite

i Ii I

ilingen en de verpakte oplossingen.and the packaged solutions.

i ! 35 ; Met de werkwijze volgens de onderhavige uitvin- |ding vervallen vele van de problemen, die verbonden zijn met I autoclaaf sterilisatie. Veel patienten hebben bijv. ingewikkel'- I |de oplossingen nodig, die aminozuren, monosacchariden, vetten, '8 1 2 0 3 0 5 .........................................i! 35; With the method of the present invention, many of the problems associated with autoclave sterilization are eliminated. For example, many patients need complex solutions containing amino acids, monosaccharides, fats, 8 1 2 0 3 0 5 ..................... ....................

f ' - 4 - ivitaminen, macro-mineralen en spoor-mineralen, bevatten die aan deze patienten intraveneus moeten worden toegediend. Op |basis van de huidige technologie als boven beschreven, moetenf '- 4 - contain ivitamins, macro minerals and trace minerals, which are to be administered intravenously to these patients. Based on the current technology as described above,

| :deze voedingsstoffen voor de patient beschikbaar worden ge-ί ! I| : these nutrients are made available to the patient! I

I 5imaakt in meerdere houders. Een gebruikelijke methode is bijv.I 5 makes in multiple holders. A common method is eg.

ite voorzien in een fles met aminozuuroplossing, een fles met ;glucose, een fles met multivitaminen en aparte flessen met elk een minerale voedingsstof of een mengsel van mineralen. Een i ziekenhuisapotheker of -assistent voor intraveneuze oplossin- ;10 gen draagt dan de verantwoordelijkheid voor het samenvoegen van deze voedingsstoffen onder steriele omstandigheden. Dit jproces is bewerkelijk en potentieel gevaarlijk. Ook is het vrijwel onmogelijk te eindigen met een exacte concentratie van de eindoplossing, omdat het moeilijk is het uiteindelijke vo- 15 lume van de oplossing te berekenen na toevoeging van meerdere voedingsmaterialen. Met de werkwijze volgens de onderhavige iuitvinding worden tot dusver instabiel en elkaar niet verdra- jgend geachte geneesmiddelen en voedingsstoffen op eenvoudigeProvide a bottle of amino acid solution, a bottle of glucose, a bottle of multivitamins and separate bottles each containing a mineral nutrient or a mixture of minerals. A hospital pharmacist or assistant for intravenous solutions is then responsible for combining these nutrients under sterile conditions. This process is laborious and potentially dangerous. Also, it is virtually impossible to finish with an exact concentration of the final solution, because it is difficult to calculate the final volume of the solution after adding multiple feed materials. With the method according to the present invention, hitherto unstable and mutually incompatible drugs and nutrients are found in simple

Iwijze in een enkele houder verpakt, onder steriele en pyro- 20 geen-vrije omstandigheden voor uiteindelijke toediening aan de patient.Packed in a single container, under sterile and pyrogen-free conditions for final administration to the patient.

De droog verpakte produkten, die bereid zijn i ivolgens de werkwijze volgens de uitvinding verbreden de moge-lijkheden van plooibaar gebruik van parenterale oplossingen in |25 de voedingsstoftherapie. De werkwijze volgens de onderhavige | uitvinding maakt de veilige en economisch verantwoorde afleve-|ring mogelijk van eenvoudige en gecompliceerde intraveneuze loplossingen aan het bed van de patient.The dry packaged products prepared by the method of the invention broaden the possibilities of pliable use of parenteral solutions in nutrient therapy. The method according to the present The invention permits the safe and economically sound delivery of simple and complicated intravenous solutions to the patient's bedside.

I De uitvinding omvat een werkwijze voor de berei- 30 ;ding van een stabiele, droog verpakte, steriele, pyrogeen- ivrije voedingsstofsamenstelling voor intraveneuze toediening ! ; ! !aan een zoogdier, waaronder de mens, met het kenmerk, dat j wordt uitgegaan van een voedingssamenstelling I in een vaste vorm met een vochtgehalte dat niet hoger is dan 35 |ca. 30 gew.% van de vaste vorm, onder voorwaarde dat wanneer ;de voedingsstof een aminozuur of koolhydraat is, het vochtge-The invention includes a method of preparing a stable, dry-packed, sterile, pyrogen-free nutrient composition for intravenous administration. ; ! to a mammal, including a human, characterized in that it is based on a nutritional composition I in a solid form with a moisture content not exceeding 35. 30% by weight of the solid form, provided that when the nutrient is an amino acid or carbohydrate, the moisture

Ihalte niet hoger is dan ca. 15 gew.% en dat wanneer de voe- !dingsstof een vitamine is het vochtgehalte niet hoger is dan 8 1 2 0 3 0 5 ..............................- - 5 - I * ♦ .............. ...Content does not exceed about 15% by weight and that when the nutrient is a vitamin, the moisture content does not exceed 8 1 2 0 3 0 5 ............... ...............- - 5 - I * ♦ .............. ...

ca. 10 gew.%, welke vorm eenvoudig oplosbaar is in water bij een temperatuur van ca. 85°C, onder vorming van een waterige oplossing, die door de zwaartekracht met een snelheid van ten-minste 1 1/h passeert door een 5 yam-filter en waarvan het fil-; 5 traat door de zwaartekracht met een snelheid van tenminste 1 l/2h passeert door een 0,22 yam-filter; dat de uitgangsvoedingsstofsamenstelling wordt . afgesloten in een vochtdichte, micro-organismendichte, ionisa-i tiestraling doorlaatbare houder met middelen voor het opnemen 10 en afgeven van steriele pyrogeen-vrije fluida; en de verpakte samenstelling wordt onderworpen aan een niet-destructieve steriliserende dosis ionisatiestraling. ; 1 :about 10% by weight, which form is readily soluble in water at a temperature of about 85 ° C, to form an aqueous solution, which passes through gravity at a rate of at least 1 1 / h through a 5 yam filter and whose fil-; 5 travels by gravity at a rate of at least 1 l / 2h passing through a 0.22 yam filter; which becomes the starting nutrient composition. sealed in a moisture-tight, microorganism-tight, ionization radiation-permeable container with means for receiving and delivering sterile pyrogen-free fluids; and the packaged composition is subjected to a non-destructive sterilizing dose of ionization radiation. ; 1:

De werkwijze volgens de uitvinding verschaft Ivoedingssamenstellingen in een droog verpakte vorm, die ver-15 Imengd kunnen worden met steriel, pyrogeen-vrij water dat ge-Ischikt is voor parenterale toepassing, onder oplevering van voedingingsoplossingssamenstellingen die geschikt zijn voor ! infusie in het menselijke lichaam, doordat de samenstellingen oplossingen zijn die totaal steriel en pyrogeen-vrij zijn en |20 binnen aanvaardbare grenzen deeltjesmateriaal bevatten en die voedingsstoffen en andere materialen bevatten, die niet ont-leed of afgebroken zijn gedurende de sterilisatie.The method of the invention provides nourishing compositions in a dry packaged form, which can be mixed with sterile, pyrogen-free water suitable for parenteral use, yielding nutrient solution compositions suitable for use in the form of: infusion into the human body, in that the compositions are solutions that are totally sterile and pyrogen-free and contain particulate matter within acceptable limits and contain nutrients and other materials that have not decomposed or degraded during sterilization.

! : De uitvinding omvat tevens de houdbare, droog | i .! The invention also includes the shelf-stable, dry i.

Iverpakte artikelen, die bereid zijn volgens de werkwijze vol-125 gens de uitvinding en de werkwijze voor de toepassing ervan I door intraveneuze toediening van de voedingsstoffen aan zoog-| ^dieren, waaronder mensen.Packaged articles prepared according to the method of the invention and the method of its use I by intravenous administration of the nutrients to suckers. ^ animals, including humans.

| De uitdrukking "steriel" en "sterilisatie" als j j ;in de beschrijving en conclusies gebruikt, beantwoordt niet 30 :aan de klassieke definitie als geformuleerd door de Council on ;Pharmacy and Chemistry of the American Medical Association, maar heeft eerder de betekenis van afwezigheid (of dood) van | longewenste micro-organismen binnen de grenzen die zijn voorge-schreven door de United States Pharmacopia XIX (biz. 592) voor' 35 intraveneus toe te dienen fluidumsamenstellingen.| The terms "sterile" and "sterilization" as yy used in the description and claims do not correspond to the classical definition as formulated by the Council on Pharmacy and Chemistry of the American Medical Association, but rather have the meaning of absence (or dead) of | pulmonary microorganisms within the limits prescribed by United States Pharmacopia XIX (biz. 592) for intravenous fluid compositions.

De uitdrukking "pyrogeen-vrij" als hier gebruikt, betekent een materiaal dat een negatieve reactie ver-jtoont in de algemeen bekende limulus-test voor het waarnemen 1 8 1 2 0 3 0 5-.........-.....................................The term "pyrogen-free" as used herein means a material that exhibits a negative reaction in the well known limulus test for observation 1 8 1 2 0 3 0 5 -.........- .....................................

I JI J

- 6 - van pyrogenen en dat beantwoordt aan de vereisten van de alge-meen bekende konijnentest, als beschreven in de United States iPharmacopia.Of pyrogens which meets the requirements of the well known rabbit test described in the United States iPharmacopia.

; De uitdrukking "ionisatiestraling" als gebruikt ; 5 jin de beschrijving en conclusies betekent ioniserende straling. ;De uitdrukking "ioniserende straling" betekent straling, die ;een energie bezit die tenminste voldoende is om ionen te pro-Iduceren of om chemische bindingen te verbreken en omvat zo Sevens stralingen, zoals "ioniserende deeltjesstraling", als-10 mede stralingen van de soort "ioniserende electromagnetische straling".; The term "ionization radiation" as used; 5 in the description and claims means ionizing radiation. The term "ionizing radiation" means radiation which has an energy at least sufficient to pro-iduce or break chemical bonds and thus includes Sevens radiation, such as "ionizing particle radiation", as well as radiation of the type of "ionizing electromagnetic radiation".

De uitdrukking "ioniserende deeltjesstraling" wordt gebruikt ter aanduiding van de emissie van electronen of ;sterk versnelde, relatief zware nucleaire deeltjes, zoals j i i 15 iprotonen, neutronen, alfa-deeltjes, deuteronen, beta-deeltjes/ !of hun analogen, die op zodanige wijze gericht zijn dat het deeltje in de te bestralen massa geprojecteerd wordt. Geladen ideeltjes kunnen worden versneld met behulp van spanningsstra-I lers, door middel van instrumenten als versnellers met reso-20 jnantiekamers, Van-der-Graaff-generatoren, isolatiekerntrans-^formatoren, betatrons, synchrotrons, cyclotrons e.d. Neutro-jnenstraling kan opgewekt worden door bombardement van een ge-iselecteerd licht metaal, zoals beryllium, met positieve deel-|tjes met hoge energie. Deeltjesstraling kan ook worden verkre-25 gen door het gebruik van een atoomcel, radio-actieve isotopen |of andere natuurlijke of synthetische radio-actieve materialen.The term "ionizing particle radiation" is used to denote the emission of electrons or highly accelerated, relatively heavy nuclear particles, such as iprotons, neutrons, alpha particles, deuterons, beta particles, or their analogs, which are be directed so that the particle is projected into the mass to be irradiated. Charged particles can be accelerated with the aid of voltage radiators, instruments such as accelerators with resonance chambers, Van-der-Graaff generators, isolation core transformers, betatrons, synchrotrons, cyclotrons etc. can be generated. by bombardment of an selected light metal, such as beryllium, with high energy positive particles. Particle radiation can also be obtained using an atomic cell, radioactive isotopes or other natural or synthetic radioactive materials.

"Ioniserende electromagnetische straling" wordt | jopgewekt wanneer een metalen trefplaatje, zoals van wolfraam, jgebombardeerd wordt met electronen met geschikte energie."Ionizing electromagnetic radiation" is called generated when a metal target, such as of tungsten, is bombarded with electrons of suitable energy.

30 ;Deze energie wordt aan de electronen overgedragen door span-ningsacceleratorentot boven 10.000 eV. Afgezien van straling Ivan dit type, algemeen rontgenstraling genoemd, kan een ioni-iserende electromagnetische straling, die geschikt is voor de j i j ipraktijk van de onderhavige uitvinding, verkregen worden door 135 |middel van een nucleaire reactor (zuil) of door het gebruik ; ;van natuurlijk of synthetisch radio-actief materiaal, zoals bijv. cobalt 60. Het gebruik van cobalt 60 als een bron van lioniserende straling, waarbij gammastraling wordt geleverd, : verdient de voorkeur in de werkwijze volgens de onderhavige 8120305 Γ 1 - 7 - ίuitvinding.This energy is transferred to the electrons by voltage accelerators above 10,000 eV. Apart from radiation of this type, commonly referred to as X-rays, an ionizing electromagnetic radiation suitable for the practice of the present invention can be obtained by means of a nuclear reactor (column) or by use; of natural or synthetic radioactive material, such as, for example, cobalt 60. The use of cobalt 60 as a source of lionizing radiation, which provides gamma radiation, is preferred in the method of the present 8120305 invention. .

De uitdrukking "voedingsstof" wordt gebruikt in zijn algemeen aanvaarde betekenis van stof, welke voedt; een ivoedingsmateriaal. Deze uitdrukking omvat suikers, mineralen, I 5 ;vitaminen, aminozuren, proteinehydrolyzaten, oligopeptiden, | ;keto- en hydroxy-analogen van aminozuren, zetmelen, gelatines e.d., welke gebruikt worden voor de aanvulling van plasma.The term "nutrient" is used in its generally accepted sense of substance which feeds; an nutritional material. This term includes sugars, minerals, I 5; vitamins, amino acids, protein hydrolyzates, oligopeptides, | keto and hydroxy analogues of amino acids, starches, gelatins and the like, which are used for the replenishment of plasma.

De uidrukking "geneesmiddel" wordt gebruikt in zijn gewone betekenis van therapeutisch middel en omvat anti-; 10 biotica, hnti-coagulatiemiddelen, anti-arrhytmiemiddelen en chemotherapeutische middelen tegen kanker e.d.The term "drug" is used in its ordinary sense as a therapeutic agent and includes anti-; 10 biotics, anti-coagulants, anti-arrhythmias and chemotherapeutic agents against cancer, etc.

De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de bijgaande tekening, waarin figuur 1 een aanzicht is van een verpakte νοεί 15 dingsstofsamenstelling, die bereid is met de werkwijze volgens de uitvinding, te zamen met middelen voor intraveneuze toedie-Ining aan een zoogdier.The invention is further elucidated with reference to the annexed drawing, in which figure 1 is a view of a packaged nutrient composition prepared by the method according to the invention, together with agents for intravenous administration to a mammal.

i :i:

Figuur 2 is een isometrisch aanzicht van een andere uitvoeringsvorm van een verpakt voedingsmiddel volgens 20 de uitvinding.Figure 2 is an isometric view of another embodiment of a packaged foodstuff according to the invention.

i 1i 1

Figuur 3 is een dwarsdoorsnede door de: lijn .: III-III van figuur 2.Figure 3 is a cross-section through the line: III-III of Figure 2.

I ! Figuur 4 is een gedeeltelijk aanzicht van de iuitvoeringsvorm volgens figuur 3, maar ongevouwen.I! Figure 4 is a partial view of the embodiment of Figure 3, but unfolded.

i : 25 i De voedingsstofsamenstelling die bereid is met de werkwijze volgens de uitvinding omvat aminozuren, dextrose, :mineralen waaronder electrolyten, vitaminen, mengsels daarvan ;en soortgelijke voedingsstofsamenstellingen. Bij de werkwijze ;volgens de uitvinding wordt uitgegaan van deze voedingsstoffen ;30 lin vaste vorm met een zuiverheid, die aanvaardbaar is met uit-izondering van steriliteit, voor parenterale toediening aan de i I mens. Natuurlijk kan worden uitgegaan van een steriele toe-| ;stand die aanvaardbaar is voor parenterale toediening, maar j i I i j dat is niet noodzakelijk. Essentieel voor de werkwijze volgens 35 |de uitvinding is dat wordt uitgegaan van voedingssamenstel-'lingen met een minimumvochtgehalte van ca. 0,2 gew.%. In afwe-jzigheid van deze minimale vochthoeveelheid kan geen sterili-jteit op bevredigende wijze worden verkregen, d.w.z. de νοεί | .i: 25 The nutrient composition prepared by the method of the invention includes amino acids, dextrose, minerals including electrolytes, vitamins, mixtures thereof, and similar nutrient compositions. The process of the present invention assumes these nutrients in a solid solid form of a purity acceptable with the exception of sterility for parenteral administration to humans. It is of course possible to use a sterile additive ; position acceptable for parenteral administration, but not necessary. Essential for the method according to the invention is that starting compositions are used with a minimum moisture content of about 0.2% by weight. In the absence of this minimum amount of moisture, sterility cannot be satisfactorily obtained, i.e., the νοεί | .

8 1 2 0 3 0 5 - 8 - ίdingsstofsamenstellingen kunnen nadelig worden bexnvloed of worden afgebroken. Er zijn ook maximale vochtniveaus, waarbo-ven het gewenste produkt niet kan worden verkregen. De maxi- i | imale vochtgehalten hangen echter af van de specifieke νοεί 5idingsstofsamenstelling die behandeld wordt met behulp van de ; jwerkwijze volgens de uitvinding. In het algemeen is het maxi- ; imaal toelaatbare vochtgehalte ca. 30 gew.% van de voedingsstof samenstelling, onder voorwaarde dat wanneerde voedingsstof een aminozuur of koolwaterstof is, het vochtgehalte niet 10 hoger is dan ca. 15 gew.% en bij voorkeur ligt in het gebied 'van ca. 4-8 gew.% van de samenstelling. Wanneerde voedingsstof |een vitamine is mag het vochtgehalte niet hoger zijn dan ca.8 1 2 0 3 0 5 - 8 - fertilizer compositions can be adversely affected or degraded. There are also maximum moisture levels above which the desired product cannot be obtained. The maximum i | However, the ideal moisture contents depend on the specific oxygen composition that is treated using the; Method according to the invention. In general, it is maxi-; permissible moisture content about 30% by weight of the nutrient composition, provided that when the nutrient is an amino acid or hydrocarbon, the moisture content is not greater than about 15% by weight and preferably is in the range of about 4 -8% by weight of the composition. When nutrient | is a vitamin, the moisture content should not exceed approx.

10 gew.% van de samenstelling en bedraagt dit bij voorkeur 3 % of minder. Wanneer de voedingsstof een mineraal is bedraagt ; 15 het maximale vochtgehalte ca. 30 gew.%. Het vochtgehalte bedraagt bij voorkeur 20 % of minder. Wanneer deze maximale vochtgehalten worden overschreden is het waarschijnlijk dat de voedingsstof nadelig zal worden beinvloed, d.w.z. afgebroken wordt gedurende sterilisatie.10% by weight of the composition and is preferably 3% or less. When the nutrient is a mineral; 15 the maximum moisture content is about 30% by weight. The moisture content is preferably 20% or less. When these maximum moisture levels are exceeded, it is likely that the nutrient will be adversely affected, i.e., degraded during sterilization.

;20 De uitgangsvoedingsstofsamenstelling hoort vrij I ite zijn van pyrogenen. Dit kan worden vastgesteld wanneer de | ; | Voedingsstofsamenstelling gehouden wordt binnen de boven be-! ischreven grenzen voor het vochtgehalte onmiddellijk na berei-ding tot aan de sterilisatie in de werkwijze volgens de uit-25 vinding.The starting nutrient composition should be free of pyrogens. This can be determined when the | ; | Nutrient composition is kept within the above! Written limits for the moisture content immediately after preparation up to sterilization in the process of the invention.

| i Deskundigen zullen onderkennen dat het voor ! i : iparenterale toediening belangrijk is dat de voedingsstofsamen- I |stellingen die gebruikt worden voldoen aan bepaalde voorschrif-| i Experts will recognize that it is for! i: Iparenteral administration is important that the nutrient compositions used meet certain prescriptions.

! I! I

ten betreffende zuiverheid van verontreinigend deeltjesmate- j30 jriaal. Gevonden werd dat de produkten volgens de onderhavige i ; werkwijze voldoen aan deze voorschriften. Daartoe moet de uit-igangsvoedingsstofsamenstelling voldoen aan de volgende proef met betrekking tot deeltjesvormig materiaal. Een zekere charge ivoedingsstofmateriaal in droge vaste vorm wordt allereerst ge-35 stort in een droge schone houder. Een willekeurig getrokken monster wordt genomen en opgelost in een liter heet (85°C) ; Water en door de zwaartekracht geleid door een 5 yxm-filter.regarding purity of contaminant particulate material. It has been found that the products of the present i. working methods comply with these regulations. To this end, the starting nutrient composition must pass the following particulate matter test. A certain batch of nutrient material in dry solid form is first poured into a dry clean container. A randomly drawn sample is taken and dissolved in a liter of hot (85 ° C); Water and gravity passed through a 5 yxm filter.

| |Het monster van 1 liter moet binnen 1 h door het filter gaan.| | The 1 liter sample must pass through the filter within 1 h.

81203058120305

, I, I

- 9 -- 9 -

Wanneer het monster niet voldoet aan deze test, verdient de uitgangsvoedingsstofsamenstelling niet de voorkeur voor behan-I 'deling volgens de werkwijze van de uitvinding. De oplossing i Ivan 1 liter wordt nadat deze de aanvankelijke filterproef j j 5 heeft doorstaan, vervolgens geleid door een 0,22 yam-filter door middel van de zwaartekracht. Wanneer het filtraat binnen een periode van 2 h door het 0,22 yim-filter gaat is dit een iaanwijzing dat de uitgangsvoedingsstofsamenstelling de voorkeur verdient voor verdere bewerking in de werkwijze volgens :10 de uitvinding. Het uitgangsvoedingsstofmateriaal voor behan- : :deling met de werkwijze volgens de uitvinding moet tevens de ;USP ΧΙΧ-test voor non-pyrogeniciteit doorstaan.If the sample does not pass this test, the starting nutrient composition is not preferred for treatment by the method of the invention. The solution 1 liter after passing the initial filter test j j 5 is then passed through a 0.22 yam filter by gravity. If the filtrate passes through the 0.22 µm filter within a period of 2 h, this is an indication that the starting nutrient composition is preferred for further processing in the method of the invention. The starting nutrient material for treatment by the method of the invention must also pass the USP test for non-pyrogenicity.

Bij voorkeur hebben de uitgangsvoedingsstofsa-menstellingen een zo laag mogelijke biobelasting, d.w.z. zij 15 bevatten bij voorkeur geringe bacteriele verontreinigingen.Preferably, the starting nutrient compositions have the lowest possible bioburden, i.e. they preferably contain low bacterial impurities.

In de voorkeursuitvoeringsvorm zijn de uitgangsvoedingsstof-samenstellingen zo zeer vrij van bacterien, dat deze eenIn the preferred embodiment, the starting nutrient compositions are so free of bacteria that they are one

: I: I

jplaattelling vertonen van niet meer dan 10 per gram of 1 kolo-nie per gram wanneer deze op de aanwezigheid van bacterien 20 worden getest. Wanneer de bacteriele verontreiniging op een i minimum wordt gehouden van het moment van fabricage van de :voedingsstofsamenstelling tot aan de bewerking volgens de jwerkwijze volgens de uitvinding, is het waarschijnlijk dat de ! ! ipyrogeniciteit laag zal zijn.display count of no more than 10 per gram or 1 colony per gram when tested for the presence of bacteria. If the bacterial contamination is kept at a minimum from the time of manufacture of the nutrient composition to processing according to the process of the invention, it is likely that the ! ipyrogenicity will be low.

; i .; i.

125 ! De uitgangsvoedingsstofsamenstellingen worden idaarop hermetisch afgesloten in een vochtdichte, micro-orga- | jnismendichte, ionisatiestraling doorlatende houder, die is | ;voorzien van middelen voor het opnemen en afstaan van steriele | pyrogeen-vrije fluida. Bij voorkeur worden de voedingsstofsa- ! j :30 ;menstellingen verpakt in zakjes, veelvoudige houders, zoals 'omslagen of dergelijke houders, gemaakt uit niet-metallische j imaterialen welke doelmatig infiltratie van micro-organismen, igas, damp en vocht over een tijdsduur van verscheidene jaren iuitsluiten. Dergelijke verpakkingsmaterialen zijn commercieel i ; 35 |verkrijgbaar in talloze vormen van polymere films, waaronder ilaminaten van 2 of meer foelies. De zakjes kunnen bijv. ver- I ' . ; | Ivaardigd worden uit polyethyleen, polypropyleen, polyethyleen, | itereftalaat, polyvinylchloride e.d. polymere foelies, voor de 8 1 2 0 3 0 5 , » - 10 - vorming van hermetisch afgesloten zakjes. Het zal duidelijk zijn dat de houders in schone, deeltjesvrije conditie gebruikt moeten worden en dat deze vooraf gesteriliseerd kunnen worden | in zekere mate door toepassing van gebruikelijke technieken j 5 zoals UV-straling e.d. !125! The starting nutrient compositions are then hermetically sealed in a moisture-tight, micro-organ | Resistance-proof, ionisation radiation-permeable container, which is | Provided with means for receiving and donating sterile pyrogen-free fluids. Preferably, the nutrients are 1:30: compositions packaged in pouches, multiple containers, such as wrappers or the like, made from non-metallic materials that effectively exclude infiltration of microorganisms, igas, vapor and moisture over several years. Such packaging materials are commercial i; Available in numerous forms of polymeric films, including 2 or more film laminates. The pouches can e.g. ; | Made of polyethylene, polypropylene, polyethylene, iterephthalate, polyvinyl chloride and the like polymeric films, for the formation of hermetically sealed sachets. It will be clear that the containers must be used in a clean, particle-free condition and that they can be pre-sterilized to some extent through the use of conventional techniques such as UV radiation, etc.!

Nadat de voedingsstofsamenstellingen verpakt zijn in de boven beschreven houders, worden deze volgens de werkwijze volgens de uitvinding onderworpen aan een niet-destructieve (niet-afbrekende) steriliserende dosis van ioni-jlO satiestraling als boven beschreven.After the nutrient compositions are packaged in the containers described above, they are subjected, according to the method of the invention, to a nondestructive (non-degradable) sterilizing dose of ionizing radiation as described above.

Gevonden werd, dat een niet-afbrekende, steri-jliserende dosis ionisatiestraling voor de verpakte voedingsstof samenstellingen met voordeel ligt in het gebied van ca.It has been found that a non-degrading, sterilizing dose of ionizing radiation for the packaged nutrient compositions is advantageously in the range of ca.

0,5 tot 6,0 Mrad; bij voorkeur niet meer dan 4,0 Mrad. Bestra-115 jling binnen dit dosisgebied kan worden uitgevoerd bij kamer-0.5 to 6.0 Mrad; preferably no more than 4.0 Mrad. Bestra-115 jling within this dose range can be performed at room

Itemperatuur of daaronder of bij verhoogde temperaturen indien : ! ; dit wordt gewenst. De temperatuur waarbij bestraling wordt luitgevoerd is niet kritisch voor de werkwijze volgens de uit- i finding. Praktische temperaturen liggen echter in het gebied 20 ;van ca. -10°C tot ca. 50°C. Lagere stralingsdoses zijn niet jdoelmatig voor de sterilisatie van de verpakte voedingsstof- |samenstellingen. Hogere doses zullen in het algemeen hetzij de i Iverpakkingshouder, hetzij de voedingsstofsamenstelling die i Idaarin verpakt is, of beide, afbreken (vernietigen). Natuur- I ; 25 ilijk is dit niet gewenst. Daarom ligt bij voorkeur de voor | i | isterilisatie van de verpakte voedingsstofsamenstellingen toe- | i gepaste dosis binnen het gebied van ca. 1 tot ca. 3 Mrad, in ;het bijzonder bedraagt deze ca. 2,5 Mrad.Temperature or below or at elevated temperatures if:! ; this is desired. The temperature at which irradiation is carried out is not critical to the method according to the invention. Practical temperatures, however, lie in the range 20, from about -10 ° C to about 50 ° C. Lower radiation doses are not effective for sterilizing the packaged nutrient compositions. Higher doses will generally break down (destroy) either the packaging container or the nutrient composition packaged in Idaarin, or both. Natural- I; 25 this is not desirable. It is therefore preferable to use the | i | sterilization of the packaged nutrient compositions Appropriate dose within the range of about 1 to about 3 Mrad, in particular it is about 2.5 Mrad.

Het is echter mogelijk onder bepaalde omstan-30 idigheden hogere stralingsdoses toe te passen zonder afbreuk van de verpakking of voedingsstofsamenstellingen. Dit kan bijv. iworden bereikt door eerst de verpakte voedingsstofsamenstel-I ilingen af te koelen tot extreem lage temperaturen, d.w.z. tot i i | 'ca. de temperatuur van vloeibare stikstof. Afkoeling van de i3 5 voedingsstof samenstellingen en hun houders tot deze lage tern- I i i iperaturen, voorafgaande aan bestraling, kan ook de sterilisa-|tie versnellen. Bovendien zullen wanneer de voedingsstofsamen-Istellingen buitengemeen droog, bijv. met een vochtgehalte van 8 1 2 0 3 0 IT........However, it is possible to use higher radiation doses under certain conditions without compromising packaging or nutrient compositions. This can be achieved, for example, by first cooling the packaged nutrient compositions to extremely low temperatures, i.e. to i | 'ca. the temperature of liquid nitrogen. Cooling the nutrient formulations and their containers to these low temperatures before irradiation can also accelerate sterilization. In addition, when the nutrient compositions are excessively dry, e.g. with a moisture content of 8 1 2 0 3 0 IT ........

t ( - 11 - minder dan 1 gew.%, zijn, stralingsdoses tot aan 6 Mrad niet |in waarneembare mate de voedingsstofsamenstellingen afbreken.t (- 11 - less than 1% by weight, radiation doses up to 6 Mrad are not perceptible degradation of the nutrient compositions.

Uit bovenstaande bespreking volgt dat de dosis i Ivan de ionisatiestraling gevarieerd kan worden in zekere mate,! ; 5 |in het bijzonder afhankelijk van het vochtgehalte van het te bestralen materiaal. Hoe lager het vochtgehalte is des te ihoger de mate van het verdragen van sterilisatiedoses, zonder ihet optreden van ontleding van het voedingsstofmateriaal.From the above discussion it follows that the dose of ionization radiation can be varied to a certain extent. ; 5 | in particular depending on the moisture content of the material to be irradiated. The lower the moisture content, the higher the degree of tolerability of sterilization doses without the decomposition of the nutrient material.

De boven beschreven bestraling kan ook met voor·-10 deel worden uitgevoerd in afwezigheid van oxiderende middelen, d.w.z. in een atmosfeer met een zuurstofconcentratie, die in Izodanige mate verminderd is, dat de hoeveelheid zuurstofmole-culen die aanwezig is, voldoende is om te reageren gedurende de bestraling met de voedingsstofsamenstellingen en hun ver- i i 15 pakkingsmaterialen. De verlaging van de aanwezige hoeveelheid ! zuurstof kan worden verkregen door de voedingsstofsamenstellingen te verpakken onder en in aanwezigheid van een inerte gasatmosfeer, zoals stikstof, of door de toepassing van ge-j Ideeltelijke vacuumverpakking. De bestraling in aanwezigheid 20 Ivan stikstof in plaats van een zuurstofatmosfeer vermindert de secundaire of "indirecte" destructie-effecten van radicalen die gevormd worden in aanwezigheid van waterstof of zuurstof. |In dat geval is er slechts een "direct" effect van directe ! ibombardering door de ionisatiestraling.The above-described irradiation can also be carried out advantageously -10 in the absence of oxidizing agents, ie in an atmosphere with an oxygen concentration which is reduced to a degree that the amount of oxygen molecules present is sufficient to react during irradiation with the nutrient compositions and their packaging materials. The reduction of the amount present! oxygen can be obtained by packaging the nutrient compositions under and in the presence of an inert gas atmosphere, such as nitrogen, or by using ideal vacuum packaging. Irradiation in the presence of nitrogen instead of an oxygen atmosphere reduces the secondary or "indirect" destruction effects of radicals formed in the presence of hydrogen or oxygen. In that case there is only a "direct" effect of direct! ibombaration by the ionization radiation.

25 Zoals boven vermeld is door cobalt 60 geleverde ! gammastraling een de voorkeur verdienende vorm van ionisatie- : |straling voor toepassing in de werkwijze volgens de uitvin- ! ding. Door cobalt 60 geproduceerde gammastraling heeft een | '25 As mentioned above, cobalt delivered 60! gamma radiation is a preferred form of ionization radiation for use in the method of the invention. thing. Gamma radiation produced by cobalt 60 has a | '

Ihoog doordringingsvermogen en sluit de noodzaak van maatrege-|30 |len met betrekking tot de door te dringen dikte van de voe-dingsstofsamenstelling uit.High permeability and eliminates the need for measures regarding the penetrating thickness of the nutrient composition.

i Het is algemeen bekend dat micro-organismen die zijn blootgesteld aan straling, waaronder gammastraling, niet I jaltijd onmiddellijk dood gaan. In sommige bacterien die onder-|35 jworpen zijn aan een stralingsdosis welke hun vermenigvuldiging ; Iverhindert, gaan vele biologische functies nog gedurende langere tijdsduur door. Daarom moeten steriliteitsproeven die worden uitgevoerd als controle op de werkwijze volgens de uit- : 8! 12 010 5 ' - 12 - vinding uitgesteld worden gedurende een periode van ca. 4 idagen na bestraling.It is well known that microorganisms exposed to radiation, including gamma rays, do not always die immediately. In some bacteria subjected to a radiation dose which multiplies them; Many biological functions continue for a longer period of time. Therefore, sterility tests performed as a test of the procedure according to the test should be carried out according to 12 010 5 '- 12 - invention can be postponed for a period of approx. 4 days after irradiation.

! Inrichtingen voor de produktie van ionisatie- straling en technieken voor hun toepassing op allerlei mate-; 5 rialen, waaronder bijv. levensmiddelen, zijn zo algemeen ibekend, dat verdere beschrijving hier niet behoeft te worden ;gegeven. Deskundigen zullen in voldoende mate bekend zijn met idergelijke technieken.! Devices for the production of ionization radiation and techniques for their application to all kinds of materials; 5 rials, including, for example, foodstuffs, are so well known that further description need not be given here. Experts will be sufficiently familiar with such techniques.

Thans wordt de uitvinding nader toegelicht aan 10 de hand van figuur 1. In de figuur wordt een droge verpakking 10 getoond, welke bestaat uit een hermetisch gesloten zakje 12 uit polymere film, dat een voedingsstofsamenstelling bevat, zoals bijv. dextrosepoeder 14. Het zakje 12 bevat tevens aan §en zijde tussen het dextrosepoeder 14 en een afvoerleiding |15 16 een 10 ^im-deeltjeszeef 18. Een invoerleiding 20 staat in I verbinding met het inwendige van het zakje 12 wanneer een i kogelventiel 22 open is. Het zakje 12 met de daarin aanwezige : I ; dextrosepoeder 14 was hermetisch afgesloten onder vacuumom- : i standigheden en bestraald met gammastraling volgens de boven 20 beschreven werkwijze volgens de uitvinding. Wanneer de voedingsstofsamenstelling gewenst wordt voor intraveneuze toedie-ning aan een patient die een voedingstherapie nodig heeft, wordt steriel pyrogeen-vrij water door de leiding 20 toege-| voerd, geleid door ventiel 22 via een steriele aansluiter 24, 25 idie verbonden kan zijn aan een bron van steriel pyrogeen-vrij water. Nadat het steriele, pyrogeen-vrije water in het inwen-idige van het zakje 12 is gebracht sluit het kogelventiel 22 en! ;kan het dextrosepoeder 14 worden opgelost door het zakje 12 te: | kneden of zacht te schudden. Merktekens kunnen gedrukt zijn op 30 ihet oppervlak van het zakje 12, zoals getoond in figuur 1 om 'een aanwijzing te geven van de hoeveelheid water, die in het izakje 12 is gebracht. Ter toediening van het opgeloste dextro-i isepoeder 14 aan een patient, kan het zakje 12 opgehangen wor-iden met behulp van de opening 26 en een rolklem 28 geopend 35 worden om de oplossing uit het inwendige van het zakje 12 te |laten stromen door de zeef 18 in de leiding 16. De leiding 16 | |kan onderbroken zijn door een druppelkamer 30 en extra in de leiding aangebrachte filters, zoals een 0,22 ^im-filter 32.The invention will now be further elucidated with reference to figure 1. In the figure, a dry packaging 10 is shown, which consists of a hermetically closed bag 12 of polymeric film, which contains a nutrient composition, such as eg dextrose powder 14. The bag 12 also contains a 10 µm particle screen 18 between the dextrose powder 14 and a discharge line 15 15. An input line 20 communicates with the interior of the pouch 12 when a ball valve 22 is open. The bag 12 containing the: I; dextrose powder 14 was hermetically sealed under vacuum conditions and irradiated with gamma radiation according to the above-described method according to the invention. When the nutrient composition is desired for intravenous administration to a patient in need of nutritional therapy, sterile pyrogen-free water is supplied through line 20. conducted through valve 22 through a sterile connector 24, 25 which may be connected to a source of sterile pyrogen-free water. After the sterile, pyrogen-free water has been introduced into the interior of the bag 12, the ball valve 22 closes. the dextrose powder 14 can be dissolved by filling the sachet 12: knead or shake gently. Markers may be printed on the surface of the pouch 12, as shown in Figure 1 to indicate the amount of water introduced into the pouch 12. For administration of the dissolved dextrose powder 14 to a patient, the sachet 12 can be suspended using the opening 26 and a roller clamp 28 opened to allow the solution to flow out of the interior of the sachet 12 by the sieve 18 in the pipe 16. The pipe 16 | may be interrupted by a drip chamber 30 and additional filters mounted in the conduit, such as a 0.22 µm filter 32.

8120305 - 13 - |De leiding 16 kan tevens een "Y"-type medicinale injectie- inlaat 34 omvatten. Een verloopstuk en naald 36 kunnen beves- | tigd zijn aan het open einde van leiding 16 en na plaatsing van de naald 36 in een zoogdierader wordt de afgifte van de I ; | 5jdextrose-oplossing daarin geregeld door klem 28. Extra midde- ; ; lien in de vorm van een injectie-inlaat 38 kunnen voorzien zijn voor het mengen van geneesmiddelen met het opgeloste dextrose-; ;poeder 14. In een voorkeursverpakking volgens de uitvinding iworden de gehele zak 12 met zijn vooraf aangebrachte leiding, ; 10 verloopstuk en naald 36 en andere bovenstaand beschreven be-standdelen geleverd in een enkele hermetisch afgesloten bac-teriedichte buitenverpakking, waarin alle delen gesterili-seerd zijn door ionisatiestraling als bovenstaand beschreven. Voor gebruik hoeft men slechts de steriele buitenverpakking te 15 openen, de zak 12 met de daaraan bevestigde hulpdelen eruit te! nemen, steriel pyrogeenvrij water onder toepassing van sterie-; le technieken in het inwendige van de zak 12 te brengen, te zorgen dat het dextrosepoeder 14 in oplossing gaat, een intra-| iveneuze toegang tot de patient te verschaffen met naald 36 en 20 de opgeloste voedingsstofoplossing toe te dienen onder toepassing van steriele technieken en gebruikelijke procedures.8120305-13 The lead 16 may also include a "Y" type medicinal injection inlet 34. A reducer and needle 36 can be secured at the open end of conduit 16 and after placement of needle 36 in a mammalian vein, delivery of the I; | Dextrose solution therein controlled by terminal 28. Extra middle; ; lien in the form of an injection inlet 38 may be provided for mixing drugs with the dissolved dextrose; powder 14. In a preferred package according to the invention, the entire bag 12 with its pre-arranged conduit is provided; 10 reducer and needle 36 and other components described above supplied in a single hermetically sealed bacteria-tight outer package, in which all parts are sterilized by ionization radiation as described above. Before use, one only has to open the sterile outer package, and remove the bag 12 with the auxiliary parts attached to it! taking sterile pyrogen-free water using sterile; introducing the techniques into the interior of the bag 12, causing the dextrose powder 14 to dissolve, an intra- | Provide venous access to the patient with needle 36 and 20 to administer the dissolved nutrient solution using sterile techniques and conventional procedures.

| : Uit bovenstaande zal worden begrepen dat men | een houdbare, droog verpakte parenterale samenstelling kan jverschaffen op een plaats die ver verwijderd is van de fabrics icagefaciliteit. Onmiddellijk v66r gebruik wordt het parentera-lle water toegevoegd om uiteindelijk een oplossing te bereiden. iDraagbare apparatuur is beschikbaar voor het verschaffen van steriel, pyrogeen-vrij water voor de bereiding van de uitein-delijke oplossing; zie bijv. het Amerikaanse octrooischrift 30 :4.089.749.| From the above it will be understood that | a shelf stable, dry-packed parenteral composition can be provided in a location remote from the fabric icing facility. The parentera water is added immediately before use to finally prepare a solution. Portable equipment is available to provide sterile, pyrogen-free water for the preparation of the final solution; see, e.g., U.S. Patent 30: 4,089,749.

! Met betrekking tot figuur 1 werd een enkelvou- |dige voedingsstofsamenstelling, dextrose, beschreven in zak 12 ivoor illustratieve doeleinden. Het is natuurlijk duidelijk dat Ihet gewenst kan zijn mengsels van voedingsstofsamenstellingen 135 te verschaffen voor toediening aan het zoogdier, dat aan ivoedselgebrek lijdt. In het algemeen is het gewenst dat de j verschillende klassen van voedingsstofsamenstellingen van el- j :kaar gescheiden bewaard worden totdat oplossing in waterig .....: 1......8 1 2 0 3 0 5 - 14 - medium gewenst wordt. Zoals bijv. eerder vermeld zullen amino-:zuren en dextrose, wanneer deze samen gemengd zijn gedurende langere tijdsduur, Maillard-reacties opleveren, zelfs bij imatige vochtgehaltes en bij kamertemperatuur. Dit verlaagt : 5iuiteindelijk de houdbaarheid van de verpakte, gemengde voe-dingsstofsamenstelling. Ook zal uit de voorgaande discussie ibegrepen worden dat somraige voedingsstofsamenstellingen be- i waard moeten worden bij vochtgehaltes die afwijken van gehal-tes voor andere voedingsstofsamenstellingen. Zo zijn bijv.! With respect to Figure 1, a single nutrient composition, dextrose, was described in bag 12 for illustrative purposes. Obviously, it may be desirable to provide mixtures of nutrient compositions 135 for administration to the mammal suffering from food shortage. Generally, it is desirable that the different classes of nutrient compositions be kept separate from each other until dissolved in aqueous .....: 1 ...... 8 1 2 0 3 0 5 - 14 medium desired. As previously mentioned, for example, amino acids and dextrose, when mixed together for longer periods of time, will yield Maillard reactions even at excessive moisture levels and at room temperature. This ultimately decreases the shelf life of the packaged mixed nutrient composition. It will also be understood from the foregoing discussion that some nutrient compositions should be stored at moisture levels different from levels for other nutrient compositions. For example,

10 mineralen in het algemeen zeer hygroscopisch, doordat deze ;onder normale omstandigheden tot aan 20-30 % vocht aantrekken. iVerschillende zouten zijn tevens hydraten met de neiging water te brengen in het inwendige van de hermetisch afgesloten houder. Het is gewenst dat dergelijke mineralen afgescheiden :15 worden van de doorgaans drogere aminozuren en/of dextrosemate-rialen.10 minerals generally very hygroscopic, because they attract up to 20-30% moisture under normal conditions. Several salts are also hydrates with a tendency to introduce water into the interior of the hermetically sealed container. It is desirable that such minerals be separated from the generally drier amino acids and / or dextrose materials.

In figuur 2 is een andere uitvoeringsvorm van ;de verpakking getoond voor de verpakking van raeerdere droge 'voedingsstofsamenstellingen in een enkele eenheid, welke i ; ;20 ‘stabiel is totdat het gewenst is een oplossing te vormen en I |deze oplossing onmiddellijk toe te dienen aan een mens welke een dergelijke therapie behoeft. Zoals getoond in figuur 2 om- : :vat de zak 50 een polymere zak, die sterk gelijkt op het bo-:venstaand beschreven zakje 12. De zak 50 is echter eenmaal ge-:25 vouwen langs het midden, onder vorming van een vouwlijn 52 en jverzekerd met een "U"-klem 54. Hierdoor wordt efficient het iinwendige van de zak 50 verdeeld in twee gescheiden kamers. ;Constructieve details van de zak 50 kunnen worden gezien in ; ifiguur 3, welke een dwarsdoorsnede door de lijn 3-3 van figuur :30 ;2 voorstelt. Zo wordt gezien, dat de vouw ervoor zorgt dat de I izak 50 verdeeld wordt in de twee binnenkamers 56, 58 en dat de| i vouw wordt vastgehouden door de verdelingsklem 54.In Fig. 2, another embodiment of the package is shown for packaging rawer dry nutrient compositions in a single unit, which i; Is stable until it is desired to form a solution and immediately administer this solution to a human in need of such therapy. As shown in Figure 2, the bag 50 includes a polymeric bag, very similar to the bag 12 described above. However, the bag 50 is folded once along the center, forming a fold line. 52 and secured with a "U" clamp 54. This efficiently divides the interior of the bag 50 into two separate chambers. Constructional details of the bag 50 can be seen in; Figure 3, which represents a cross-section through line 3-3 of Figure 30; 2. Thus, it is seen that the fold ensures that the Iizak 50 is divided into the two inner chambers 56, 58 and that the | The fold is held by the divider clamp 54.

In figuur 4 is een isometrisch gedeeltelijk | aanzicht van de zak 50 als getoond in figuur 2, weergegeven, i35 waarbij echter de klem 54 is verwijderd en de zak 50 in open i | : ; !toestand is. In deze toestand staan de kamer 56, 58 in open verbinding met elkaar. Zoals ook getoond is in figuur 4, zijn door warmte-afsluiting van de zijden van de zak wanden 60 en 8 1 2 0 3 0 5...............................................In Figure 4, an isometric partial | view of the bag 50 as shown in Figure 2, shown i35, however with the clamp 54 removed and the bag 50 in open position | :; condition. In this state, chamber 56, 58 is in open communication with each other. As also shown in Figure 4, by heat sealing the sides of the bag, walls 60 and 8 are 1 2 0 3 0 5 ..................... ..........................

- 15 - 61 gevormd in de kamer 56, onder vorming van afgescheiden sub- i kamers 62, 64 en 66 binnen de kamer 56. Binnen de kleinere 1 jkamers 62, 64 en 66 kunnen gescheiden mineralen, aminozuren, ;geneesmiddelen en/of vitaminen worden geplaatst binnen de j 5:kamer 56. In de kamer 58 kan men dan bijv. een koolhydraat15 - 61 formed in chamber 56 to form separated sub-chambers 62, 64 and 66 within chamber 56. Within the smaller chambers 62, 64 and 66, separated minerals, amino acids, drugs and / or vitamins may be be placed within the 5: chamber 56. In the chamber 58 it is then possible, for example, to have a carbohydrate

Izoals dextrose plaatsen. Duidelijk is dat onder deze omstan- jdigheden een enkele zak 50 gebruikt kan worden, die doelmatig maar toch gescheiden van elkaar mineralen, aminozuren, vitami- inen en koolhydraten bevat, tot op het moment dat het gewenst llO-is deze te mengen in een waterige oplossing. In de andere op- jzichten is de zak 50 gelijk aan de verpakking volgens de uit- :voeringsvorm 10, welke getoond is in figuur 1, doordat er in- : tegraal aan verbonden is een leiding 16, met druppelkamer 30, ; I filter 32, injectietoevoer 34, verloopstuk en naald 36, klem ; 1 i ;15 28, leiding 20, ventiel 22 en steriel verbindingsstuk 24, die : alle functioneren als beschreven met betrekking tot verpakking 10 (welke niet allemaal getoond zijn in figuur 4). Bij toepas- ! sing is het voldoende de klem 54 te verwijderen en steriel, pyrogeen-vrij deeltjesvrij water toe te voeren, als beschreven 20 met betrekking tot verpakking 10. Toediening aan een mens vindt ook plaats als is beschreven voor verpakking 10.Like places dextrose. It is clear that under these conditions a single bag 50 can be used, which efficiently yet separately contains minerals, amino acids, vitamins and carbohydrates, until the time it is desired to mix 110 in an aqueous solution. solution. In the other views, the bag 50 is similar to the package of the embodiment 10 shown in Figure 1 in that it is integrally connected to it a conduit 16 with drip chamber 30; Filter 32, injection supply 34, adapter and needle 36, clamp; 28, tubing 20, valve 22 and sterile connector 24, all of which function as described with respect to package 10 (not all of which are shown in Figure 4). When applying! It is sufficient to remove the clamp 54 and supply sterile, pyrogen-free particulate-free water as described with respect to package 10. Administration to a human is also as described for package 10.

De volgende voorbeelden beschrijven de manier en de werkwijze voor het maken en toepassen van de uitvinding jen geven de thans als meest doelmatige uitvoeringswijze beken-25 ide methode van uitvoering van de uitvinding weer, maar moeten ' ; iniet beperkend worden opgevat. Bij het uitvoeren van de voor- : ; beelden werden de volgende testen uitgevoerd: | pyrogeen-monsters werden onderworpen aan een I ;limulus-test voor chemische detectie van pyrogeen. Indien 30 ;positief op pyrogeen door limulus, wordt de charge afgewezen. 'indien het monster niet positief is of in geringe mate posi- ! l itief is op pyrogeen, wordt het monster verder beproefd door de konijnentest, als beschreven in United States Pharmacopia, XIX. ^Indien de temperaturen nul zijn of verhoogd zijn, maar onder i35 ;1°C voor ieder van de drie konijnen, wordt het monster aanvaard !en verder bewerkt. Indien de som van de temperaturen in de drie ;konijnen hoger is dan 3°C wordt de charge afgewezen.The following examples describe the manner and method of making and practicing the invention, and present the method of practicing the invention which is presently known as the most effective embodiment of the invention, but must; are not considered to be restrictive. When performing the pre:; images the following tests were performed: pyrogen samples were subjected to a limulus test for chemical detection of pyrogen. If 30 positive for pyrogen by limulus, the batch is rejected. if the sample is not positive or slightly positive. If it is pyrogenic, the sample is further tested by the rabbit test, as described in United States Pharmacopia, XIX. If the temperatures are zero or elevated, but below 135 ° C for each of the three rabbits, the sample is accepted and further processed. If the sum of the temperatures in the three rabbits exceeds 3 ° C, the batch is rejected.

! Steriliteit - monsters bestraald materiaal ~8120305 - 16 - worden beproefd volgens standaardtechnieken voor totale plaat-telling. De monsters die negatief blijken te zijn worden ver- ; volgens in serie verdund op hellende buizen overeenkomstig de : itechnieken aanbevolen in United States Pharmacopia, XIX, voor i ; 5;steriliteit.! Sterility - samples of irradiated material ~ 8120305 - 16 - are tested according to standard techniques for total plate count. The samples that prove negative are processed; Diluted in series on inclined pipes according to the: techniques recommended in United States Pharmacopia, XIX, for i; 5; sterility.

Integriteit van aminozuren. Controles (zuivere j Imonsters) worden vergeleken met behandelde (bestraalde ) monsters op een standaardvloeistofchromatografie-aminozuur-: analyse-inrichting.Amino acid integrity. Controls (pure samples) are compared with treated (irradiated) samples on a standard liquid chromatography amino acid analyzer.

10 Dextrose-integriteit. Dextrose (zuivere mon asters ) worden vergeleken met behandelde (bestraalde) monsters : ;door middel van optische rotatie voor bruto verschillen en silylesterderivaten worden onderzocht door gas-vloeistofchroma-tografie op ontledingsprodukten.10 Dextrose integrity. Dextrose (pure samples) are compared with treated (irradiated) samples: optical rotation for gross differences and silyl ester derivatives are examined by gas-liquid chromatography for decomposition products.

15 VOORBEELD IEXAMPLE I

Een buigzame houder uit polyvinylchloride in de ivorm van een zak met een capaciteit van 500 ml werd gekozen eh werd gereinigd van deeltjesvormig materiaal door wassen en jdroog blazen met schone lucht. Verscheidene zakken werden elk 20 :beladen met 25 g watervrij dextrosepoeder met een vochtgehalte van 8,8 % (methode volgens Karl Fischer) en een bacterientel-‘ling van minder dan 10 per gram. Het dextrosepoeder was geko-zen uit een produktiecharge, die was getest op deeltjesmate-iriaal door 250 g dextrose op te lossen in 1.000 ml heet water 25 j(85°C) en de oplossing te leiden door een 5 yam deeltjesfilter ; iin minder dan 1 h en het filtraat te leiden door een 0,22 yam jlucht- en bacterienfliter door de zwaartekracht in minder dan ; ! i ! |2 h. Bij testen op pyrogenen als boven beschreven, bleek de ! ; .charge vrij van pyrogeen te zijn. De houders met een inhoud |30 ivan watervrij dextrosepoeder werden doorgeblazen met stikstofgas | ien onder vacuum hermetisch afgesloten. De gevulde houders wer-iden vervolgens onderworpen aan een cobalt 60-bron, totdat dezeA flexible polyvinyl chloride container in the shape of a 500 ml bag was selected and it was cleaned of particulate matter by washing and blowing with clean air. Several bags were each loaded with 25 g of anhydrous dextrose powder with a moisture content of 8.8% (method according to Karl Fischer) and a bacterial count of less than 10 per gram. The dextrose powder was selected from a production batch, which was tested for particulate material by dissolving 250 g of dextrose in 1,000 ml of hot water (85 ° C) and passing the solution through a 5 yam particle filter; in less than 1 h and passing the filtrate through a 0.22 yam yeast and bacteria fliter by gravity in less than; ! i! | 2 h. When tested for pyrogens as described above, the! ; .charge to be free of pyrogen. The containers of anhydrous dextrose powder contents were purged with nitrogen gas hermetically sealed under vacuum. The filled containers were then subjected to a cobalt 60 source until it is filled

: I: I

ieen wisselende bestralingsdosis hadden ontvangen. Na 4 dagen I Werd de afgesloten bestraalde bepakking beladen met 500 ml 35 steriel pyrogeen-vrij water, teneinde een 5 % waterige dextro-j se-oplossing te maken. Monsters van de oplossing werden onder-j |worpen aan proeven op steriliteit, deeltjesvormig materiaal, ontleding van voedingsstofsamenstelling en pyrogenen. De 81 2 '0 TITS'.who had received a varying radiation dose. After 4 days I, the sealed irradiated package was loaded with 500 ml of sterile pyrogen-free water to make a 5% aqueous dextrose solution. Samples of the solution were tested for sterility, particulate matter, nutrient composition decomposition and pyrogens. The 81 2 '0 TITS'.

- 17 - gebruikte stralingsdoses en de proefresultaten worden vermeld in onderstaande tabel A.- 17 - radiation doses used and the test results are shown in Table A below.

| TABEL A| TABLE A

I voldoet aan integriteit van voedingsstof | USP ΧΙΧ-voor- % glucose I 5 ; stealings- schrift voor volgens % glucose verpakking dosis steriliteit, optische volgens gas- 1 nr. (Mrad) non-pyrogeniciteit rotatie chromatografie 9 0,62 — 99,7 74 10 1,25 — 100,6 96 :10 : 11 2,50 — 99,6 97 | 12 0,62 .. ja — 13 1,25 ja 14 2,50 ja — 15 | bontrole) geen 99,9 99 15 16 mogelijk — j ; (controle) geen pyrogeenI meets nutrient integrity USP voor--for% glucose I 5; sample script for% glucose packaging dose sterility, optical gas 1 # (Mrad) non-pyrogenicity rotation chromatography 9 0.62 - 99.7 74 10 1.25 - 100.6 96: 10: 11 2, 50 - 99.6 97 | 12 0.62 .. yes - 13 1.25 yes 14 2.50 yes - 15 | fur control) no 99.9 99 15 16 possible - j; (control) no pyrogen

Verpakkingen 12, 14 en 16 werden beproefd op de aanwezigheid van deeltjesmateriaal als bovenstaand beschreven ! en bleken vrij te zijn van deeltjesmateriaal.Packs 12, 14 and 16 were tested for the presence of particulate material as described above! and were found to be free from particulate material.

20 j VOORBEELD II20 j EXAMPLE II

I De procedure van voorbeeld I werd herhaald, met dien verstande dat het dextrosepoeder een vochtgehalte van 0,4 % had. De proefresultaten worden in de volgende tabel B | vermeld.The procedure of Example I was repeated, except that the dextrose powder had a moisture content of 0.4%. The test results are shown in the following table B | mention.

25 ! TABEL B25! TABLE B

voldoet aan USP integriteit van voedingsstof ! stralings- ΧΙΧ-voorschrift % glucose | ! verpakking dosis voor steriliteit volgens gas- ! nr._ (Mrad) non-pyrogeniciteit chromatografie 30 ; 33 0,62 — 104 j I 34 1,25 — 105 i : i I 35 2,50 — 100 i | | 36 0,62 ja ! 37 1,25 ja 35 i 38 2,50 ja 40 (controle) geen nee 8120105 - 18 -meets USP nutrient integrity! radiation prescription glucose% glucose | ! packaging dose for sterility according to gas! No. (Mrad) non-pyrogenicity chromatography; 33 0.62 - 104 j I 34 1.25 - 105 i: i I 35 2.50 - 100 i | | 36 0.62 yes! 37 1.25 yes 35 i 38 2.50 yes 40 (control) no no 8120 105 - 18 -

, I, I

De procedure van voorbeeld I werd herhaald, met dien verstande dat de daarbij gebruikte watervrije dextrose werd vervangen door een mengsel van de volgende mineralen: mineralen meg . 5 ; natriumchloride 45 j I kaliumacetaat 25 kaliumwaterstoffosfaat 12 i magnesiumsulfaat 2 calciumgluconaat 1 :10 | zinksulfaat 5 ; kopersulfaat 1The procedure of Example I was repeated, except that the anhydrous dextrose used therewith was replaced with a mixture of the following minerals: minerals meg. 5; sodium chloride 45 j I potassium acetate 25 potassium hydrogen phosphate 12 i magnesium sulfate 2 calcium gluconate 1:10 | zinc sulfate 5; copper sulfate 1

Het mengsel van mineralen had een vochtgehalte van 15,8 %. 15 g van de mineraalsamenstelling werd verpakt in de zakvormige houder als beschreven in voorbeeld I en be-15 straald. De bestralingsniveaus en de proefresultaten worden vermeld in onderstaande tabel C.The mineral mixture had a moisture content of 15.8%. 15 g of the mineral composition was packaged in the bag-shaped container as described in Example I and irradiated. The irradiation levels and test results are listed in Table C below.

TABEL CTABLE C

; voldoet aan USP XIX- i verpakking stralingsdosis voorschrift voor sterili- 20 nr. (Mrad) teit, non-pyrogenic iteit | ‘ 41 0,62 ja 42 1,25 ja 43 2,50 ja 44 0,62 ja 25 i 45 1,25 ja i 46 2,50 ja ! 48 (controle) geen nee ! ’ |; complies with USP XIX- i radiation dose packaging prescription for sterility no. (Mrad), non-pyrogenic ity | "41 0.62 yes 42 1.25 yes 43 2.50 yes 44 0.62 yes 25 i 45 1.25 yes i 46 2.50 yes! 48 (control) no no! "

VOORBEELD IVEXAMPLE IV

! I! I

| i Volgens de procedure van voorbeeld I, waarbij |30 iechter de watervrije dextrose werd vervangen door 2,5 g van ! j jeen vitaminemengsel bestaande uit: 1 vitaminen verhouding ! ascorbinezuur 500 mg thiaminehydrochloride 25 mg 35 ! riboflavine 5 mg pyridoxinehydrochloride 7,5 mg ; ; niacinamide 50 mg 8 1 2 0 3 0 5 , 1 - 19 - met een vochtgehalte van minder dan 20 %, werd een vitamine-oplossing verkregen welke bij beproeving vrij van pyrogenen en jsteriel bleek te zijn.| According to the procedure of Example I, wherein only the anhydrous dextrose was replaced with 2.5 g of! yy a vitamin mixture consisting of: 1 vitamin ratio! ascorbic acid 500 mg thiamine hydrochloride 25 mg 35! riboflavin 5 mg pyridoxine hydrochloride 7.5 mg; ; niacinamide 50 mg 8 1 2 0 3 0 5, 1 - 19 - with a moisture content of less than 20%, a vitamin solution was obtained which, when tested, was found to be free of pyrogens and sterile.

! ! VOORBEELD V! ! EXAMPLE V

1 ......... j1 ......... j

I 5 J Door herhaling van de procedure van voorbeeld II 5 J By repeating the procedure of example I

Iwaarbij echter de watervrije dextrose werd vervangen door 52,5 g van het volgende mengsel van aminozuren: amino zuren delen L-isoleucine 5,9 :10 L-leucine 7,7 i L-lysineacetaat 8,7 L-methionine 4,5 L-fenylalanine 4,8 L-threonine 3,4 J5 ! L-tryptofaan 1,3 L-valine 5,6 j L-alanine 6,6 L-arginine 3,1 1 L-histidine 2,4 20 L-proline 9,5 L-serine 5,0 glycine 17,0 L-cysteinehydrochloridehydraat minder dan 0,02 25 met een vochtgehalte van 7,9 %, werd een intraveneuze oplos-sing van aminozuren verkregen. De proefresultaten worden ver-meld in onderstaande tabel D.However, the anhydrous dextrose was replaced by 52.5 g of the following amino acid mixture: amino acids parts L-isoleucine 5.9: 10 L-leucine 7.7 i L-lysine acetate 8.7 L-methionine 4.5 L -phenylalanine 4.8 L-threonine 3.4 J5! L-tryptophan 1.3 L-valine 5.6 j L-alanine 6.6 L-arginine 3.1 1 L-histidine 2.4 20 L-proline 9.5 L-serine 5.0 glycine 17.0 L cysteine hydrochloride hydrate less than 0.02 with a moisture content of 7.9%, an intravenous solution of amino acids was obtained. The test results are listed in Table D below.

! 1! 1

| TABEL D| TABLE D

i ” i stralings- voldoet aan USP XIX- integriteit |30 verpakking dosis voorschrift van sterili- van het j ; nr.' (Mrad) teit, non-pyrogeniciteit aminozuur I 1 0,62 — geen ontleding 2 1,25 — geen ontleding | ; 3 2,50 — geen ontleding 35 4 0,62 ja I 5 1,25 ja 6 2,50 ja 7(controle)0 — geen ontleding 8(controle)0 nee 1120305 - 20 -i ”i radiation meets USP XIX integrity | 30 packaging dose prescription of sterile of the j; no. ' (Mrad), non-pyrogenicity amino acid I 1 0.62 - no decomposition 2 1.25 - no decomposition | ; 3 2.50 - no decomposition 35 4 0.62 yes I 5 1.25 yes 6 2.50 yes 7 (control) 0 - no decomposition 8 (control) 0 no 1 120 305 - 20 -

Verpakkingen 4, 6 en 8 werden beproefd op deeltjesmateriaal en bleken hiervan vrij te zijn.Packs 4, 6 and 8 were tested for particulate material and found to be free of it.

: ! : 5 ; ! ^ 1 ; 1 ; ; i | ; j | : | : ; ί ; i ! ! 8120305...........................:! : 5; ! ^ 1; 1; ; i | ; j | : | :; ί; i! ! 8120305 ...........................

Claims

A method for the preparation of a stable dry-packed, sterile, pyrogen-free nutrient composition for intravenous administration to a mammal, characterized in that a starting nutrient composition in a solid form with a moisture content of between 2 is provided. wt% and 30 wt% of the solid form: provided that when the nutrient is an amino acid or carbohydrate, the moisture content does not exceed about 15% by weight and that when the nutrient is a vitamin, the moisture content does not exceed about 10% by weight, which form is easily soluble in water at a temperature of about 85 ° C, to form an aqueous solution, which passes through the force of gravity through a 5 µm filter at a rate of at least 1.1 / h and of which the filtrate passes by gravity through a 0.22 µm filter at a rate of at least 1 1/2 h; the starting nutrient composition is sealed in a moisture-tight, microorganism-tight, ionization radiation-permeable container, which is provided with means for receiving and releasing sterile, pyrogen-free fluids; and the sealed nutrient composition is subjected to a nondestructive, sterilizing dose of ionization radiation.

1. Process for the preparation of a stable dry-packed, sterile, pyrogen-free nutrient composition composition for intravenous administration to a mammal, 5. characterized in that a solid form starting nutrient composition with a moisture content of not more than about 30% by weight of the solid form is provided, provided that the nutrient is an amino acid or carbohydrate,: 10 the moisture content does not exceed about 15 wt% and that when the nutrient is a vitamin, the moisture content does not exceed about 10 wt%, which form is easily soluble in water at a temperature of about 85 ° C, to form an aqueous solution, which passes by the force of gravity through a 5 µm filter at a rate of at least 1 1 / h and the filtrate of which passes through means of gravity through a 0.22 µm filter at a rate of at least 1 1/2 h; the starting nutrient composition is sealed in a moisture-tight, microorganism-tight ionization radiation permeable container, which is provided with means for receiving and releasing sterile, pyrogen-free fluids; and i! The sealed nutrient composition is subjected to a non-destructive, sterilizing dose of ionization radiation at 1:25.

2. A method according to claim 1, characterized in that the nutrient composition is cooled to a temperature of liquid nitrogen before subjecting to ionization radiation.

2. A method according to claim 1, characterized in that the nutrient composition is cooled to a liquid nitrogen temperature before subjecting to ionization radiation.

The method according to claim 1, characterized in that the nutrient composition comprises an amino acid.

3. Method according to claim 1, m e t | characterized in that the nutrient composition has a | amino acid.

4. A method according to claim 1, characterized in that the nutrient composition comprises dextrose. . ..

4. A method according to claim 1, characterized in that the nutrient composition comprises dextrose.

A method according to claim 1, characterized in that the nutrient composition comprises an 8120305 -26 vitamin.

Method according to claim 1, with! characterized in that the nutrient composition has an 8 "1 2 0 3 0 5 ....................... - 22 - l; ....... . ...... includes ivitamin.

A method according to claim 1, characterized in that the nutrient composition comprises a mineral.

A method according to claim 1, characterized in that the nutrient composition is a; i! l! mineral. ! i '; Method according to claim 1, characterized in that the container is a bag formed from a polymer film.

A method according to claim 1, characterized in that the container is a bag formed from a polymer film.

8. A method according to claim 1, characterized in that the ionization radiation is gamma radiation.

The method according to claim 8 / characterized in that the sterilizing dose is within the range of 0.5-6.0 Mrad.

9. A method according to claim 1, characterized in that the sterilizing dose is in the range of 0.5-6.0 Mrad.

10. Method according to claim 1, characterized in that several different nutrient compositions are enclosed in the container.

11. Dry packaged item for containing and intravenously administering a sterile, pyrogen-free, particulate-free nutrient composition to a mammal, characterized in that it consists of a hermetically sealed, moisture-tight, microorganism-tight ionization radiation-permeable container suitable for containing the composition in dry form and as an aqueous mixture; A nutrient composition in solid form with a moisture content not exceeding about 30% by weight of the solid form, provided that when the nutrient is an amino acid or carbohydrate, the moisture content does not exceed about 15% by weight and that when the nutrient is a vitamin 30, the moisture content does not exceed about 10% by weight, which form is readily soluble in water at a temperature of about 85 ° C, to form an aqueous solution which passes through a 5 yam filter by gravity, at a speed of at least 1 1 / h and whose filtrate passes through a 0.22 yim filter by gravity, at a speed of at least 1 1/2 h, is located inside the container; means for feeding into the container of sterile, pyrogen-free water in a ratio sufficient to form an intravenous mixture of the water and the nutrient composition in the container, which agents are attached to the holder; Means attached to the container for administering the intravenous mixture to a mammal; filtering agents associated with the administration means, which filtering agents are suitable for removing particulate matter from the intravenous mixture; 10 and a bacterium impermeable enclosure which hermetically seals the container and associated means; the sealed container and means being sterile and the nutrient composition being sterile and pyrogen-free, which sterility has been achieved by ionizing radiation.

11. Dry packaged item for containing and intravenously administering a sterile, pyrogen-free, particulate-free nutrient composition to a 120 mammal, characterized in that it consists of a hermetically sealed, moisture-tight, micro- organism: dense, ionization radiation-permeable container suitable for containing the composition in dry form and as an aqueous mixture; 125. a nutrient composition in solid form with a moisture content not exceeding about 30% by weight of the solid form, provided that when the nutrient is | "amino acid or carbohydrate, the moisture content is not higher; then about 15 wt.% and that when the nutrient is a vitamin: 30", the moisture content is not higher than about 10 wt.%, which form is easily soluble in water at a temperature of approx. 85 ° C, forming an aqueous solution, which goes! by a 5 ^ am filter by gravity, with a | speed of at least 1 1 / h and of which the filtrate passes through a 0.22 µm gravity filter, with an is velocity of at least 1 1/2 h, located within the container; means for feeding into the container of sterile, 8120305 «- 23 -" t ....... ..... --- riel, pyrogen-free water in a ratio sufficient to form an intravenous mixture of the water and nutrient composition in the container, which means are associated with the container: 5; means associated with the container, for administration of the intravenous mixture to a mammal; filtering agents associated with the agents for the administration, which filtering agents are suitable for removing particulate matter from the intravenous mixture; ilO and a bacterium impermeable enclosure which hermetically seals the container and associated means; the sealed container and means being sterile and the nutrient composition sterile and is pyrogen-free: 15: 12. Article according to claim 11, characterized in that the container has flexible walls.

12. Article according to claim 11, characterized in that the container has flexible walls.

13. Article according to claim 11, characterized in that the container is internally divided into several chambers, each chamber being suitable for containing a different composition separate from each other, in dry form, but mixed in aqueous mixture, which several rooms can be opened in relation to each other.

Article according to claim 11, with the! characterized in that the container is internally divided into several chambers, each chamber being suitable to contain a different composition separate from each other, in dry form, but mixed in aqueous mixture, which multiple chambers can be opened relative to each other .

14. Article according to claim 11, characterized in that the composition contains an amino acid.

14. Article according to claim 11, characterized in that the composition contains an amino acid. 125. Article according to claim 11, characterized in that the composition contains a carbohydrate.

15. Article according to claim 11, characterized in that the composition contains a carbohydrate.

16. Article according to claim 11, characterized in that the composition contains a vitamin.

16. Article according to claim 11, characterized in that the composition contains a vitamin. : Article according to claim 11, characterized in that the composition contains a mineral. 18. Article according to claim 11, characterized in that the means for the supply comprise a pipe with a first end opening inside the container, a quilted end opening outside the container, which can be connected to a source of sterile, pyrogen-free water and valve means for opening and closing the line.

17. Article according to claim 11, characterized in that the composition contains a mineral.

18. Article according to claim 11, characterized in that the means for the supply comprise a conduit with a first end opening inside the container, a second end opening outside the container, which can be connected to a source of sterile, pyrogenic free water and valve means for opening and closing the pipe.

Article according to claim 11, characterized in that the means for administration comprise a pipe with a first end opening inside the container and a second end opening outside the container, said second end opening being opened. Ora is suitable for performing a vein puncture.

19. An article according to claim 11, characterized in that the means for administration comprises a line of 24% with a first end opening inside the container and a second end opening outside the container, said second end is suitable for performing a vein puncture. | Article according to claim 11, characterized in that the filtering means are formed by a: 0.22 yam filter.

21. The article according to claim 11, characterized in that sterility is achieved by irradiating the article with ionizing radiation. 10 I i \ \: i | | i j; i i | j) | ; I! ! 1 1 | ! i j, I i: i j I; 8 1 2 0 3 0 5 ............. - 25 - New conclusions / filed on 29 December 1981.

20. Article according to claim 11, characterized in that the filtering means are formed by a 0.22 µm filter. 812 0 3 0 5