NL8120305A - Werkwijzen voor de bereiding en toepassing van intraveneuze voedingssamenstellingen. - Google Patents

Description

PCT/N/30.981-Kp/Pf/vdM 81 20 305 , *r / " 1 “ ./ / Γ ...................................................-...........-.....................

iWerkwijzen voor de bereiding en toepassing van intraveneuze I voedingssamenstellingen.

i i j ! | j De uitvinding heeft betrekking op werkwijzen | [voor de bereiding en toepassing van voedingssamenstellingen | ivoor parenterale toediening. Meer in het bijzonder heeft de 1 iuitvinding betrekking op werkwijzen en toepassingswijzen van ; 5 stabiele, droog verpakte, steriele voedingssamenstellingen, die na toevoeging van water geschikt zijn voor intraveneuze toediening aan zoogdieren.

Tot op heden werden commercieel verkrijgbare Iparenterale voedingssamenstellingen in het algemeen bereid in :10 ;de vorm van waterige oplossingen, onder toepassing van zeer ingewikkelde en kostbare fabricagefaciliteiten. Vanwege hun ikosten waren deze faciliteiten laag in aantal en geplaatst op lange afstand van de meeste plaatsen waar de oplossingen voor itoepassing benodigd zijn. Dientengevolge worden de kosten ver-15 hoogd door de noodzaak van transport van de waterige oplos-;singen naar afgelegen plaatsen van toepassing, zoals zieken-huizen, klinieken e.d. medische instanties.

! De behoefte aan gecentraliseerde kostbare faci- liteiten voor de bereiding van parenterale voedingssamenstel-!20 -lingen werd dwingend voorgeschreven door de noodzaak deze sa- imenstellingen klaar voor gebruik te bereiden, d.w.z. in de vorm ! ivan waterige oplossingen, die voldoen aan de strenge -vereisten ! j I ivoor intraveneuze toediening aan mensen. Deze noodzaak ontstcmd |gedurende de laatste jaren door in toenemende mate stringente i 25 ;Standaarden betreffende steriliteit, non-pyrogeniciteit en |afwezigheid van vreemd deeltjesmateriaal, welke door de ge-|neeskundige inspecties werden opgelegd. In feite zijn de thans1 bestaande voorschriften van dien aard, dat in de praktijk deze jtot nu toe slechts op economische wijze verwezenlijkt konden 30 iworden in de ingewikkelde en kostbare fabricagefaciliteiten j als boven genoemd.

j Er is een aantal voor de hand liggende en min- i der voor de hand liggende nadelen verbonden met het bekende I isysteem voor het zorgen van parenterale voedingssamenstel-35 [lingen op de plaatsen van gebruik. Het meest voor de hand 8 1 2 0 3 0 5 r » - 2 - iliggend is het nadeel grote volumina en gewichten aan water, i ' | ihet belangrijkste bestanddeel van de parenterale oplossing, I te moeten opslaan en vervoeren. Reeds werd voorgesteld de i 1 ; | jvoedingssamenstelling te bereiden in een droog verpakte vorm j | 5 |voor vervoer naar de plaats van gebruik; zie bijv. het Ameri- ; ikaanse octrooischrift 3.648.697. Op de plaats van bestemming i iwordt steriel water gemengd met de droge samenstelling, onder j 'vorming van de oplossing op de plaats van gebruik, waardoor de opslag en het vervoer van grote hoeveelheden water vervallen. i 10 Helaas heeft het voorstel droge vormen van parenterale samen- ; | stellingen te verpakken en te vervoeren geen commercieel succes gehad. Een van de belangrijkste redenen voor het uit-blijven van succes was het feit dat het niet mogelijk bleek op !de plaats van gebruik een waterige oplossing te bereiden van 15 de droge vorm, die voldeed aan de strenge voorschriften be-Itreffende steriliteit, non-pyrogeniciteit en afwezigheid van i ideeltjesmateriaal. Dit was gedeeltelijk het gevolg van het ontbreken van een werkwijze, die de droge voedingssamenstel-

Ung zelf verschaft in een toestand van aanvaardbare sterili- i : !20 text en zuiverheid. Zelfs indien steriel, pyrogeen-vrij water | Ibeschikbaar is op de plaats van gebruik voor het mengen met ;een droge vorm van de voedingssamenstelling, bleek het produkt !na menging in het algemeen niet bevredigend te zijn en niet | aan de voorschriften te voldoen.

25 I Met de werkwijze volgens de onderhavige uitvin-' ! iding wordt voorzien in zeer stabiele, droog verpakte, steriele [pyrogeen-vrije voedingssamenstellingen, die na de toevoeging Ivan steriel pyrogeen-vrij water oplossingen leveren van de I ! voedingsstoffen, welke voldoen aan de kriteria voor veilige i |30 iintraveneuze toediening aan de mens.

Bovendien elimineert de werkwijze volgens de uitvinding een aantal andere problemen, die verbonden zijn met j ihet bekende systeem van het bereiden van parenterale voedings-oplossingen, waarbij de sterilisatie door autoclaafbehandeling :35 wordt bewerkstelligd. De parenterale oplossingen worden ver-pakt en daarop onderworpen aan autoclaafbehandeling om steri-; liteit te verzekeren. Autoclaafbehandeling als een methode van Isterilisatie laat slechts toe dat bepaalde voedingsstoffen 8120305 1 1 - 3 - aanwezig zijn in dezelfde oplossing gedurende de sterilisatie,' I ' i ivanwege de chemische reactiviteit van deze materialen onder de jomstandigheden in een autoclaaf. Aminozuren en reducerende [suikers, zoals dextrose, combineren bijv. volgens een Maillard^-j 5 ireactie onder vorming van Amadori-verbindingen, die potentieel Itoxisch en grotendeels onbruikbaar zijn, in het bijzonder wan-1 jneer deze intraveneus worden geinfuseerd. Een verder voorbeeld van de begrenzing waaraan de bekende methode van autoclaaf-sterilisatie onderhevig is, wordt gevonden bij de vitaminen.

10 De omstandigheden in de autoclaaf zijn te streng voor vele |vitaminen, zoals bijv. thiamine, riboflavine, ascorbinezuur je.d. In het bijzonder worden deze vitaminen snel afgebroken tot minder dan 10 % van hun oorspronkelijke activiteit wanneer deze aan de omstandigheden in een autoclaaf worden blootge-15 steld en in waterige oplossing, zelfs gedurende kortere duur, iworden opgeslagen.

Verder is aan autoclaafsterilisatie een begrenzing van de effectiviteit van de methode zelf inherent, j Overlijdensgevallen van patienten zijn reeds gemeld en in een ! i ; 20 aantal gevallen toegeschreven aan het falen steriele omstan-digheden te bereiken. Dit gaat in het bijzonder op voor de : ;thans commercieel verkrijgbare oplossingsverpakking, welke een |stop en een metalen dop om de stop op de oplossingshouder vast !te houden, omvat. Het is moeilijk sterilisatie-omstandigheden '25 te verkrijgen die dodelijk zijn voor de bacterien onder de metalen dop, die ontworpen is om de stop tegen verontreiniging te beschermen. Het is moeilijk bij verhoogde temperaturen vol-;doende vocht rond de metalen dop te laten doordringen en de stop te steriliseren. Een ander probleem dat inherent is aan |30 'het gebruik van een autoclaaf als middel voor sterilisatie ligt in het gebruik van bepaalde kunststofhouders voor paren-Iterale oplossingen, waarbij autoclaafomstandigheden chemische ! iinteractie kunnen veroorzaken tussen de kunststofsamenstel-

i I

ilingen en de verpakte oplossingen.

i ! 35 ; Met de werkwijze volgens de onderhavige uitvin- |ding vervallen vele van de problemen, die verbonden zijn met I autoclaaf sterilisatie. Veel patienten hebben bijv. ingewikkel'- I |de oplossingen nodig, die aminozuren, monosacchariden, vetten, '8 1 2 0 3 0 5 .........................................

f ' - 4 - ivitaminen, macro-mineralen en spoor-mineralen, bevatten die aan deze patienten intraveneus moeten worden toegediend. Op |basis van de huidige technologie als boven beschreven, moeten

| :deze voedingsstoffen voor de patient beschikbaar worden ge-ί ! I

I 5imaakt in meerdere houders. Een gebruikelijke methode is bijv.

ite voorzien in een fles met aminozuuroplossing, een fles met ;glucose, een fles met multivitaminen en aparte flessen met elk een minerale voedingsstof of een mengsel van mineralen. Een i ziekenhuisapotheker of -assistent voor intraveneuze oplossin- ;10 gen draagt dan de verantwoordelijkheid voor het samenvoegen van deze voedingsstoffen onder steriele omstandigheden. Dit jproces is bewerkelijk en potentieel gevaarlijk. Ook is het vrijwel onmogelijk te eindigen met een exacte concentratie van de eindoplossing, omdat het moeilijk is het uiteindelijke vo- 15 lume van de oplossing te berekenen na toevoeging van meerdere voedingsmaterialen. Met de werkwijze volgens de onderhavige iuitvinding worden tot dusver instabiel en elkaar niet verdra- jgend geachte geneesmiddelen en voedingsstoffen op eenvoudige

Iwijze in een enkele houder verpakt, onder steriele en pyro- 20 geen-vrije omstandigheden voor uiteindelijke toediening aan de patient.

De droog verpakte produkten, die bereid zijn i ivolgens de werkwijze volgens de uitvinding verbreden de moge-lijkheden van plooibaar gebruik van parenterale oplossingen in |25 de voedingsstoftherapie. De werkwijze volgens de onderhavige | uitvinding maakt de veilige en economisch verantwoorde afleve-|ring mogelijk van eenvoudige en gecompliceerde intraveneuze loplossingen aan het bed van de patient.

I De uitvinding omvat een werkwijze voor de berei- 30 ;ding van een stabiele, droog verpakte, steriele, pyrogeen- ivrije voedingsstofsamenstelling voor intraveneuze toediening ! ; ! !aan een zoogdier, waaronder de mens, met het kenmerk, dat j wordt uitgegaan van een voedingssamenstelling I in een vaste vorm met een vochtgehalte dat niet hoger is dan 35 |ca. 30 gew.% van de vaste vorm, onder voorwaarde dat wanneer ;de voedingsstof een aminozuur of koolhydraat is, het vochtge-

Ihalte niet hoger is dan ca. 15 gew.% en dat wanneer de voe- !dingsstof een vitamine is het vochtgehalte niet hoger is dan 8 1 2 0 3 0 5 ..............................- - 5 - I * ♦ .............. ...

ca. 10 gew.%, welke vorm eenvoudig oplosbaar is in water bij een temperatuur van ca. 85°C, onder vorming van een waterige oplossing, die door de zwaartekracht met een snelheid van ten-minste 1 1/h passeert door een 5 yam-filter en waarvan het fil-; 5 traat door de zwaartekracht met een snelheid van tenminste 1 l/2h passeert door een 0,22 yam-filter; dat de uitgangsvoedingsstofsamenstelling wordt . afgesloten in een vochtdichte, micro-organismendichte, ionisa-i tiestraling doorlaatbare houder met middelen voor het opnemen 10 en afgeven van steriele pyrogeen-vrije fluida; en de verpakte samenstelling wordt onderworpen aan een niet-destructieve steriliserende dosis ionisatiestraling. ; 1 :

De werkwijze volgens de uitvinding verschaft Ivoedingssamenstellingen in een droog verpakte vorm, die ver-15 Imengd kunnen worden met steriel, pyrogeen-vrij water dat ge-Ischikt is voor parenterale toepassing, onder oplevering van voedingingsoplossingssamenstellingen die geschikt zijn voor ! infusie in het menselijke lichaam, doordat de samenstellingen oplossingen zijn die totaal steriel en pyrogeen-vrij zijn en |20 binnen aanvaardbare grenzen deeltjesmateriaal bevatten en die voedingsstoffen en andere materialen bevatten, die niet ont-leed of afgebroken zijn gedurende de sterilisatie.

! : De uitvinding omvat tevens de houdbare, droog | i .

Iverpakte artikelen, die bereid zijn volgens de werkwijze vol-125 gens de uitvinding en de werkwijze voor de toepassing ervan I door intraveneuze toediening van de voedingsstoffen aan zoog-| ^dieren, waaronder mensen.

| De uitdrukking "steriel" en "sterilisatie" als j j ;in de beschrijving en conclusies gebruikt, beantwoordt niet 30 :aan de klassieke definitie als geformuleerd door de Council on ;Pharmacy and Chemistry of the American Medical Association, maar heeft eerder de betekenis van afwezigheid (of dood) van | longewenste micro-organismen binnen de grenzen die zijn voorge-schreven door de United States Pharmacopia XIX (biz. 592) voor' 35 intraveneus toe te dienen fluidumsamenstellingen.

De uitdrukking "pyrogeen-vrij" als hier gebruikt, betekent een materiaal dat een negatieve reactie ver-jtoont in de algemeen bekende limulus-test voor het waarnemen 1 8 1 2 0 3 0 5-.........-.....................................

I J

- 6 - van pyrogenen en dat beantwoordt aan de vereisten van de alge-meen bekende konijnentest, als beschreven in de United States iPharmacopia.

; De uitdrukking "ionisatiestraling" als gebruikt ; 5 jin de beschrijving en conclusies betekent ioniserende straling. ;De uitdrukking "ioniserende straling" betekent straling, die ;een energie bezit die tenminste voldoende is om ionen te pro-Iduceren of om chemische bindingen te verbreken en omvat zo Sevens stralingen, zoals "ioniserende deeltjesstraling", als-10 mede stralingen van de soort "ioniserende electromagnetische straling".

De uitdrukking "ioniserende deeltjesstraling" wordt gebruikt ter aanduiding van de emissie van electronen of ;sterk versnelde, relatief zware nucleaire deeltjes, zoals j i i 15 iprotonen, neutronen, alfa-deeltjes, deuteronen, beta-deeltjes/ !of hun analogen, die op zodanige wijze gericht zijn dat het deeltje in de te bestralen massa geprojecteerd wordt. Geladen ideeltjes kunnen worden versneld met behulp van spanningsstra-I lers, door middel van instrumenten als versnellers met reso-20 jnantiekamers, Van-der-Graaff-generatoren, isolatiekerntrans-^formatoren, betatrons, synchrotrons, cyclotrons e.d. Neutro-jnenstraling kan opgewekt worden door bombardement van een ge-iselecteerd licht metaal, zoals beryllium, met positieve deel-|tjes met hoge energie. Deeltjesstraling kan ook worden verkre-25 gen door het gebruik van een atoomcel, radio-actieve isotopen |of andere natuurlijke of synthetische radio-actieve materialen.

"Ioniserende electromagnetische straling" wordt | jopgewekt wanneer een metalen trefplaatje, zoals van wolfraam, jgebombardeerd wordt met electronen met geschikte energie.

30 ;Deze energie wordt aan de electronen overgedragen door span-ningsacceleratorentot boven 10.000 eV. Afgezien van straling Ivan dit type, algemeen rontgenstraling genoemd, kan een ioni-iserende electromagnetische straling, die geschikt is voor de j i j ipraktijk van de onderhavige uitvinding, verkregen worden door 135 |middel van een nucleaire reactor (zuil) of door het gebruik ; ;van natuurlijk of synthetisch radio-actief materiaal, zoals bijv. cobalt 60. Het gebruik van cobalt 60 als een bron van lioniserende straling, waarbij gammastraling wordt geleverd, : verdient de voorkeur in de werkwijze volgens de onderhavige 8120305 Γ 1 - 7 - ίuitvinding.

De uitdrukking "voedingsstof" wordt gebruikt in zijn algemeen aanvaarde betekenis van stof, welke voedt; een ivoedingsmateriaal. Deze uitdrukking omvat suikers, mineralen, I 5 ;vitaminen, aminozuren, proteinehydrolyzaten, oligopeptiden, | ;keto- en hydroxy-analogen van aminozuren, zetmelen, gelatines e.d., welke gebruikt worden voor de aanvulling van plasma.

De uidrukking "geneesmiddel" wordt gebruikt in zijn gewone betekenis van therapeutisch middel en omvat anti-; 10 biotica, hnti-coagulatiemiddelen, anti-arrhytmiemiddelen en chemotherapeutische middelen tegen kanker e.d.

De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de bijgaande tekening, waarin figuur 1 een aanzicht is van een verpakte νοεί 15 dingsstofsamenstelling, die bereid is met de werkwijze volgens de uitvinding, te zamen met middelen voor intraveneuze toedie-Ining aan een zoogdier.

i :

Figuur 2 is een isometrisch aanzicht van een andere uitvoeringsvorm van een verpakt voedingsmiddel volgens 20 de uitvinding.

i 1

Figuur 3 is een dwarsdoorsnede door de: lijn .: III-III van figuur 2.

I ! Figuur 4 is een gedeeltelijk aanzicht van de iuitvoeringsvorm volgens figuur 3, maar ongevouwen.

i : 25 i De voedingsstofsamenstelling die bereid is met de werkwijze volgens de uitvinding omvat aminozuren, dextrose, :mineralen waaronder electrolyten, vitaminen, mengsels daarvan ;en soortgelijke voedingsstofsamenstellingen. Bij de werkwijze ;volgens de uitvinding wordt uitgegaan van deze voedingsstoffen ;30 lin vaste vorm met een zuiverheid, die aanvaardbaar is met uit-izondering van steriliteit, voor parenterale toediening aan de i I mens. Natuurlijk kan worden uitgegaan van een steriele toe-| ;stand die aanvaardbaar is voor parenterale toediening, maar j i I i j dat is niet noodzakelijk. Essentieel voor de werkwijze volgens 35 |de uitvinding is dat wordt uitgegaan van voedingssamenstel-'lingen met een minimumvochtgehalte van ca. 0,2 gew.%. In afwe-jzigheid van deze minimale vochthoeveelheid kan geen sterili-jteit op bevredigende wijze worden verkregen, d.w.z. de νοεί | .

8 1 2 0 3 0 5 - 8 - ίdingsstofsamenstellingen kunnen nadelig worden bexnvloed of worden afgebroken. Er zijn ook maximale vochtniveaus, waarbo-ven het gewenste produkt niet kan worden verkregen. De maxi- i | imale vochtgehalten hangen echter af van de specifieke νοεί 5idingsstofsamenstelling die behandeld wordt met behulp van de ; jwerkwijze volgens de uitvinding. In het algemeen is het maxi- ; imaal toelaatbare vochtgehalte ca. 30 gew.% van de voedingsstof samenstelling, onder voorwaarde dat wanneerde voedingsstof een aminozuur of koolwaterstof is, het vochtgehalte niet 10 hoger is dan ca. 15 gew.% en bij voorkeur ligt in het gebied 'van ca. 4-8 gew.% van de samenstelling. Wanneerde voedingsstof |een vitamine is mag het vochtgehalte niet hoger zijn dan ca.

10 gew.% van de samenstelling en bedraagt dit bij voorkeur 3 % of minder. Wanneer de voedingsstof een mineraal is bedraagt ; 15 het maximale vochtgehalte ca. 30 gew.%. Het vochtgehalte bedraagt bij voorkeur 20 % of minder. Wanneer deze maximale vochtgehalten worden overschreden is het waarschijnlijk dat de voedingsstof nadelig zal worden beinvloed, d.w.z. afgebroken wordt gedurende sterilisatie.

;20 De uitgangsvoedingsstofsamenstelling hoort vrij I ite zijn van pyrogenen. Dit kan worden vastgesteld wanneer de | ; | Voedingsstofsamenstelling gehouden wordt binnen de boven be-! ischreven grenzen voor het vochtgehalte onmiddellijk na berei-ding tot aan de sterilisatie in de werkwijze volgens de uit-25 vinding.

| i Deskundigen zullen onderkennen dat het voor ! i : iparenterale toediening belangrijk is dat de voedingsstofsamen- I |stellingen die gebruikt worden voldoen aan bepaalde voorschrif-

! I

ten betreffende zuiverheid van verontreinigend deeltjesmate- j30 jriaal. Gevonden werd dat de produkten volgens de onderhavige i ; werkwijze voldoen aan deze voorschriften. Daartoe moet de uit-igangsvoedingsstofsamenstelling voldoen aan de volgende proef met betrekking tot deeltjesvormig materiaal. Een zekere charge ivoedingsstofmateriaal in droge vaste vorm wordt allereerst ge-35 stort in een droge schone houder. Een willekeurig getrokken monster wordt genomen en opgelost in een liter heet (85°C) ; Water en door de zwaartekracht geleid door een 5 yxm-filter.

| |Het monster van 1 liter moet binnen 1 h door het filter gaan.

8120305

, I

- 9 -

Wanneer het monster niet voldoet aan deze test, verdient de uitgangsvoedingsstofsamenstelling niet de voorkeur voor behan-I 'deling volgens de werkwijze van de uitvinding. De oplossing i Ivan 1 liter wordt nadat deze de aanvankelijke filterproef j j 5 heeft doorstaan, vervolgens geleid door een 0,22 yam-filter door middel van de zwaartekracht. Wanneer het filtraat binnen een periode van 2 h door het 0,22 yim-filter gaat is dit een iaanwijzing dat de uitgangsvoedingsstofsamenstelling de voorkeur verdient voor verdere bewerking in de werkwijze volgens :10 de uitvinding. Het uitgangsvoedingsstofmateriaal voor behan- : :deling met de werkwijze volgens de uitvinding moet tevens de ;USP ΧΙΧ-test voor non-pyrogeniciteit doorstaan.

Bij voorkeur hebben de uitgangsvoedingsstofsa-menstellingen een zo laag mogelijke biobelasting, d.w.z. zij 15 bevatten bij voorkeur geringe bacteriele verontreinigingen.

In de voorkeursuitvoeringsvorm zijn de uitgangsvoedingsstof-samenstellingen zo zeer vrij van bacterien, dat deze een

: I

jplaattelling vertonen van niet meer dan 10 per gram of 1 kolo-nie per gram wanneer deze op de aanwezigheid van bacterien 20 worden getest. Wanneer de bacteriele verontreiniging op een i minimum wordt gehouden van het moment van fabricage van de :voedingsstofsamenstelling tot aan de bewerking volgens de jwerkwijze volgens de uitvinding, is het waarschijnlijk dat de ! ! ipyrogeniciteit laag zal zijn.

; i .

125 ! De uitgangsvoedingsstofsamenstellingen worden idaarop hermetisch afgesloten in een vochtdichte, micro-orga- | jnismendichte, ionisatiestraling doorlatende houder, die is | ;voorzien van middelen voor het opnemen en afstaan van steriele | pyrogeen-vrije fluida. Bij voorkeur worden de voedingsstofsa- ! j :30 ;menstellingen verpakt in zakjes, veelvoudige houders, zoals 'omslagen of dergelijke houders, gemaakt uit niet-metallische j imaterialen welke doelmatig infiltratie van micro-organismen, igas, damp en vocht over een tijdsduur van verscheidene jaren iuitsluiten. Dergelijke verpakkingsmaterialen zijn commercieel i ; 35 |verkrijgbaar in talloze vormen van polymere films, waaronder ilaminaten van 2 of meer foelies. De zakjes kunnen bijv. ver- I ' . ; | Ivaardigd worden uit polyethyleen, polypropyleen, polyethyleen, | itereftalaat, polyvinylchloride e.d. polymere foelies, voor de 8 1 2 0 3 0 5 , » - 10 - vorming van hermetisch afgesloten zakjes. Het zal duidelijk zijn dat de houders in schone, deeltjesvrije conditie gebruikt moeten worden en dat deze vooraf gesteriliseerd kunnen worden | in zekere mate door toepassing van gebruikelijke technieken j 5 zoals UV-straling e.d. !

Nadat de voedingsstofsamenstellingen verpakt zijn in de boven beschreven houders, worden deze volgens de werkwijze volgens de uitvinding onderworpen aan een niet-destructieve (niet-afbrekende) steriliserende dosis van ioni-jlO satiestraling als boven beschreven.

Gevonden werd, dat een niet-afbrekende, steri-jliserende dosis ionisatiestraling voor de verpakte voedingsstof samenstellingen met voordeel ligt in het gebied van ca.

0,5 tot 6,0 Mrad; bij voorkeur niet meer dan 4,0 Mrad. Bestra-115 jling binnen dit dosisgebied kan worden uitgevoerd bij kamer-

Itemperatuur of daaronder of bij verhoogde temperaturen indien : ! ; dit wordt gewenst. De temperatuur waarbij bestraling wordt luitgevoerd is niet kritisch voor de werkwijze volgens de uit- i finding. Praktische temperaturen liggen echter in het gebied 20 ;van ca. -10°C tot ca. 50°C. Lagere stralingsdoses zijn niet jdoelmatig voor de sterilisatie van de verpakte voedingsstof- |samenstellingen. Hogere doses zullen in het algemeen hetzij de i Iverpakkingshouder, hetzij de voedingsstofsamenstelling die i Idaarin verpakt is, of beide, afbreken (vernietigen). Natuur- I ; 25 ilijk is dit niet gewenst. Daarom ligt bij voorkeur de voor | i | isterilisatie van de verpakte voedingsstofsamenstellingen toe- | i gepaste dosis binnen het gebied van ca. 1 tot ca. 3 Mrad, in ;het bijzonder bedraagt deze ca. 2,5 Mrad.

Het is echter mogelijk onder bepaalde omstan-30 idigheden hogere stralingsdoses toe te passen zonder afbreuk van de verpakking of voedingsstofsamenstellingen. Dit kan bijv. iworden bereikt door eerst de verpakte voedingsstofsamenstel-I ilingen af te koelen tot extreem lage temperaturen, d.w.z. tot i i | 'ca. de temperatuur van vloeibare stikstof. Afkoeling van de i3 5 voedingsstof samenstellingen en hun houders tot deze lage tern- I i i iperaturen, voorafgaande aan bestraling, kan ook de sterilisa-|tie versnellen. Bovendien zullen wanneer de voedingsstofsamen-Istellingen buitengemeen droog, bijv. met een vochtgehalte van 8 1 2 0 3 0 IT........

t ( - 11 - minder dan 1 gew.%, zijn, stralingsdoses tot aan 6 Mrad niet |in waarneembare mate de voedingsstofsamenstellingen afbreken.

Uit bovenstaande bespreking volgt dat de dosis i Ivan de ionisatiestraling gevarieerd kan worden in zekere mate,! ; 5 |in het bijzonder afhankelijk van het vochtgehalte van het te bestralen materiaal. Hoe lager het vochtgehalte is des te ihoger de mate van het verdragen van sterilisatiedoses, zonder ihet optreden van ontleding van het voedingsstofmateriaal.

De boven beschreven bestraling kan ook met voor·-10 deel worden uitgevoerd in afwezigheid van oxiderende middelen, d.w.z. in een atmosfeer met een zuurstofconcentratie, die in Izodanige mate verminderd is, dat de hoeveelheid zuurstofmole-culen die aanwezig is, voldoende is om te reageren gedurende de bestraling met de voedingsstofsamenstellingen en hun ver- i i 15 pakkingsmaterialen. De verlaging van de aanwezige hoeveelheid ! zuurstof kan worden verkregen door de voedingsstofsamenstellingen te verpakken onder en in aanwezigheid van een inerte gasatmosfeer, zoals stikstof, of door de toepassing van ge-j Ideeltelijke vacuumverpakking. De bestraling in aanwezigheid 20 Ivan stikstof in plaats van een zuurstofatmosfeer vermindert de secundaire of "indirecte" destructie-effecten van radicalen die gevormd worden in aanwezigheid van waterstof of zuurstof. |In dat geval is er slechts een "direct" effect van directe ! ibombardering door de ionisatiestraling.

25 Zoals boven vermeld is door cobalt 60 geleverde ! gammastraling een de voorkeur verdienende vorm van ionisatie- : |straling voor toepassing in de werkwijze volgens de uitvin- ! ding. Door cobalt 60 geproduceerde gammastraling heeft een | '

Ihoog doordringingsvermogen en sluit de noodzaak van maatrege-|30 |len met betrekking tot de door te dringen dikte van de voe-dingsstofsamenstelling uit.

i Het is algemeen bekend dat micro-organismen die zijn blootgesteld aan straling, waaronder gammastraling, niet I jaltijd onmiddellijk dood gaan. In sommige bacterien die onder-|35 jworpen zijn aan een stralingsdosis welke hun vermenigvuldiging ; Iverhindert, gaan vele biologische functies nog gedurende langere tijdsduur door. Daarom moeten steriliteitsproeven die worden uitgevoerd als controle op de werkwijze volgens de uit- : 8! 12 010 5 ' - 12 - vinding uitgesteld worden gedurende een periode van ca. 4 idagen na bestraling.

! Inrichtingen voor de produktie van ionisatie- straling en technieken voor hun toepassing op allerlei mate-; 5 rialen, waaronder bijv. levensmiddelen, zijn zo algemeen ibekend, dat verdere beschrijving hier niet behoeft te worden ;gegeven. Deskundigen zullen in voldoende mate bekend zijn met idergelijke technieken.

Thans wordt de uitvinding nader toegelicht aan 10 de hand van figuur 1. In de figuur wordt een droge verpakking 10 getoond, welke bestaat uit een hermetisch gesloten zakje 12 uit polymere film, dat een voedingsstofsamenstelling bevat, zoals bijv. dextrosepoeder 14. Het zakje 12 bevat tevens aan §en zijde tussen het dextrosepoeder 14 en een afvoerleiding |15 16 een 10 ^im-deeltjeszeef 18. Een invoerleiding 20 staat in I verbinding met het inwendige van het zakje 12 wanneer een i kogelventiel 22 open is. Het zakje 12 met de daarin aanwezige : I ; dextrosepoeder 14 was hermetisch afgesloten onder vacuumom- : i standigheden en bestraald met gammastraling volgens de boven 20 beschreven werkwijze volgens de uitvinding. Wanneer de voedingsstofsamenstelling gewenst wordt voor intraveneuze toedie-ning aan een patient die een voedingstherapie nodig heeft, wordt steriel pyrogeen-vrij water door de leiding 20 toege-| voerd, geleid door ventiel 22 via een steriele aansluiter 24, 25 idie verbonden kan zijn aan een bron van steriel pyrogeen-vrij water. Nadat het steriele, pyrogeen-vrije water in het inwen-idige van het zakje 12 is gebracht sluit het kogelventiel 22 en! ;kan het dextrosepoeder 14 worden opgelost door het zakje 12 te: | kneden of zacht te schudden. Merktekens kunnen gedrukt zijn op 30 ihet oppervlak van het zakje 12, zoals getoond in figuur 1 om 'een aanwijzing te geven van de hoeveelheid water, die in het izakje 12 is gebracht. Ter toediening van het opgeloste dextro-i isepoeder 14 aan een patient, kan het zakje 12 opgehangen wor-iden met behulp van de opening 26 en een rolklem 28 geopend 35 worden om de oplossing uit het inwendige van het zakje 12 te |laten stromen door de zeef 18 in de leiding 16. De leiding 16 | |kan onderbroken zijn door een druppelkamer 30 en extra in de leiding aangebrachte filters, zoals een 0,22 ^im-filter 32.

8120305 - 13 - |De leiding 16 kan tevens een "Y"-type medicinale injectie- inlaat 34 omvatten. Een verloopstuk en naald 36 kunnen beves- | tigd zijn aan het open einde van leiding 16 en na plaatsing van de naald 36 in een zoogdierader wordt de afgifte van de I ; | 5jdextrose-oplossing daarin geregeld door klem 28. Extra midde- ; ; lien in de vorm van een injectie-inlaat 38 kunnen voorzien zijn voor het mengen van geneesmiddelen met het opgeloste dextrose-; ;poeder 14. In een voorkeursverpakking volgens de uitvinding iworden de gehele zak 12 met zijn vooraf aangebrachte leiding, ; 10 verloopstuk en naald 36 en andere bovenstaand beschreven be-standdelen geleverd in een enkele hermetisch afgesloten bac-teriedichte buitenverpakking, waarin alle delen gesterili-seerd zijn door ionisatiestraling als bovenstaand beschreven. Voor gebruik hoeft men slechts de steriele buitenverpakking te 15 openen, de zak 12 met de daaraan bevestigde hulpdelen eruit te! nemen, steriel pyrogeenvrij water onder toepassing van sterie-; le technieken in het inwendige van de zak 12 te brengen, te zorgen dat het dextrosepoeder 14 in oplossing gaat, een intra-| iveneuze toegang tot de patient te verschaffen met naald 36 en 20 de opgeloste voedingsstofoplossing toe te dienen onder toepassing van steriele technieken en gebruikelijke procedures.

| : Uit bovenstaande zal worden begrepen dat men | een houdbare, droog verpakte parenterale samenstelling kan jverschaffen op een plaats die ver verwijderd is van de fabrics icagefaciliteit. Onmiddellijk v66r gebruik wordt het parentera-lle water toegevoegd om uiteindelijk een oplossing te bereiden. iDraagbare apparatuur is beschikbaar voor het verschaffen van steriel, pyrogeen-vrij water voor de bereiding van de uitein-delijke oplossing; zie bijv. het Amerikaanse octrooischrift 30 :4.089.749.

! Met betrekking tot figuur 1 werd een enkelvou- |dige voedingsstofsamenstelling, dextrose, beschreven in zak 12 ivoor illustratieve doeleinden. Het is natuurlijk duidelijk dat Ihet gewenst kan zijn mengsels van voedingsstofsamenstellingen 135 te verschaffen voor toediening aan het zoogdier, dat aan ivoedselgebrek lijdt. In het algemeen is het gewenst dat de j verschillende klassen van voedingsstofsamenstellingen van el- j :kaar gescheiden bewaard worden totdat oplossing in waterig .....: 1......8 1 2 0 3 0 5 - 14 - medium gewenst wordt. Zoals bijv. eerder vermeld zullen amino-:zuren en dextrose, wanneer deze samen gemengd zijn gedurende langere tijdsduur, Maillard-reacties opleveren, zelfs bij imatige vochtgehaltes en bij kamertemperatuur. Dit verlaagt : 5iuiteindelijk de houdbaarheid van de verpakte, gemengde voe-dingsstofsamenstelling. Ook zal uit de voorgaande discussie ibegrepen worden dat somraige voedingsstofsamenstellingen be- i waard moeten worden bij vochtgehaltes die afwijken van gehal-tes voor andere voedingsstofsamenstellingen. Zo zijn bijv.

10 mineralen in het algemeen zeer hygroscopisch, doordat deze ;onder normale omstandigheden tot aan 20-30 % vocht aantrekken. iVerschillende zouten zijn tevens hydraten met de neiging water te brengen in het inwendige van de hermetisch afgesloten houder. Het is gewenst dat dergelijke mineralen afgescheiden :15 worden van de doorgaans drogere aminozuren en/of dextrosemate-rialen.

In figuur 2 is een andere uitvoeringsvorm van ;de verpakking getoond voor de verpakking van raeerdere droge 'voedingsstofsamenstellingen in een enkele eenheid, welke i ; ;20 ‘stabiel is totdat het gewenst is een oplossing te vormen en I |deze oplossing onmiddellijk toe te dienen aan een mens welke een dergelijke therapie behoeft. Zoals getoond in figuur 2 om- : :vat de zak 50 een polymere zak, die sterk gelijkt op het bo-:venstaand beschreven zakje 12. De zak 50 is echter eenmaal ge-:25 vouwen langs het midden, onder vorming van een vouwlijn 52 en jverzekerd met een "U"-klem 54. Hierdoor wordt efficient het iinwendige van de zak 50 verdeeld in twee gescheiden kamers. ;Constructieve details van de zak 50 kunnen worden gezien in ; ifiguur 3, welke een dwarsdoorsnede door de lijn 3-3 van figuur :30 ;2 voorstelt. Zo wordt gezien, dat de vouw ervoor zorgt dat de I izak 50 verdeeld wordt in de twee binnenkamers 56, 58 en dat de| i vouw wordt vastgehouden door de verdelingsklem 54.

In figuur 4 is een isometrisch gedeeltelijk | aanzicht van de zak 50 als getoond in figuur 2, weergegeven, i35 waarbij echter de klem 54 is verwijderd en de zak 50 in open i | : ; !toestand is. In deze toestand staan de kamer 56, 58 in open verbinding met elkaar. Zoals ook getoond is in figuur 4, zijn door warmte-afsluiting van de zijden van de zak wanden 60 en 8 1 2 0 3 0 5...............................................

- 15 - 61 gevormd in de kamer 56, onder vorming van afgescheiden sub- i kamers 62, 64 en 66 binnen de kamer 56. Binnen de kleinere 1 jkamers 62, 64 en 66 kunnen gescheiden mineralen, aminozuren, ;geneesmiddelen en/of vitaminen worden geplaatst binnen de j 5:kamer 56. In de kamer 58 kan men dan bijv. een koolhydraat

Izoals dextrose plaatsen. Duidelijk is dat onder deze omstan- jdigheden een enkele zak 50 gebruikt kan worden, die doelmatig maar toch gescheiden van elkaar mineralen, aminozuren, vitami- inen en koolhydraten bevat, tot op het moment dat het gewenst llO-is deze te mengen in een waterige oplossing. In de andere op- jzichten is de zak 50 gelijk aan de verpakking volgens de uit- :voeringsvorm 10, welke getoond is in figuur 1, doordat er in- : tegraal aan verbonden is een leiding 16, met druppelkamer 30, ; I filter 32, injectietoevoer 34, verloopstuk en naald 36, klem ; 1 i ;15 28, leiding 20, ventiel 22 en steriel verbindingsstuk 24, die : alle functioneren als beschreven met betrekking tot verpakking 10 (welke niet allemaal getoond zijn in figuur 4). Bij toepas- ! sing is het voldoende de klem 54 te verwijderen en steriel, pyrogeen-vrij deeltjesvrij water toe te voeren, als beschreven 20 met betrekking tot verpakking 10. Toediening aan een mens vindt ook plaats als is beschreven voor verpakking 10.

De volgende voorbeelden beschrijven de manier en de werkwijze voor het maken en toepassen van de uitvinding jen geven de thans als meest doelmatige uitvoeringswijze beken-25 ide methode van uitvoering van de uitvinding weer, maar moeten ' ; iniet beperkend worden opgevat. Bij het uitvoeren van de voor- : ; beelden werden de volgende testen uitgevoerd: | pyrogeen-monsters werden onderworpen aan een I ;limulus-test voor chemische detectie van pyrogeen. Indien 30 ;positief op pyrogeen door limulus, wordt de charge afgewezen. 'indien het monster niet positief is of in geringe mate posi- ! l itief is op pyrogeen, wordt het monster verder beproefd door de konijnentest, als beschreven in United States Pharmacopia, XIX. ^Indien de temperaturen nul zijn of verhoogd zijn, maar onder i35 ;1°C voor ieder van de drie konijnen, wordt het monster aanvaard !en verder bewerkt. Indien de som van de temperaturen in de drie ;konijnen hoger is dan 3°C wordt de charge afgewezen.

! Steriliteit - monsters bestraald materiaal ~8120305 - 16 - worden beproefd volgens standaardtechnieken voor totale plaat-telling. De monsters die negatief blijken te zijn worden ver- ; volgens in serie verdund op hellende buizen overeenkomstig de : itechnieken aanbevolen in United States Pharmacopia, XIX, voor i ; 5;steriliteit.

Integriteit van aminozuren. Controles (zuivere j Imonsters) worden vergeleken met behandelde (bestraalde ) monsters op een standaardvloeistofchromatografie-aminozuur-: analyse-inrichting.

10 Dextrose-integriteit. Dextrose (zuivere mon asters ) worden vergeleken met behandelde (bestraalde) monsters : ;door middel van optische rotatie voor bruto verschillen en silylesterderivaten worden onderzocht door gas-vloeistofchroma-tografie op ontledingsprodukten.

15 VOORBEELD I

Een buigzame houder uit polyvinylchloride in de ivorm van een zak met een capaciteit van 500 ml werd gekozen eh werd gereinigd van deeltjesvormig materiaal door wassen en jdroog blazen met schone lucht. Verscheidene zakken werden elk 20 :beladen met 25 g watervrij dextrosepoeder met een vochtgehalte van 8,8 % (methode volgens Karl Fischer) en een bacterientel-‘ling van minder dan 10 per gram. Het dextrosepoeder was geko-zen uit een produktiecharge, die was getest op deeltjesmate-iriaal door 250 g dextrose op te lossen in 1.000 ml heet water 25 j(85°C) en de oplossing te leiden door een 5 yam deeltjesfilter ; iin minder dan 1 h en het filtraat te leiden door een 0,22 yam jlucht- en bacterienfliter door de zwaartekracht in minder dan ; ! i ! |2 h. Bij testen op pyrogenen als boven beschreven, bleek de ! ; .charge vrij van pyrogeen te zijn. De houders met een inhoud |30 ivan watervrij dextrosepoeder werden doorgeblazen met stikstofgas | ien onder vacuum hermetisch afgesloten. De gevulde houders wer-iden vervolgens onderworpen aan een cobalt 60-bron, totdat deze

: I

ieen wisselende bestralingsdosis hadden ontvangen. Na 4 dagen I Werd de afgesloten bestraalde bepakking beladen met 500 ml 35 steriel pyrogeen-vrij water, teneinde een 5 % waterige dextro-j se-oplossing te maken. Monsters van de oplossing werden onder-j |worpen aan proeven op steriliteit, deeltjesvormig materiaal, ontleding van voedingsstofsamenstelling en pyrogenen. De 81 2 '0 TITS'.

- 17 - gebruikte stralingsdoses en de proefresultaten worden vermeld in onderstaande tabel A.

| TABEL A

I voldoet aan integriteit van voedingsstof | USP ΧΙΧ-voor- % glucose I 5 ; stealings- schrift voor volgens % glucose verpakking dosis steriliteit, optische volgens gas- 1 nr. (Mrad) non-pyrogeniciteit rotatie chromatografie 9 0,62 — 99,7 74 10 1,25 — 100,6 96 :10 : 11 2,50 — 99,6 97 | 12 0,62 .. ja — 13 1,25 ja 14 2,50 ja — 15 | bontrole) geen 99,9 99 15 16 mogelijk — j ; (controle) geen pyrogeen

Verpakkingen 12, 14 en 16 werden beproefd op de aanwezigheid van deeltjesmateriaal als bovenstaand beschreven ! en bleken vrij te zijn van deeltjesmateriaal.

20 j VOORBEELD II

I De procedure van voorbeeld I werd herhaald, met dien verstande dat het dextrosepoeder een vochtgehalte van 0,4 % had. De proefresultaten worden in de volgende tabel B | vermeld.

25 ! TABEL B

voldoet aan USP integriteit van voedingsstof ! stralings- ΧΙΧ-voorschrift % glucose | ! verpakking dosis voor steriliteit volgens gas- ! nr._ (Mrad) non-pyrogeniciteit chromatografie 30 ; 33 0,62 — 104 j I 34 1,25 — 105 i : i I 35 2,50 — 100 i | | 36 0,62 ja ! 37 1,25 ja 35 i 38 2,50 ja 40 (controle) geen nee 8120105 - 18 -

, I

De procedure van voorbeeld I werd herhaald, met dien verstande dat de daarbij gebruikte watervrije dextrose werd vervangen door een mengsel van de volgende mineralen: mineralen meg . 5 ; natriumchloride 45 j I kaliumacetaat 25 kaliumwaterstoffosfaat 12 i magnesiumsulfaat 2 calciumgluconaat 1 :10 | zinksulfaat 5 ; kopersulfaat 1

Het mengsel van mineralen had een vochtgehalte van 15,8 %. 15 g van de mineraalsamenstelling werd verpakt in de zakvormige houder als beschreven in voorbeeld I en be-15 straald. De bestralingsniveaus en de proefresultaten worden vermeld in onderstaande tabel C.

TABEL C

; voldoet aan USP XIX- i verpakking stralingsdosis voorschrift voor sterili- 20 nr. (Mrad) teit, non-pyrogenic iteit | ‘ 41 0,62 ja 42 1,25 ja 43 2,50 ja 44 0,62 ja 25 i 45 1,25 ja i 46 2,50 ja ! 48 (controle) geen nee ! ’ |

VOORBEELD IV

! I

| i Volgens de procedure van voorbeeld I, waarbij |30 iechter de watervrije dextrose werd vervangen door 2,5 g van ! j jeen vitaminemengsel bestaande uit: 1 vitaminen verhouding ! ascorbinezuur 500 mg thiaminehydrochloride 25 mg 35 ! riboflavine 5 mg pyridoxinehydrochloride 7,5 mg ; ; niacinamide 50 mg 8 1 2 0 3 0 5 , 1 - 19 - met een vochtgehalte van minder dan 20 %, werd een vitamine-oplossing verkregen welke bij beproeving vrij van pyrogenen en jsteriel bleek te zijn.

! ! VOORBEELD V

1 ......... j

I 5 J Door herhaling van de procedure van voorbeeld I

Iwaarbij echter de watervrije dextrose werd vervangen door 52,5 g van het volgende mengsel van aminozuren: amino zuren delen L-isoleucine 5,9 :10 L-leucine 7,7 i L-lysineacetaat 8,7 L-methionine 4,5 L-fenylalanine 4,8 L-threonine 3,4 J5 ! L-tryptofaan 1,3 L-valine 5,6 j L-alanine 6,6 L-arginine 3,1 1 L-histidine 2,4 20 L-proline 9,5 L-serine 5,0 glycine 17,0 L-cysteinehydrochloridehydraat minder dan 0,02 25 met een vochtgehalte van 7,9 %, werd een intraveneuze oplos-sing van aminozuren verkregen. De proefresultaten worden ver-meld in onderstaande tabel D.

! 1

| TABEL D

i ” i stralings- voldoet aan USP XIX- integriteit |30 verpakking dosis voorschrift van sterili- van het j ; nr.' (Mrad) teit, non-pyrogeniciteit aminozuur I 1 0,62 — geen ontleding 2 1,25 — geen ontleding | ; 3 2,50 — geen ontleding 35 4 0,62 ja I 5 1,25 ja 6 2,50 ja 7(controle)0 — geen ontleding 8(controle)0 nee 1120305 - 20 -

Verpakkingen 4, 6 en 8 werden beproefd op deeltjesmateriaal en bleken hiervan vrij te zijn.

: ! : 5 ; ! ^ 1 ; 1 ; ; i | ; j | : | : ; ί ; i ! ! 8120305...........................

Claims (20)

1. Werkwijze voor de bereiding van een stabiele droog verpakte, steriele, pyrogeen-vrije voedingsstofsamen-stelling voor intraveneuze toediening aan een zoogdier, 5met het kenmerk, dat w-ordt voorzien in een uitgangsvoedingsstofsa-menstelling in een vaste vorm met een vochtgehalte tussen 2 gew.% en 30 gew.% van de vaste vorm,:·'. onder voorwaarde dat wanneer de voedingsstof een aminozuur'of koolhydraat is, 10 het vochtgehalte niet hoger is dan ca. 15 gew.% en dat wanneer de voedingsstof een vitamine is, het vochtgehalte niet hoger is dan ca. 10 gew.%, welke vorm eenvoudig oplosbaar is in water bij een temperatuur van ca. 85°C, onder vorming van een waterige oplossing, die passeert door middel van de zwaarte-15 kracht door een 5 ^im filter met een snelheid van tenminste 1 ,1/h en waarvan het filtraat passeert door middel van de zwaartekracht door een 0,22 ^im filter met een snelheid van tenminste 1 1/2 h; de uitgangsvoedingsstofsamenstelling wordt af-20 gesloten in een vochtdichte, micro-organismendichte, ionisa-tiestraling doorlatende houder, die is voorzien van middelen voor het opnemen en afstaan van steriele, pyrogeen-vrije fluida; en de afgesloten voedingsstofsamenstelling wordt 25 onderworpen aan een niet-destructieve, steriliserende dosis ionisatiestraling.

1. Werkwijze voor de bereiding van een stabiele droog verpakte, steriele, pyrogeen-vrije voedingsstofsamen-| stelling voor intraveneuze toediening aan een zoogdier, 5. e t het kenmerk, dat wordt voorzien in een uitgangsvoedingsstofsa-menstelling in een vaste vorm met een vochtgehalte dat niet meer dan ca. 30 gew.% van de vaste vorm is, onder voorwaarde dat wanneer de voedingsstof een aminozuur of koolhydraat is, :10 het vochtgehalte niet hoger is dan ca. 15 gew.% en dat wanneer de voedingsstof een vitamine is, het vochtgehalte niet hoger is dan ca. 10 gew.%, welke vorm eenvoudig oplosbaar is in water bij een temperatuur van ca. 85°C, onder vorming van een waterige oplossing, die passeert door middel van de zwaarte-|15 ;kracht door een 5 ^im filter met een snelheid van tenminste 1 1/h en waarvan het filtraat passeert door middel van de Izwaartekracht door een 0,22 ^am filter met een snelheid van itenminste 1 1/2 h; de uitgangsvoedingsstofsamenstelling wordt af- j 20 gesloten in een vochtdichte, micro-organismendichte, ionisa- : hiestraling doorlatende houder, die is voorzien van middelen Ivoor het opnemen en afstaan van steriele, pyrogeen-vrije fluida; en i ! de afgesloten voedingsstofsamenstelling wordt i : 25 onderworpen aan een niet-destructieve, steriliserende dosis ionisatiestraling.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de voedingsstofsamenstelling ge-koeld wordt tot een temperatuur van vloeibare stikstof, voor- 30 afgaande aan het onderwerpen aan ionisatiestraling.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de voedingsstofsamenstelling ge-koeld wordt tot een temperatuur van vloeibare stikstof, voor-30 afgaande aan het onderwerpen aan ionisatiestraling.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de voedingsstofsamenstelling een aminozuur omvat.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t | |het kenmerk, dat de voedingsstofsamenstelling een | aminozuur omvat.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met 35 het kenmerk, dat de voedingsstofsamenstelling dextrose omvat. . ..

4. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t 35 het kenmerk, dat de voedingsstofsamenstelling dextrose omvat.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de voedingsstofsamenstelling een 8120305 > - 26 - vitamine omvat.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, met ! het kenmerk, dat de voedingsstofsamenstelling een 8 "1 2 0 3 0 5....................... - 22 - l ; ........ ...... j ivitamine omvat.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de voedingsstofsamenstelling een mineraal omvat.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de voedingsstofsamenstelling een ; i ! l i !mineraal omvat. ! i ' ; i 5 I 7. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t !het kenmerk, dat de houder een zak is, die gevormd is uit een polymeerfilm.

7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de houder een zak is, die gevormd is uit een polymeerfilm.

8. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de ionisatiestraling gammastra- 10 ling is.

8. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de ionisatiestraling gammastra- 10 ling is.

9. Werkwijze volgens conclusie 8/ met het kenmerk, dat de steriliserende dosis ligt binnen het gebied van 0,5-6,0 Mrad.

9. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat de steriliserende dosis ligt i binnen het gebied van 0,5-6,0 Mrad.

10. Werkwijze volgens conclusie 1, met 15 het kenmerk, dat meerdere verschillende voedings-stofsamenstellingen opgesloten zijn in de houder.

10. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t 15 let kenmerk, dat meerdere verschillende voedings-stofsamenstellingen opgesloten zijn in de houder.

11. Droog verpakt fabrieksartikel voor het be-vatten en de intraveneuze toediening van een steriele, pyro-geen-vrije, deeltjesvrije voedingsstofsamenstelling aan een 20 zoogdier, met het kenmerk, dat deze bestaat uit een hermetisch afgesloten, vochtdichte, micro-organismen-dichte, ionisatiestraling doorlatende houder, die geschikt is om de samenstelling in droge vorm en als waterig mengsel te bevatten; 25 een voedingsstofsamenstelling in vaste vorm met een vochtgehalte dat niet hoger is dan ca. 30 gew.% van de vaste vorm, onder voorwaarde dat wanneer de voedingsstof een aminozuur of koolhydraat is, het vochtgehalte niet hoger is dan ca. 15 gew.% en dat wanneer de voedingsstof een vitamine 30 is, het vochtgehalte niet hoger is dan ca. 10 gew.%, welke vorm eenvoudig oplosbaar is in water bij een temperatuur van ca. 85°C, onder vorming van een waterige oplossing, die gaat door een 5 yam filter door middel van de zwaartekracht, met een snelheid van tenminste 1 1/h en waarvan het filtraat gaat door 35 een 0,22 yim filter door middel van de zwaartekracht, met een snelheid van tenminste 1 1/2 h, zich bevindt binnen de houder; middelen voor de toevoer in de houder van ste- 8120305 / - 27 - riel, pyrogeen-vrij water in een verhouding voldoende voor de vorming van een intraveneus mengsel van het water en de voe-dingsstofsamenstelling in de houder, welke middelen verbonden zijn aan de houder; 5 middelen verbonden aan de houder, voor toedie- ning van het intraveneuze mengsel aan een zoogdier; filtermiddelen verbonden met de middelen voor de toediening, welke filtermiddelen geschikt zijn voor de ver-wijdering van deeltjesmateriaal uit het intraveneuze mengsel; 10 en een voor bacterien impermeabele omsluiting, welke de houder en de daarmee verbonden middelen hermetisch afsluit; waarbij de afgesloten houder en middelen steriel zijn en de voedingsstofsamenstelling steriel en pyrogeen-vrij is, welke sterileit door ioniserende straling is bereikt.

11. Droog verpakt fabrieksartikel voor het be-vatten en de intraveneuze toediening van een steriele, pyro- I ' j geen-vrije, deeltjesvrije voedingsstofsamenstelling aan een 120 izoogdier, met het kenmerk, dat deze bestaat uit een hermetisch afgesloten, vochtdichte, micro-organismen-:dichte, ionisatiestraling doorlatende houder, die geschikt is iom de samenstelling in droge vorm en als waterig mengsel te bevatten; 125. een voedingsstofsamenstelling in vaste vorm met een vochtgehalte dat niet hoger is dan ca. 30 gew.% van de I ivaste vorm, onder voorwaarde dat wanneer de voedingsstof een | ‘aminozuur of koolhydraat is, het vochtgehalte niet hoger is ;dan ca. 15 gew.% en dat wanneer de voedingsstof een vitamine :30 'is, het vochtgehalte niet hoger is dan ca. 10 gew.%, welke vorm eenvoudig oplosbaar is in water bij een temperatuur van ;ca. 85°C, onder vorming van een waterige oplossing, die gaat ! idoor een 5 ^am filter door middel van de zwaartekracht, met een | snelheid van tenminste 1 1/h en waarvan het filtraat gaat door |35 ieen 0,22 ^im filter door middel van de zwaartekracht, met een isnelheid van tenminste 1 1/2 h, zich bevindt binnen de houder ; middelen voor de toevoer in de houder van ste- 8120305 « - 23 - "t ....... ..... --- riel, pyrogeen-vrij water in een verhouding voldoende voor de ivorming van een intraveneus mengsel van het water en de voe-dingsstofsamenstelling in de houder, welke middelen verbonden ; jzijn aan de houder; : 5; middelen verbonden aan de houder, voor toedie- i ;ning van het intraveneuze mengsel aan een zoogdier; filtermiddelen verbonden met de middelen voor ide toediening, welke filtermiddelen geschikt zijn voor de ver-wijdering van deeltjesmateriaal uit het intraveneuze mengsel; ilO en een voor bacterien impermeabele omsluiting, welke de houder en de daarmee verbonden middelen hermetisch afsluit; waarbij de afgesloten houder en middelen steriel zijn en de voedingsstofsamenstelling steriel en pyrogeen-vrij ; is. :15 : 12. Artikel volgens conclusie 11, met het ;k e n m e r k , dat de houder buigzame wanden heeft.

12. Artikel volgens conclusie 11, met het k e n m e r k , dat de houder buigzame wanden heeft.

13. Artikel volgens conclusie 11, met het kenmerk’, dat de houder intern verdeeld is in meerdere kamers, waarbij iedere kamer geschikt is om een verschillende 20 samenstelling gescheiden van iedere andere, te bevatten in droge vorm, maar vermengd in waterig mengsel, welke meerdere kamers ten opzichte van elkaar geopend kunnen worden.

13. Artikel volgens conclusie 11, met het ! k e n m e r k , dat de houder intern verdeeld is in meerdere ikamers, waarbij iedere kamer geschikt is om een verschillende 20 samenstelling gescheiden van iedere andere, te bevatten in droge vorm, maar vermengd in waterig mengsel, welke meerdere : kamers ten opzichte van elkaar geopend kunnen worden.

14. Artikel volgens conclusie 11, met het k e n m e r k , dat de samenstelling een aminozuur bevat.

14. Artikel volgens conclusie 11, met het k e n m e r k , dat de samenstelling een aminozuur bevat. 125 i 15. Artikel volgens conclusie 11, met het i, k e n m e r k , dat de samenstelling een koolhydraat bevat.

15. Artikel volgens conclusie 11, met het k e n m e r k , dat de samenstelling een koolhydraat bevat.

16. Artikel volgens conclusie 11, met het k e n m e r k , dat de samenstelling een vitamine bevat.

16. Artikel volgens conclusie 11, met h e t ik e n m e r k , dat de samenstelling een vitamine bevat. : i j j 17. Artikel volgens conclusie 11, met het ;30 ;k e nme r k ., dat de samenstelling een mineraal bevat. i 18. Artikel volgens conclusie 11, met het •k e n m e r k , dat de middelen voor de toevoer een leiding : omvatten met een eerste eindopening binnen de houder, een I kweede eindopening buiten de houder, welke verbonden kan wor-135 den met een bron van steriel, pyrogeen-vrij water en ventiel-imiddelen voor het openen en sluiten van de leiding.

17. Artikel volgens conclusie 11, m e t h e t 30kenmerk , dat de samenstelling een mineraal bevat.

18. Artikel volgens conclusie 11, met het k e n m e r k , dat de middelen voor de toevoer een leiding omvatten met een eerste eindopening binnen de houder, een tweede eindopening buiten de houder, welke verbonden kan wor- 35 den met een bron van steriel, pyrogeen-vrij water en ventiel-middelen voor het openen en sluiten van de leiding.

19. Artikel volgens conclusie 11, met het k e n m e r k , dat de middelen voor de toediening een lei- 8120305 v - 28 - * / / ding omvatten met een eerste eindopening binnen de houder en een tweede eindopening buiten de houder, welk tweede einde ge-schikt is ora een aderpunctie mee uit te voeren.

19. Artikel volgens conclusie ll, met het i 8120305 j ;k e n m e r k , dat de middelen voor de toediening een lei- * - 24 - % — ding omvatten met een eerste eindopening binnen de houder en 'een tweede eindopening buiten de houder, welk tweede einde ge-ischikt is om een aderpunctie mee uit te voeren. | 1 j j j 20. Artikel volgens conclusie 11, met h e It |5kenmerk , dat de filtermiddelen gevormd worden door een: 0,22 yam filter.

21. Artikel volgens conclusie 11, met het ik e n m e r k , dat steriliteit wordt bereikt door bestraling van het artikel met ionisatiestraling. 10 I i \ \ : i | | i j ; i i | j ) | ; I ! ! 1 1 | ! i j , I i : i j I ; 8 1 2 0 3 0 5............. - 25 - Nieuwe conclusies/ ingediend op 29 december 1981.

20. Artikel volgens conclusie 11, met het 5kenmerk , dat de filtermiddelen gevormd worden door een 0,22 ^im filter. 812 0 3 0 5