NL8103695A

NL8103695A - METHOD FOR ACCELERATING DISSOLUTION OF DIFFICULT SOLUBLE LYOFILIZED MEDICINES.

Info

Publication number: NL8103695A
Application number: NL8103695A
Authority: NL
Original assignee: Immuno Ag
Priority date: 1980-08-25
Filing date: 1981-08-05
Publication date: 1982-03-16
Also published as: CA1182444A; JPS5789863A; SE9103372L; JPS6353823B2; DK351481A; SE510742C2; NL189799B; SE9103372D0; BE890002A; GB2082929A; DE3129995C2; FR2488802B1; ES504858A0; AR224086A1; ATA428980A; ES8303111A1; CH659394A5; IT1137641B; DK157331C; AT371719B

Description

*" * VO 2211* "* VO 2211

Betr.: Werkwijze voor het versnellen van het oplossen van moeilijk oplosbare gelyofiliseerde geneesmiddelen.Subject: Process for accelerating the dissolution of sparingly soluble lyophilized drugs.

De uitvinding betreft een werkwijze voor het versnellen van het oplossen van moeilijk oplosbare gelyofiliseerde geneesmiddelen op basis van eiwitten, speciaal menselijke eiwitten.The invention relates to a method for accelerating the dissolution of sparingly soluble protein-based lyophilized drugs, especially human proteins.

Verschillende als geneesmiddel toe te passen eivitpreparaten 5 worden in vaste, liefst in gelyofiliseerde vorm, in eind-containers opgeslagen; ze moeten voor hun toediening onder steriele voorwaarden worden opgelost, waarbij dit oplossen snel moet plaatsvinden en het preparaat moet worden gespaard.Various egg protein preparations to be used as medicaments are stored in solid containers, preferably in lyophilized form, in end containers; they must be dissolved under sterile conditions prior to administration, this dissolution must be rapid and the preparation spared.

Deze handeling leverde tot dusver moeilijkheden, omdat bij het 10 meestal toegepaste schudden met de hand van de houder met het op te lossen medium schuim ontstaat, dat zich slecht of helemaal niet afzet.This operation has heretofore been difficult, since the shaking usually applied by hand of the container produces foam with the medium to be dissolved, which does not settle well or at all.

Deze schuimvorming is ook voor de structuur van het eiwit schadelijk, want het is bekend, dat daardoor veranderingen in de eiwit structuur resp. een gedeeltelijke afbraak kan optreden. De schuimvorming heeft 15 ook het nadeel, dat de toe te dienen oplossing slechts onnauwkeurig kan worden gedoseerderesp. lucht in het preparaat het injecteren hele- ‘ maal onmogelijk kan maken. In de gebruiksaanwijzingen voor het oplossen wordt daarom meestal een voorzichtg arenken van de houder met het op te lossen medium aanbevolen, hetgeen natuurlijk zeer veel tijd kost.This foaming is also detrimental to the structure of the protein, because it is known that changes in the protein structure resp. partial degradation may occur. The foaming also has the disadvantage that the solution to be administered can only be dosed inaccurately. air in the preparation may make the injection completely impossible. In the instructions for use for dissolution, therefore, it is usually recommended that the container be carefully cared for with the medium to be dissolved, which of course takes a very long time.

20 De uitvinding beoogt deze nadelen te vermijden en heeft ten doel een werkwijze met behulp waarvan een sparend en snel oplossen van moeilijk oplosbare vaste eiwitpreparaten onder steriele voorwaarden mogelijk wordt, waarbij een schuimvorming met de weergegeven ongunstige volgverschijnselen absoluut vermeden wordt.The object of the invention is to avoid these drawbacks and it is an object of a method by means of which a sparing and quick dissolution of sparingly soluble solid protein preparations under sterile conditions is possible, whereby foaming with the unfavorable adverse phenomena shown is absolutely avoided.

25 De werkwijze bestaat in hoofdzaak daarin, dat in een eindeontai der voor het lyofiliseren van het af te vullen materiaal, een magnetisch lichaam, liefst een staafje uit niet roestend of met kunststof bekleed ferriet-materiaal onder steriele voorwaarden wordt gebruikt en de eindcontainer na toevoegen van een oplosmiddel aan het gelyofiliseerde 30 materiaal binnen de invloed van een draaiend magnetisch veld wordt gebracht,' waarna het magnetiseerbare lichaam in beweging wordt gezet.The method mainly consists in that in a final dispenser for lyophilizing the material to be filled, a magnetic body, preferably a rod of non-rusting or plastic-coated ferrite material, is used under sterile conditions and the final container after addition of a solvent to the lyophilized material is brought under the influence of a rotating magnetic field, after which the magnetizable body is set in motion.

Tot de uitvinding behoort dus ook een eindcontainer voor het moeilijk oplosbare gelyofiliseerde geneesmiddel, waarbij in het materiaal een steriel magnetisch lichaam, liefst een staafje uit niet roestend 35 of met kunststof bekleed ferriet-materiaal is ingesloten.The invention therefore also includes an end container for the sparingly soluble lyophilized medicine, in which a sterile magnetic body, preferably a rod of non-rusting or plastic-coated ferrite material, is enclosed in the material.

8103695 *r v k -2-8103695 * r f k -2-

De uitvinding omvat voorts een inrichting voor het uitvoeren van de werkwijze met een verwarmt)aar hlok uit niet magnetisch materiaal, die een of meer opnameopeningen voor het erin plaatsen van eindcontainers met gelyofiliseerd materiaal bezit, welke tot kenmerk, heeft, dat beneden 5 de opnameopeningen een roterende magnetische roerder is ingebouwd.The invention further comprises an apparatus for carrying out the method with a non-magnetic material heating clock, which has one or more receiving openings for placing end containers with lyophilized material, which is characterized in that below the receiving openings a rotating magnetic stirrer is built in.

Een voorkeursuitvoeringsvorm bestaat daarin, dat in opnameopeningen van het blok ringen uit niet magnetisch materiaal inzetbaar zijn, waarvan de binnendiameter aan de maat van genormeerde eindcontainers is aangepast, waarbij in de binnenwand van de ringen vasthoud-10 inrichtingen voor de containers, liefst verende pallen, zijn aangebracht.A preferred embodiment consists in that rings of non-magnetic material can be used in the receiving openings of the block, the inner diameter of which is adapted to the size of standardized end containers, wherein in the inner wall of the rings holding devices for the containers, preferably resilient catches, are provided.

In de tekening is een uitvoeringsvorm van een onderhavige inrichting toegelicht, waarbij fig. 1 een verticale doorsnede en fig. 2 een bovenaanzicht van de inrichting weergeven.The drawing shows an embodiment of a present device, wherein Fig. 1 shows a vertical section and Fig. 2 shows a top view of the device.

In een huis 1 is een verwarmbaar blok 2 uit niet magnetisch 15 materiaal, liefst aluminium, aangebracht en door een afdichtlijst 1’ bevestigd. Het blok bezit een aantal openingen 3, 3 ’, 3" met gesloten bodems U, b', V’. Deze openingen hebben verschillende diameters naar gelang van de in aanmerking komende houders resp. eindcontainers.In a housing 1, a heatable block 2 of non-magnetic material, preferably aluminum, is arranged and secured by a sealing strip 1 '. The block has a number of openings 3, 3 ", 3" with closed bottoms U, b ', V ". These openings have different diameters depending on the eligible containers or end containers.

Een of meer opnameopeningen en wel die b.v. met 3 is aangeduid, ligt 20 binnen de invloedssfeer van een draaiend magnetisch veld. In deze opening 3 is -een inzetring 5 inzetbaar, waarvan de binnendiameter met de buitendiameter van een gestandaardiseerde eindcontainer overeenkomt. In de inzetring 5 is de eindcontainer 6 geplaatst.One or more recording openings, i.e. indicated by 3, 20 lies within the sphere of influence of a rotating magnetic field. An insert ring 5 can be used in this opening 3, the inner diameter of which corresponds to the outer diameter of a standardized end container. The end container 6 is placed in the insert ring 5.

Volgens een gunstige uitvoeringsvorm is. in de binnenwand van de 25 inzetring een vasthoudinrichting 7, liefst een verende pal aangebracht, die een draaien van de eindcontainer 6 verhindert. Onder het blok 2 is een permanente magneet 8 op een as 9 bevestigd, die door een op een stang 11 bevestigde motor 10 wordt aangedreven. Bij het aandrijven van de as ontstaat het draaiende magnetische veld binnen de opening 3 30 en de eindcontainer 6. In. de eindcontainer bevindt zich een gelyo- filiseerd eiwitpreparaat 12, waarin een magnetiseerbaar lichaam, speciaal een staafje 13 uit niet roestend of met kunststof bekleed ferriet-materiaal bij het vullen van de houder onder steriele voorwaarden was ingebracht. Het blok 2 wordt verwarmd door een verhittingsstaaf lb.According to a favorable embodiment. a holding device 7, preferably a resilient catch, which prevents the end container 6 from rotating, is arranged in the inner wall of the insert ring. Below the block 2, a permanent magnet 8 is mounted on a shaft 9, which is driven by a motor 10 mounted on a rod 11. When the shaft is driven, the rotating magnetic field is created within the opening 3 and the end container 6. In. the final container contains a lyophilized protein preparation 12, into which a magnetizable body, especially a rod 13 of non-rusting or plastic-coated ferrite material, was introduced when the container was filled under sterile conditions. The block 2 is heated by a heating rod 1b.

35 Een deel van de met 3', 3" etc. aangeduide openingen kan eveneens met een 8103695 -3- beschreven roerinrichting zijn uitgerust, een ander deel kan voor het oplossen van minder gevoelige preparaten worden gebruikt.Part of the openings marked with 3 ', 3 "etc. can also be equipped with a stirrer described 8103695-3, another part can be used for dissolving less sensitive preparations.

Ter illustratie van de uitvinding dient het volgende voorbeeld.The following example illustrates the invention.

Er werd een voor een plakken van wonden bestemd fibrine-kleefmateriaal 5 op basis van menselijke eiwitten met een gehalte aan fibrinogeen en factor XIII in vloeibare vorm bereid, steriel gefiltreerd en in een gesteriliseerde eindcontainer, waarin tevoren een gesteriliseerd staafje uit ferriet-materiaal was gelegd, af gevuld. Daarna werd het in de eindcontainer aanwezige preparaat gevriesdroogd, waarbij het 10 staafje in de vaste massa werd ingesloten. Na opslaan en voor de toepassing van het preparaat werd steriel, gedestilleerd water in de eindcontainer met een injectiespuit gebracht en de houder in de inzet-ring als in fig. 1 beschreven, geplaatst. Daarna werd de permanente magneet 8 door inschakelen van de motor in beweging gezet, waarbij zich 15 een draaiend veld vormde, dat tot in de eindcontainer reikte en de stalen stift 13 deed roteren. Onder gelijktijdig verwarmen vond het oplossen snel en zonder schuimvoming plaats. Tijdens het gehele oplosproces werden steriele voorwaarden aangehouden.· 8103695A fibrin adhesive 5 based on human proteins with a fibrinogen content and factor XIII content was prepared for wounds, in a liquid form, sterile filtered and in a sterilized end container, in which a sterilized ferrite rod was previously placed , filled. Then, the preparation contained in the final container was freeze-dried, enclosing the rod in the solid mass. After storage and before application of the preparation, sterile distilled water was placed in the final container with a syringe and the container placed in the insert as described in Fig. 1. Then, the permanent magnet 8 was set in motion by switching on the motor, 15 forming a rotating field which reached into the final container and rotating the steel pin 13. Dissolution took place quickly and without foaming under simultaneous heating. Sterile conditions were maintained throughout the dissolution process

Claims

Method for accelerating the dissolution of sparingly soluble lyophilized proteins based on proteins, especially human proteins, characterized in that in a final container before lyophilizing the filled material a magnetic body, preferably a rod of non-rusting or plastic coated ferrite material is placed under sterile conditions and the final container, after adding a solvent to the lyophilized filled material, is brought into the sphere of influence of a rotating magnetic field, after which the magnetizable body is set in motion.

2. End container for carrying out the method according to claim 1, containing a sparingly soluble lyophilized drug based on proteins, especially human proteins, characterized in that in the filled material a sterile magnetic body, preferably a rod of non-rusting or plastic-coated ferrite material 15 is included.

Device for carrying out the method according to claim 1, with a heatable block (2) made of non-magnetic material, which contains one or more receiving openings (3) for receiving end containers (6) containing lyophilized material, characterized in that that a rotating magnetic stirrer (8) is built under these openings (3). h. Device according to claim 3, characterized in that insert rings (5) of non-magnetic material can be inserted in the receiving openings (3) of the block (2), the inner diameter of which is adapted to the size of standard end containers (6), wherein retaining devices (7) for the containers, preferably resilient pallets, are arranged in the inner wall of the insert rings. 8103695