NL8103358A - 11alfa-amino-androstanen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. - Google Patents

Description

* * - 1 - \ » z' \ 11a-amino-androstanen en werkwij zen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op aminosteroiden 5 met een antiarrithmisehe werking, in het bijzonder op bepaalde verbindingen in de androstaanreeks met een gesubstitueerde amino-groep op de I1a-plaats.

Het doel van de antidysrhythmisehe of antiarrithmisehe therapie is het terugbrengen van gevaarlijke, abnormale hartritmen 10 naar normale, of het verminderen van de waarschijnlijkheid van het optreden van gevaarlijke ritmen ontwikkeld in risikopatienten als gevolg van hypertensie, atheroma's, diabetes of hartaandoe-ningen, zoals myocardiale aandoeningen, ischaemia of een infarkt.

Het is bekend dat arrithmieën in patiënten die 15 een hartaanval hebben gehad en met andere aandoeningen behandeld en beschermd kunnen worden. Er zijn een aantal geneesmiddelen beschikbaar voor het behandelen van ventrikulaire arrithmieën, doch hun toepassing wordt beperkt door hun gebrek aan doeltreffendheid of hun toxiciteit, die aanleiding geven tot verschillende 20 bijeffekten.

Er bestaat dus vraag naar geneesmiddelen die geschikt zijn voor toepassing bij het behandelen van patiënten met arrithmieën, die daardoor in gevaar zijn voor een plotse hartdood. Er is bovendien vraag naar dergelijke geneesmiddelen 25 voor toediening, bijvoorbeeld voor langdurige bescherming, aan patiënten met een risiko van ontwikkeling van arrithmieën, in welk geval, éen aktiviteit bij orale toediening gewenst is.

In het Belgische octrooisehrift 853227 is een groep van 11a-tert. amino-3a-hydroxysteroiden met een anesthetische 30 werking beschreven. Behalve de 11a-tert.amino- en 3a-hydroxyl-groepen, zijn ook verbindingen met verschillende, substituenten op andere plaatsen, waaronder de 178-plaats, mogelijk, waarbij een mogelijke 170-substituent een alkoxycarbonylgroep is. Overeenkomstige 11a-primairs en secundaire aminosteroiden zijn 8103358 .

« ί ί 'T » * - 2 - eveneens als tussenprodukten voor het "bereiden van de tertaire aminoverbindingen beschreven. Eventuele 11a-primaire of secundaire amino-170-alkoxycarbonylverbindingen, zijn in dit Belgische octrooischrift 853227 niet specifiek beschreven.en evenmin is 5 een anesthetische werking voor dergelijke verbindingen met name genoemd. Bovendien is geen antiarrithmische werking aan een van de verbindingen van het hiervoor genoemde Belgische octrooischrift, of aan eventuele verbindingen met een vergelijkbare struktuur, toegeschreven.

10 ’ Men heeft nu gevonden dat een groep van 1la-sec.aml- no-3a-hydroxysteroiden met een 173-carboxylestergroep een verrassend hoge antiarrithmische-:; werking bezit, terwijl ze in het algemeen geen anesthetische werking heeft. De antiarrithmische . de , .

werking van verbindingen is aanzienlijk groter dan van overeen-15. komstige verbindingen die specifiek beschreven zijn in het Belgische octrooischrift 853227iS met andere 17B-groepen. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen dus toegepast worden als antiarrithmische geneesmiddelen,

De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met 20 formule 1, waarin een alkylgroep met ten hoogste 8 koolstof-atomen of: een cycloalkylgroep met 3 t/m 7 koolstof atomen, een waterstofatoom, een alkoxygroep met ten hoogste 6 koolstof-atomen of een alkanoyloxygroep met 2 t/m 5 koolstof atomen en R^ een alkylgroep met ten hoogste 8 koolstofatomen of een cyclo-25 alkylgroep met 3 t/m 7 koolstofatomen voorstellen, mits dat indien de verbindingen een 53-waterstofatoom bevatten, Rg een waterstofatoom voorstelt, en de D-homoanalogen daarvan met een -CO^R^ groep, waarin R^ een hiervoor aangegeven betekenis heeft, op de-17aS-plaats, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.

30 Stelt R.j of R^ een cycloalkylgroep voor, dan kan deze bijvoorbeeld een cycloalkyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- of cycloheptylgroep zijn.

Geven ' ·. de substituenten R^ of een alkylgroep weèr, dan kan deze een rechte of vertakte keten hebben.

35 Is R.j een alkylgroep, dan heeft deze bij voorkeur 8103358 * «τ 1 * - 3 - 3 t/m 7 koolstof atomen en kan bijvoorbeeld een propyl-, butyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl-, isohexyl- of neohexylgroep zijn.

Stelt Eg een alkoxygroep voor, dan kan deze bijvoorbeeld een methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-, pentyloxy- of hexyloxygroep 5 zijn; een voorbeeld van een alkanoyloxygroep is de acetoxygroep.

Geeft een alkylgroep weer dan kan deze bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- of isopentylgroep zijn.

Het totale aantal koolstofatomen in de groepen R^,

Rg en R^ tezamen ligt bij voorkeur tussen 3 en 10 koolstofatomen.

10 R^ is bij voorkeur een alkylgroep met ten hoogste 8 koolstofatomen èn indien verbindingen met een goede werking bij orale toediening zijn gewenst, is R^ bij voorkeur een methyl-of ethylgroep. Ring D is geschikt een vijfring.

De verbindingen bevatten bij voorkeur een 5a-water- 15 stof at oom.

Aanbevolen verbindingen zijn 5a-androstanen waarvan ring D een vijfring is, waarin: R^ een isopentyl-, hexyl-, iso-hexyl-, neohexyl-, cyclopentyl- of cyclohexylgroep, Rg een waterstofatoom of een methoxy-,ethoxy- of propoxygroep, in het bij-20 zonder een methoxy- of ethoxygroep en R^ een methyl- of ethylgroep, in het bijzonder een methylgroep, voorstellen.

De verbindingen met formule 1 kunnen zuuradditie-zouten vormen; fysiologisch aanvaardbare zouten verdienen aanbeveling. Voorbeelden van dergelijke zouten zijn hydrochloriden, 25 hydrobromiden, fosfaten, sulfaten, p-tolueensulfonaten, methaan-sulfonaten, eitraten, tartraten, acetaten, ascorbaten, lactaten, maleaten, succinaten, tricarballylaten, glutaraten en glutaco-naten. Als zuuradditiezouten verdienen de hydrochloriden de voorkeur.

30 Verbindingen die op basis van hun krachtige anti- arrithmische werking de voorkeur verdienen zijn bijvoorbeeld: 1. methyl 2f3-ethoxy-3a-hydroxy-11 a- (3-methylbutyl- . amino )~5a-androstaan-17£S-carboxylaat, 2. methyl 2B-methoxy-3a-hydroxy-lla-(3-methylbutyl- 35 amino)-5a-androstaan-17B-carboxylaat, 8103358 » Λ Τ ' β *1 - k - 3. methyl 11 α-cyclohexylamino-2S-ethoxy-3a-hydro2y-5«-androstaan-173-carhoxylaat,

Ij·, methyl 11ct-(3,3-dimethylbutylamino)-2S-etho:xy-3a-hydroxy-5a-androstaan-176-carboxylaat, 5 5. methyl 11a-cyclohexylamino-3cC“hydroxy-26-methoxy- 5a-androstaan-17 g-carboxylaat, 6. methyl 3ct-hydroxy-11 a- (3-methylhutylamino) -5a-androstaan-17β-carboxylaat, 7. methyl 1ta-cyclohexylamino-3a-hydroxy-5a-andros- 10 taan-17B-carboxylaat, 8. methyl 11a-cyclopentylamino-3a--hydroxy-5a-andros-taan-173-carboxylaat, 9. methyl 3a-hydroxy-1 la-^-methylbutylamino^g-propoxy^a-androst aan-173-carboxylaat, 15 10. methyl 2f3-ethoxy-11a-hexylamino-3a-hydroxy-5a- androstaan-178-carhoxylaat, 11. methyl 11a-cyclopentylamino-3α-hydroxy-2β-methoxy-5a-androstaan-173“Carhoxylaat, 12. ethyl 2g-ethoxy-3a-hydroxy-11a-(3-methylbutylami- 20 no)-5a-androstaan-17£-carboxylaat , 13. methyl 11 a-cycloheptylamino-3a-hydroxy-2g-methoxy-5a-androstaan-17β-carboxylaat en 1^. methyl 11 a-cyclobutylaminO-3a-hydro:xy-2£-methoxy-5a-androstaan-173-carhoxylaat 25 en hun fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten, bijvoorbeeld de hydrochloriden ervan.

Een zeer aanbevolen verbinding uit deze groep is verbinding 1 en de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, zoals het hydrochloride. Uit onderzoekingen, die zowel 30 in vitro als op proefdieren werden uitgevoerd blijkt^dat deze verbinding een zeer gewenste kombinatie van farmacologische eigenschappen bezit. Zo vertoont deze verbinding in het bijzonder tegen door aconitine opgewekte arrithmieën in geanesthetiseerde ratten een hoge mate van werkzaamheid, zowel na orale als intra-35 veneuze toediening. De orale en intraveneuze therapeutische waarden 8103358

T 1 J

- 5 - \ zijn hoog en een enkele orale dosis van de verbinding heeft een langdurige werking. De verbinding is zeer doeltreffend in het verminderen van de mortaliteit en het voorkomen en de duur van ven-trikulaire bigemini, tachicardie en fibrillatie in geanestheti-5 seerde ratten waarvan de kransslagader is afgebonden. De verbinding was na intraveneus of oraal toedienen doeltreffend tegen arrithmieën na een infarkt in een bij kennis zijnde hond.

Andere verbindingen die dezelfde eigenschappen bezitten als verbinding 1 zijn de verbindingen 2, 5 en J.

10 De verbinding gunnen worden toegepast voor het be handelen van patiënten die lijden aan storingen van het hartritme* of deze nu spontaan, of als gevolg van behandeling met andere geneesmiddelen, bijvoorbeeld hartglyeosiden, of als gevolg van myocardiale ischaemie of een infarkt optreden. Ze kunnen 15 echter eveneens worden toegepast voor het profilaktisch behandelen van patiënten die het risiko van hartritmestoornissen of een plotselinge dood ten gevolge van aandoeningen van de kransslagaderen lopen.

De uitvinding verschaft dus verder verbindingen 20 met formule 1, alsmede de fysiologisch aanvaardbare zuuradditie-zouten daarvan, voor het toepassen bij de therapie of ter voorkoming van eardiale arrithmieën bij mensen of dieren. Verder verschaft de uitvinding eveneens verbindingen met formule 1 en de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan en voor-25 schriften voor hun toepassing,bij de therapie of ter voorkoming van hartarrithmieën bij mensen of dieren.

Weer een ander aspekt van de uitvinding is het verschaffen van verbindingen met formule 2, waarin R^ een hiervoor aangegeven betekenis heeft, mits indien de verbindingen een 5(3-30 waterstofatoom bevatten, R^ een waterstofatoom is, R^ een waterstofatoom of een hiervoor gedefinieerde groep en R^ een waterstofatoom of een hiervoor gedefinieerde groep R^ voorstellen, mits ten minste een van de substituenten R^ of R^ een waterstofatoom is, en de D-homoanaloga daarvan -waarin de -CO^R^ groep 35 zich op de 17aB-plaats bevindt, alsmede de zouten en inwendige 8103358 4 € ϋ ' ι κ - 6 - ionen daarvan.

De verbindingen met formule 2 kunnen eveneens zuur-additiezouten vormen. Verbindingen met formule 2 waarin -COgRj. een carboxylgroep voorstelt kun- eveneens zouten met basen 5 vormen of als inwendige ionen bestaan.

Voorbeelden van zuuradditiezouten zijn die welke hiervoor in verband met de verbindingen met formule 1 zijn genoemd. De zouten met basen kunnen zouten met anorganische basen, zoals alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natrium-, kalium- en lx-' 10 thiumouten, aardalkalimetaalzouten, bijvoorbeeld calcium- en magnesiumzouten en ammoniumzouten of zouten met organische basen, bijvoorbeeld aminezouten, zijn.

Verbindingen met formule 2 zijn bruikbaar als tus-senprodukten voor het bereiden van de verbindingen met formule 15 1 onder toepassing van de hierna te beschrijven methoden.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens vele verschillende methoden, onder toepassing van in het algemeen bekende methoden, worden bereid. Geschikte methoden hiervoor worden hierna beschreven: 20 1. Een substituent aan de 11a-aminogroep kan worden ingevoerd door reaktie van de overeenkomstige 11a-aminoverbin-ding, dat wil zeggen een verbinding met formule 2 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, met een verbinding met formule R^X, 25 waarin X een gemakkelijk verplaatsbaar atoom of verplaatsbare groep, zoals een halogenide, bijvoorbeeld jodide, een koolwaterstof sulfonyloxygroep, bijvoorbeeld tolueen—p-sulfonyloxygroep, een koolwaterstofoxysulfonyloxygroep, bijvoorbeeld een methoxy-sulfonyloxygroep, of een dialkoxyfosfonyloxygroep, bijvoorbeeld 30 dimethoxyfosfonyloxygroep, is. Wordt de reaktie uitgevoerd met verbindingen met formule 2 waarin R^ eveneens een waterstofatoom voorstelt, dan kan een dergelijke reaktie leiden tot verestering, onder vorming van een verbinding met formule 1 waarin R^ = R^. Substituent R^ kan, indien deze niet gewenst is in het eindprodukt, 35 daarna door overestering worden vervangen, bijvoorbeeld als be- 8103358 \ * ’ * - 7 - schreven hierna onder 8. Het invoeren van een substituent aan de 1 lot-aminogroep wordt hij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld kaliumcarbonaat of zilveroxyde, opgelost bij een geschikte temperatuur tussen kamertemperatuur en 5 de terugvloeitemperatuur, bijvoorbeeld tussen +20 en +100° C.

De reaktie wordt geschikt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel voor de reaktie. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn ethers, bijvoorbeeld dioxan, gesubstitueerde amiden, bijvoorbeeld Η,Ν-dimethylformamide of Η,ϊϊ-dimethylaceetamide, sulfoxyden, bij-10 voorbeeld dimethylsulfoxyde, alkoholen, bijvoorbeeld ethanol en methanol»of acetonitril.

Stelt X een chloor- of broomatoom voor, dan kan het verlopen van 'de reaktie worden vergemakkelijkt door toevoegen van een jodide, zoals natriumjodide.

15 Verbindingen met formule 2 waarin R^ een waterstof atoom voorstelt kunnen worden bereid door reduktie van het overeenkomstige 11-oxim. Een dergelijke reduktie kan worden uitgevoerd met een alkali- of aardalkalimetaal'in een alkohol en/of een amine en/of ammoniak, bijvoorbeeld natrium in n-propanol, desge-20 wenst in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, bij elke geschikte temperatuur tot, bij voorkeur de terugvloeitemperatuur.

De 11-oximen kunnen zelf weer worden verkregen uit de overeenkomstige 11-oxoverbindingen. Een 11-oxoverbinding kan 25 bijvoorbeeld worden verkregen door reaktie met hydroxylamine onder sterk alkalische omstandigheden in een waterige alkohol, bijvoorbeeld ethanol, bij voorkeur bij de terugvloeitemperatuur.

De reaktie kan eveneens worden uitgevoerd onder zure omstandigheden, ongeveer pH bijvoorbeeld in gebufferd pyridine.

30 De stringente omstandigheden die bij de reduktie van het 11-oxim worden toegepast maken het nodig of wenselijk dat bepaalde substituenten, indien deze gewenst zijn, bijvoorbeeld een 17$-alkoxycarbonyl- of een 23-alkanoyloxysubstituent, na vorming van de 1 la-aminogroep zullen worden ingevoerd.

35 8103358

ff V

r ' * - 8 - 2, Opening van een overeenk.oms.tig 2a,3a-epoxyde.

Deze reaktie kan worden toegepast voor het "bereiden van 2£-gesubstitueerde 5a-verbindingen. De algemene methode voor het bereiden van 20-verbindingen volgens deze weg is beschreven 5 in het Britse octrooischrift 1376892 van aanvraagster. In het algemeen omvat deze reaktie dus het behandelen van het overeen-komsige 2a, 3cx-epoxy de met een HB^ verbinding onder zure omstandigheden, desgewenst in aanwezigheid van een toegevoegde zure katalysator, bijvoorbeeld zwavelzuur, perchloorzuur of borium-10 trifluórideetheraat, of een verbinding die het (R2)- anion levert, waarin R2 een hiervoor aangegeven betekenis heeft, doch geen waterstof is, en daarna, indien het aanvankelijk verkregen produkt een gedeprotöneerde 3a-hydr.oxylgroep bevat, behandeling van het produkt met een protonenbron, bijvoorbeeld waterige aramo-15 niumchloride, onder vorming van de 3a-hydroxylgroep. Voorbeelden van HR -reagentia zijn alkoholen en carbonzuren. Voorbeelden van reagentia die (Rp-anionen vormen zijn de alkalimetaal- of ammoniumz out en van HRg zuren en alkalimet aalalkoxy den. De reaktié wordt bij voorkeur uitgevoerd onder watervrije omstandigheden 20 bij elke geschikte temperatuur tot de terugvloeitemperatuur.

De reaktie kan in een geschikt oplosmiddelmilieu worden uit gevoerd, bijvoorbeeld een koolwaterstof., gehalogeneerdè koolwaterstof of ether, of, indien het reagens een verbinding HRg is, kan een overmaat van het reagens als reaktieoplosmiddel 25 worden toegepast.

De uitgangsmaterialen die voor deze reaktie nodig zijn kunnen bijvoorbeeld worden beréid door eerst de gewenste lla-aminogroep in te voeren, bijvoorbeeld volgens de methode van de hiervoor vermelde reaktie 1, onder toepassing van een 2 .

30 Λ -uitgangsmateriaal, daarna een zout te vormen,, bijvoorbeeld 2 met tolueen-p-sulfonzuur, en vervolgens de Δ -verbinding te epoxyderen met een perzuur en tenslotte de vrije base te regene-2 reren. Δ. -verbindingen kunnen worden bereid door vorming van het 3-methaansulfonaat en daarna verwijdering van methaansul-35 fonzuur.

6103358 - 9 - , · ί ί k

Deze reaktie kan eveneens worden toegepast voor het "bereiden van de tussenprodukten met formule 2, doch indien de epoxydatie in aanwezigheid van een primaire of secundaire 11a-aminogroep wordt uitgevoerd, kan de aminogroep eveneens worden 5 "beschermd, "bijvoorbeeld als trichloorethoxycarbonylderivaat. De trichloorethoxycarbonylgroep kan daarna door hydrolyse met een alkali, of "bij voorkeur door reduktie met zink en azijnzuur, worden verwijderd.

JO 3. Een overeenkomstige Πα-aminoverhinding, dat wil zeggen een verbinding met formule 2 waarin een waterstofatoom voorstelt, kan reduktief worden gealkyleerd met een mono-carbonylverbinding die dient voor het invoeren van de -substituent , in aanwezigheid van reduktiemiddel, waarbij de uitdrukking 15 ’’gealkyleerd" wordt toegepast voor het aangeven van de invoering van zowel een cycloalkyl- als een alkylgroep. De toe te passen reduktiemiddelen zijn in het algemeen bekend voor het reduceren van iminen; voorbeelden hiervan zijn mierezuur, bijvoorbeeld bij elke geschikte temperatuur tot 100-120° C, bijvoorbeeld van 20 kamertemperatuur tot 100° C en toepassing van de carbonylverbin-ding als reaktieoplosmiddel, in aan- of afwezigheid van water, een alkalimetaalboriumhydride of cyaanboriumhydride, bijvoorbeeld hatriumboriumhydride of cyaanboriumhydride, onder toepassing van een alkohol, zoals ethanol, als oplosmiddel, geschikt bij kamer-25 temperatuur, ijzerpentacarbonyl of een alkalimetaalwaterstofijzer-carbonylaat, bijvoorbeeld Fe(C0)^ of MHFe(CO)^ , waarin M natrium of kalium is, bij elke geschikte temperatuur tot de terugvloei-temperatuur, onder toepassing van een ether, zoals tetrahydro-furan of een alkohol of een waterig alkoholoplosmiddel, water-30 stof in aanwezigheid van een metaalkatalysator, onder toepassing van een alkohol, bijvoorbeeld ethanol, een ether, bijvoorbeeld dioxan, of een ester, bijvoorbeeld ethylacetaat, als reaktieoplosmiddel, geschikt bij kamertemperatuur, of aluminiumamalgaam in aanwezigheid van water, geschikt bij kamertemperatuur en in 35 aanwezigheid van een ether als oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran.

8103358 v £ τ * s ν -10-

De metaalkatalysator kan bijvoorbeeld een katalysator van een edel metaal, zoals platina, platinaoxyde, palladium of rhodium, zijn. De katalysator kan op een drager zijn afgezet, zoals "bijvoorbeeld houtskool of kiezelgoer. Een homogene kataly-5 sator, zoals' tristrifenylfosfinerhodiumchloride_, kan eveneens worden aangewend. Desgewenst kan het iminotussenprodukt worden afgescheiden.

Zo kan bijvoorbeeld het gebruik van formaldehyde, acetaldehyde, 3-methylbutanol of cyclohexanon leiden tot de vor-10 ming van respektievelijk 11 α-Ν-methyl-, H-ethyl-, H-iso-pentyl-of ΪΓ-cyclohexylaminen. Het zal duidelijk zijn dat de omstandigheden zodanig zullen moeten worden gekozen.dat in overwegende mate de gewenste H-monogesubstitueerde verbinding wordt verkregen en dat de vorming van de overeenkomstige N,N-digesubstitueer-15 de verbinding tot een minimum wordt teruggebracht. Reduktieve alkylering van verbindingen met formule 2 waarin R^ en R,. beide waterstofatomen voorstellen wordt bij voorkeur onder basische omstandigheden uitgevoerd.

20 Reduktie van een overeenkomstige 3-oxoverbinding.

20-ongesubstitueerde steroiden volgens de uitvinding kunnen door stereospecifieke reduktie van geschikte 3-oxoverbin-dingen worden verkregen. 5a-'verbindingen worden bij voorkeur volgens de methode van Browne en Kirk (J. Chem. Soc. C, 1969» 25 1653) of van het Britse octrooischrift 1^09239 van aanvraagster verkregen. Bij de laatste werkwijze wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van een van tevoren gevormd, iridiumkatalysatorreduktie-systeem. Een reduktiesysteem kan bijvoorbeeld worden bereid uit een iridiumzuur of zout, bijvoorbeeld chlooriridinezuur, een 30 driewaardige fosforverbinding, zoals een ester van fosforzuur, bijvoorbeeld trimethylfosfiet, water en een organisch, reaktie-milieu, bijvoorbeeld een alkohol, zoals: isopropanol. Het reduktiesysteem wordt daarna met een organische base, zoals een secundair of tertair amine, bijvoorbeeld triethylamine, geneutrali-35 seerd, bijvoorbeeld tot een pH van 6 tot 8,5 en met het steroide 8103358 -11- ί > * i in reaktie gebracht. Wordt het kat aly s at or sy s t e em van tevoren gevormd door verhitten onder terugvloeien, v bijvoorbeeld gedurende 16 tot J2 uren, dan kan de reduktie worden voltooid, hijvoorheeld gedurende 2 tot 3 uren onder terugvloeiing, waarbij 5 langere tijden noodzakelijk kunnen zijn hij kamertemperatuur.

53-steroiden kunnen worden verkregen door hydride-reduktie van de overeenkomstige 3-oxoverbinding, hijvoorheeld met natriumhoriumhydride onder toepassing van een alkohol, hijvoorheeld ethanol, of pyridine als oplosmiddel.

10 5. Omzetting van een ïï,W-digesuhstitueerd 1la-amine in een ïï-mono-gesubstitueerde verbinding.

Verbindingen met formule 1 kunnen uit overeenkomstige lla-tert. aminoverbindingen worden bereid door vervanging 15 van een van de groepen door een waterstofatoom, hijvoorheeld door deaikylering onder toepassing van hijvoorheeld natriumnitriet, gevolgd door katalytische hydrogenolyse.

Zo kunnen de verbindingen in het bijzonder worden bereid door van een overeenkomstige 11a-(beschermde amino )ver-20 binding met een -substituent behalve de beschermende groep, die bijvoorbeeld een aeylgroep, zoals een trichloorethoxycarbo-nylgroep, trifluoracetylgroep of een formyl- of silylgroep, bijvoorbeeld een trimethylsilylgroep ,kan zijn, de beschermende groep af te splitsen. Een aeylgroep kan worden verwijderd door 25 hydrolyse, bijvoorbeeld met zuur of alkali. De trichloorethoxy-earbonylgroep kan eveneens worden verwijderd door reduktie met bijvoorbeeld zink en azijnzuur. Het is ook mogelijk een arylmethylbeschermende groep, zoals een benzylgroep, te verwijderen door katalytische hydrogenéring, onder vorming van 30 de onbeschermde lla-aminoverbinding. Een silylgroep kan bijvoorbeeld worden vend.jderd door solvolyse, met water, dat desgewenst een zuur of base bevat, of een alkohol, of door behandeling met een ionogeen fluoride, zoals tetrabutylammoniumfluoride.

Deze methode kan eveneens worden toegepast voor 35 het bereiden van verbindingen met formule 2 waarin R^ een water- 8103358 •f c * *1 -12- stofatoom voorstelt, door Tan een overeenkomstige 1 la-(beschermd aminoiverbinding de beschermende groep af te splitsen, onder vorming van een vrije 1la-aminogroep.

5 6. Verestering van een overeenkomstig 173-carbon- zuur.

Men kan verbindingen met formule 1 bereiden door reaktie van de overeenkomstige verbinding met formule 2, waarin R,_ een waterstofatoom of een reaktief derivaat daarvan, bijvoor-10 beeld een zuurhalogenide of anhydride of zout, voorstelt met een geschikt alkohol of alkyl- of cycloalkylhalogenide. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen -20 en +110° C, zoals bijvoorbeeld is beschreven in het Britse octrooi schrift 13802½ van aanvraagster. Gebruikt men bij de 15 veresteringsreaktie een alkohol, dan kan een.koppelingsmiddel worden toegepast, bijvoorbeeld een carbodiimide, zoals dicyclo-hexylcarbodiimide, bij voorkeur in aanwezigheid van een katalysator, zoals i<-dimethylaminopyridine.

Het is ook mogelijk de verestering uit te voeren 20 met een diazoalkaan, zoals diazamethaan.

Verbindingen met formule 2 waarin R,. een waterstofatoom voorstelt kunnen geschikt worden verkregen door oxydatie van de overeenkomstige 173-acetylverbinding, bijvoorbeeld een pregnaan-20-on, onder toepassing van bijvoorbeeld NaOBr in een 25 waterig, inert oplosmiddelmilieu, bijvoorbeeld waterige dioxan.

Verbindingen met formule 2 waarin R^ een waterstofatoom weergeeft kunnen eveneens worden verkregen uit hun overeenkomstige esters met andere 173-estergroepen dan de hiervoor gedefinieerde R^ groep, bijvoorbeeld door hydrolyse onder zure 30 of basische omstandigheden Voorbeelden van geschikte zuren voor een dergelijke hydrolyse zijn minerale zuren, zoals waterstof-chloride, terwijl voorbeelden van geschikte basen alkalimetaal-hydroxyden en -carbonaten, zoals natrium- en kaliumhydroxyde en -carbonaten zijn.

35 Het kan bij toepassing van bepaalde hiervoor genoem- 8103358 k Λ -13- r * ! de reagentia, bijvoorbeeld alkylhalogeniden, nodig zijn de 11a-aminogroep, bijvoorbeeld als een trichloorethoxycarbonylderivaat, te beschermen.

5 7· Reduktie van een overeenkomstige Δ ^verbinding.

Deze reduktie kan worden uitgevoerd door hydroge-nering in aanwezigheid van een katalysator, bijvoorbeeld een palladiumkatalysator, in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld een alkohol, ether of ester. Men kan de reaktie geschikt laten 10 verlopen bij of in de beurt van kamertemperatuur en atmosferische druk, in aanwezigheid van een tertaire base, bijvoorbeeld tri-ethylamine en/of een zuur, bijvoorbeeld azijnzuur.

De uitgangsmaterialen kunnen worden bereid door reaktie van de overeenkomstige 17-oxoverbinding met waterige 15 waterstof cyanide onder vorming van het 17-eyaanhydrien ,dat tot 16 de Δ -176-cyaanverbinding kan worden gedehydrateerd. Dit geeft 16 bij hydrolyse het Δ -176-carbonzuur en bij alkylering de overeenkomstige λ^-173-ester.

20 8. Verbindingen met formule 1 kunnen eveneens worden verkregen door overestering, dat wil zeggen door reaktie van een overeenkomstige verbinding met een andere 170-estergroep dan de gewenste R^-groep met een alkohol met formule R^OH in aanwezigheid van een zure of basische katalysator bij elke tem-25 peratuur tussen kamertemperatuur en de terugvloeitemperatuur, geschikt tussen 50 en 100° C, waardoor een verbinding met formule 1 met een andere 173-estergroep uit het uitgangsmateriaal wordt verkregen, normaliter wordt een overmaat alkohol toegepast. Voorbeelden van geschikte zure katalysatoren zijn minerale zuren, 30 bijvoorbeeld zwavelzuur en waterstofchloride, terwijl voorbeelden van geschikte basische katalysatoren alkalimetaalhydroxyden en -carbonaten zijn, bijvoorbeeld natrium- en kaliumhydroxyde en -carbonaten.

35 9· Omzetting van een overeenkomstige 30-bydroxyver- 8103358 * c t % l -Tik- binding.

Verbindingen met formule 1 kunnen uit overeenkomstige 3g-hydroxyverbindingen worden bereid door invoering van een gemakkelijk vervangbare 33-groep, zoals een koolwaterstofsulfonyl-5 oxygroep, bijvoorbeeld een p-tolueen-sulfonyloxygroep of mesyloxy-groep, waarbij de 36-groep door hydrolyse, bijvoorbeeld onder zure omstandigheden, wordt vervangen, onder vorming van de gewenste 3a-hydroxygroep.

Men kan ook de 33-alkohol in aanwezigheid van een 10 zuur, zoals-mierezuur of benzoezuur en een fosfine,· zoals trife-nylfosfine, behandelen met diethylazodiearboxylaat en van de verkregen 3a-beschermde hydroxylverbinding, op de wijze als hierna onder 10 is beschreven, de beschermende groep afsplitsen.

15 10. Afsplitsing van een beschermende groep van een overeenkomstige.verbinding met een beschermde 3a-hydroxylgroep.

Verbindingen die overeenkomen met de verbindingen met formule 1 doch die beschermde, bijvoorbeeld veresterde of veretherde, 3a-hydroxyIgroepen bevatten kunnen worden gevormd in-20 dien een 3ö-hydroxylgroep bewust .is beschermd of verestering of -verethering van een 3a-hydroxylgroep onder dezelfde omstandig-hëden als een reaktie ergens anders in het molekuül plaatsvindt.

Een ester, bijvoorbeeld alkanoyloxygroep, kan onder milde zure of basische omstandigheden worden gehydrolyseerd tot 25 de gewenste 3a-hydroxyverbinding. Zwak basische omstandigheden zijn in het algemeen het geschiktst, onder toepassing van bijvoorbeeld een alkalimetaaldicarbonaat in. waterige methanol en bij elke geschikte temperatuur tot de terugvloeitemperatuur. Verdunde minerale zuren, bijvoorbeeld perchloorzuur in waterige 30 methanol, kunnen eveneens worden toegepast.

Een ether, bijvoorbeeld tetrahydropyranylether, beschermende groep kan door behandeling met een waterig zuur en een nitro-oxybeschermende groep door reduktie, bijvoorbeeld onder toepassing van zink en azijnzuur, worden verwijderd.

35 8103358

V

, V .

2 -15- 12. Zuuradditiezouten kunnen worden bereid door reaktie van een vrije base met een geschikt zuur,

De hiervoor beschreven methoden voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen als laatste \ 5 hoofdstap van de preperatieve synthese worden toegepast. Dezelfde algemene methoden kunnen worden aangewend voor het invoeren van de gewenste groepen bij een tussenstap bij de stapsgewijze vorming van de gewenste verbinding. Het zal duidelijk zijn dat deze algemene methoden op vele verschillende wijzen kunnen worden 10 gekombineerd in dergelijke, in veel stappen verlopende, werkwijzen, zoals uit de volgende voorbeelden zal blijken. De volgorde van de reakties in deze in een aantal stappen verlopende werkwijzen zal natuurlijk zodanig gekozen worden, dat de toegepaste reaktie-omstandigheden geen groepen in het molekuul die in het gewenste 15 eindprodukt gewenst zijn aantast.

De D-homoanalogen van de verbindingen volgens de uitvinding met een -CO^R^ groep op de 17αβ-plaats kunnen volgens vrijwel overeenkomstige methoden worden bereid, onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen met de vereiste struktuur.

20 Tenzij anders vermeld lamnen de methoden die hiervoor voor het bereiden van verbindingen met formule 1 zijn beschreven eveneens worden toegepast voor het bereiden van de verbindingen met formule 2. Bas ez out en van de verbindingen met formule 2 kunnen worden verkregen door reaktie van het vrije zuur met een 25 geschikte base. Zo kunnen bijvoorbeeld alkalimetaalzouten worden verkregen door reaktie met een alkalimetaalhydroxyde, alkalimetaal-carbonaat, alkalimetaaldicarbonaat of 2-ethylhexanoaat.

De verbindingen met formule 1 en hun fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten kunnen worden verwerkt voor het 30 toedienen op elke geschikte wijze en de uitvinding heeft daarom eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten die tenminste een of een aantal verbindingen met formule 1 en/of hun fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, geschikt voor toepassing bij humane of veterinaire ge-35 neeskunde, bevatten. Dergelijke preparaten kunnen op een gebrui- 8103358

+ V

I V 1 -16- kelijke wijze worden aangeboden, desgewenst gemengd met een of aantal farmaceutische dragers of excipienten.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en hun fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten kunnen bij-5 voorbeeld worden aangeboden in een vorm die geschikt is voor absorptie door het maag-darmstelsel. Tabletten en kapsules voor orale toediening kunnen in een eenheidsdoserin'gsvorm worden aangeboden en kunnen gebruikelijke excipienten, zoals bindmiddelen, bijvoorbeeld siropen,, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth, 10 mucilage of zetmeel of polyvinylpyrol-idon, vulmiddelen, bijvoorbeeld lactose, suiker, maïszetmeel, calciumfosfaat of sorbitol, smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, poly-si . „ ethyleenglycol of-liciumaioxyde, middelen die het uiteenvallen bevorderen^ bijvoorbeeld aardappelzetmeel of natriumzetmeelgly-15 colaat of aanvaardbare bevochtigende middelen, zoals natrium-laurylsulfaat., bevatten. De tabletten kunnen volgens bekende methoden worden bekleed. Orale' vloeibare preparaten kunnen de vorm van bijvoorbeeld waterige of olieachtige suspensies, oplossingen, emulsies, siropen of elixers hebben of kunnen worden 20 aangeboden in de vorm van een droog produkt voor verwerking met water of een andere gesöhikte drager voor het gebruik. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen gebruikelijke toevoegsels, zoals suspendeermiddelen, bijvoorbeeld sorbitolsiroop, methylcellulose, glucose-suikersiroop, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxy-25 methylcellulose, aluminiumstearaatgel of gehydrogeneerde eetbare vetten, emulgeermiddelen, bijvoorbeeld lecithine, sorbitanmono-oleaat of acacia, nietwaterige dragers, waarin eetbare oliën kunnen zijn opgenomen,/bijvoorbeeld amandelolie, gefraktioneerde kokosnootolie, olieachtige esters, propyleenglycol of ethylalko-30 hol en verduurzamingsmiddelen, bijvoorbeeld methyl- of propyl p-hydroxybenzoaten of sorbinezuur, bevatten. De verbindingen en hun zouten kunnen eveneens worden verwerkt tot zetpillen, die bijvoorbeeld gebruikelijke zetpilbases, zoals cacaoboter of andere glyceriden, bevatten.

35 De verbindingen met formule 1 en hun fysiologisch 8103358

• * I

'j , * -17- aanvaardbare zuuradditie zout en kunnen eveneens worden verwerkt voor injektiedoelèinden en kunnen worden aangeboden in eenheids-doseringsvormen in ampullen of in houders met een aantal doses en een toegevoegd verduurzamingsmiddel. De preparaten kunnen 5 vormen hebben als suspensies, oplossingen of emulsies in ölie-achtige of waterige dragers en kunnen verwerkingsmiddelen, zoals suspendeermiddelen, stabiliseermiddelen en/of dispergeermiddel'en bevatten. Het is ook mogelijk dat het aktieve bestanddeel voor de toepassing in poedervorm aanwezig is, voor verwerking met 10 een geschikt drager, bijvoorbeeld steriel, pyrogeenvrij water.

Indien de preparaten doseringseenheden bevatten, zal elke eenheid bij voorkeur tenminste 5 mg, in het bijzonder tenminste 10 mgjaktief bestanddeel bevatten, vooral een hoeveelheid tussen 25 en 500 mg. De dagelijkse dosering, zoals toegepast 15 voor het behandelen van volwassen mensen, zal'bij voorkeur liggen tussen 25 en 2500 mg, bij voorkeur tussen 50 en 1000 mg, afhankelijk van de wijze en frequentie van toedienen. De verbindingen kunnen ook in afzonderlijke doses, bijvoorbeeld 1 tot 4 malen daags worden toegediend.

20 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en hun fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten kunnen desgewenst tezamen met andere geneesmiddelen worden toegediend.

Voor' de volgende voorbeelden geldt het volgende:

De smeltpunten werden bepaald in capillairen en 25 zijn gecorrigeerd. De optische draaiingsvermogens werden bepaald van 1 % oplossingen in chloroform en bij kamertemperatuur.

Preperatieve dunne-laag-chfomatografie en kolomchro-matografie werden uitgevoerd op siliciumdioxyde.

Petrol duidt op petroleumether met een kookpunt 30 tussen 60 en 80° C.

De oplossingen werden gedroogd onder toepassing van watervrij natriumsulfaat.

De I.E.-spektra werden bepaald in bromoform en geven de earbonylstrekfrequentie van de 17?-carbonzuurestergroep 35 aan.

8103358

# V

* τ * -18-

Het chlooriridinezuur reagens werd bereid door een mengsel van 50 mg chlooriridinezuur, 9^ ml ïsopropanol, 6 ml water en trifenylfosfiet 2k uren onder.terugvlöeikoeling te koken en de pK 'door toevoegen van triethylamine onmiddellijk 5 voor .het gebruik in te stellen op 7.

Het. Jones-reagens werd be-reid uit 26,8 g chroom-trioxyde en 23,0 ml geconcentreerd zwavelzuur, verdund tot 100 ml met water.

De volgende afkortingen werden in de tabellen toe- 1 0 gepast: A = acetonitril, Ch = chloroform, M = methanol, I = ïsopropanol, Am = 0,88 ammoniak, E = ethanol, D = diethylether, Ea = ethylace-taat en Pe = petroleumether.

15 Tussenprodukt 1: 11a- Amino-5a-pregn-2-een-20-on.

Men verhitte een oplossing van 9»36 g 20,20-ethyleen-dioxy-5a-pregn-2-een-11-on 11-oxim in in 215 ml propanol-1 onder terugvlöeikoeling en voegde gedurende 2 uren 8 g natrium toe.

20 Zodra de gehele hoeveelheid natrium was verbruikt werd de propanol-1 afgedestilleerd. Het residu werd drie malen met ether ge- , v · extraheerd en deze extrakten: werden drie malen geëxtraheerd met een 2M zoutzuuroplossing. Vervolgens werden de extrakten met ether gewassen en de pH ervan met 0,88 ammonia ingesteld op 9· 25 Het mengsel werd twee malen geextraheerd met ether en de extrakten wérden gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men 8,77 g van een vast produkt verkreeg, dat uit een mengsel van ethylacetaat en petroleumether werd gekristalliseerd. Aldus verkreeg men 6,15 g van de in de titel genoemde verbinding in 30 twee frakties. Een gedeelte hiervan werd uit een mengsel van ethylacetaat en petroleumether herkristalliseerd, smeltpunt 127-129° C, /a/D + 121°,

Tussenprodukt'2: 35 11a-(2,2,2-Trichloorethoxycarbonylaminó)-5a-pregn-2-een-20-on.

8103358

I · I

-19-

Men “behandelde een oplossing van 0,331 g van tus-senprodukt 1 in 3 ml pyridine met '0,3 ini 2,2,2-trichloorethylchoor-f ormiaat en roerde dit mengsel hij kamertemperatuur. Na 30 minuten verdunde men het reaktiemengsel met 30 ml water en extraheerde 5 dit 3 malen met ether . Daarna werden de samengevoegde ether-extrakten 3 malen gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een olie verkreeg. Door zuiveren met preparatieve dunnelaagehromatografie in een mengsel van ethylacetaat en petró-leumether (1 : 3) verkreeg men de in de titel genoemde verbinding 10 als een schuim (0,397 g), /a/D +56°.

Tus s enprodukt 3: 2g-Ethoxy- 11α-(2,2,2-trichloorethoxycarhonylamino)-3α-(2,2,2-tri-chloorethoxycarhonyloxy)-5a-pregnaan-20-on.

15 Men voegde 1 ml 2,2,2-trichloorethylchloorformiaat toe aan een geroerde oplossing van 2 g 11a-amino-2fï-ethoxy-3a-hydroxy-5a-pregnaan-.20-on in 20 ml pyridine. Na 16 uren was de reaktie nog niet geheel voltooid. Daarna voegde men nog eens 1 ml 2,2,2-tri chloor ethylchloorf ormiaat toe en verdunde na 30 20 minuten het mengsel met 30 ml water. Men extraheerde het mengsel 2 malen met ether, waste de extrakten U malen met 2M zoutzuur en 2 malen met water en droogde. Door indampen van de oplossing “bleef een gele schuim achter, die door kolomchromatografie over silicagel en elutie met een mengsel van ethylacetaat en petroleum- 25 ether (1 : 3) werd gezuiverd, waardoor men 2,5 g vast produkt verkreeg. Een gedeelte hiervan werd gekristalliseerd uit een mengsel van ether en petroleumether, waardoor men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 1^7-1^9° C, /α/β +k8°* verkreeg.

30

Tussenprodukt fr; Π q-(2,2,2-tri chloorethoxycarbonylamino)-5a-androst-2-een-178-carbonzuur.

Men voegde 0,61 ml broom toe aan een oplossing van 35 1,UU g natriumhydroxyde in 10,8 ml water, waarbij men de tempe- 8103358 I ' * -20- r at uur op -10° C hield. Daarna voegde men ml dioxan toe en voegde het verkregen mengsel toe aan een geroerde oplossing van 1,^7 g van tussenprodukt 2 in 25,5 ml dioxan en 3,1 ml water met een temperatuur van 10° C. Ia b uren hij 10° C voegde men 5 0,^5 g natriumsulfiet toe en roerde het mengsel 15 minuten. Ver volgens werd het reaktiemengsel gefiltreerd en de pH van het filtr'aat met geconcentreerd zoutzuur gebracht op 2. De verkregen suspensie werd 3 malen geextraheerd met chloroform, het verkregen extrakt gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor 10 men 1,3 van een schuim verkreeg, die door preparatieve dunnelaag-chromatografie in een mengsel van chloroform en methanol (9 i 1) werd gezuiverd, waardoor men 1,08g van de in de titel genoemde verbinding verkreeg, /a/ +2k°.

15 Tussenprodukt 5'· 2g-Ethoxy-3a-hydroxy-11a-(2,2,2-tri chloorethoxy carbonylamino)-5a-ahdrostaan-17B-carbonzuur.

Volgens de methode toegepast voor tussenprodukt k werd de in te titel genoemde verbinding (680 mg; /a/^ +13°) be-20 reid uit 2,5 g tussenprodukt 3 onder toepassing van 0,6 ml broom en een oplossing van 1,75 g natriumbydroxyde in 13 ml water.

Tussenprodukt 6:

Methyl 2g-ethoxy-3ct-hydroxy-11a-(2,2,2-trichloorethoxycarbonyl-25 amino)-5a-androstaan-17g-carboxylaat.

Men voegde 1,15 g kaliumcarbonaat en 0,8 ml methyl-jodide bij 0° C toe aan een oplossing van 1 ,¼ g tussenprodukt 5 in 25 ml dimethylformamide. Daarna roerde men het mengsel gedurende 2 uren, waarna het verkregen, vaste produkt werd afge-30 filtreerd. Het filtraat werd verdund met 50 ml water en 2 malen geextraheerd met ethylacetaat. Het verkregen extrakt werd 2 malen gewassen met een oplossing van natriumchloride en water en gedroogd. Door indampen verkreeg men 1,586 g van een olie, die door kolom-chromatografie en elueren met een mengsel van ethylacetaat en 35 petroleumether (l : 2) werd gezuiverd, waardoor men 1,211 g van 8103358 -21- I r ‘ de in de titel genoemde verbinding, /cc+1T,5°»verkreeg.

De tussenprodukten 7-Π.

In tabel A is het bereiden van IJê-esters onder 5 toepassing van de algemene methode beschreven voor tussenprodukt 6 op genomen.

Tussenprodukt 7 is methyl 3a-hydroxy-11a-(2,2,2-trichloorethoxycarbonylamino)-56-androstaan-173-carboxylaat.

De tussenprodukten 8-10 zijn esters van 23-ethoxy-10 3a-hydroxy-11a-(2,2,2-trichloorethoxycarbonylamino)-5a-androstaan- 173-carbonzuur.

Tussenprodukt 11 is ethyl 1 la-(2,2,2-trichlooretho-een xycarbonylamino)-5a-androst-2-I-173-carboxylaat.

15 8103358

tf V

• * » -22- o m

q O «O

o CU ir\

a on T

^ + + +

•P

Ui

bO

ö -—. - t— Hf ITk Φ bO om VO on t— j_j ^ η n ft λ «

n 00 r-* t— o O

'ft CU

0 d> —. m •H ii m o o t— m ij V-r> Λ Λ Λ Λ * ,Μ τ—' t·— σ\ cd *“* t- φ Ρη οο en νο οο οο ia t- Q Λ Ο Λ Λ Λ Ο Μ Ον τ- t- ο Ο OJ—- τ-

W

m .

t— cu m m H- ^ ft n ft ft ft Η Η ΟΟ ^ *- O *“ o g · T- > —* <D Ö

Ti cd ö •H ' P Cd w «aj fl cd ft I cd Ö S · <U Cd O OO -P Cd cd H bO .9 P I 9 g d <U o ui -P ft S 9 9 9

,α H Ö d> Η OH -P -P

cd d (D a o osaj <u ^ 9 bO *9 O P 9 H -d

H cd O -o 9 -P O O

>>, dj o i i, ω o o 9 -f+ ' ό H Hg ,r"3 H cd

bO

H w CU C— · d o\ lm m vo oo d λ »1 Λ η η

• HO τ— r— t— O O

P - - bD CU

0 •P

cd o a ö ra bO 1 -P P P 9 cd o p bO ra H μ ra o •HdP oo m ir\ m -=r

9 -P ft CU

•

1 *P

ö 9

o 1 ra H

ra o _ p g o o *- p ft P t— OO ON T-T- 8103358 · , -23-

Tussenprodukt 12:

Methyl 1lg-(2,2,2-trichloorethoxycarbonylamino )-5ct-androst-2-ëen-

V

17B-carboxylaat.

Men roerde een oplossing van 1,06k g van tussenpro-5 dukt U in 2U ml dimethy lf ormamide hij 0° C met 0,893 g K^CO^ en 0,6t ml methyljodide gedurende 1,5 uur. Daarna filtreerde men het mengsel, verdunde het filtraat met 50 ml -«rater en extraheerde 3 malen met ethylacetaat. Men waste het extrakt met een oplossing van natriumchloride in water en water, droogde 10 en dampte in, waardoor men 0,798 g van een schuim verkreeg, die door prepraratieve dunnelaagchromatografier onder toepassing van een mengsel van ethylacetaat en petroleumether (1 : 3) werd gezuiverd, waardoor men 0,621 g van de in de titel genoemde verbinding als een schuim verkreeg, /a/^ +26,5°.

15

Tussenprodukt 13:

Methyl 2a,3a-epozy-11a-(2,2,2-trichloorethoxycarbonylamino)-5«-androstaan-17B-carhoxylaat.

Men behandelde een oplossing van 12,372 g van tus-20 senprodukt 12 in 200 ml dichloormethaan met 6,56 g m-ehloorper-oxyhenzoezuur. Ha 1 uur waste men het reaktiemengsel met een NaHSOg oplossing, een HaHCO^ oplossing en water. Daarna werden de waterige wasvloeistoffen geextraheerd met dichloormethaan en het samengevoegde extrakt werd gewassen met water, gedroogd en 25 ingedampt, waardoor men 11,531 g van een schuim verkreeg. Een gedeelte hiervan werd gezuiverd door dunnelaag chromatografie in een mengsel van ethylacetaat en petroleumether (1 : 3), waardoor men de in de titel genoemde verbinding verkreeg /a/^ +21°.

30 Tussenprodukt 1^:

Ethyl 2a,3a-epoxy-nct-(2,2,2-trichloorethQxycarhonylaminoMaandros taan-17 8-carboxylaat .

Volgens de methode toegepast voor tussenprodukt 13 werden 5hh mg /a/^ +16° van de in de titel genoemde verbinding 35 uit 620 mg tussenprodukt 11, onder toepassing van 319 mg m-chloor- 8103358 -2k- , 1 * peroxybenzoezuur, verkregen. Het zuiveren geschiedde door pre-paratieve dunnelaag chromatografie onder toepassing van een mengsel van chloroform en methanol (19 : 11.

5 Tussenprodukt 15:

Cyclohexyl 2g-ethoxy-3a-hydroxy-11a-(2,2,2-triehloorethoxycarbo-nylamino)-5a-androstaan-17g-carboxylaat.

Men roerde .een oplossing van 2,2 g.van tussenpro-dukt 5 in 20 ml ether. met 2,1 ml cyclohexanol, 0,907 g dicyclo-10 hexylcarbodiimide en 0,056 g k-dime·thylaminopyridine gedurende 18 uren. Daarna voegde men 100 ml ether toe en filtreerde het mengsel. Het filtraat werd 2-malen gewassen met 2M zoutzuur, een HaHCO^-oplossing en een natriumchlorideoplossing, gedroogd en ingedampt, waardoor men 2,902 g van een schuim verkreeg.

15

Tussenprodukt 16:

Methyl 11q-amino-2a,3a-epoxy-5a-androstaan-17g-carboxylaat.

Men voegde 570 mg tolueen-^-sülfonzuur toe aan een oplossing van 1,0 g methyl 11a-amino-5a-androst-2-een-17g-carboxy-20 laat in 25 ml 1,2-dichloorethaan. Ha 30 minuten voegde men 810 mg m-chloorperoxybenzoezuur toe en liet het mengsel nog 2 uren staan. Vervolgens waste men het mengsel met een NaHSO^ oplossing, een 5 % HaHCO^ oplossing en water. De waterfasen werden geëxtraheerd met dichloormethaan en de samengevoegde organische fasen 25 ' werden gedroogd en ingedampt, waardoor een schuim achterbleef die werd gezuiverd door preparatieve dunnelaag chromatografie in een mengsel van methanol en 0,88 MH^ (50 : 1), waardoor: men 369 mg van de in de titel genoemde verbinding als een schuim /α/τ. +^U°, v 1722 cm-1 verkreeg.

30

Tussenprodukt 17:

Methyl 11a-cyclohexylamino-2a,3a-epóxy-5a-androstaan-17g-earboxy-laat.

Men voegde 0,3 ml cyclohexanon en 330 mg natrium-35 cyaanboriumhydride toe aan een oplossing van 300 mg van het tus- 8107358 i a * i -25- senprodukt 16 in 8 ml ethanol en liet dit mengsel 2h uren staan. Daarna voegde men een 5 % NaHCO^ oplossing toe en extraheerde het verkregen mengsel 3 malen met:ether. Vervolgens vaste men het extrakt met water, droogde en dampte in, vaardoor een schuim 5 achterbleef, die verd gezuiverd door kolomchromatografie en pre-paratieve dunnelaagchromatografie, vaardoor men 80 mg van de in de titel genoemde verbinding in de vorm van een schuim verkreeg /α/^ -2°.

10 Tussenprodukt 18; 11a-(2,2,2-tri chloorethoxycarbonylamino)-3α-(2,2,2-trichloorethoxy-carbonyl}-5a-nregnaan-20-on.

Men koelde een oplossing van 19,5 g 11a-amino-3a-hydroxy-5a-pregnaan-20-on in 250 ml dichloormethaan en 26,5 ml 15 pyridine gedurende het toevoegen van 36 ml 2,2,2-trichloorethyl-chloorformiaat in een ijsbad. Na het toevoegen voegde men voorzichtig rwater toe en indien geen verdere reaktie plaatsvond vaste men het mengsel 2 malen met 2 M zoutzuur en vater. Men droogde de oplossing en dampte haar in, vaardoor 2^,6 g van een olie 20 achterbleef, die verd behandeld met ether, vaardoor men 1U,1 g van de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt verkreeg.

Tussenprodukt 19‘.

25 3a-Hydroxy-11a-(2,2,2-trichloorethoxycarbonylamino)-5a-androstaan- 1TB-carbonzuur.

Volgens de methode toegepast voor het bereiden van tussenpradukt U verd de in de titel genoemde verbinding bereid uit 15,5 g van tussenprodukt 18 onder toepassing van 3,85 ml broom 30 en een oplossing van 11 g natriumhydroxide in 85 ml vater. Het zuiveren geschiedde door kolomchromatografie en elueren met gelijke delen ethylacetaat en petroleumether, vaardoor men ^,73 g van de in de titel genoemde verbinding verkreeg. Een gedeelte hiervan verd gekristalliseerd uit een mengsel van ether en petroleumether, 35 smeltpunt: 100° C (ontl.) /a/^ +19°.

8103358

* V

I ' t -26- TUs s enprodukt20:

Methyl 3a-hydro:iiy-11 a-( 2 »2,2-tr ichlooréthóicycarbónylamino )-5α-androstaan-173-cahboxylaat.

Men roerde een oplossing van k g van tussenprodukt 5 19 in 80 ml dimethylformamide met 3,7 g K2C03 ^ °° c* Caarna voegde men 2,6 ml methyl jodide toe en roerde het verkregen mengsel 2 uren. Vervolgens voegde men 300 ml water toe en extraheerde het mengsel 3 malen met ether,. Het extrakt. werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor een schuim achterbleef, 10 die door kolomchromatograferen en elueren met een mengsel van ethylacetaat en petroleumether (1 : 2) werd gezuiverd en uit ether werd gekristalliseerd, waardoor men 2,^5 g van de in de titel genoemde verbinding verkreeg; smeltpunt : 167-170° C,

/a/D +25V

15

Tussenprodukt 21:

Methyl 3a-hydroxy-2g-methoxy-T 1a-(2,2,2-trichloorethoaycarbonyl-amino)-5a-androstaan-17g-earboxylaat.

Men voegde 11,3 ml boriumtrifluoridediethyletheraat 20 toe aan een oplossing van 5*266 g van het tussenprodukt 13 in 6ö ml methanol en roerde dit mengsel 1 uur bij kamertemperatuur. Daarna verdunde men dit mengsel met een 5. % HaHCO^ oplossing en extraheerde 3 malen met ethylacetaat. Het verkregen extrakt werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een schuim 2-5 kreeg. 193 Mg hiervan werden gezuiverd door preparatieve dunne-laagchromatografie onder toepassing van gelijke delen ethylacetaat en petroleumether, waardoor men 1½ mg van de in de titel genoemde verbinding als een schuim verkreeg, /α/π +23°, v

4 „ U IHQiX

1722 cm , 30

Tussenprodukt 22: 11a-(2,2,2-trichloorethoxycarbónylamino)-3a-.2«2-t ri chloor-et hoxyc arb onyloxy)-5g-pregnaan-20-on.

Men voegde 39 uil pyridine en 53 ml 2,2,2-trichloor-35 ethylchloorformiaat toe aan een met ijs gekoelde oplossing van 8103358 % -27- 26,54 g 11 a-amino-3a-hydroxy-50-pregnaan-2O-on in 350 ml di- chloormethaan. Ha 2 uren voegde men 400 ml water toe, scheidde de organische fase af en dampte deze in, waardoor een "bruine olie achterbleef die door "behandelen met een mengsel van ether en 5 petroleumether uitkristalliseerde. Aldus verkreeg men 47,86 g smpt.: q q van de in de titel genoemde verbinding, 174-176 C, /α/^ +60 . Tussenprodukt 23: 3a-Hydroxy-11a-(2,2,2-trichloorethoxycarbonylamino)-5B-androstaan-10 17β-carhonzuur.

Volgens de methode toegepast voor het bereiden van voorbeeld 4 gebruikte men 12,5 ml broom en een oplossing van 35 j 1 g natriumhydroxyde in 270 ml water om 47 g van het tussenprodukt 22 om te zetten in het overeenkomstige 178-carbonzuur, 15 dat daarna in dioxan werd opgenomen. Men voegde een 2M oplossing van natriumhydroxyde toe teneinde de pH in te stellen op 11 en roerde het mengsel gedurende 3 uren. Daarna bracht men de pH van het mengsel met geconcentreerd zoutzuur op 2 en verdunde met water. Het neerslag werd 2 malen geëxtraheerd met chloroform 20 en het extrakt werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor een olie achterbleef, die uit een mengsel van ether en petroleumether kristalliseerde, waardoor men 22,5 g van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt 250-251° C, /a/^ +34°, verkreeg.

25

De tussenprodukten 24-28.

In tabel B is het bereiden van 2£-gesubstitueerde verbindingen uit het overeenkomstige 2a,3a-epoxyde onder toepassing van de algemene methode beschreven voor tussenprodukt 21 30 samengevat.

Tussenprodukt 24 is ethyl 20-butoxy-3a-hydroxy-l1a-(2,2,2-tri chloorethoxycarbonylamino l-5a-androstaan-1J β-carboxylaat.

De tussenprodukten 25-28 zijn 2g-alkoxyanaloga van tussenprodukt 21.

35 8103358

I I

-28- p o o o o r- in. -=J- O o

8 t— T— r- 0\ OJ

<1 + + + + + +> ra 60 ö '—^ 0 60 CO VO o on --- CO -=!· -sf ,00 1 «> " ** « 1

p O 00 00 LA

0

d) «—H

- " . -a 8 s (0 !4

O

OJ

+3 — 00

Η Η O 00 OO O 0J

• Q a η n A ft 00 — t- VO 00' o ^ £ ^ ^ 5 W OJ o o o o

p] ft Λ A A A

Ο LA VO Ο O ON

pq f» oo la la la

rH

Η O

<D +i θ ° H g ι,ι § 1 è I s i 0) ¢3 cö cö cö ¢8 60 CÖHCÖH-pr-I CÖ H p r-1 cö +>0+30S0M000 Ο 3 I 3 I 0 I 0 I β 1 M pr-pr-pr-^jT-pr- rH · '—‘

CÖ |5 60 VO t- CT\ r- OJ

CÖ 0 —- _+ T- CO OJ OJ

•H 60 «·>««·>·>

5h O OO OO -=f LA

0 +>

cö O

s ö ra 6C 1 +> 00Λ! -=t 00 oo oo oo cö0p ^ f- *— 3- 6£ ra Ό +> m o •η β fn P* -fp p4 1 +> 0 3 m mo* '

3^0 Pt LA M0 l>“ CO

-pPd OJ OJ OJ OJ OJ

8103358 i -

, * I

-29- *

Tussenprodukt 29: 11a-(2,2,2-Trichlooretlioxycar'bonylaminó)-36-(2»2<2-triclilooretho-xyearbonyloxy) -5«-pr egnaan-20-on.

Men voegde 12 ml pyridine en ^0 ml 2,2,2-trichloor-5 ethylchloorformiaat toe aan een gekoelde, geroerde oplossing van 2b g 11a-amino-3É3-hydroxy-5a-pregnaan-20-on in 300 ml dichloor-methaan. Na 2 uren voegde men 300 ml water toe, scheidde de organische fase af en verwijderde het oplosmiddel door verdanken, waardoor een olie achterbleef, die door kolomchromatografie en 30 elueren met mengsels van ethylacetaat en petroleumether (1:¼) en (1 : 2) werd gezuiverd, waardoor men 27,27 g van de in de titel genoemde verbinding verkreeg, /cc/^ +Uo°,

Tussenprodukt 30: 15 3 S-Hydroxy-Π a-(2,2,2-trichloorethoxycarbonylamino)-5a-androstaan- 17β-earbonzuur.

Volgens de methode toegepast voor het bereiden van tussenprodukt b werd 18,17 g van de in de titel genoemde verbinding (smeltpunt : 212-220° C, /a/^ +16°) uit 27 g van tussen-20 produkt 29 bereid onder toepassing van 7,2 ml broom en een oplossing van 20 g NaOH in 155 Bil water. Het produkt verdurf een mengsel van ether en petroleumether gekristalliseerd.

Tussenprodukt 31: 25 Methyl 38-hydroxy-l1a-(2,2»2-trichloorethoxycarbonvlamino)-5a-androstaan-17β-carbokylaat.

Men voegde 16 g kaliumearbonaat en 11,2 ml methyl-jodide toe aan een geroerde oplossing van 17,8 g van tussenprodukt 30 in 325 ml dimethylformamide bij 0° C. Na 1 uur en ^ 30 ^5 minuten werd het mengsel verdund met 1,5 1 water en het neer slag werd 2 malen geextraheerd met ethylacetaat. Het extrakt werd 2 malen gewassen met een oplossing van natriumchloride, gedroogd en ingedampt, waardoor een olie achterbleef, die bij indampen uit ether 15,^5 g van de in de titel genoemde verbinding gaf /a/^ 35 + 15°.

8103358 * Λ . * ' -30- • ι

Tussenprodukt 32:

Methyl 11a-amino-3g-hydroxy-5oi-androstaan-17g-carboxylaat.

Men voegde 36 g zinkpoeder toe aan een geroerde oplossing van 15 g van tussenprodukt 31’ in IfOO jnl ijsazijn. Daar-5 na roerde men het mengsel gedurende 20 uren, filtreerde het zink af en filtreerde met water.

Het volume van het filtraat werd onder verminderde \ druk verkleind en de pïï van het verkregen residu werd met een 0,88 M -oplossing ingesteld op 10. De olie werd 2 malen geextra-10 heerd met ethylacetaat en het extrakt werd 2 malen gewassen met een oplossing van natriumchloride, gedroogd en ingedampt, waardoor men 7,93 g van een olie verkreeg. Een monster van ^00 mg hiervan werd door prej&ratieve dunnelaag chromatografie gezuiverd, waardoor men de in de titel genoemde verbinding als een 15 schuim verkreeg, /a/D +29°.

Tussenprodukt 33:

Methyl 11a-cyclohexylamine-3g--hydroxy-5a-androstaan-17β-carboxy-laat.

20 Men voegde 7»5 g natriumcyaanhoriumhydride en 12 ml cyclohexanon toe aan een geroerde oplossing van 7»5 g van tussenprodukt 32 in 100 ml ethanol. Na 60 uren verdunde men het mengsel met 100 ml van een 5 % NaHCO^ oplossing en extraheerde het verkregen neerslag 2 malen met ether. Het extrakt werd 2 malen 25 geschud met 2 M HC1 en de waterfase werd gewassen met ether, de pH ervan met een 0,88 NH^-oplossing ingesteld op 9 en 2 malen geextraheerd met ether. Het extrakt werd twee malen gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een schuim verkreeg die door kolomchromatografie over cilica en elueren met 30 een mengsel van chloroform en methanol (19· : l) werd gezuiverd.

Aldus verkreeg men 1+,1+11 g van de in de titel genoemde,, verbin-.i ding, die uit petroleumether werd gekristalliseerd, smeltpunt: 82—81+° C, /a/D -1°.

35 Tussenprodukt 3k: 8103358 i -31- * *

Methyl 11 a-cyelohexylamino-3-oxo-5a-androstaan-17B-carhoxylaat.

Men druppelde Jones-reagens toe aan een geroerde oplossing van 300 mg methyl 11a-cyelohexylamino-3S-hydro:xy-5a-androstaan-1 76-carböxylaat in itO ml aceton, totdat de reagens-5 kleur niet meer veranderde. Vervolgens voegde men 200 ml water toe en "bracht de pH van het mengsel met een 0,88 HH^-oplossing op 10.. Daarna voegde men 5° ml ether toe en filtreerde het mengsel. De waterfase werd afgescheiden, geextraheerd met 50 ml ether en de organische fase werd gewassen met water, gedroogd 10 en ingedampt, waardoor 289 mg van een olie achterbleef, die werd uitgekristalliseerd uit petroleumether. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding met smeltpunt : 93-9¾° C, /a/^ -12°.

15 Tussenprodukt 35' 3a-Hydroxy-11-hydroxy imino-5a-androstaan-178-carbonzuur.

Men voegde U g hydroxylamine.hydrochloride toe aan l6 ml van een met water gekoelde, 50 % oplossing van natriumhydro-xyde. Daarna voegde men dit mengsel toe aan een oplossing van 20 1,5 g 3a-hydroxy-11-oxo-5a-androstaan-173-carbonzuur in 70 ml ethanol. Vervolgens verhitte men dit mengsel 2h uren onder terug-vloeien, ^ koelde het af en stelde pH ervan met geconcentreerd zoutzuur in op 1. Daarna voegde men 800 ml water toe, filtreerde het neerslag (13k2 g) af, waste het 2 malen uit met porties van 25 300 ml water en droogde. Door kristalliseren uit ethylacetaat ver kreeg men 1 g van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 250-253° C fontl.), /α/ρ +12k° (EtOH C = 1 %).

Tussenprodukt 36: 30 11a-Cyclohexylamino-2g-ethoxy-3a-hydroxy-5a-pregnaan-20-on,

Men roerde een oplossing van 2 g 1la-amino-2S-etho-xy-3a-hydroxy-5a-pregnaan-20-on 20-ethyleenacetaal in 20 ml ethanol met 1,5 ml cyclohexanon en 2,015 g natriuneyaanboriumhy- : dride gedurende 6 uren. Daarna voegde men h-0 ml van een 5 % 35 JJaiïCO^ oplossing toe en extraheerde het mengsel 2 malen met ether.

8103358 -32- t t. s

Men waste de extracten 2 malen met water, droogde en dampte in, waardoor een schuim achterbleef die in 50 ml van een 2 M HC1 oplossing en 50 ml ethanol werd opgelost. Men voegde hieraan 100 ml water toe en waste het mengsel 2 malen met ether. Men ex-5 traheerde de wasvloeistof met een 2 M ÏÏC1 oplossing en stelde de pH van de gecombineerde zuurfraktie met een 2 M NaOH oplossing in op een basische waarde. Daarna extraheerde men het mengsel x 2 malen met ether, waste het extract 2 malen met water, droogde en dampte in, waardoor een schuim achterbleef die werd gezuiverd 10 door Colomchromatograferen en elueren met een mengsel van chloroform en methanol (9 : 1). Aldus verCreeg men 1,235 g van de in de titel genoemde verbinding, /a/^ +39°. V 1695 cm .

TussenproduCt 37: 15 Methyl 2B-acetoxy-3a-hydroxy-11a-(2,2,2-trichloorethoxycarbonyl-amino )-5ct-androstaan-17B-carboxylaat.

Men verhitte 20,5 g van het tussenproduCt513 in 100 ml ijsazijn 3,25 uur. op een stoombad. Daarna liet men het reaCtiemengsel afkoelep., dampte het in en verdunde het met een 20 0,88 M^-oplossing tot pH 9,0. Daarna extraheerde men 3 malen met ethylacetaat. Men waste de extracten 1 maal met water, droogde en dampte in,' waardoor men 23,8 g schuim verCreeg. Een klein monster hiervan werd gezuiverd door preparatieve dunnelaag—chro-matografie in een mengsel van gelijke delen ethylacetaat en 25 petroleumether en gekristalliseerd uit ether^ waardoor men 220 mg van de in de titel genoemde verbinding verCreeg, smeltpunt : 200-201° C, /a/D +26,1°.

30 TussenproduCt 38: 2g-Ethoxy-3a-hydroxy-11a-( 3-methylbUtylamino )-5a-pregnaan-20-on.

Men roerde 20 g 11a-amino-2g-ethoxy-3a-hydroxy-5a-pregnaan-20-on 20-ethyleenacetaal in 200 ml ethanol met 25 g K^CO^, 1 g KaJ .en 50 ml 1-broam-3-methyibutaan en verhitte dit mengsel daarna 2k uren onder terugvloeiCoeling. Daarna verwijder-35 de men de overmaat K^CO^ door filtreren en waste met ethanol.

8103358 -33- ' i 4

Het filtraat en de wasvlóeistoffen werden met 2 Jd-HCl aangezuurd tot pïï 2, gewassen met ether en de etherwasirloeistof werd weer gewassen met M-HC1 en 3 malen met water. De water lagen werden met 2 M-NaOH getracht op pH 10 en de verkregen suspensie werd 5 2 malen geextraheerd met ether. De etherlagen werden gekombineerd, 2 malen uitgewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor 18,96 g van een schuim achterbleef, die werd gezuiverd door kolom-chromatografie en elueren met een mengsel van chloroform en methanol (19 : 1) en kristalliseren uit acetonitril. Aldus verkreeg 10 men 9,211 g van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt : 110,5-112° C, /ct/D +56°.

Tus s enprodukt 39*

Methyl 11a-amino-5«-androst-2-een-17g-carboxylaat.

15 Men voegde 1,2 g zink toe aan een geroerde oplossing van 1,2 g van het tussenprodukt 12 in 10 ml ijsazijn en roerde dit mengsel gedurende 20 uren. Daarna filtreerde men het mengsel en waste het zink met azijnzuur en water. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd verdund met 15 ml water en op 20 een pH > 9 gebracht en 3 malen geextraheerd met ether. Vervolgens werd het extrakt gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men 793 mg van een schuim verkreeg, die werd gezuiverd door preparatieve dunnelaag-chromatografie in een mengsel van methanol en 0,88 Nïï^ (50 : 1) waardoor men 449 mg van de in de 25 titel genoemde verbinding _/a/^ +57° verkreeg.

Tussenprodukt 40;

Methyl 11a-cyclohexylamino-5a-ancLrost-2-een-17g-carboxylaat.

Men voegde 4,3 ml cyclohexanon en 4,3 g natrium-30 eyaanboriumhydride toe aan een geroerde oplossing van 4,329 g van het tussenprodukt 39. in 58 ml ethanol. Na 21 uren werd een onvolledige reduktie van het iminetussenprodukt aangetoond door dunnelaag-chromatografie. Men voegde 0,5 g natriumborium-hydride toe en liet het mengsel nog 30 minuten staan. Daarna 35 voegde men een 5 % NaïïCO^ oplossing toe en extraheerde het meng- 8103358 * ' * , ' » -3k- sel 3 malen met ether. Het extrakt werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een olie verkreeg. Een gedeelte hiervan werd gezuiverd door preparatieve dunnelaag-chromato-grafie onder.toepassing van een mengsel van chloroform en metha-ip nol (19 i i), waardoor men 157 mg van de in de titel genoemde verbinding verkreeg, /a/^ +18 .

Voorheelden-deel A.

10 Voorbeeld I.

Methyl 11a-amino-r2g-ethoxy-3a-hydroxy-5a-androstaan-17B-carboxy-laat.

Mèh voegde 2tk g zinkpoeder toe aan een geroerde oplossing van 1,1 g van tussenprodukt 6 in 25 ml ijsazijn en roerde dit mengsel gedurende 6 uren. Daarna filtreerde men het , ' zink af en waste het met water. Het waterige filtraat werd 2 malen gewassen met ether en daarna met een 2 M-ÏTaOH oplossing gebracht op pH 10. Vervolgens werd het mengsel 2 malen geextraheerd met ether, het extrakt 2 malen gewassen met water, gedroogd-én 20 ingedampt, waardoor 58Ο mg van een olie achterbleef, die werd gezuiverd door preparatieve dunnelaag-chromatografie onder toepassing van methanol, waardoor men 180 mg van de in de titel genoemde verbinding verkreeg, /a/ +^6°, v 1725 cm \

JJ H13fX

25 Voorbeeld II.

, Methyl 11a-amino-3a-hydroxy-5a-androstaan-17B-carhoxylaat.

Men roerde een oplossing van 2,k g van tussenprodukt 20 in 25 ml ijsazijn gedurende ^ uren met'2,5 g zink. Daarna filtreerde men het zink af. en waste het met 50 ml water en 30 50 ml ether. Vervolgens bracht men de pH van het filtraat en de wasvloeistoffen met een 0,88 HH_ oplossing op 10 en extraheerde h malen met ether. Het extrakt werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men 1,65 g van een vast produkt verkreeg.

Een gedeelte hiervan werd uit ether gekristalliseerd, waardoor 35 men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 113-116° C, 8103358 « ‘ * -35- /a/D +38°, verkreeg.

Voorbeeld III.

Methyl 11a-amino-3a-hydroxy-2g-methoxy-5a-androstaan-17g--carbo:xy-5 laat.

Men'voegde kt9 g zinkpoeder toe aan een geroerde oplossing van 4,87¾ g van tussenprodukt 21 in 15 ijsazijn en roerde dit mengsel gedurende een uur. Daarna filtreerde men het zink af en waste het met water. De pH van. het filtraat en de 10 wasvloeistoffen werden met een 0,88 ÏÏH^-oplossing ingesteld op 10 en 3 malen geextraheerd met ether. Vervolgens werd het extrakt gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor een vast produkt achterbleef, dat uit ethylacetaat werd gekristalliseerd. Aldus verkreeg men 1,716 g van de in de titel genoemde verbin-15 ding, smeltpunt: 117-18¾° C, /a/^ +53°.

De Voorbeelden XV-XVI.

In tabel C is het bereiden van 11a-aminoverbindingen uit de overeenkomstige 11a-(2,2,2-triehloorethoxylcarbonylamino)-20 verbindingen volgens de algemene methode beschreven in de voorbeelden I-III samengevat.

Het zuiveren geschiedde door preparatieve dunnelaag-chromatografie (pj, kolomchromatografie (c) of kristalliseren (X).

25 De bereide verbindingen waren: IV. ethyl 11 ct-amino-22-ethoxy-3a-hydroxy-50i-andros-taan-176-carboxylaat, V 3-methylbutyl 11a-amino-2B-ethoxy-3a-hydroxy-5a-androstaan-17g-carboxylaat, 30 VI propyl 11 a-amino-2g-ethoxy-3a-hydroxy-5ct-andros- taan-17g-earboxylaat, VII ethyl 11a-amino-2g-butoxy-3a-hydroxy-5a-andros-taan-172-carboxylaat, VIII methyl 11a-andno-2B-hutaxy-3a-hydroxy-5a-andros- 35 taan-17g-carboxylaat, 8103358 a * 1. v t -36- IX methyl 11 a-amino-3a-hydroxy-2B-pentyloxy-5a- androstaan-17B-carhoxylaat, X methyl 11a-amino-26-hexyloxy-3a-hydroxy-5a-an- drostaan-17£-carboxylaat, 5 XI cyclohexyl 11a-amino-2g-ethoxy-3a-hydroxy-5a- androstaan-173-carhoxylaat, XII methyl 11a-amino-3a-hydroxy-2B-propoxy-5a-andros-taan-17β-carboxylaat, XIII methyl 11a-amino-3a-hydroxy-5S-androstaan-173~ 10 carhoxylaat, XIV methyl 2g-acetoxy-11a-amino-3a-hydroxy-5a-an-drostaan-17S-carboxylaat.

15 8103358 * * -37- I V^-Λ V.W. °° aw § cm co o cjooüü vo

Ql m T“' '“f _p g O 1 I IA la O -4- CM Οχ I 1 H ” Ol W O W 00 OJ r- CO · -0 ï> t— CM CO t— t— t— t— t— t— ^ Tl a ^ g) tQ o ON jfc

Q *> O O O O O O O O O « M

-J7 ON NO O tf\ CO CO CO CM MO ON ö 3 tn ro j co on to op on J· op J g <C. + + + + + + + + + + + | ra ö •P ®}

ra co 'O

M t— CO T- CO τ-1 <0\ -P" «

ö —' o\t--=tcvj cm co - vo co O

(UM m IA CO 4 CO CO CM CO CO, ΙΤ\ ΙΤ\ f*

Jj A A A « ΛΛΛΛΛΛΛ η Ο Ο Ο Ο τ- ^ CO Ο Ο CO -4 μ τ- ο1 < ^ ^ ^ ^ ^ ^ Λ 5^" ^ ^ Γ. C Ώ 1 .·» ο Ο Ο · μ ώ j J· ιλ ri ο -g -g U * ." la ££ fcM55|HHSWH X! bog § S O O ·. I I I ! 1 -g ^ .

° I : pi, (U H fL, di dt O ^ ? H 2 : o 0 0 I s a .¾ £ is n VO ^ ^ COCO £ ί Ï t— CO CO CO ~ t- t- T- o w ί J « 3 60 Ό

3 0 fH

Ih '-Bps

ol <D -P

3 in ιλ ia o ootnoLTNOO 3¾1¾

(Ö CM CM CO *- CM CM Lf\ r- O O fi M

000 >d - 3 Ö—H -rfrOOOO o r- σ\ ON W 1A Φ £j P* ,—J hfl n A A A a A " A A A A *0 ¢)

3w CM CO CO CO CO CO 4 CO 1Λ W W

•H 0 Λ Η _ -° > g (j ΐ Μ 1Λ LTN VO CO CM t—

*H0 — CM τ- J- O J-OCMOJ; J£N fjj X

W) CM VO ΙΛ CO Ο ί— OV ON CM 00 g Sj rt) (U A A A A A A A A A CM Λ {54H0

4J τ- τ- CO (O CO 4 CM lO Ol W , g P

Trt I CM 3 -P H

2 A 0 m 0 Ë p Λ ·Η 0 g>|a -g o 0 «gS § g Ö ^! ° „Is -P 0 m

_, ¢3 P

3 § £ £ 0 H 0 0 2; cl d) CM τ- 5 i2 « T, H Η ·Η "3 ra O· b» H H H *- H Η > OO M ί> Η Η1 r*« r*3 Η Η Η H * * * XÖ > Ph xxmx t-cmco 8103358 . r * ·· -38-

Vöörbeeld XV

2B-Ethoxy-3a-hydróxy-1Ί a- (3-methylbUtyIamine>) -5a-andr óst aan-173-garbonzuur.

Men verhitte een oplossing van 5Q0 mg van het pro-5 dukt van voorbeeld BI in 10 ml dioxan met 1,5 ml geconcentreerd zoutzuur en 5 ml water gedurende 5 dagen op 100° C. Daarna stelde men de pïï van het gekoelde mengsel met een 50 % oplossing van natriumhydroxide in water op 11 en extraheerde 3 malen met ether. Het extrakt werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waar-10 door de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt achterbleef, /α/π +5^·°, v 1635 cm \ 1550 cm u max 20 Mg van dit produkt werden opgelost in 1 ml methanol en deze oplossing werd met 1 druppel geconcentreerd zwavelzuur gedurende !+ uren verhit onder terugvloeien. Uit 15 dunnelaagchromatografie van het reaktiemengsel bleek dat methyl 2$-ethoxy-3a-hydroxy-11 a- (3-methylbutylamino) -5a-androstaan-17 3-carboxylaat was gevormd.

Voorbeeld XVI

20 Methyl 11a-amino-3a-hydroxy-5d-androstaan-173-aarboxylaat.

Men voegde 1 g natrium toe aan de onder terugvloeien kokende oplossing van 0,3 g van tussenprodukt 35 in 20 ml propanol-1 . Zodra al het natrium was verbruikt voegde men 10 ml water toe. Daarna dampte men het mengsel in en loste het 25 residu op.in 20 ml 2 M-HC1. Vervolgens dampte men de oplossing droog en destilleerde 3 malen een azeotroop met benzeen over. Daarna loste: men de verkregen olie op in 30 ml methanol en kookte de verkregen oplossing 3 uren met 0,5 ml geconcentreerd zwavelzuur onder terugvloeien. Vervolgens bracht men het af gekoelde 30 mengsel met een 0,88 HH^-oplossing op . een basische pH en . verdunde met .100 ml water. Het neerslag werd 2 malen geextrae: heerd met ether en het extrakt werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor een schuim achterbleef die werd opgelost in 50 ml ether. Be oplossing werd 2 malen geextraheerd met een 35 2 M-HC1 oplossing en water. Daarna bracht men de pH van het water- 8103358 , * · -39- extrakt met een 0,88 NK^-oplossing op 10 en extraheerde het neerslag 3 malen met ether. Vervolgens waste men het extrakt met water, droogde en dampte in, waardoor 226 mg van de in de titel genoemde verbinding als een schuim achterbleef, /a/^ +35°· 5

Voorbeeld 'mi 2 B-Ethoxy-3a-hydroxy-11a-(3-methylbutylamino)-5a-androstaan-178-carbonzuur.

Men voegde 0,k ml broom bij 0° C toe aan een oplos-10 sing van 1,2k g natriumhydroxyde in 16 ml water. Daarna voegde men 6 ml dioxan toe en voegde dit mengsel bij 10° C toe aan een oplossing van 1,1k g van tussenprodukt 38 in 50 ml dioxan en 16 ml water. Na 6 uren voegde men nog 10 g natriummetabisulfiet toe en roerde het mengsel gedurende 30 minuten. Vervolgens voegde 15 men een geconcentreerde HCl-oplossing toe teneinde de pH op 1 in te stellen en dampte het mengsel droog. Het vaste produkt werd geextraheerd met ether en ethylacetaat en de verkregen oplossingen werden ingedampt, waardoor 1,31 g van de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt achterbleef.

20

De voorbeelden XVIII-XXVI

In tabel D is het bereiden van de hydrochloride-zouten van de 11a-aminen samengevat.

Men voegde een oplossing van chloorwaterstofzuur 25 in water toe aan de base of een suspensie van de base in eventueel extra water en roerde het mengsel of schudde het totdat een heldere oplossing werd verkregen of geen base meer oploste.

Men vulde dit mengsel met water aan tot het geschikte gewicht of volume en filtreerde het en verzamelde eventueel niet-opgeloste 30 base, droogde en woog het, ter bepaling van de concentraties van de oplossing. Eveneens werd de pH gemeten.

8103358 ' -1*0- 13.

, Ί * Λ.

rj ΟΟ A A

ο) ία τ— cm t— ο\

y ()ΜΙ( A A A A A

0¾¾ τ- τ— τ- <3 r- τ- τ- Ο τ- Ο ^ o LA* * _3·τ- O CV1 O -3" 00 A t—

Μ n A Λ Λ Λ Λ Λ Λ A

pi, ojooacovoojojojcvi 00

Sol1 II I I o" I I CO I

1> fn — *"

4J bQ 60 M

1|i a-i'a^sS -gS'S

+3 S Η Λ Λ Λ ο δ in ο ο ο ο ο ο ο σ ο ο ρ bD Ο > Τ- τ- Τ- OJ οο οο *- LA Τ Ο Η π3 k <U U Ο λ Ο

η .μ .μ Η Α ΟΟ 0J 00 CU I I I I

Ö MgS

EH <D |3 '1 , A VO A CU -3- VO t— HH fr- A -=|· oo -3- vo 00-3--=1-

Q.ej Λ η Λ A Λ Λ Λ #» A

[>ηΞ. cUCUCUCUf-OV-d-CUCU

CO 00 00 00-3--3--=)--3--3- VOVOVOVOCVICUCUCMCU CJ\CT\OVOVOVOVO\0\0\ OO O 0 0-0 0 0 0

g AAAAAAAAA

ooooooooo ^ oo vo t- on 1 · bf Λ Λ Λ Λ ο Is s ΟΟ Ο Ο σ\ A A 00 ο iri Ow OO O O -:1- t— t— o fcQ τ- τ-τ-τ-οηΟΟτ-Ατ- <D ' •1-3

5h *H

o ϋ fi S Η P a +3 o p <D o 0 Ü Xi Tj

Tt <0 Η H

43ÖOÖ01 HH H

oSoScj > H H H M ^ Es

*> j> P O Η Η ί> > > > Η M M

H

Φ <ü

OH H

% ' Η Η Η >» H

O· HM HH HHt>> g § B B B S & ö n 0 h 8103358 % * * * -in-

Voorbeelden-Deel B.

Voorbeeld I

Methyl 2B-ethoxv-3a-hydroxv-11 a— (3methylbutylamino)—5a-androstaan-17B-carboxylaat.

5 Men voegde 2,51¼ g kaliumcarbonaat, 107 mg natrium- jodide en 6 ml 1-troom-3-methylbutaan toe aan een geroerde oplossing van 2 g van het produkt van voorbeeld A I in 30 ml ethanol en kookte dit mengsel 2¼ uren. onder terugvloeien .

Daarna koelde men het reaktiemengsel af, zuurde het aan met een 10 2M-HCl-oplossing en vaste het met ether. Men extraheerde de etherische vasvloeistof met een M-HCl-oplossing. en 2 malen met vater. Vervolgens stelde men de pH van de totale vaterfase met een 2 M-NaOH oplossing in op 10 en extraheerde 2 malen met ether. Het extrakt verd 2 malen gevassen met vater, gedroogd en ingedampt, 15 vaardoor een olie achterbleef die door kristalliseren uit aceto-nitril verd gezuiverd. Aldus verkreeg men 91¼ mg van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt :122-12¼° C, /a/^ +22°.

Voorbeeld II

20 Methyl 3a-hydroxy-26-methoxy-1 lot—(3-methylbutylamino)-5a-andros-t aan-17β-carboxylaat.

Men voegde 9*5^ ml 1-broam-3-methylbutaan, 2,9¼ g kaliumcarbonaat en 0,111 g natriumjodide toe aan een geroerde oplossing van 2,^8 g van het produkt van voorbeeld A III in 25 ¼3 ml ethanol en kookte dit mengsel 22 uren onder terugvloei- koeling. Daarna verdunde men het af gekoelde mengsel met vater en extraheerde het 3 malen met ethylacetaat. Vervolgens verd het extrakt gevassen met vater, gedroogd en ingedampt, vaardoor men een schuim verkreeg die door preparatieve dunnelaag—chromato-30 grafie onder toepassing van een mengsel van chloroform en methanol (19 : l) verd gezuiverd. Aldus verkreeg men 1,2¼ g van de in de titel genoemde verbinding, /a/ +22°, v 172¼ cm ^.

JJ IflcLX

De voorbeelden III-X

35 In tabel E is het bereiden van 11a-alkylaminoverbin- 8103358 ..........-........^ — ··.-':- ; ':·.. -- ; .-.,·· »·. ..... .. · .. - : .. >- „ . .....

j ► « fc > -42- dingen uit de overeenkomstige 11 -aminen onder toepassing van de algemene methode van de voorheelden I en II beschreven. Het opwerken geschiedde zoals beschreven in voorbeeld I (i) of in voorbeèld II (il)..

5 Het zuiveren werd uitgevoerd door prep ratieve dunnelaag-chromatografie (P) s kolomchromatografie (c) of kristallisatie (x).

In de: voorbeelden III- .VII en IX was het halogeen-alkaan r-broom-3-methyïbutaan, in voorbeeld VIII was het jood-10 propaan en in voorbeeld X 1- jood-3-methylbutaan.

De bereide verbindingen zijn: III ethyl 23-ethoxy-3a-hydroxy-11 a-(3-methylbutyl- amino)-5a-androstaan-1TS-carboxylaat, IV. methyl 2g-butoxy-3a-hydroxy-11a-(3-methylbutyl- 15 amino)-5a-androstaan-173-carbojcylaat, V methyl 3a-hydroxy-11 a—(3-methylbutylamino) -2β-pentyloxy-5a-androstaan-1T3-carboxylaat, VI methyl 26-hexyloxy-3a-hydroxy-11a-( 3-methylbutylamino )-5a-androst aan- 176-carboxylaat, 20 VII methyl 3a-hydroxy-11 a- (3-methylbutylamino) -5a- androstaan-17 {5-carboxylaat, VIII methyl 26-ethoxy-3a-hydroxy-11a-propylamino-5a-androstaan-17β-carboxylaat, IX methyl 3a-hydroxy-2g-propoxy-11a-(3-methylbutyl- 25 amino)-5a-androstaan-17β-carboxylaat, X λ methyl 3a-hydroxy-11a-(3-methylbutylamino)-5(3- androstaan-17β-carboxylaat.

30 8103358 ---—------— I * ---— - · — / ’ ' -tó- _____________ ______________.¾ 'i '§ 'i 'i 'o

*7 r\l O LP\ CM -4" VO

^9 g £ £ > £ ™ ™ g n, ö T- t— r- ^ r r ^ O O O o 0 0

?* cn VQ fc*. *z£" GO LOk O

a co'^c-^^-cuojoo 43 + + + + + + + + S cn

, !. °.* $ - £ £.3 $ S R

§> jS « ^ o o o o - O o 60 ΊΤ n | 3 0) ffl „ <3 ‘ ck <ü £>! P* P* S ^ ^ • H ü ^ (j r- d w d .ÖT-Ög-jÖ’-j^T- I-# η I (xj . ·· &3 ·« Ee£} O ** Φ ·· O ** ^ 1* N I I T— I T— | I ON Λ I OV J ,2) O W ft ^ ft ^ ft ft'-'ftüPH r-ft'-' I —

<D

lil Η H H' Η Ί=ί Η Η H

<U

| -o ^ 3 1 2 o, o , , J « -p· S5 'S f- cn -S· co l 1 ^ S Ό cn 3 o r-rR^^-mtn -+ ιτ\ Μ ί>

^ CU Μ CA Ολ Oe r- cn LfX r- VDe § -H

^ W'-' w *_ V- (M CU cn cn CO M g

<2 . M ÖO

CD I 0) &* ö ij -p 'ö

|9 « --S I

Η I H & ® ^ S I P

rt d 3 vocncnvo^ONOvo -¾¾¾

H _ *>Ö Ö O

Se cu *d M ft _öw o ir\vo o o o Ό o S5,i £ 82-cncncn^o £ $ -g <u ^ 43 rd Γ3 _ r\ 1 N— -t— CO VO CÖ Μ ö 2 g 3 ° ® °i ^ ^ ^ ^ $ % > MM CUOOT-r-CUCUVO oH(ü I λ §-s £38 IQ H 13 ij rjj

Öp 0) (ü 0> S

S1.K‘BH'hHh H'0 Π 8 s «-S3 m d d rd m Η H o <ü Q, Qi d)

g h a s H

O · H UJ ü - M W -H-rlca ggnft >SSSÖH ” w cn _ -* 8103358 * * > -1Λ- « „

Voorbeeld XI

Methyl 11 a-cyclohexylamino-3a-hyayoxy-2g-methQxy-5a-androstaan-173-carboxylaat♦

Men roerde een suspensie van 1,512 g van het. produkt 5 van voorbeeld A III in 15 ml ethanol en 1,5 ml eyelohexanon 2h uren met 1,5 g natriumcyaanboriumhydride. Daarna voegde men een 5 % NaHCO^ oplossing en vervolgens water toe. Men extraheerde het mengsel 2 malen met ether, waste het extrakt met water, droogde het en dampte het in, waardoor een schuim, achterbleef, die 10 <3-002* kolomchromatografie onder toepassing van een mengsel van chloroform en methanol (19 :11) werd gezuiverd en werd gekristalliseerd uit acetonitril. Aldus verkreeg men 1,069 g van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt : 1^3-1^5° C, /a/^ +9,5°.

15

Voorbeeld XII

Methyl 11a-cyclohexylamino-3a-hydroxy-5a-androstaan-1Tβ-carboxy-laat.

Men voegde 2 g natriumcyaanboriumhydride toe aan 20 een mengsel van 2 g van het produkt van voorbeeld A II en 2,5 ml eyelohexanon in 30 ml ethanol. Daarna hield men dit mengsel -5 uren op 21° C. Vervolgens voegde men een 5 % NaHCO^ oplossing en water toe en extraheerde het mengsel 2 malen met ether. Vervolgens waste men het extrakt met water, droogde het en dampte 25 het in, waardoor een schuim achterbleef, die door kolomchromatografie en preparatieve laagchrcanatografie onder toepassing van een mengsel van. .chloroform en methanol (9 : 1) werd gezuiverd. Aldus verkreeg men 0,763 g van de in de titel genoemde verbin-ding in de vorm van een schuim, /a/' +6 , V 1720 cm ..

JJ JflaJC

3°

De voorbeelden XIII-XXV

In tabel F is het bereiden van 11a-alkylaminoverbin-dingen uit de overeenkomstige lla-aminen onder toepassing van de algemene methode van de voorbeelden XI en XII samengevat.

35 De in de voorbeelden XIII-XXV toegepaste aldehyden- 8103358 -U5- f ketonen zijn: cyclohexanon (voorbeelden XIII, XV, XX en XXII), cyelopentanon (voorbeelden XVI en XVII), 3,3-dimethylbutyraldehyde (voorbeeld XTV), hexaldehyde (voorbeeld XVIII), t-methyl-pentanal (voorbeeld XIX ), 3-methylbutanal (voorbeeld XXI), 5 cyclobeptanon (voorbeeld XXIII), cyclobutanon (voorbeeld XXIV) en aceton (voorbeeld XXV).

De zuivering geschiedde door preparatieve dunnelaag-chromatografie (P), kolomchromatografie (c) of kristallisatie (X).

10 De volgende verbindingen verden bereid: XIII ethyl 11a-cyclohexylamino-2g-ethoxy-3a-hydro:xy-5a-androstaan-1Τβ-carbcaylaat, XTV methyl 11a-(3,3-dimethylbutylamino) -23-ethoxy-3a-hydroxy-5a-androstaan-17β-carboxylaat, 15 XV methyl 11 a-cyelohexylamino-23-ethoxy-3a-hydroxy- 5a-androstaan-173-carbaxylaat, XVI methyl 11 a-cyclopentylamino-3a-hydroxy-5“-an-drostaan-173-carboxylaat, XVII methyl 11 a-cyclopentylamino-3a-hydroxy-2f3-me- 20 thoxy-5a-androstaan-17 B-carboxylaat, XVIII methyl 2f3-ethoxy-1 la-hexylamino-3a-hydroxy-5a-androstaan-17β-carboxylaat, XIX methyl 26-ethoxy-3o-hydroxy-11 a- (U-methylpen-tyl-amino-5a-androstaan-17β-carboxylaat, 25 XX methyl 11 a-cyclohexylamino-3a-hydroxy-53-andros- taan-17β-carboxylaat, XXI methyl 2j3-acet oxy-3 ot-hydroxy-11 o- (3-methylbutyl-amino)-5o-androstaan-17 β-carboxylaat, XXII methyl 2B-acetoxy-1 la-cyclohexylamino-3o-hydro- 30 xy-5<x-androstaan-173-earboxylaat, XXIII methyl lla-cycloheptylamino-3a-hydroxy-26-methoxy-5 a-androstaan-17 £-carboxylaat, XXIV methyl 11 o-cyclohutylamino-3cuhydroxy-23-me-thoxy- 5 α-androst aan-1J β-carboxylaat, 35 XXV methyl 2&-ethoxy-3o-hydroxy-11 ct-( 1-methylethyl- 8103358 -ίΐ' aV .:·'- 'ί·ί ..-·ν:.Γ.·-^-··Λτ*>- :---.--1 :..Λ-.· · - - -V- · -.'· -, ·.- . , - ·,-.- .... .1....1.. -<..·n ι.:— _____;·:; « k y * 1 -w- amino )-5a~androstaan-1Tg-car'bQZ3rlaat.

5 8103358 * + -47- » ° 7 ........' -P ooo^a^o _

S o « O 1 0 O O I I . o I rt I

I ϊ>£ςί|£8ΏΙ§§8 II

II ss o w r- t- cno ^o *T £: ο o °cvj *νθ Λ o j· r\ η η *Q LTv Ο Ο Ο Λ Λ O O u> - \ - V “ ^ 5 κ; ? 15 ? ? $ ·νο· . -g + + + + + + + + + Μ

G

I · «n O ux < VO - o in οι «ο -* £ ^ g< J)0 ,_ ,_ ,- O'- t-CUO Ο Ο Ο Ο

s ι ι ι τ ι III II III

11. a . a , 2 , , S «, a ?. 5S< ?. =S 5

If OlÖlUI§|-!OIIOÜIOOOlOOO

N ^ OX OX ül»i ÜO Μ ox 1*1 ft OH ϋ ΟΡ<Μ üft ϋ <υ •Η g 5 3 ^ ί: 8 ^ Sw °^s % ·& Ρκ *3 ο p S Λ ο VO U-\ Ο in 5“ 5 ΙΛ Ο 0t7 °~L α~ bIw CO CU οΓ CM οΓ CM CM ΟΟ J w CJr-

(U

j? a rdv -p H in m VO Ο ΟΟ ο o\ Ol o t-^ o o cvi 1- cm Ol *- cm m w 4 -=1- OJ *- vo r-i o g _ 13 ssasssassss s - 7I . \o o\ >-·<- m co __ _

Sfe-—. o in in o ov -=r VD in co ot- °o o £ §) ο oj CVI cm oj ο οα w <μ w j-cvj cm <-

OJ

1β 0 ^ ra Η bo α> II. Β μη Η·3ηηΚ&&3 3 μ *3^0 <5 <ϊ *3! <! <ί <! <5 <ί <! ·=< ^ •ύ r-i

0) “V

η ,- CO Η Η *ϊ“ L-J nj j_j μ-j τ— Η Η ^ }>8 Μ ίχ! R ft Μ & ΧΜΧ Six! χ 1¾ 8103358 -1+8- t ft

Otmerkingen bi.i 'tabel F.

1) .Een extra opwerkings stap werd toegepast en wel als volgt:

Het produkt dat na indampen van het etherextrakt 5 werd verkregen werd opgelost in 2 M-HC1., water en ethanol en de sen · .

oplossing werduïtgewas-. met ether. De etherische wasvloeistof werd geextraheerd met M-HC1 en water en de pH van de totale waterfase werd met een 0,88 NH^ oplossing .ingesteld op 10 en geextraheerd met ether. Daarna werd het extrakt gewassen, gedroogd en 10 ingedampt, waardóór men een residu verkreeg dat werd gezuiverd.

2) Ha 18 uren voegde men 0,05 g natriumboriumhydri- de toe.

3) Na 22 uren voegde men 0,01 g natriumhoriumhydri- de toe.

15 1+) Slechts een gedeelte van het produkt werd ge zuiverd.

5) Na i+5 uren voegde men 0,15 g natriumboriumhydri- de toe.

20 Voorbeeld XXVI

Propyl 2g-ethoxy-3a-hydroxy-11 a- (3-methylbutylamino)-5a-androstaan-178-carboxylaat.

Men verhitte een oplossing van 0,9 g van het produkt van voorbeeld B I in 20 ml propanol-i. gedurende 2b uren met 25 1+ ml geconcentreerd zwavelzuur op 100° C. Daarna stelde men de pH van het af gekoelde mengsel met een 5 % NaHCO^ oplossing in op 9 en extraheerde 2 malen met ether. Men waste het extrakt met water, droogde en dampte het in, waardoor een olie achterbleef, die door preparatieve dunnelaag-chromatografie onder toepassing 30 van een mengsel van chloroform en methanol (9 + 1) werd gezuiverd. Aldus verkreeg men 0,612 g van de in de titel genoemde verbinding als een olie, /a/_ +22°, v 1720 cm_:l.

’ ' D max

Voorbeeld XXVII

35 Cyclohexyl 2g-ethoxy-3a-hydroxy-11a-( 3-methylbutylamino )-5a-andros- 8103358 - - ¢- -« · - · - . . f| .ΧΛ^^-a·.^.,^.-·»·.11»·. *- --. t ~ ' "ΊΤιιΐΚΐ ΜΙΓι·—·! * * *

II

-k9- taan-178-carhoxylaat.

Men roerde een oplossing van kf26 g van het produkt van voorbeeld B I in 30 ml cyclohexanol 1 8 uren met 2 ml geconcentreerd zwavelzuur op 110°C. Daarna bracht men het mengsel 5 met een 0,88 ΝΞ^-oplossing op een basische pH en extraheerde 2 malen met ether. Vervolgens waste men het extrakt met water, droogde en dampte het in, waardoor een olie achterbleef, die door kolomchromatografie en elueren met een mengsel van ethyl-acetaat en methanol (3 : 1) en chloroform en methanol (19 : 1) 10 werd gezuiverd. Aldus verkreeg men 857 mg van de in de titel genoemde verbinding, /a/_. +11°, v 1713 cm .

JJ 3HSX

Voorbeeld XXVIII

Methyl 11a-cyclohexylamino-2B-ethoxy-3a-hydroxy--5a-androstaan-15 17β-carboxylaat.

Men voegde 0,½ ml broom bij 0° C toe aan een geroerde oplossing van 1,2¾ g natriumhydraxyde in 8 ml water.

Daarna voegde men ¾ ml dioxan toe en voegde dit mengsel weer bij een temperatuur van 10° C toe aan een oplossing an 0,58¾ g 20 van tussenprodukt 36 in 25 ml dioxan en 8 ml water. Vervolgens roerde men het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men 2 g natriummetabisulfiet toe en na tien minuten verdunde men het mengsel met 100 ml water. De oplosmiddelen werden verwijderd door verdamping, waardoor een vast produkt 25 achterbleef, dat werd opgelost in 30 ml methanol, waarna men deze oplossing 5 uren met 1 ml geconcentreerd zwavelzuur verhitte onder terugvloeiing. Daarna stelde de pH van het mengsel met een 0,88 HH^-oplossing in op 10 en verdunde met 150 ml water. Men extraheerde het verkregen neerslag 3 malen met 30 ether, waste het extrakt met 100 ml water, droogde het en dampte het in, waardoor een olie achterbleef, die door kolomchromatografie en elueren met een mengsel van chloroform en methanol (9 : 1) werd gezuiverd. Aldus bleef een olie achter, waaruit door kristalliseren uit acetonitril 0,235 g van de in de titel 35 genoemde verbinding werd verkregen. Smeltpunt en gemengd smelt- 8103358 -50- , ¥ > punt: 110-112° C, /ct/jj +13°.

Voorbeeld XXIX

Methyl 2g-ethoxy-3ot-hyclroxy-11 a- (3-methylbutylamino )-5a-andros-5 taan-17B-carboxylaat.

Men voegde 2 ml methanol en 100 mg dicyclohexylcar-hodilmide toe aan een geroerd mengsel van 221 mg van het produkt van voorbeeld A XVII in 20 ml ether, waardoor men een oplossing verkreeg. Hieraan voegde men 10 mg U-dimethylaminopyridine toe j 10 en roerde het mengsel gedurende 72 uren. Vervolgens filtreerde men het mengsel en dampte het filtraat in, waardoor een schuim achterbleef. Deze'schuim werd door kolomchramatografie over silica en elueren met een mengsel van chloroform en methanol (19 : 1) gezuiverd, waardoor men 130 mg van de in de titel 15 genoemde verbinding verkreeg, die uit acetonitril werd gekristalliseerd, smeltpunt: 123-125° C» /a/^ +18°.

Voorbeeld XXX

Methyl 2g-eth.oxy-3a-hydroxy-11a-(3-methylbutylamino)-5a-andros-20 taan-17 g-carboxylaat.

Men voegde 10 druppels geconcentreerd zwavelzuur toe aan een oplos sing·, van 75 mg van het produkt van voorbeeld B III in 3 ml methanol en verhitte dit mengsel tot terugvloei-ing optrad en verhitte het verder nog gedurende 6 uren. Ver-25 volgens stelde men de pH van het afgekoelde mengsel met 0,88 ÏÏH^-oplossing in op 10, verdunde met 50 ml water en extraheerde 3 malen met ether. Het extrakt werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor 70 mg van een olie achterbleef, die uit acetonitril werd gekristalliseerd. Aldus verkreeg men 30 1*0 mg van de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt en mengsmeltpunt van 123-125° C, /a/^ +21°.

Voorbeeld XXXI

Methyl 2g-eth.óxy-3ot-h.ydroxy-11ct— (3-methylbutylamlnó )-5a-andros-35 taan-17g-carbóxylaat.

8103358 « * ' -51-

Men voegde een oplossing van . diazamethaan in ether toe aan een oplossing van 550 mg van het product van voorbeeld A XVII in 20 ml ether en 20 ml tetrahydrofuran. Ha 30 minuten voegde men 2 druppels ijsazijn toe en stelde de pH van het meng-tj sel met een 0,88 KH^-oplossing in op 10 en verdunde met 100 ml water. Vervolgens waste men de organische fase met water en extraheerde de samengevoegde waterige fasen met ether. De totale organische fase werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een olie verkreeg, die door kolomehro-1Q matografie en elueren met een mengsel van chloroform en methanol (19 i 1) werd gezuiverd. Het verkregen produkt werd gekristalliseerd uit acetonitril, waardoor men 57 mg van de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 123-125°, /oc/^ +21°, verkreeg.

15

Voorbeeld XXXII

Methyl 2g-ethoxy-3«-hydroxy-11a-(3-methylbutylamino)-5o-andros-taan-178-carboxylaat.

Men voegde 1 ml geconcentreerd zwavelzuur toe aan 2Q een oplossing van 500 mg van het produkt van voorbeeld A XVII in 20 ml methanol en verhitte dit mengsel 6 uren onder terug-vloeiing. Vervolgens stelde men de pH van het afgekoelde mengsel met een 0,88 HH^-oplossing op 10 en verdunde met 150 ml water. Het verkregen neerslag werd 3 malen geextraheerd met 2^ ether en het verkregen extrakt werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor een olie achterbleef, die uit acetonitril werd gekristalliseerd. Aldus verkreeg men 2^5 mg van de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 123-125° C, /a/D +23°.

30

Voorbeeld XXXIII

Methyl 11a-cyclohexylamino-3a-hydroxy-2B-methoxy-5«-androstaan-17B-earhoxylaat.

Men voegde 0,2 ml boriumtrifluoride diethyletheraat 35 toe aan een suspensie van 35¾ mg tussenprodukt 17 in 5 ml y 8103358 -52- 4 * » methanol. Daarna roerde men dit mengsel gedurende 1 uur en i+5 minuten, verdunde het met een 5 % NaKCO^-oplossing en extraheerde 3 malen met ether. Het extrakt werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor een schuim achterbleef, die 5 door preparatieve dunnelaag-chromatografie in een mengsel van chloroform en methanol (9 : 0 werd gezuiverd. Aldus verkreeg men een schuim, waaruit door kristalliseren uit aceto-.nitril 56 mg van de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 141—1 J+3° C, /a/^ +10°, werd verkregen.

10

Voorbeeld XXXIY

Methyl 11a-cyclohexylamino-3a-hydroxy-5a-androstaan-17g-carboxy-, laat.

Men voegde V70 mg diethylazotricarboxylaat toe 15 aan een mengsel van 790 mg trifenylfosfine, 0,11 ml mierezuur en 132 mg van tussenprodukt 32 in 10 ml droge tetrahydrofuran. Daarna liet men het mengsel 20 uren staan, bracht het met een 5 % HaHCO^ oplossing op een basische pH en extraheerde 3 malen met ethylacetaat. Vervolgens waste men het extrakt met 20 water, droogde en dampte het in, waardoor: een vast produkt achterbleef, dat door preparatieve dunnelaag-chromatografie in een mengsellvan chloroform en methanol (19 : 1) ten· Idèle werd gezuiverd. De verkregen olie werd opgelost’in ethylacetaat en deze oplossing werd 3 malen geextraheerd met een 2 M-HC1 oplos-25 sing en 3 malen met water. Daarna bracht men de pH van het extrakt met 0,88 HH^ oplossing op 10 en extraheerde het verkregen neerslag 1 malen met ethylacetaat. Dit extrakt werd gedroogd en ingedampt, waardoor een schuim achterbleef, die door preparatieve dunnelaagchromatografie in een mengsel van chloroform 30 en methanol (9 · 1) werd gezuiverd. Op deze wijze verkreeg men 67 mg van de in de titel genoemde verbinding, /a/^ +U°.

Voorbeeld XXXV

Methyl 11a-cyclohexylamino-3a-hydroxy-5a-androstaan-17β-carboxy-35 laat.

8103358 -------.1., .. . ^ . ..T .-».^..^1^. -«Ik -^--... «-«»-. -------- -.- - ______ * * -53-

Men stelde de pH van 16 ml chloor-iridinezuurreagens met triethylamine in op 7 en loste hierin 860 mg tussenprodukt 3¼ op. Daarna verhitte men deze oplossing 27 uren onder terugvloeiing, koelde haar af en "bracht de pH ervan met een 0,88 5 M^-oplossing op een waarde > 9· Vervolgens voegde men 30 ml water toe en extraheerde het mengsel 3 malen met ethylaeetaat.

Daarna waste men het extrakt met water, droogde en dampte het in, waardoor een schuim achterbleef, die door prep.aratieve dunnelaag-chromatografie in een mengsel van chloroform en me- 10 thanol (5 : 1) werd gezuiverd. Aldus verkreeg men 2^8 mg van de in de titel genoemde verbinding, /a/^ +6°.

De voorbeelden XXXVI-LXII

In tabel G is het bereiden van de hydro ehlori de z out en 15 samengevat.

Men voegde een oplossing van waterstofchloride in water toe aan de base of een suspensie hiervan in eventueel toegevoegd water, en roerde of schudde dit mengsel totdat een heldere oplossing werd verkregen of geen base meer oploste.

20 Daarna bracht men dit mengsel met water op het geschikte gewicht of volume en filtreerde het, verzamelde eventueel aanwezig -niet-opgeloste base, droogde en woog dit, ter bepaling van de concentraties van de oplossingen. Eveneens werd de pH gemeten.

25 8103358 -5^- _ _ _ κ, μ *+ r .F m t- no co 0 S LA LA t— OJOOOOOOOOOt— on no ο ο

Pj -¾¾ η II ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΙ1ΛΛ O V_. t-> 1-1 -1-1 θ’-·'T-'r-t T-'T-'i— 0

LTS LTS IA ITS

JX) t-CVJOJOC\JrrC-''-OinO\-=i--=|-OJOntT-^!AO^T-^ ^ cycocococococooJcoojCNicococoojcocNJcooo

•H

CQ

<U

Sn •P «"-ί

m hfl CO O IA 1— ON

§ 3 S |l|0O-4JlllllillCO-=fCOII

i> rd o ’-CO

Am

M o B bD bD ÖD M

Η Φ' 00 W) s s i a s a °.as § a s i a ί s i - o s ï a .μ O H LA * Λ f* _

O-H O OOOCVJONOOOOOOOOOOOOOO

p [5 > WWnr'Ji-r’r'r'i' t—i— i— i— OJOJJ’t— i—

fH

<D

0} > CÖ

|j gj ON ON LA I I | I I I I t— LA LA NO I I I NO NO

C5 H CO JJ'tOJJ'JVO W COt—

t-\CWCOOW(OJ-4(00’-r-4Wb-t-C\IOI

Λ fN OS λΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ cj£ S *3 U)\üoinjwwaiwoiaiwww\o4www ^ OJ r- T- (O lO 4 (ΛΟ\Ο\0\0\σΝΟ\0\0Ν0\0Ν44444

S NO NO OJ 1>- t— t— t— t— t— t— t— t— S b- w (M W W (M

0\OnONO\ONOnOnOnOnOnOnOnO\OnONO\OnOnON

ooooooooooooooooooo Λ ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΑΛΛΑΛΛΛΛΛ oooo ooooooooooooooo

00 NO (O NO CO

• - A A Λ Λ « fe bD 0τ"0ί0-4·000000000-4·0000

5 S OOOONt-OOOOOOOOOOOOJ i-OO

ÖD w· CO CO i— ON NO r-'r-'v-'t— t—t— i-> i™ r- Ol W NO »“ *“ i Φ Ο Ό

Jh 0 0) 1 > S 3 „ 1 15 ** P Η H Η Η H h.

Ö Λϋ <D HH Η Η Η H H W ^ . >

I Η ·ι-3 - Η Η Η Μ Η >·/Η|>'Ηρ<!>·Η !> H ί> H

P ö; ω ·Η ΗΗίχ!ΗΗΐχ;«><ΐβ>ΜΗ><!!χ!Η|>!>Η><5 BBflfflflfllflfflWfflWfflWflfflWWWffl Ό Η <D Η (ϋ Η Η Η Λ Η Η Η Μ Η ΗΗ 1 . ggss jHasSftissa «η> 8103358 -55- ·* * * » * « t- 0 ooo co o o\ o H Vft A * Λ Λ Λ Λ Λ g S T-T-t-T-O’-OT- ϋ

Lf\ •u t-oonOOcooj-=t- Q. Λ Λ Λ ' Λ Λ Λ Λ Λ Μ cvij-ionwiAwaï φ k Ρ 3 Μ Τί

> Ίο I I I I co ι ο I

OJ r~ -Ρ Λ Ο •Η

Is ο <υ

Μ I

Γ*Η |—I

^MüO^ïlS» ο £Η οοοοοοοο _ρ ο τ— τ-τ— r-OJ’-T-T— Φ 1β Ö ^

Η h ^ I ! I ΙΓ\ lf\ I I I

Φ Ρ Η ^ 5 Κ « α3 Φ—- 6 -—- 0\ 1Λ [- W οο J ΙΓΝ Μ Η Η Η νο ° - σι ον ον - -

Ο § £ νΒ θΓ οΓ οΓ οΤ τ- Τ—' οΓ CM

φ ^ J- σ\σ\σ\σ\νονονο (Μ t- t- t— t— t— t— t— ο\ ο\ ο\ ΟΝ ο\ ο ο ο 2 ΟΟΟΟΟ^-τ-’- οοοοοοοο

Lf\ CVi CO

« ____ > * * !SÜ0 00000^-00 ΦΒ ΟΟΟΟΟΟΟΟ φ Ο Ό-k Ρ Φ

i^g-S

I φ Η Η Η |>

BöBöiBBS

43 ö φ ·Η -. >WWsWWXp<! ,¾ £ ,2 £ . nwflflwwww Ό φ φ ,α Η 14 Η Η Η ο ηηηχ ηη ΟΟ 8103358 ,r· _ _ __ -56- r - > r * Dé voorbeelden EXIII-EXVII.

In tabël H is liet "bereiden van zouten van methyl 2&-ethoxy-3a-hydro:xy-11 a- (3-methyIbutylamino )-5ci-androst aan-1 7(3-carboxylaat sanxengevat.

5 Het geschikte zuur werd toegevoegd aan een suspen sie van 50 mg van een vrije base in 4 ml water en het verkregen mengsel werd geroerd of geschud totdat een heldere oplossing werd verkregen. Deze oplossing werd met water aangevuld tot 5 ml, teneinde een 1 % oplossing te verkrijgen waarvan de pH-10 werd gemeten.

Tabel H

voorbeeld

no._zuur_ vol, of gew. pH

LXIII citroenzuurhydraat 22,7 mg 3,65 LXIV. maleinezuur 12,5 mg 4,55 LXV ascorbinezuur 37»98 mg 4,10 LXVI zwavelzuur (0,1 M) 0,54 ml 2,90 LXVII glutaarzuur 14,2 mg 4,70 20

Voorbeeld A

Tablet - vochtig verkorreld mg/tablet methyl 11«i-cyclohexylamino-3o(-hydroxy-^ 2^-methoxy-5o<-androstaanr 17^-carboxylaat.

hydrochloride 27»0 lactose 93,0 maïszetmeel 50»0 polyvinyl pyrrolidon 2,0 natriumzetmeelglycolaat 6,0 magnesiumstearaat 2,0_ gewicht van het tablet 180,0 mg

Het steroide en maïszetmeel werden door een zeef — van 40 mesh gezeefd. Daarna werden het maïszetmeel en het ste- 8103358 r ·» Γ f' -57- roide in een geschikte menginrichting gemengd. Van polyvinyl-pyrrolidon werd een 5-10 gew/vol oplossing in water bereid» waarna deze oplossing aan het gemengde poeder werd toegevoegd en werd gemengd totdat een korrelvormig produkt werd verkregen.

5 Vervolgens werd het korrelvormige produkt door een zeef met no. 12 geleid. Daarna werden de korrels hij 50° C in een oven of in een vloeibaar bed bij 50° C gedroogd. De droge korrels werden door een zeef van 16 mesh gezeefd en door mengen in het natrium-zetmeelglyeolaat en magnesiumstearaat opgenomen die van te voren J0 door een zeef van 60 mesh waren gezeefd. Tenslotte werd het mengsel in een geschikte automatische tabletteermachine tot tabletten geperst.

Voorbeeld B

15 Tablet - direkt samenpersen mg/tablet methyl 1te-eyclohexylamino-3=^-hydroxy-2ö-methoxy-androstaan-17/S-carboxylaat. hydrochloride 27 »0 mikrokristallijne cellulose 135 s0 20 natriumzetmeelglycolaat 6,0 magnesiumstearaat 2.0 170,0 mg

Men zeefde het steroide en de mikrokristallijne 25 cellulose door een zeef van ^0 mesh. Tevens zeefde men het natriumzetmeelglycolaat en magnesiumstearaat door een zeef van 60 mesh. Daarna mengde men de poeders samen in een geschikte % menginrichting totdat een homogeen produkt werd verkregen. Dit produkt werd in een geschikte automatische tabletteermachine 30 tot tabletten geperst.

De tabletten, vervaardigd volgens voorbeeld A of B, kunnen volgens gebruikelijke methoden voor het bekleden van een dunne polymeerbekledingslaag worden voorzien. In de bekle-dingslaag kan een pigment zijn opgenomen.

' 35 8103358 f % r- ►

A

«·“ _________-5β-_ :

Voorbeeld C

Harde gelatinekapsule ' 'mg/kapsule methyl 2g-ethoxy-3a-hydroxy-11a-(3-methylbutylaminoJ-5a-androstaan-5 ITB-carhoxylaathydrochloride 90 lactose, watervrij A1,0 natriumzetmeelglycolaat h,0 magnesiumstearaat 1,0 kapsulevulgewi cht 200,0 mg 10

Het steroide werd gezeefd en in een geschikte meng-inrichting volgens een geleidélijke verdunningsmethode gemengd met de gezeefde excipiënten. Daarna werd het mengsel met een automatische werkende machine in harde gelatinekapsules van 15 geschikte afmetingen gébracht.

Voorbeeld D

Tablet - vochtig verkorreld mg/tablet methyl 2B-ethoxy-3a-hydroxy-11a-20 (3-methylbutylamino )-5ct-androstaan- 176-carboxy laathydrochloride 108,00 maïszetmeel 138,00 pölyvinylpyrrolidon 2,5 natriumzetmeelglycolaat 7»5 25 magnesiumstearaat 2,0 gewicht van hét tablet 258,00

De vervaardigingsmethode is dezelfde als die beschreven in voorbeeld A.

30 De tabletten kunnen volgens gebruikelijke methoden van een dunne- pölymere bekledingslaag worden voorzien. Deze laag kan een pigment bevatten.

Voorbeeld E

35 Intraveneuze injékties 8103358 • * -59- v r ' Λ

Bestanddelen: methyl 11α-cyclohexylanrino-3a-hydroxy-2g-metLoxy-5a-androstaan-173-carhoxylaathydrochloride of methyl 2g-ethoxy-3a-hydroxy-11a-( 3-methylbutylamino }-5a-androstaan-1 TB-carhoxylaathydrochloride 5 (equivalent aan 1 tot 10 mg vrije base) natriumchloride voldoende voor isotoniciteit water voor injektiedoeleinden tot 1 ml

Het steroide en het natriumchloride werden in wat 10 water opgelost. Indien nodig werd de pH met een natriumhydrozyde-of hydrochlorideoplossing ingesteld. Met water werd aangevuld tot het gewenste volume en men roerde totdat een homogeen mengsel was verkregen. De verkregen oplossing werd gefiltreerd en het filtraat werd in schone glazen flesjes opgevangen die door dicht-15 smélten werden afgesloten. De oplossing kan met behulp van een autoclaaf, filtreren of bereiding onder aseptische omstandig-hëdënnworden gesteriliseerd.

20 8103358

Claims (12)

1. Verbindingen met formule 1, waarin een alkyl-groep met ten hoogste 8 koolstofatomen of een eycloalkylgroep met 3 t/m 7 koolstofatomen voorstelt, R^ een waterstofatoom, een alkoxygroep met ten hoogste 6 koolstofatomen of een alkanoyl-5 oxygroep met 2 t/m 5 koolstofatomen weergeeft en R^ een alkyl-groep met ten hoogste 8 koolstofatomen of een eycloalkylgroep met 3 t/m 7 koolstofatomen voorstelt., mits indien de verbindingen Heix 5f3-waterstof atoom bevatten, R^ een waterstofatoom voor stelt en de D-homoanaloga daarvan met een -CC^R^ groep, waarin R^ IQ een hiervoor aangegeven betekenis heeft, of de 17a|3-plaats ; ·. ' v · alsmede de zuuradditiezouten daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een isopentyl-, hexyl-, isohexyl-, neohexyl-, cyclopentyl- of cyclo-hexylgroep, R^ een waterstofatoom of eer^nethoxy-, ethoxy-of ^ propoxygroep en R^ een methyl- of ethylgroep voorstellen, met een 5o-watersto£atoom, waarbij ring D een 5-ring is.

3·. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies in de’-voinm van fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten. k. Verbindingen volgens conclusie .3 in de vorm van 2Q hydrochloriden, hydrobromiden, fosfaten, sulfaten, p-tolueen-sulfonaten, methaansulfonaten, citraten, tartraten, acetaten, ascorbaten, lactaten, maleaten, succinaten, tricarballylaten, glutaraten en glutaconaten.

5. Methyl 2|3-ethyoxy-3a-hydraxy-11a-(3-methylbutyl- 2^ . amino)-5a-androstaan-178-carboxylaat, alsmede de fysiologisch aanvaarbare zuuradditiezouten daarvan.

6. Methyl 2 &-methoxy-3a-hydroxy-11a-( 3-methylbutyl-amino)-$a-androstaan-17g-carboxylaat, alsmede de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 2o 7· Methyl 1 la-cyclohe^lamino-Sa-hydrcxy^g-methoxy- lpa-androst aan- 170-carboxylaat, alsmede de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.

8. Methyl 11a-cyclohexylamino-3a-hydroxy-5a-andros- 8103358 Z> -61- ir * ^ j* taan-17 β- cartoxylaatalsmede de fysiologisch aanvaardbare zuur-additiezouten daarvan.

9. Verbindingen volgens conclusies 5-8 in de vorm van hun hydrochloriden.

10. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat , met het kenmerk, dat men tenminste 1 verbinding met formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1 en/of een fysiologisch aanvaardbaar additiezout daarvan, desgewenst met een of een aantal farmaceutische dragers en/of excipiënten, in een voor 10 een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

11. Werkwijze voor het berèiden van een steraide, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1. als gedefinieerd in conclusie 1 bereidt door (A) een overeenkomstige 11a-aminoverbinding of een 15 overeenkomstig 1la-amino-1T5-carbonzuur te laten reageren met een verbinding met formule R^X, waarin R^ een in conclusie 1 aangegeven betekenis heeft. en X een gemakkelijk verplaatsbaar atoom of groep is, (B) {indien een 23-gesubstitueerde 5a-verbinding is 20 gewenst) een overeenkomstig 2ct-,3a-epoxyde onder zure omstandigheden te laten reageren met een verbinding met formule HR^ of met een verbinding die het (R^)"* anion vormt, waarin Rg een betekenis heeft als gedefinieerd in conclusie 1, doch geen waterstof is, en daarna, indien het beginprodukt een gedeproto- 25 neerde 3o<~hydroxylgroep bevat, het verkregen produkt met een protonenbron te behandelen, (0 een overeenkomstige 11a-aminoverbinding in aanwezigheid van een reduktiemiddel te laten reageren met een monocarbonylverbinding teneinde de R^ groep in te voeren, 30 (D) (indien een 23-ongesubstitueerde verbinding is gewenst) een overeenkomstige 3-oxoverbinding te reduceren, (E) een overeenkomstige N,]J-digesubstitueerde 11a-aminoverbinding om te zetten in een ïï-monogesubstitueerde ver-..:, binding, 35 (F) een overeenkomstig 173-carbonzuur te veresteren, 8103358 -62- 16 ν» '* v ^ ν' (G) een overeenkomstige Δ -verbinding te reduceren, (iï) een overeenkomstige verbinding met een andere 176~estergroep dan de gewenste.»groep R^, (als gedefinieerd in conclusie 1) met een alkohol met formule R,OH, waarin R_ een in te j 5 conclusie 1 aangegeven betekenis beeft , flier esteren, (I) een overeenkomstige 33-bydroxyverbinding om te y I zetten, of (J) van een overeenkomstige verbinding met een beschermde 3a-hydroxylgroep de beschermende groep af te splitsen 10 en indien nodig een zuur additie zout hiervan te vormen.

12. Verbindingen met formule 2, waarin R^ éen in conclusie 1 aangegeven betekenis heeft, mits dat indien de verbindingen een 5/?-waterstofatoom bevatten, R^ een waterstofatoom voorstelt, R^ een waterstofatoom of een R^-groep als gedefinieerd 15 in conclusie 1 voorstelt en R^ een waterstofatoom of een R^- substituent als gedefinieerd in conclusie 1 weergeeft, mits tenminste een van de substituenten R^ of R,_ een waterstofatoom voorstelt en de D-homoanaloga daarvan met een -CO^R^ groep op de 17a3-plaats en zouten en inwendige ionen vormen daarvan.

13. Werkwijze ter bescherming van mensen of dieren die lijden aan of vatbaar zijn voor hartarrithmieen, met het kenmerk, dat men hieraan een doeltreffende hoeveelheid .van een of een aantal verbindingen volgens conclusies 1-9 toedient. 1U. Verbindingen volgens conclusies 1-9 voor toe- 25 passing bij de behandeling of voorkoming van hartarrithmieën bij humane of dierlijke patiënten.

15· Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/ of voorbeelden. 30 ^»3358 . COjRj • ' ΚιΗΝ''^ννΙ^\ HO''1 H COeRï R^HN' / HO Glaxo Group limited, te Londen, Groot Brittannië 81 03 358