NL8102168A - Theofyllinetablet met aanhoudende afgifte; werkwijze voor het handhaven van een therapeutisch effectieve bloedserumconcentratie van theofylline gedurende een uitgestrekte behandelperiode. - Google Patents

Description

•ί ^ i * VO 1920 *

Theofyllinetablet met aanhoudende afgifte; werkwijze voor het handhaven van een therapeutisch effectieve bloedserumconcentratie van theofylline gedurende een uitgestrekte behandelperiode.

Een aantal theofyllineprodukten met aangehouden afgifte zijn in de .literatuur beschreven en momenteel in de handel verkrijgbaar.

Er zijn twee typen, harde gelatinecapsules en tabletten. De harde gelatinecapsuleprodukten bevatten een verzameling van kleine kor-5 reltjes die gevormd zijn uit een eetbare kern zoals een non-pariël pellet welke bekleed is met alternerende lagen van actieve stof en een onoplosbaar lipidemateriaal voor vertraagde afgifte. Technieken zijn ontwikkeld voor de produktie van korreltjes met verschillende geneesmiddelafgiftesnelheden. De verschillende hoeveelheden IQ korreltjes met verschillende afgiftesnelheden in een enkele capsule te gebruiken, kan een samengestelde afgiftesnelheid van de gewenste duur een grootte worden verkregen. Deze stand der techniek is niet relevant voor de onderhavige uitvinding, maar is als achtergrond van belang. Typische voorbeelden vormen het Amerikaanse oc-15 trooischrift 3.080.294 en het Amerikaanse octrooischrift 3.782.993.

Tabletten met geregelde afgifte zijn bereid door verzamelingen korreltjes van het bovenstaand beschreven type te tabletteren of door granulaatbereiden en de individuele granules te bekleden met vertraagde afgiftebekledingen met verschillende afgiftesnelheden.

20 Het Amerikaanse octrooischrift 3.344.029 is representatief voor dit type produkt met aangehouden afgifte. Tabletten met aangehouden afgifte, welke een vetmatrix of andere onoplosbare matrix omvatten, waarin het geneesmiddel voor langzame afgifte is ingebed, zijn eveneens bekend. Typische voorbeelden voor dit type geven de Ameri-25 kaanse octrooischriften 3.402.240, 3.062.720 en 3.456.049.

Tabletten en capsules van deze typen hebben het nadeel, dat betrekkelijk grote hoeveelheden dragers of excipiëntia vereist zijn om de afgiftesnelheid te bewerken. Voor geneesmiddelen die in hoge 8102 168 * '* I-i : ~ i . - 2 - I : 4 l i ; ' ‘ doseringen en met frequente tussenpozen worden toegediend, zoals theofylline, is een betrekkelijk grote tablet of capsule nodig, öf zijn meerdere tabletten· of capsules voor een enkele dosis vereist.

Het Amerikaanse octrooischrift 3.279.995 heeft betrekking ; 5' op een gevormde pellet met een bi-concave omflensde configuratie • welke gedurende oplossen intact blijft en gedurende de oplosperio de een vrijwel uniform oppervlak biedt. Hoewel dit principe bij ï i de onderhavige uitvinding is betrokken, geldt dit niet voor de daarin -beschreven ingewikkelde vorm.

10 Aangezien een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding een gevormde tablet is, welke nagenoeg uitsluitend theofylline bevat, zijn door de uitvinders in de handel verkrijgbare theofylline-produkten met geregelde afgifte onderzocht, alsook de literatuur, om vast te stellen of reeds eerder een theofyllinetablet welke wei- 15 nig materialen zoals dragers of excipiëntia bevat, is beschreven of momenteel gebruikt wordt. Gevonden is dat momenteel verkrijgbare theofyllinetabletten en -capsules met aangehouden afgifte 17 - 52 gew.% actieve, stof bevatten en derhalve duidelijk verschillen van de voorkeursprodukten volgens de uitvinding. Aan de uitvinders is 20 geen eerdere beschrijving van het tabletteren van theofylline door compressie zonder dragers of excipiëntia bekend.

De uitvinding verschaft een nieuwe theofyllinetablet met geregelde afgifte, en een werkwijze voor het handhaven, van 'therapeutisch effectieve theofyllinebloedconcentraties in patiënten, die 25 een theofyllinetherapie ondergaan door orale toediening van de ta blet met tussenpozen tot 12 uren gedurende een uitgestrekte behan-delperiode. De tablet is niet desintegrerend van aard zodat oplassen slechts plaats vindt vanaf het oppervlak en de tablet bevat in een voorkeursuitvoeringsvorm meer dan 95 gew.% theofylline.

30 Theofylline (1.3-dimethylxanthine) heeft zich een rol als bronchodilator verworven en heeft andere therapeutische werkingen. Het geneesmiddel wordt snel geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en ondergaat gemakkelijk metabolisme en eliminatie uit het bloed. De verdwijningssnelheid varieert aanzienlijk tussen individuen:.; Daar- 35 door kunnen patiënten welke onder toepassing van conventionele do- .......8102 168 - - 3 - * 4 seringsvormen met onmiddellijke afgifte op het gewoonlijk aanbevolen doseringsschema van 4-maal per dag staan, grote variaties vertonen tussen de maximale en de minimale waarden van de theofylline-concentraties in hun bloed, welke vertaald worden in fluctuaties 5 van het therapeutische succes en in het optreden van neveneffecten.

Naast zijn invloeden op gladde spieren, veroorzaakt theofyl-line stimulering van het centrale zenuwstelsel waardoor nervositeit en plotselinge ziekteaanvallen ontstaan, werkt het op de nieren waardoor diurese optreedt, stimuleert het de hartspier waardoor zo-10 wel de contractiesnelheid als de contractiekracht toeneemt, en ver wijdt het de bloedvaten. Algemeen acht men deze werkingen verantwoordelijk voor de neveneffecten, die hoofdpijn, duizeligheid, nervositeit, misselijkheid, en braken kunnen omvatten, en voor sommige patiënten pleiten deze werkingen tegen het gebruik van het genees-15 middel tenzij de doseringshoeveelheid zorgvuldig wordt ingesteld.

Ernstige nadelige reacties welke het cardiovasculaire systeem en het centrale zenuwstelsel betreffen, kunnen optreden wan- 3 neer bloedserumconcentraties van theofylline 20 yg/cm overtreffen.

Er bestaat een brede individuele variatie in de farmokinetica van 20 theofylline. De eliminatie halfwaardetijd van het geneesmiddel varieert gewoanlijk van 3 -, 13 uren in normale mensen. Variatie in leverenzymen tussen individuen kan verantwoordelijk zijn voor de variaties in de theofyllineverdwijningssnelheid. Vanwege deze variatiemogelijkheid bestaat er niet een enkele dosering die voor aan-25 houdingstherapie van alle patiënten kan worden aanbevolen, en is.

soms het volgen van de serumtheofyllinespiegels noodzakelijk om de dosis nauwkeurig te individualiseren.

Gevonden is dat theofylline in kristallijne poedervormige vorm tot farmaceutische tabletten kan worden gecomprimeerd zonder 30 de conventionele farmaceutische dragers of tabletteerhulpmiddelen te gebruiken. Het gebruik van tabletteersmeermiddel in een hoeveelheid van 0,1 - 0,6 gew.% heeft echter de voorkeur wanneer een continue machinale tablettering wordt uitgevoerd. De tabletten volgens de uitvinding hebben de eigenschap dat ze gedurende oplossen 35 intact blijven en dus over een betrekkelijk langdurige tijdsperiode 8102168 «► * j 1 ! ; - 4 - · i r " ? i oplassen in plaats, van in een zeer Korte periode, zoals gewo'onlijk het geval is bij tabletten die bij blootstellen aan een oplosmêdium desintegreren. Door een dergelijke niet-desintegrerende gecompri-, meerde tablet te presenteren in een configuratie, waarvan het op- 5 pervlak weinig gedurende het oplossen verandert, wordt een aange- ! houden afgifte-effect verkregen. Een zo'n configuratie heeft een [ s _ zeer dunne doorsnede en nagenoeg vlakke tegenover elkaar gelegen vlakken met een betrekkelijk groot oppervlak ten opzichte van het oppervlak van de zijwanden. Ook is gevonden dat met toediening van 10 een dergelijke tablet, afgifte van een therapeutische dosis van 100 - 500 mg theofylline gedurende een tijdsperiode van 6-12 uren na inname mogelijk is. Het dumpen of de onmiddellijke afgifte van de dosis na inname zoals optreedt bij een desintegrerende tablet, treedt niët op. De uitvinding verschaft derhalve een werkwijze 15 voor het handhaven van een betrekkelijk constante bloedserumspiegel van theofylline binnen het therapeutische gebied in een patiënt, die een theöfyllinebehandeling vereist, welke werkwijze een her-haalde toediening van een dergelijke tablet met geschikte tussenpozen tot 12 uren omvat. De extremen van een minimale en een maxi-20 male bloedconcentratie, welke karakteristiek zijn bij de toedie ning van theofyllinedoseringsvormen met onmiddellijke afgifte, worden vermeden.

De fig.1 en 2 tonen resp. een bovenaanzicht en een zijaanzicht van een schijfvormige tablet volgens de uitvinding, welke 25. een logomarkering op het bovenvlak heeft en een lijnvormige insnij ding voor het in tweeën delen van de tablet op het bodemvlak heeft.

Fig.3 is een aanzicht in perspectief van een schijfvormige tablet volgens de uitvinding zonder lijnvormige insnijding of logo.

. Fig.4, 5 en 6 zijn resp. een bovenaanzicht, een benedenaan- 30 zicht en een eindaanzicht van een rechthoekige tablet volgens de uitvinding. Fig.4 toont het bovenvlak van de tablet met een logo en twee lijnvormige insnijdingen voor het in drieën delen van de tablet. Fig.5 toont het benedenvlak van dezelfde tablet met een enkele lijnvormige insnijding voor het in tweeën delen van de ta-35 biet.

8102168 i' ", ~ ”” - 5 - * 4

Fig.7 is een aanzicht in perspectief van een soortgelijke tablet als in fig.4 is weergegeven, met dien verstande, dat op het bovenvlak geen logo aanwezig is.

De gecomprimeerde farmaceutische tablet volgens de uitvin-5 ding bevat tenminste 95 gew.% theofylline en tot 5 gew.% conventio nele tabletingrediënten, maar kan volledig uit theofylline bestaan.

In een voorkeursuitvoeringsvorm bevat de tablet met aangehouden afgifte volgens de uitvinding 95 - 99,8 gew.% theofylline en voor de rest conventionele tabletingrediënten, waaronder tenminste een 10 tabletteersmeermiddel in een hoeveelheid van ongeveer 0,1 gew.% tot ongeveer 0,6 gew.%. In een voorkeursuitvoeringsvorm bevat de tablet tenminste 99% en liever nog 99,4 - 99,8 gew.% theofylline en een tabletteersmeermiddel, bij voorkeur magnesiumstearaat, in een hoeveelheid van 0,1 - 0,6 gew.%. De meest geprefereerde samen-15 stelling is 99,6 gew.% theofylline en 0,4 gew.% magnesiumstearaat" zonder dat andere ingrediënten nodig of gewenst zijn. Andere smeermiddelen zoals stearinezuur kunnen worden gebruikt, maar het effect daarvan op de oploseigenschappen zoals hier beschreven, moet zoals onderstaand aangegeven worden geëvalueerd.

20 De tabletten volgens de uitvinding hebben de eigenschap dat ze bij blootstellen aan een oplosmedium zoals water of vloeistoffen in het maagdarmstelsel niet desintegreren. Zij blijven derhalve gedurende de oplosperiode intact, en de oplossnelheid is direct evenredig met het oppervlak van een tablet op elk moment gedurende 25 de oplosperiode. Dit leidt tot een betrekkelijk continu oplossen van het geneesmiddel wanneer een tabletvorm wordt gekozen, die in totaal oppervlak weinig verandert wanneer de tablet oplost. Het oppervlak van een bol verandert b.v. evenredig met het kwadraat van de straal, en vertoont derhalve de grootste oppervlakteverandering 30 van alle tabletvormen tijdens het oplossen. Daarom zijn bolvormige of eivormige vormen die de bolvorm benaderen, voor de huidige doeleinden ongewenst.

De eenvoudigste en geprefereerde vorm van de tablet volgens de uitvinding heeft een dunne doorsnede tussen betrekkelijk grote 35 en vrijwel evenwijdige en vlakke tegenover elkaar gelegen vlakken 8102168 Λ> ·* . 1 Γ ............- . - ...... .

ί - ' - 6 - ; \ ' .

1 ί I

j ι zodat het oppervlak van de vlakken groot is in vergelijking tot f het oppervlak van de zijwanden. De minimale tabletdikte, rekening houdend met het vervaardigingsgemak en de duurzaamheid, het totale oppervlak en het gemak van inslikken, is ongeveer 2 mm. Empirisch '5. is vastgesteld, dat de maximale dikte voor een dergelijke tablet ongeveer 3 mm bedraagt voor afgifte van een dosis theofylline van * 100 '500 mg met een snelheid waardoor een bloedspiegel van 10 - 20 : 3 yg/cm bij herhaalde toediening wordt gehandhaafd. Een 500 mg tablet in de vorm van een schijf met een dikte van 3 mm heeft een 10 diameter van ongeveer 13,5 mm. Dunnere tabletten hebben een grotere diameter. Dit is gedeeltelijk de reden waarom een 300 mg tablet-grootte de voorkeur heeft, omdat kleinere breedten en lengten, gedicteerd door de beperkingen die gelden voor de tabletdikte, mogelijk zijn. Een tablet die dikker is dan 3 mm kan een oplossnelheid ' 15 vertonen, die excessief verandert naarmate het oplossen voort schrijdt. Ook kan de oplossnelheid van een dikkere tablet lager zijn dan vereist is om 100% biologische beschikbaarheid te verkrijgen. Een dunne dimensie tussen nagenoeg evenwijdige en vlakke vlakken in combinatie met een niet-desintegrerende aard karakteriseren 20 de tabletten volgens de uitvinding. De geprefereerde tabletdikte is 2,3 - 2,8 mm.

Hoewel de voorkeursuitvoeringsvorm een dunne tablet is, welke nagenoeg geheel uit theofylline bestaat zoals boven is aangegeven, is het niettemin mogelijk om de uitvinding in praktijk te brengen 25 met samenstellingen, die iets geringere hoeveelheden theofylline bevatten in combinatie met conventionele tabletingrediënten. De , extra ingrediënten worden gekozen om een tablet te verkrijgen, die gedurende de oplosperiode intact blijft, en derhalve moeten die materialen, welke tabletdesintegratie veroorzaken, zoals maiszetmeel, 3Q of harsen óf gommen, die bij contact met water zwellen, worden ver meden. Dok zijn die ingrediënten, welke snel in water of vloeistoffen in het maagdarmsteIsel snel oplossen, ongewenst wanneer ze in . grote hoeveelheden worden gebruikt omdat bij blootstellen aan het. oplosmedium putjes in het tabletoppervlak zullen worden gevormd 35 die leiden tot een verhoogde oplossnelheid. Excipiëntia welke moge- ------------81 0 2 1 6 8 ................. - - - 7 - * 1 i l ι lijk bruikbaar zijn, zijn glucose, sucrose, lactose, mannitol en natriumchloride. Onoplosbare excipiëntia in geselecteerde hoeveelheden zoals calciumfosfaat, kunnen eveneens worden gebruikt.

Voor een tablet die 95% of meer theofylline bevat, blijkt de - 5 tablethardheid niet voor de oploseigenschappen relevant te zijn zo lang de tablet niet tijdens het oplossen desintegreert. Derhalve kan elke tablethardheid, die met betrekking tot hantering, vervaardiging, opslag en inname geschikt is, in een gebied van ongeveer 8-22 SCU worden toegepast. Bij gebruik van excipiëntia en andere 10 tabletingrediënten zoals boven vermeld in grotere hoeveelheden, kan de tablethardheid een effect op de oplossnelheid uitoefenen.

Ingrediënten voor opname in een jfcablet volgens de uitvinding, worden empirisch gekozen door de oploseigenschappen van experimentele ladingen van theofyllinetabletten die de verschillende '15 ingrediënten in de gewenste hoeveelheden bevatten te meten, en ver volgens de samenstelling ingrediënt voor ingrediënt stapsgewijze te modificeren totdat de gewenste oploseigenschappen zijn bereikt. Deze empirische benadering voor het selecteren van tabletingredi-enten wordt onderstaand vollediger uit de doeken gedaan.

20 In de uiteindelijke analyse, wordt een tabletsamenstelling gekozen op basis van de biologische beschikbaarheid van het daarin aanwezige theofylline en de bloedplasmaconcentratie daarvan, welke het gevolg is van een herhaalde toediening van een uniforme dosis met tussenpozen van 6-12 uren, bij voorkeur laatstgenoemde tus-25 senpozen. De streefwaarden zijn absorptie van 90% of meer van het in een Individuele tablet aanwezige theofylline binnen 24 uur na de inname, en bij herhaalde toediening met tussenpozen van 6-12 uren handhaving van een bloedserumconcentratie van theofylline binnen het therapeutische gebied. Voor bronchodilatortoepassing is 30 het aanvaarde therapeutische bloedserumconcentratiegebied ongeveer 3 10 - 20 yg/cm . Ooses van geschikte afmetingen binnen het gebied van ongeveer 100 tot ongeveer 500 mg theofylline per dosis worden gebruikt voor bronchodilatortoepassing met een doseringsinterval van ongeveer 12 uren met desgewenst instelling op een korter inter-35 val om de gewenste bloedserumconcentratie te bewerken.

8102 168 ; ’ - 8 - .

*· .

j 'Een voorkeursconfiguratie bevat 300 mg theofylline in een rechthoekig gevormde tablet met in tweeën en in drieën verdelende insnijdingen teneinde twee of drie subeenheden van gelijke grootte te verkrijgen. Dit is uniek doordat een enkele tablet aldus dose- : 5 : ringseenheden van 100, 150, 200 of 300 mg theofylline of veelvou- 1 , den daarvan kan verschaffen, waardoor instelling van de doserings-grootte gemakkelijk is. Zijn karakter van aangehouden afgifte wordt ! > niet veranderd door toediening in de rol van subeenheden van een derde of een half van de oorspronkelijke tabletgrootte, en hij 10 geeft een continu voortdurende theofyllinebloedserumconcentratie 3 in het algemeen aanbevolen therapeutisch gebied van 10 - 20 yg/cm bij toediening in een geschikte hoeveelheid volgens een 2-maal per dag schema (elke 12.uren].

De uitvinding verschaft tevens een werkwijze voor het handha-;15 ven van een therapeutisch effectieve bloedserumconcentratie van theofylline door herhaalde orale toediening van de bovenstaand beschreven tablet aan een patiënt, die een theofyllinetherapie vereist gedurende een uitgestrekte behandelperiode. De vereiste therapeutisch werkzame bloedserumconcentratie wordt eerst vastgesteld 20 door raadpleging van de praktijk met betrekking tot de desbetreffen de onder behandeling zijnde ziektetoestand. Voor bronchodilator-gebruik wordt in het algemeen 10 - 20 yg/cm als een therapeutisch werkzame bloedconcentratie beschouwd, maar voor sommige patiënten wordt een therapeutisch effect bereikt binnen het gebied van 5 - 3 25 10 yg/cm theofylline.

Er staan experimentele methoden ter beschikking voor het bepalen van de snelheid waarmee theofylline verdwijnt en de plasma-halfwaardetijden met betrekking tot theofylline voor individuele personen. Ook staan methoden ter beschikking om de grootte van de 30 vereiste doseringseenheid te berekenen voor het verkrijgen van een bepaalde theofyllinebloedconcentratie in de patiënt uit de verdwijn-snelheid en de plasma-halfwaardetijden. De halfwaardetijd van theofylline in het bloedserum varieert tussen individuen, waarbij documentatie voor een ruim gebied bestaat. Representatieve waarden zijn 35 in de volgendei.tabel weergegeven.

8102168 - 9 - * *

Representatieve theofylline-serum-halfwaardetijden halfwaardetijd (uren) gemiddeld gebied volwassenen 5 niet-rokers 8,7 6,1-12,8 rokers 5,5 4,0-7,7 congestief hartgebrek 22,9 3,1 - 82,0 kinderen (6 - 16 jaar) 3,7 1,4 - 7,9

Therapie met theofylline vindt gewoonlijk plaats over een 10 uitgestrekte .periode van 3 of 4 dagen tot verschillende weken of maanden afhankelijk van de toestand van de patiënt. In sommige gevallen bij de behandeling van asthma, wordt de toediening gestart bij het verschijnen van symptomen en vervolgens gedurende 3 of 4 dagen voortgezet nadat de symptomen verdwijnen. In andere gevallen 15 kan de dosering op seizoenbasis plaats vinden gedurende een periode van weken of maanden, wanneer de exacerbatie van symptomen gewoon is.

Bij de tablet volgens de uitvinding is de gemiddelde aan-vangsdosis voor kinderen beneden 9 jaar 100 mg theofylline voor el-2Q ke 12 uren, d.w.z. 1/3 gedeelte van een ingesneden 300 mg tablet.

Voor kinderen van 9-12 jaar is de gemiddelde aanvangsdosis voor de theofyllinetablet volgens de uitvinding 150 mg theofylline voor elke 12 uren. Voor jongeren van 12 - 16 jaar is de gemiddelde dosis 200 mg voor elke 12 uren, en voor volwassenen 300 mg theofylli-25 ne voor elke 12 uren. Voor patiënten die een snel theofyllinemeta- bolisme vertonen, b.v. kinderen van 6-16 jaar of rokers, kan het doseringsinterval worden verkleind, b.v. tot 8 uren. De optimale doseringsgrootte en hoeveelheid kan gewoonlijk worden bepaald door observatie van de bereikte therapeutische resultaten, en de opge-30 treden neveneffecten, of kunnen bloedserumanalyses op theofylline worden uitgevoerd.

Theofyllinetherapie volgens de uitvinding onder toepassing van de unieke tablet met aangehouden afgifte welke door de uitvinding wordt verschaft, onderscheidt zich van therapie met conventio-35 nele theofyllinetabletten met onmiddellijke afgifte volgens de 8102 168 i-!-:-------

• I

: i - 10 - i I · . .

i i , * Ï t stand van de techniek.door het feit, dat het vereiste doserings- / interval gedurende een uitgestrekte behandelperiode gewoonlijk verdubbeld wordt. Dit is van groot praktisch belang omdat het normale regiem bij tabletten met onmiddellijke afgifte elke 6 uur be-; 5; handeling vereist, hetwelk een ongemak en een rem op de medewerking van de patiënt betekent. Het' door de uitvinding verschafte regiem maakt dosering met tussenpozen van 12 uren mogelijk, hetwelk niet alleen een gemak betekent maar ook een belangrijk hulpmiddel is om de medewerking van de patiënt te verkrijgen.

10 Tabletsamenstelling A, theofylline 99,6%, magnesiumstearaat 0,4%.

Men bereidde een granulaat door 300 g watervrij theofylline 3 met 45 cm water te behandelen in een mixer, gevolgd door drogen bij 60°C in een oven met gedwongen iuchtcirculatie totdat het vochtgehalte minder dan 1% bedroeg. Het granulaat werd vervolgens fijnge-15 maakt en gemengd met 1,2 g magnesiumstearaat. Het verkregen meng sel was geschikt voor tablettering op een conventionele tabletteer-machine tot een tab let hard heid binnen het- gebied van ongeveer 7 -9 SCU. De bovenstaand beschreven lading af 1000 tabletten van 300 mg of 600 tabletten van 500 mg.

20 Tabletsamenstelling B, 95,4% theofylline, 4% tabletteerhulpmidde- len, 0,6% magnesiumstearaat.

Men bereidde een granulaat uit een droog mengsel van 500 g watervrij theofylline en 10 g hydroxypropylmethylcellulose (15 cps), 3 met een waterige oplossing van 10 g povidon, USP,in ongeveer 75 cm Z5; water. Het granulaat werd vervolgens gedroogd bij 60°C in een oven met gedwongen luchtcirculatie totdat het watergehalte minder dan 1% bedroeg. Het gedroogde granulaat werd fijngemaakt en vervolgens gemengd met 3 g magnesiumstearaat. Deze gemengde samenstelling wérd vervolgens gecomprimeerd in een conventionele tabletteerpers, waar-30 door tabletten werden verkregen met een hardheid van 8-22 SCU.

De lading gaf 1000 500 mg tabletten of een groter aantal kleinere tabletten,

In vitro oplosmethode.

De oplostestmethode II zoals beschreven in USP XIX, 4e Sup-35 plement, is geschikt voor de meting van de oploseigenschappen van 81 0 2 1 6 8 ~ ' ....................

- 11-

; I

tab letten die volgens de uitvinding zijn vervaardigd. In het kort omvat de methode het plaatsen van een individuele tablet in 900 on water bij 37°C in een 1 dm oplosketel voorzien van een peddel-type agitator welke met 50 omw./min wordt bedreven. Fracties van 5 het oplosmedium worden met tussenpozen verwijderd, gefiltreerd en spectrofotometrisch geanalyseerd op opgelost theofylline onder toepassing van een golflengte van 268 nm, en een standaard referentie-kromme, tot stand gebracht door meting van de absorptie van oplossingen van zuiver theofylline met verschillende concentraties, wel-10 ke op dezelfde wijze als de testoplossing zijn gemeten.

Biologische beschikbaarheid.

Een open. enkelvoudige dosis, cross-over klinische studie met 12 normale vrijwilligers werd gebruikt om de biologische beschikbaarheid van verschillende volgens de uitvinding bereide ta-15 bletten vast te stellen. Een in de handel verkrijgbaar 'theofylline- produkt met onmiddellijke afgifte diende als referentie. 12 niet-- rokende mannelijke vrijwilligers werden gekozen waarbij de volgende kriteria als gronden voor uitsluiting van de studie werden gehanteerd : 20 a. abnormale hematologie, urinalyse of bloedchemie voor de behan deling.

b. systolische bloeddruk groter dan 150 mm Hg en/of een diastolische bloeddruk groter dan 100 mm Hg.

c. voorgeschiedenis met ernstige fysische of mentale ziekte.

25 d. bewijs voor maagdarmkwalen (d.w.z. ulcus pepticum of ulcus duo- deni. colitis, terugkomende diarrhee), e. voorgeschiedenis van hepatitis of leverdisfunctie.

f. diabetes mellitus g. thyroïde kwaal 30 h. voorgeschiedenis van attaques i. inname van medicijnen in de 7 dagen die aan de testperiode vooraf gaan, en/of een xanthine bevattende medicatie gedurende de 15 dagen die aan de testperiode vooraf gaan, « j. inname van xanthine bevattende voedingsstoffen (koffie, thee, 35 chocola, coladranken) gedurende 24 uren voor de testdag.

8102168 j : ’ ; - 12 - ί

De personen vastten vanaf het naar bed gaan de nacht voor i de testdag tot nadat het 4 uur bloedmonster is getrokken. Een lich- j te maaltijd zonder koffie, thee, chocola, coladranken, boter of room werd na het 4' uur monster verorberd, en opnieuw tussen de ! 5 10 uur en 12 uur monsterverzamelingen. De deelnemers meldden zich | bij de testeenheid voor 6 uur na de middag pp de· dag vóór de test- I. dag om de volgende 32 uur intern te blijven.

; Een enkelvoudige dosis van een van de testtabletten werd 3 aan een persoon toegediend met 100 cm water op 8 uur voor de middag 10 van de testperiode. Voor elke persoon werd een cross-over testperio de met de theofyllinereferentiestandaard met onmiddellijke afgifte gebruikt. Testperioden waren door perioden van 1 week gescheiden.

3

Bloedmonsters van voldoende volume om 5 cm plasma te leveren, werden onmiddellijk vóór de toediening van geneesmiddel en op een .15 kwart, een half, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16 en 24 uur daar na getrokken. Plasma’s werden op theofylline geanalyseerd met behulp van de hogedrukvloeistofchromatografische methode van Weddele en Mason, J. Pharm. Sci., 1976, 65 : 865. Men maakte een grafiek van de plastmatheofyllineconcentratie tegen de tijd. De op-20 pervlakken beneden de krommen geëxtrapoleerd naar het oneindige, werden bepaald met een standaard mathematische methode, en gebruikt om het percentage biologische beschikbaarheid te berekenen door vergelijking met het oppervlak beneden de kromme van een testtablet met het oppervlak voor de referentiestandaard met onmiddellijke 25 afgifte.

In vitro oplossing en biologische beschikbaarheden werden volgens de bovenstaand beschreven methode bepaald voor vier schijfvormige tabletten en één rechthoekige tablet met de in de onderstaande tabel weergegeven samenstellingen, terwijl ook de resulta-30 ten in de tabel zijn vermeld. De oplosgegevens voor een tweede soortgelijke rechthoekige tablet zijn eveneens in de tabel aangegeven.

: 81 0 2 1 6 8 ......................

- 13 - I ·—> 0 c χι xj 0

Ή U

0 m a jz x:

O fit O O B O CD

mocMr^aoïOJico h m ή ωχι c O X rl i—I Ή O -C oV •HU'—' 03 03 □ I cn <r i i i c i - I 03 03 03 0 o 9- ω

1 C jéC O

03 0 P

6IJ rf bO 0 Ό C. > ^ > •h o | o co co m in ή o

03 , I ca ca CO 03 CD 03 XI U XJC

ïï I T-} 03 τ-J (D

t: Ή bQ -H bO

π c m c 03

Sc 03 iH 03 +> n m C 03 C ,

OOlOltl'Nt3tUl -HM ή P

t) o * cn tn ia cv rv r-* w _e (Μ I OP 0 0 Ü ~ XJ 2 -a -o m λο c m c g w ω ω -p f-. 1—i rH i—i 03

ΜΟΙβΝίΟΚΙΠΙίΙ 03 03 03 -C

03 c · I n n co cf cr t xi xi o o ' ω o o o “o i o i c M H -p c -p 0

O q. in I ui i i o «n 0 _SP

«H O » «H n N CM c M c c

nol Ή 03 Ή *H

5 -H XJ

·“ ε 03 ε ή c u ε xi e c c 010 2 05

.p -P r-' 03 rH 03 . 03 03 O. «TC

bO 03 03 S * ' % - O t-Hul

£Γ"ΗΕΕ·ΗγΗιΗΧ + Η CO CO

•H H Ο- Η rt H rH _S _ ® tn 10 -H 03 03 03 Ή "0^ m I— -Π -P bfl -P c o ^ Ό -O C X3 03 t)0 X| 0 ·Η 0 <H ·Η

O 0 Ό 03 03 να I P -ro P XI

+j XI ·Η XI 03 ΟΟ3Ο3ε®03ΓΊΙί31Ιΐα3 C 03X3 ft H4»E ' ' » ' ' « =2 c' T1. r

p XX- CO CM N N CM p) EC | f< C

•H 0 ·Η £ -Η ε XI -H

>ί-τΐ CO 0 ¢0 C TD

/— * XJ * Ή C

w co c co a

1-10 H C O rH 0 -P

Ό 0 0 0 CD g, -H C +J XI +3 « bfl

0 -H bO bO C

JZ H C 0 C 0 0

.Η H 0 -H 03 rH

0 >·— oaoooa ή p -h^u ocpboooaooa xi ® ° >αειησ303σ3<πιη - «γην ο 0 >—> ε c ε > a x: P -η p ; r $3 Ο O 0 .s£ -1- 3> «. > J<C 0

C -i£ H

C 0 C 0 >

tjn -H U Ή H

C C > 0 1 J BO 0 bfl C Ή Ή 3 T-J 0 0IH<<<<<DD J>£ t-) Ό 0

E 0 0 Ή 0 rH

0 -p ON a c > rn m JO -C 0

+3 0 -P > C

jj .c xi x: 0

m U U C bO

H . 0 Q. 0 Ό 0

XI O Hr—I rH .—I CM H P Ο P V33 <H

0Z tncooooa·-» 1— O iH rH CM CM «Η X + 8102168 J ί Γ“ “ ” ~ — I * I : -ΐ4- ' { i '

Tablet 051 met een dikte van 3,8 mm, welke echter voor het overige aan de uitvinding voldeed,bMek'.een biologische beschikbaarheid van.76% van die van een conventionele tablet met onmiddellijke afgifte te hebben. Modificatie van de samenstelling van deze tablet ί 5 · door opname van een kleine hoeveelheid hydroxypropylmethylcellulo se als tabletdesintegreermiddel, en povidone als granulatie-ingre-diênt zoals getoond in tabel 111 leidde tot een biologische beschik- 1 t ! baarheid van 86%. Eik van de tabletten 181, 191 en 201 had dezelf de samenstelling, maar verschillende tabletvormen en dikten, zoals 10 in de tabel is aangegeven. Elk vertoonde een biologische beschik baarheid van meer dan 90%. Deze tabletten en tablet 202 vormen voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding.

Het is significant en verrassend, dat tablet 201, een rechthoekige tablet met tegenover elkaar gelegen, in twee delende insnij-15 dingen op de zijwanden en tegenover elkaar gelegen, in drie delende insnijdingen op de vlakke vlakken, nagenoeg dezelfde in vitro oplossnelheid vertoonde als in de bovenstaande, tabel is aangegeven, of . nu de intacte tablet, de in tweeën gedeelte tablet of de in drieën gedeelde tablet voor de meting werd gebruikt. Hoewel in de samen-20 hangende Amerikaanse octrooiaanvrage 24.139, thans Amerikaans oc trooi 4.215.104 (29 juli 1980, derhalve niet tijdig) rechthoekige tabletten beschrijft, die op verschillende vlakken zijn ingesneden voor naar keuze in tweeën of in drieën delen door breken met de hand, wordt daarin niet gesuggereerd dat een dergelijk patroon ge-25 schikt zou zijn voor een tablet met geregelde afgifte. Binnen de enge beperkingen van de uitvinding heeft echter het in drieën of in tweeën delen van een theofyllinetab\et welke 100 - 500 mg theofylli-ne bevat, met nagenoeg vlakke vlakken, en een dikte van 2 - 3 mm geen praktische invloed op de oplossnelheid. De volledige inhoud 30 van de bovengenoemde Amerikaanse octrooiaanvrage 24.139 en van de samenhangende Amerikaanse octrooiaanvrage 121.615, thans Amerikaans octrooischrift 4.258.027 (24 maart 1981, derhalve niet tijdig) wordt hier door verwijzing opgenomen.

Onderzoek van ♦tabletingredienten.

35. Tabletten werden bereid zoals bovenstaand beschreven voor 81 0 2 1 6 8 ................ " ' . - 15 - f - t samenstelling A, welke echter verschillende hoeveelheden magnesium-: stearaat bevatten; alsook 250 mg watervrij theofylline. De tablet ten werden schijfvormig uitgevoerd, met een diameter van 10,3 mm en een dikte van 2,5 mm. De in vitro oploswaarden voor elk werden 5 bepaald zoals boven beschreven, en de verkregen resultaten zijn in onderstaande tabel weergegeven:

Effect van magnesiumstearaat op het oplossen

Magnesium- percentage dat opgelast is stearaat (gew.%) 0,5 uur 1 uur 2 uur 3 uur 4 uur 5 uur 6 uur 10 _ _ _ _ _ __ _ _ geen 28,4 51,5 82,2 93,7 95,3 0,3 22,2 41,1 70,1 86,1 93,8 94,5 95,8 0,4 20,0 36,4 62,3 80,1 89,9 95,7 97,0 0,5 20,0 34,4 58,9 75,2 84,7 91,4 ' 94,9 15 0,8 14,7 25,0 41,6 54,3 64,4 71,8 78,9

Het is duidelijk dat vergroting van het magnesiumstearaat-gehalte de oplossnelheid van de tablet vertraagt. Hoewel de voor de bovenstaand.beschreven tabletten verkregen oplossnelheden aanvaardbaar waren, behalve die welke 0,8 gew.% magnesiumstearaat bevat-20 te, werd als voorkeursgebied 0,3 - 0,5% magnesiumstearaat, liefst een hoeveelheid van 0,4% gekozen.

De bovenstaand beschreven methode voor het evalueren van de invloed van magnesiumstearaat op de oploseigenschappen van de verkregen tablet kan worden toegepast voor het onderzoeken van ande-25 re tabletingrediënten, waarvan het wenselijk kan zijn om ze in een tablet welke volgens de uitvinding is vervaardigd, op te nemen.

Men kiest die ingrediënten, welke een tablet verschaffen die aan de volgende oploskriteria [percentage dat opgelost is) onder toepassing van de bovenstaand beschreven test voldoen: 0,5 uur tot 35%; 30 1 uur 30 - 54%; 2 uur 55 - 89%; en 4 uur 83 - 100%. De bij voor keur gehanteerde oploskriteria zijn 0,5 uur tot 40%; 1 uur 35 -60%; 2 uur tenminste 60%; en 4 uur tenminste 85%.

Een lading tabletten die vervaardigd was als boven voor ta-bletsamenstelling A, theofylline 99,6%, magnesiumstearaat 0,4%, is 35 beschreven, bleek een iets lagere oplossnelheid te hebben bij het 8102168 r—^----- “ ' ' ’ - 16 - t ! 4 uur interval,. 79,9%, in vergelijking tot de bovenvermelde 4 uur streëfwaarde van 83 - 100%. Een aantal van deze tabletten werd met een geschikte molen fijngemaakt. Twee gedeelten van de verpoederde · | tabletten werden vervolgens verdund met theofylline dat geen extra ‘ 5 ; magnesiumstearaat als smeermiddel bevatte in een hoeveelheid van ; 1 gew.dl verpoederde tabletten op 1 of 2 gew.dln smeermiddelvrij : theofylline. Deze mengsels gaven rechthoekige tabletten bij compri- * meren zoals boven beschreven, welke 0,2 resp. 0,13 gew.% magnesium stearaat bevatten. Een gedeelte van de vermalen tabletten werd zon-10 der toevoeging van theofylline eveneens getabletteerd. De oplos eigenschappen van deze drie ladingen tabletten werden vervolgens volgens de bovenbeschreven methode met de volgende resultaten bepaald :

Oplossen van 300 mg theofyllinetabletten met geregelde Ί5 afgifte, welke geringe gehaltes magnesiumstearaat be- vatten

Oplossen, percentage dat opgelost is (gemiddelde van 6 tabletten] 0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 , —— 20 oorspronkelijke tabletten 20,9 35,6 56,4 - 79,9 vermalen en opnieuw gecomprimeerde tabletten1 19,0 30,4 46,9 - 68,7 vermalen, verdund 1:1 en opnieuw gecomprimeerde tabletten2 23,4 39,8 63,1 - 91,5 25 vermalen, verdund- 1:2 en opnieuw gecomprimeerde tabletten3 28,9 50,7 78,6 96,1 102,5 1] 0,4% magnesiumstearaat 2] 0,2% magnesiumstearaat 3] 0,13% magnesiumstearaat

De resultaten tonen dat opnieuw tabletteren van niet-verdunde vermalen tabletten de oplossnelheid vertraagde. Verdunning van de vermalen tabletten met smeermiddelvrij theofylline gevolgd door opnieuw tabletteren verhoogde de oplossnelheid. De vermalen, verdunde 35 en opnieuw gecomprimeerde tabletten die 0,13 resp. 0,2 gew.% magne- ----------8102 168 ί-! —— ---—— i ; - 17 - <1 , r / siumstearaat bevatten, lagen goed binnen de bovenvermelde nage streefde oplosgrenzen.

Biologische beschikbaarheid, meervoudige dosis-onderzoek.

. Tabletten met geregelde afgifte volgens de uitvinding (voor 5 , deze studie aangeduid als produkt B) met de samenstelling en vorm van tablet No.202, waarnaar in de eerste van de bovenstaande tabellen is verwezen, werden op hun biologische beschikbaarheid bij meervoudige dosering vergeleken met een in de handel verkrijgbare theofyllinetablet met onmiddellijke afgifte Cvoor deze studie als 10 produkt A 'aangeduid). De meervoudige dosis-studie werd uitgevoerd volgens een twee perioden, willekeurig cross-over, open label ontwerp en maakte gebruik van 18 normale vrijwilligers. Elke vrijwilliger werd geëvalueerd met een fysisch onderzoek,medische voorgeschiedenis, complete bloedchemie [inclusief differentiële witte 15 cellen telling en standaard medische analyse-12) en urinalyse.

Slechts die vrijwilligers werden aanvaard voor de studie, die aan de volgende kriteria voldeden; a. niet-rokende mannelijke personen van 21 - 40 jaar, b. in uitstekende gezondheid op basis van voorgeschiedenis, fysisch 20 onderzoek, en de bovenbeschreven proeven, c. geen voorgeschiedenis van drugs of alcoholmisbruik, 3 d. plasmatheoFyllineverdwijning groter dan of gelijk aan 2,7 dm /uur en plasmahalfwaardetijd minder dan of gelijk aan 9 uur, zoals bepaald in de voorafgaande testdosisfase van de onderstaand be- 25 · schreven studie, ë. gewicht tussen 63,5 en 90,7 kg en binnen 10% van het normale gewicht, gezien de lengte, f. geen theofylline bevattende medicatie gebruikt gedurende 15 dagen voorafgaande aan de studie en geen andere medicatie van enige 30 aard gedurende 7 dagen voorafgaande aan de studie.

De dosering werd voor elke persoon in een voorafgaandetest-dosisfase geïndividualiseerd, waarbij de verdwijnsnelheid en de halfwaardetijd van het theofylline in het bloedplasma na een enkele dosis werd vastgesteld. Een enkele orale 400 mg dosis van produkt A 35 werd ingenomen op ongeveer 8 uur voor de middag na 12 uur vasten.

8102 168

> V

γί-: : 1 ' : ' I ! - 18 - I 1 ! 1 : ; 3

Het medicijn werd met 100 cm water ingeslikt en gedurende 24 uur ‘ vóór of 24 uur na de testdosis werd niet toegestaan dat chocola, ' thee, koffie, coca cola of andere caffeine bevattende voedingsmidde- i len of dranken werden genuttigd. De personen vastten gedurende 2 3 j 5 uur na de testdosis en 5 cm bloedmonsters werden verzameld net ; vóór het inslikken van de testdosis en 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9,' j 12, en 24 uur na de testdosis. Plasmathecrfyllinespiegels werden uit ! ; elk van deze monsters gemeten en de gegevens werden gebruikt voor het bepalen van de verdwijningssnelheden en de plasmahalfwaardetij-10 den. De geschikte testdosis voor elke persoon voor het verkrijgen 3 van een gemiddelde continu durende plasmaconcentratie van 13 yg/cm en een piekplasmaconcentratie van 15 yg/cm3 werd vervolgens berekend. De volgende tabel bevat klinische informatie voor elk van de 18 deelnemers, inclusief de grootte van de dosering zoals vastge-15 steld voor gebruik in de meervoudige dosis-studiefase, en een aan- ; tekening over de waargenomen nadelige geneesmiddelreacties.

8102f68 1 , » ; - 19 - ** t l ' Ώ Ώ a 3. a £ ? 3 2 ° a a a 2 ° 2 2 r4 x: -c -c 0 ' ' ' 0 m 3 S3 * Μ m 2 2 3 5 c 5 5c m 2 -o I? I? 1? m 0 T-ι 3 3 ll c j] 11!IÏ11!111it III. Ef

a c C -C

(0 j t-j 0 O -H -H J3 fj a Q.

m Ό T3 " CD ci. u_ 0

XI Ö O -M

XI 0 O ««-

d .c .c -H

E bO

03 % * cj- 03 ω -a xi ®

t* D3 < ^ -H

03 C 0 QJ 0 ε ο ω 2 n CD MC ^ τ-) c _ "d ^ JEL ·<—} ό ή

H 0 H * J 1 J -( H

0 £50 CD "riTj 3 rH i-i Ο Ή Ό Q- Q- 0 0 0 Ξ S I ësïooSo §000^0000 I 2 2 II S!a a a . a a s a 1 a a a| u a □ O I 4-3 >0 0 xi in e 3 en 0 cioxj oaoaoooaaoaooaao Sjj T, 2 n 0000000000000000 2„ 0 -hoSS SoSScDCDincDCD-o-co^tncocoun 1 ^-0 E JD r-l J3 (4 0 0

O 4J

tj. O I ^ C 0 _ 1 0 H Q XI < c m 0 hil Tl OOOOOOO 0OOOOOOOOO O 0 2 2 2?2 SaSSooin^ooooinootnin 0x1 a ©So- £°cNCvjn°<NpcncMcncvjcMcncn<NCM <n ω

0 jQh (4 1 -H

ri 0 0 c u C ω £50 0 * . ti_ . Cj— ¢4 «-· I 0O0 ^ h-n k n < m < < co < <00ρ0<<< ί<5 > q 0 <CO<[ntn<CQIDCn<<<<tE10QCQ<-Q< > Q 0 xi £ s u·-» oocM corN.cnoinincMtnini^i^is.c^o ^

3 aintarvcCi^ocomaDcnaMi^CMiotn S-S

0w Ot\CQr^f^.r^£OCDfN.CDrv.CQrxrv.rxCQCQ COXJ

0 C

•H

0 ω omounoa intnooocooococniri Ξ **- c£ oi^caaocococoi\corv.ogoor^cQ^. ® „ -« ~ 3 0 g3> ^ S ^ SS SS ij ^ S S " S S ^ s g -I -p £ 0

XI

d r-CMcn'ï-LncDrNOciDO^-icsin^cficar^ 2« X; ,—t <—I r—I <—I I—t 1—C ·—I —I ΟΛ 81 02 168 Γ—ί-- i 1 I ; - 20 - · t ; j i

De personen werden vervolgens ingedeeld in een van twee ge-: lijke groepen volgens een willekeurig schema. De ene groep kreeg produkt A op een doseringsschema voor dag 1 tot dag 4, waarbij zij hun medicijn oraal om. 8 uur vóór de middag en 2 uur na de middag ; 5. 8 uur -na de middag en 2 uur vóór de middag en om 8 uur vóór de I middag op dag 5 innamen. De.personen die produkt B kregen, namen ; hun medicijn oraal in om 8 uur vóór de middag en 8 uur na de mid- I dag op de dagen 1 - 4 en om alleen 8 uur vóór de middag op dag 5.

Op de dagen 6 en 7 werd geen medicijn toegediend, welke dagen 'dien-10 den om de voorgaande medicatie uit te wassen, waarna elke deelnemer werd overgeschakeld op het andere testprodukt, dat volgens het bo- r venstaande elke 6 uur of elke 12 uur schema werd toegediend. Alle 3 medicijndosis werden met 100 cm water ingeslikt. Bloedmonsters werden zoals in onderstaande tabel is weergegeven, verzameld. Xn 15 elk geval werden de 8 uur 's morgens, 2 uur 's middags en 8 uur : ’s avonds monsters voor de toediening van medicijn genomen.

Bloedmonsterschema

Produkt Dag tijd van de dag _ _ a.m._ _p.m._ 20 A 3 8, 2 8 4 8, 9, 10, 11, 12 2, 8 5 8, 9, 10, 11, 12 2, 4, 6, 8 6 8, 12 B 38 . 8 25 . 4 8, 9, 10, 11, 12 2, 4, 6, 8 5 8, 9, 10, 11, 12 2, 4, S, 8 6 8, 10,. 12 2, 4, 6, 8

De plasmatheofyllineconcentraties werden door analyse vastgesteld en de resultaten welke in de volgende tabel zijn getoond, 30 werden berekend: 01 0 2 1 6 8 : ; - 2i - , ί i . Ο 00 1-) % « * * £ Lf} CO If) 0

x «Η CO CD 03 CO

Q E CM , +1 ε +1 t- x I c <—> I t) cn v v .

ijl ε ε ο os co cm •η α - u o '* ** a 7 \ ιν r*. m £ ffl X Μ +I +1 Ο ji£ 0 ι c tj , εw ! οΓ

r-i r~) Wc V CM _ CM

>»0 x η r^cn «

q_ "Π C ' ' * CM

□ Ό -Η S& O r-i O

0 *r) £3\ +1 ^+1 £ £ CJ '

** o «D CO 03 CM

c x ε * ' > * cc XV» in cm m co >© m ui <-) . 1-1 +1 EJs +1 XJ _ CJ w •ri CO JT* ^ . r* o co tn ^ c J= -p x ε ^ <=> ® t< Ji£ 03 U * » t, 0 0 03 \ CM CO 2

out] a ω <-> ^ S

J3 O C CJ 3v» °

Ji t. O +* •ri Q.+3 _ J=w 0)1 » o 0 a im (Π 0 Q i-l Ή g ® 0^ ^§s | £ « « « | g%5 ^ Μ·°·α “ " ί ί ί i ΙΞ1 - 13 5 S S 5 s £ c £ c n g 31°¾¾ ;s as, § : s s ? s j r J <f . 1—I .-) + C 0 C C 0 3¾¾ r- +1 1 c -r) ο ο ή ® n £n w 1 □ 4J u u -p «-) ffl C ~ 0 0 0 0 0 0 2 0 t·. ε ε us.

Μ0^·| ε ·Ρ 0 0 +3 Ή

Q jJ £·* I C ^ 03 C 03 tO £ X

jC Ο ti 11 C ,2 8 η. α_ 2 I

00001-10 CM CO - r-t CD Ο. Q. CJ Ε 0 ε "□ 0 +J -) k ’-i CLmmmnjj booocm:! m n .2 .2 8 "a

,-1 J— C« Q 1-4 *S W Q3 CJ i-H U U

3 § a ^ <g g g ® TJJW ccfcc _ n ij O I f-4 03 *H *H 03 ^ > 03 03 "0*0 m JH I? fc “ -P 03 ? 3 Ε P 3. 3 0J3CJ-00 O C CL £= c □. +-> ® 10 t) 0 Q1 JC " tn 0 „ m m m m ς;+3Μ 0 η ή λ μ a . JJ .2 -2 -2 -2 •h 0 <h -π ε «-· -^52222 P 4J i-) 03 w 0 ι—) 1—i r—i ι—I r-l m O 0 O 1-)00000 cD-PöOTj > ό S B 5 2 t, 0 0 ο Ή Ό

0 τ) *H t) *r) *H

c a ε ε ε ε ε m Q. 0 0 0 0 0 η ^ α ω ω ω ω ω 0 ο ω ω ......

4J ο] ι-) ι-) I I I I I I

C U - S 0 5 < a •g a t? m x c x x 3 CJ fl] ID rl 10 (0

S a c 3 & uEuEuE,-E

t 8102168 ·* tr i T " ‘ ” i * *“ i ; I . - 22 - l - I , 1 ' i

Gegevens voor slechts 16 van de 18 personen werden gebruikt, , i omdat twee personen, waarvan de één produkt A en de ander produkt B. had gehad, de studie afbraken vanwege hoofdpijn of misselijkheid.

Dosering met de tablet met aangehouden afgifte volgens de | 5 ' uitvinding (produkt B) elke 12 uur leidde tot ongeveer dezelfde ge- j > middelde stabiele toestand en maximale plasmatheofyllineconcentra- - ties als bereikt werd bij dosering met het in de handel verkrijgbare preparaat met onmiddellijke afgifte (produkt A) met 6 uur intervallen. Een groter verschil tussen de maximale en minimale plasma-10 concentraties werd bij het produkt B waargenomen, maar dit verschil werd niet groot genoeg geacht om het klinische gedrag te beïnvloeden. De oppervlakken beneden de plasmaconcentratie tegen tijdkrom-men en de maximale theofyllineconcentraties die in het bloedplasma voor elke behandeling werden waargenomen, waren statistisch gezien 15 niet verschillend. De resultaten van deze studie tonen duidelijk aan dat produkt B volgens de uitvinding bij toediening op een 12 uur doseringsschema leidde tot plasmatheofyllineconcentraties die vergelijkbaar waren met die welke verkregen werden met produkt A, een in de handel verkrijgbaar preparaat met onmiddellijke afgifte, 20 wanneer dat werd toegediend op een 6 uur doseringsschema. De be reikte plasmatheofyllineconcentraties lagen binnen het algemeen 3 aanbevolen therapeutische gebied, van 10 - 20 ijg/cm . Teneinde dit laatste punt verder te illustreren, zijn de gemiddelde theofylline-plasmaconcentratiewaarden, die op.de verschillende tijdsintervallen 25 na de ochtenddosis op de dagen 4 en 5 (condities van stabiele toe stand] met de huidige tablet met. aangehouden afgifte (produkt B) werden bereikt, in de volgende tabel weergegeven.

“8102168 - 23 - ί ί " 3

Gemiddelde theofyllineplasmaconcentratie Cgg/cm 3 uren na de dag 4 dag 5 8 a.m. dosis 0 10,8 10,0 5 1 11,8 11,5 2 13,4 12,9 3 14,8 14,6 4 15,6 15,0 6 14,8 13,9 10 8 13,2 11,8 10 11,2 10,2 12 9,5 8,6

De hogere waarden op het moment 0 (vóór de dosis van 8 uur 's morgens] lijken te wijzen op een dagelijkse variatie in de ver-15 wijdering van theofylline door het lichaam.

8102168

Claims (30)

1. 3 C ' -Η"------~--’ i 1 ! - 24 - „ ί * ; I 1 * » · j 1 - ί , · 1 ; 1. Farmaceutische tablet voor aangehouden afgifte van een the- ( i rapeutische dosis theofylline gedurende een doseringsinterval tot ί· 12 uur na inname, omvattende 95 - 99,8 gew.% theofylline, en voor ' de rest conventionele farmaceutische tabletingrediënten, zodanig • 5 gekozen, dat een tablet wordt verkregen die tijdens de oplosperio de intact blijft, welke tablet een paar nagenoeg vlakke tegenover elkaar gelegen, door zijwanden verbonden vlakken heeft en een dikte van 2 - 3 mm heeft,
2. 2. Farmaceutische tablet volgens conclusie 1, welke bij toedie- 10 ning aan een volwassen mens met opvolgende intervallen van 12 uur 3 een continue bloedserumconcentratie geeft van 10 - 20 yg/cm theofylline gedurende genoemde intervallen.
3. 3. Farmaceutische tablet volgens conclusie 1, welke 100 mg - 500 mg theofylline bevat.·
4. 4. Farmaceutische tablet volgens conclusie 1, met een dikte van 2,3 - 2,8 mm.
5. 5. Farmaceutische tablet volgens conclusie 1, welke 0,2 - 0,6 gew.% magnesiumstearaat als tabletteersmeermiddel bevat.
6. 6. Farmaceutische tablet volgens conclusie 1, welke 0,3 - 0,5 20 gew.% magnesiumstearaat als tabletteersmeermiddel bevat.
7. 7. Farmaceutische tablet volgens conclusie 1, welke in hoofdzaak bestaat uit 99,6 gew.% theofylline en 0,4 gew.% magnesiumstearaat .
8. 8. Farmaceutische tablet volgens conclusie 7, welke 300 mg theo- 25 fylline bevat.
9. 9. Farmaceutische tablet volgens conclusie 1 of 8, welke een in twee delende insnijding op een van de vlakke vlakken heeft en een paar van in drie delende insnijdingen op het tegenover gelegen vlakke vlak heeft.
10. 10. Farmaceutische tablet volgens conclusie 9, waarbij de zij- __ wanden een rechthoek definiëren. 8102168 Λ e i i------ " ' ' I - 25 - i t ' ' I .
11. 11. Farmaceutische tablet voor het handhaven van een therapeutisch effectieve bloedconcentratie van theofylline gedurende een doseringsinterval tot 12 uur na inname, omvattende tenminste 95 gew.% theofylline in een therapeutisch effectieve hoeveelheid en , 5 . voor de rest conventionele farmaceutische tabletingrediënten, zoda nig gekozen dat de tablet wordt verkregen waarvan tenminste 83 gew.% bij contact met water oplost in een periode van ongeveer 4 uren zander dat de tablet desintegreert, met een paar van nagenoeg « vlakke tegenover elkaar gelegen, door zijwanden verbonden vlakken 10 en een dikte van 2-3 mm.
12. 12. Farmaceutische tablet volgens conclusie 11, welke een voor bronchodilatie effectieve dosis van ongeveer 100 - 500 mg theofylline bevat.
13. 13. Farmaceutische tablet volgens conclusie 12, welke bij toe- ;15 diening aan een mens met opvolgende tussenpozen van ongeveer 8 - 12 uren, een voor bronchodilatie werkzame bloedserumconcentratie van theofylline gedurende dat.interval handhaaft.
14. 14. Farmaceutische tablet volgens conclusie 13, waarbij de therapeutisch gehandhaafde bloedserumconcentratie nagenoeg in het ge- 3 2Q bied van ongeveer 10 - 20 yg/cm ligt.
15. 15. Farmaceutische tablet volgens conclusie 11, welke een dikte van 2,3 - 2,8 mm heeft.
16. 16. Farmaceutische tablet volgens conclusie 11, welke tenminste 99 gew.% theofylline en een tabletteersmeermiddel bevat.
17. 17. Farmaceutische tablet volgens conclusie 16, welke 0,1 - 0,6 gew.% magnesiumstearaat als tabletteersmeermiddel bevat.
18. 18. Farmaceutische tablet volgens conclusie 16, welke 0,3 - 0,5 gew.% magnesiumstearaat als tabletteersmeermiddel bevat.
19. 19. Farmaceutische tablet volgens conclusie 11, welke in hoofd- 30 zaak bestaat uit 99,6 gew.% theofylline en 0,4 gew.% magnesiumstea raat .
20. 20. Farmaceutische tablet volgens conclusie 11, welke 300 mg theofylline bevat.
21. 21. Farmaceutische tablet volgens conclusie 11 of 19, welke 35 voorzien is van lijnvormige insnijdingen waardoor de tablet zowel “ 8102168 > ft ί —; “ ' ' - 26 - t ‘ i ί i in tweeën als in drieën Ran worden gedeeld. : 22. Farmaceutische tablet volgens conclusie 21, voorzien van een in twee delende lijnvormige insnijding op één van de vlakke vlak- ken en een paar in drie delende lijnvormige insnijdingen op het | 5 tegenover gelegen vlakke vlak.
22. 23. Farmaceutische tablet volgens conclusie 21, waarbij de zij-; [ wanden een rechthoek definiëren. i 1 24. Werkwijze voor het handhaven van een therapeutisch effectie- ve bloedserumconcentratie van theofylline gedurende een uitgestrek-10 te behandelperiode, waarbij oraal aan een patiënt welke theofylline- therapie vereist, een farmaceutische tablet wordt toegediend, waarvan tenminste 83 gew.% bij contact met water in een periode van ongeveer 4 uren oplost zonder desintegratie, en waarbij deze tenminste 95 gew.% theofylline in een therapeutisch effectieve hoeveel-15 heid omvat, terwijl de rest conventionele farmaceutische tablet- ingrediënten zijn , zodanig gekozen dat een tablet wordt verkregen die bij het oplassen intact blijft, welke tablet, een paar nagenoeg vlakke, tegenover elkaar gelegen, door zijwanden verbonden vlakken bezit en een dikte heeft van 2-3 mm, waarbij de tablet wordt toe-20 gediend op een herhalingsdosisschema met doseringsintervallen tot 12 uur.
23. 25. Werkwijze volgens conclusie 24, waarbij de therapeutisch effectieve dosis een voor bronchodilatie effectieve dosis is en de therapeutisch effectieve bloedserumconcentratie in hoofdzaak in 3 25 het gebied van ongeveer 10 -20 yg/cm is gelegen.
24. 26. Werkwijze volgens conclusie 24, waarbij het doseringsinter-val in het gebied van ongeveer 8-12 uren is gelegen.
25. 27. Werkwijze volgens conclusie 24, waarbij de tablet 100 - 500 mg theofylline bevat.
26. 28. Werkwijze volgens conclusie 24, waarbij de tablet een dikte van 2,3 - 2,8 mm heeft.
27. 29. Werkwijze volgens conclusie 24, waarbij de tablet tenminste 99 gew.% theofylline en een tabletteersmeermiddel bevat.
28. 30. Werkwijze volgens conclusie 24, waarbij de tablet 0,1 - 0,6 35 gew.% magnesiumstearaat als tabletteersmeermiddel bevat. “81 0 2 1 6 8" ' - 27 -
29. 31. Werkwijze volgens conclusie 24, waarbij de tablet 0,3 - 0,5 gew.% magnesiumstearaat als tabletteersmeermiddel bevat.
30. 32. Werkwijze volgens conclusie 24, waarbij de tablet in wezen bestaat uit 99,6 gew.% theofylline en 0,4 gew.% magnesiumstearaat. * * ..... 8102168