DK155976B - Fremgangsmaade til fremstilling af en tablet med langvarig frigoerelsesvirkning - Google Patents

Description

i

DK 155976 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en theophyl1 in-tablet med langvarig frigørelsesvirkning, hvilken tablet forbliver intakt under opløsningsperioden.

Theophyllin (1,3-dimethylxanthin) spiller en anerkendt rolle som 5 bronchodilator og besidder andre terapeutiske virkninger. Lægemidlet absorberes hurtigt fra det gastrointestinale system og metaboliseres og elimineres let fra blodet. Clearance-hastigheden varierer betydeligt efter individet. Følgelig kan patienter i den sædvanligvis anbefalede fire gange om dagen terapi under anvendelse af konventionelle dosis-10 former til øjeblikkelig frigivelse udvise vide variationer mellem maksimal værdi er og mi nimal værdi er for theophyl!i nkoncentrationer i deres blod, som bevirker såvel fluktuationer i terapeutisk udbytte som forekomst af bivirkninger.

Bortset fra virkningerne på den glatte muskulatur forårsager 15 theophyllin stimulering af centralnervesystemet, således at der opstår nervøsitet og anfald, påvirker nyren til forårsagelse af diuresis, stimulerer kardi almusklen til forøgelse af både kontraktionshastighed og -styrke, og udvider blodkar. Disse virkninger anses almindeligvis for at være ansvarlige for bivirkninger, der kan indbefatte hovedpine, svimmel-20 hed, nervøsitet, kvalme og opkastning,og for nogle patienters vedkommende tale imod anvendelsen af lægemidlet, med mindre dosismængden omhyggeligt indstilles.

Alvorlige bivirkninger, som involverer det kardiovaskulære system og centralnervesystemet, kan opstå, når blodserumkoncentrationer af 25 theophyllin overstiger 200 jug/ml. Der er stor individuel variation af farmokinetikken for theophyllin. Elimineringshalveringstiden for lægemidlet ligger sædvanligvis i intervallet fra 3 til 13 timer i normale humane individer. Variation i leverenzymer mellem individer kan være årsag til variationerne i clearance-hastigheden for theophyllin. På 30 grund af denne variabilitet findes der ikke nogen enkelt dosis, der kan anbefales til vedligeholdelsesbehandling for alle patienter, og måling af serum-theophylli n-spejl er undertiden nødvendig for nøjagtigt at individualisere dosen.

Et antal theophylli nprodukter med langvarig frigørelsesvirkning 35 er blevet beskrevet i litteraturen og er i øjeblikket kommercielt tilgængelige. De er af to typer, hårde gelatinekapsler og tabletter. De hårde gelatinekapsel produkter indeholder en aggregation af meget små perler, som består af en spiselig kerne, såsom piller af uens dimension

DK 155976 B

2 og overtrukket med alternerende lag af aktiv bestanddel og et uopløseligt lipoidt middel med forsinket frigørelsesvirkning. Der er blevet udviklet teknikker til fremstilling af små perler med forskellige hastigheder for frigørelse af lægemiddel. Ved at anvende forskellige 5 størrelser af perler med forskellige frigørelseshastigheder i en enkelt kapsel kan der opnås en frigørelseshastighed, der er sammensat af ønsket varighed og størrelsesorden. Denne kendte teknik er ikke relevant for den foreliggende opfindelse, men er af interesse som baggrund. U.S.A. patentskrift nr. 3.080.294 af 5. marts 1963, Shephard, og U.S.A.

10 patentskrift nr. 3.782.993 af 1. januar 1974, Rothgang, et al., er typiske eksempler herpå.

Tabletter med kontrolleret frigørelsesvirkning er blevet fremstillet ved at tablettere aggregater af små perler af ovennævnte type eller ved fremstilling af et granulat og overtrækning af de individuelle 15 korn med overtræk med forsinket frigørelsesvirkning og varierende frigørelseshastigheder. U.S.A. patentskrift nr. 3.344.029 af 26. september 1967, Berger, er repræsentativ denne type produkt med langvarig frigørelsesvirkning. Der kendes også tabletter med langvarig frigørelsesvirkning bestående af en fedtholdig eller anden uopløselig matrix, 20 hvori lægemidlet er indesluttet for langsom frigivelse. U.S.A. patentskrift nr. 3.402.240 (september 1968), Cain, et al., U.S.A. patentskrift nr. 3.062.720 (november 1962), Costello, og U.S.A. patentskrift nr.

3.456.049 (juli 1969), Hotko, et al., er typiske for denne type.

Tabletter og kapsler af disse typer besidder den ulempe, at de 25 kræver temmelig store mængder bærestoffer eller excipienser for at opnå ønskede frigørelseshastigheder. For lægemidler, der indgives i høje dosismængder og med hyppige intervaller, såsom theophyllin, er en temmelig stor tablet eller kapsel nødvendig, eller der kræves flere tabletter eller kapsler til en enkelt dosis.

30 U.S.A. patentskrift nr. 3.279.995 af 18. oktober 1966, A.F. Reid, omtaler en pilleudformning med en bi konkav, flanget konfiguration, som forbliver intakt under opløsning og frembyder en i det væsentlige ens overflade i løbet af hele opløsningsperioden.

Kommercielt tilgængelige theophylli nprodukter med kontrolleret 35 frigørelse kendes i form af theophyllintabletter eller -kapsler indeholdende fra 17 til 52 vægtprocent aktiv bestanddel. Der kendes så vidt vides ikke nogen tidligere beskrivelse af tablettering af theophyllin ved sammenpresning uden bærestoffer eller excipienser.

3

DK 155976 B

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man fremstiller en tabletmasse bestående af 95 til 99,8 vægtprocent findelt theophyllin og resten konventionelle farmaceutiske tabletbestanddele, som ikke omfatter disintegreringsmidler eller store mængder af bestand-5 dele, der let opløses i vand eller gastrointestinale væsker, samt tildanner tabletmassen til en tablet, som har to i det væsentlige plane modstående flader forbundet af sideflader, hvorhos de plane modstående fladers samlede areal er stort i forhold til sidefladernes areal, og tabletten har en tykkelse på ca. 2 til ca. 3 mm. Tabletten er af natur 10 non-disintegrerende, således at opløsning udelukkende finder sted fra overf1aden.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås en theophylli ntablet med langvarig frigørelsesvirkning, men uden den ovenfor omtalte ulempe.

Theophyllin i krystallinsk pulveriseret form kan sammenpresses 15 til farmaceutiske tabletter uden anvendelse af sædvanlige farmaceutiske bærestoffer eller tabletteringshjælpemidler. Et tabletteringssmøremiddel i en mængde på fra 0,1 til 0,6 vægtprocent foretrækkes imidlertid, når en kontinuerlig tabletteringsmaskine anvendes. Tabletterne, som fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, er karakteristiske ved, at 20 de forbliver intakte under opløsning og ved således at opløses i løbet af en temmelig forlænget tidsperiode, snarere end i løbet af en meget kort periode, som det er sædvanligt med tabletter, der disintegrerer, når de udsættes for et opløsende medium. Ved tilvejebringelse af en sådan non-disintegrerende, sammenpresset tablet i en konfiguration, hvis 25 overfladeareal kun ændres lidt under opløsning, opnås en langvarig frigørelsesvirkning. En sådan konfiguration er meget tynd i tværsnit og har i det væsentlige plane modstående flader, hvis areal er stort i forhold til sidefladernes areal. Det har vist sig, at med indgivelse af en sådan tablet er opnåelse af en terapeutisk dosis på fra 100 til 500 30 mg theophyllin i løbet af en periode på fra 6 til 12 timer efter indtagelse mulig. Øjeblikkelig frigivelse af dosen efter indtagelse, som det sker med en disintegrerende tablet, sker ikke. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en mulighed for opretholdelse af et forholdsvis konstant blodserumspejl af theophyllin inden for det 35 terapeutiske område hos en patient, der har behov for theophyllinbehandl ing, ved gentagen indgivelse af en sådan tablet med passende intervaller på op til 12 timer. De extreme minimale og maksimale blodkoncentrationer, som er karakteristiske ved indgivelse af theophyllin-

DK 155976 B

4 dosisformer, der frigives øjeblikkeligt, undgås.

Opfindelsen beskrives i det følgende nærmere under henvisning til tegningen, hvor

Figur 1 og 2 viser et billede, henholdsvis set fra oven og fra 5 siden, af en skiveformet tablet fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse med et logo præget på topfladen og en kærviinie for halvering af tabletten på bundfladen,

Figur 3 viser et perspektivisk billede af en skiveformet tablet fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse uden kærvlinie eller 10 logo,

Figur 4, 5 og 6 viser et billede, set henholdsvis fra oven, fra bunden og fra enden, af en rektangulær tablet fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse. Figur 4 illustrerer topfladen af tabletten med et logo og to kærviinier for tredeling af tabletten. Figur 5 illustrerer 15 bundfladen af den samme tablet med en enkelt kærvlinie til halvering af tabletten.

Figur 7 viser et perspektivisk billede af en tablet svarende til den, der er vist i figur 4, bortset fra at der ikke er noget logo på topfladen.

20 Den sammenpressede, farmaceutiske tablet, som fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, indeholder mindst 95 vægtprocent theo-phyllin og op til 5 vægtprocent sædvanlige tabletteringsmidler, men den kan bestå udelukkende af theophyllin. I én foretrukket form indeholder tabletten med langvarig frigørelsesvirkning ifølge den foreliggende 25 opfindelse fra 95 til 99,8 vægtprocent theophyllin, og resten sædvanlige tabletteringsmidler indbefattende mindst et tabletteringssmøremiddel i en mængde på fra ca. 0,1 indtil ca. 0,6 vægtprocent. I en foretrukket form indeholder tabletten mindst 99, og mere foretrukket fra 99,4 til 99,8 vægtprocent theophyllin og et tabletteringssmøremiddel, fortrinsvis 30 magnesiumstearat, i en mængde på 0,1 til 0,6 vægtprocent. Den mest foretrukne sammensætning er 99,6 vægtprocent theophyllin og 0,4 vægtprocent magnesiumstearat, idet ingen andre ingredienser er nødvendige eller ønskelige. Andre smøremidler, såsom stearinsyre, kan anvendes, men effekten deraf på de heri beskrevne opløsningskarakteristika må vurderes 35 som vist nedenfor.

Tabletterne, som fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, er karakteriserede ved, at de er non-disintegrerende, når de udsættes for et opløsende medium, såsom vand eller gastrointestinale væsker. Det vil

DK 155976 B

5 sige, at de forbliver intakte i løbet af opløsningsperioden, og opløsningshastigheden er direkte proportional med tablettens overfladeareal på et hvilket som helst givet tidspunkt under opløsningsperioden. Dette resulterer i en forholdsvis regelmæssig opløsning af lægemidlet, når der 5 vælges en tabletform, hvis overfladeareal kun ændres lidt, efterhånden som tabletten opløses. For eksempel ændres arealet af en kugle i forhold til kvadratet på radius og udviser derfor den største ændring i areal af en hvilken som helst tabletform under opløsning. Derfor er kugleformer eller ovale former, der nærmer sig det kugleformede, uønskede for nær-10 værende formål.

Den simpleste og foretrukne form for den omhandlede tablet har et tyndt tværsnit mellem forholdsvis store og i det væsentlige parallelle og plane modstående flader, således at fladernes areal er stort i forhold til sidefladernes areal. Den minimale tablettykkelse, når hensyn 15 tages til bekvem fremstilling og varighed, det totale overfladeareal, og den lethed, hvormed den siuges, er ca. 2 mm (0,08 inches). Det er empirisk blevet fastslået, at den maksimale tykkelse for en sådan tablet er ca. 3 mm (0,12 inches) til afgivelse af en dosis theophyllin på fra 100 til 500 mg med en hastighed, der vedligeholder et blodspejl på fra 20 10 til 20 /fg/ml ved gentagen indgivelse. En 500 mg tablet af form som en skive og med en tykkelse på ca. 3 mm (0,12 inches) har en diameter på ca. 13,5 mm (17/32 inches). Tyndere tabletter har større diameter. Dette er delvis grunden til at en 300 mg tabletstørrelse foretrækkes, da mindre bredder og længder, der dikteres af den tvungne tablettykkelse, 25 er mulige. En tablet, der er tykkere end ca. 3 mm (0,12 inches), kan fremvise en opløsningshastighed, som ændres kraftigt, efterhånden som opløsning skrider frem. Ligeledes kan opløsningshastigheden for en tykkere tablet være mindre end den, der kræves for at tilvejebringe 100% biotilgængelighed. En tynd dimension mellem i det væsentlige parallelle 30 og plane flader i kombination med en non-disintegrerende natur karakteriserer de omhandlede tabletter. Den foretrukne tablettykkelse er 2,3 til 2,8 mm (0,09 til 0,11 inches).

Skønt den foretrukne udførelsesform er en tynd tablet, der næsten udelukkende består af theophyllin som beskrevet ovenfor, er det ikke 35 desto mindre muligt at udnytte opfindelsen i forbindelse med formuleringer, der indeholder noget lavere mængder theophyllin i kombination med sædvanlige tabletingredienser. De yderligere ingredienser vælges til tilvejebringelse af en tablet, der forbliver intakt i løbet af opløs-

DK 155976 B

6 ningsperioden, og således bør materialer, som forårsager tabletdi s integrering, såsom majsstivelse eller harpikser eller gummier, som svulmer op ved kontakt med vand, undgås. Ligeledes er ingredienser, som hurtigt opløses i vand eller gastrointestinåle væsker, uønskelige, når 5 de anvendes i store mængder, da der vil opstå grubedannelse i tabletoverfladen ved udsættelse for opløsningsmediet, hvilket vil resultere i en forøget opløsningshastighed. Excipienser af mulig anvendelighed er glukose, saccharose, lactose, mannitol og natriumchlorid. Uopløslige excipienser i udvalgte mængder, såsom calciumphosphat, kan også 10 anvendes.

For en tablet, der indeholder 95% eller mere theophyllin, synes tablethårdheden ikke at være relevant for dens opløsningskarakteristika, så længe tabletten ikke disintegrerer under opløsning. I overensstemmelse hermed er en hvilken som helst tablethårdhed, som er bekvem 15 når hensyn tages til håndtering, fremstilling, lagring og næringsindtagelse i området ca. 8 til 22 SCU, anvendelig. Når der anvendes excipienser og andre tabletingredienser, som beskrevet ovenfor, i større målestok, kan tablethårdheden indvirke på opløsningshastigheden.

De ingredienser, der skal indeholdes i den omhandlede tablet, 20 udvælges empirisk ved måling af opløsningskarakteristika for eksperimentelle portioner af theophylli ntabletter indeholdende de forskellige ingredienser i de ønskede forhold og derpå modificering af sammensætningen, ingrediens efter ingrediens på trinvis måde, indtil de ønskede opløsningskarakteristika er opnået. Denne empiriske måde for 25 udvælgelse af tabletingredienser beskrives nærmere i det følgende.

I den endelige analyse vælges en tabletsammensætning på basis af bio-tilgængeligheden af den deri indeholdte theophyllin og den blodplasmakoncentration, der er et resultat af gentagen indgivelse af en ensartet dosis i intervaller på fra 6 til 12 timer, fortrinsvis sidst-30 nævnte. Målværdierne er absorption af 90% eller mere af den i en individuel tablet indeholdte theophyllin inden for 24 timer efter indtagelsen, og, ved gentagen dosering i intervaller på 6 til 12 timer, opretholdelse af en blodserumkoncentration af theophyllin inden for det terapeutiske område. Ved brug som bronchodilator er det accepterede 35 terapeutiske blodserumkoncentrationsområde ca. 10 til 20 /ig/ml. Der anvendes doser af egnet størrelse inden for området ca. 100 mg til ca.

500 mg theophyllin pr. dosis ved brug som bronchodilator ved et dosisinterval på ca. 12 timer med tilpasning til et kortere interval,

DK 155976B

7 hvis nødvendigt, for at opnå den ønskede blodserumkoncentration.

En foretrukket udformning indeholder 300 mg theophyllin i en rektangulært formet tablet med kærve til halvering og tredeling til tilvejebringelse af 2 eller 3 mindre enheder af ens størrelse. Dette 5 er enestående, forsåvidt som en enkelt tablet således kan tilvejebringe dosisenheder på 100, 150, 200 eller 300 mg theophyllin eller multipler deraf for bekvem tilpasning af dosisstørrelse. Dens langvarige frigørelseskarakter ændres ikke ved indgivelse som mindre enheder på 1/3 eller 1/2 af den oprindelige tabletstørrelse, og den tilvejebringer et stabilt 10 stade af theophyllin-blodserumkoncentration i det almindeligt anbefalede terapeutiske interval på 10 til 20 jttg/ml, når den indgives i passende mængde ved et to gange om dagen regime (hver 12. time).

Den foreliggende opfindelse giver også adgang til en fremgangsmåde til opretholdelse af en terapeutisk effektiv blodserumkoncentration af 15 theophyllin ved gentagen oral indgivelse af den ovennævnte tablet til en patient, der har behov for theophyllinbehandling i en forlænget behandlingsperiode. Den krævede terapeutisk effektive blodserumkoncentration fastlægges først under hensyntagen til tidligere praksis med hensyn til den særlige sygdomstilstand, der behandles. Ved brug som bronchodilator 20 er den terapeutisk effektive blodkoncentration sædvanligvis 10-20 /ig/ml, men for nogle patienter opnås der en terapeutisk effekt inden for området 5-10 ^g/ml theophyllin.

Der er tilvejebragt eksperimentelle metoder til bestemmelse af hastigheden for theophyllin-clearance og plasma halveringstidsværdierne 25 for theophyllin for individuelle personer. Der er også tilvejebragt metoder til beregning af størrelsen af den dosisenhed, der kræves til tilvejebringelse af en given theophyllin-blodkoncentration i patienten ud fra clearance-hastigheden og plasma halveringstidsværdierne. Halveringstiden for theophyllin i blodserum varierer fra individ til individ, 30 idet et vidt område er blevet dokumenteret. Repræsentative værdier er vist i den efterfølgende tabel.

35

DK 155976 B

8

Repræsentati ve theophyl1 i nserum-halveri ngsti der

Halveringstid (timer)

Gennemsnit Område

Voksne 5 Ikke-rygere 8,7 6,1-12,8

Rygere 5,5 4,0- 7,7

Kongestiv hjertelidelse 22,9 3,1-82,0 Børn (6-16 år) 3,7 1,4- 7,9 10 Behandling med theophyl!in finder sædvanligvis sted over en for længet periode på fra tre eller fire dage op til adskillige uger eller måneder afhængig af patientens tilstand. I nogle tilfælde, hvor det drejer sig om behandling af astma, påbegyndes indgivelse, når symptomerne viser sig, og fortsættes derefter i tre eller fire dage efter at 15 symptomerne forsvinder. I andre tilfælde kan der doseres på basis af årstiden i en periode på uger eller måneder, når symptomer på akut forværring er almindelige.

Med tabletten, som fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, er gennemsnittet for begyndelsesdosen for børn under 9 år 100 mg theo-20 phyllin hver 12. time, dvs. en trediedel portion af en 300 mg tablet med kærve. For børn i alderen 9 til 12 år er den gennemsnitlige begyndelsesdosis med theophyllintabletten fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse 150 mg theophyllin hver 12. time. For unge mennesker i alderen 12 til 16 år er gennemsnitsdosen 200 mg hver 12. time, og for 25 voksne 300 mg theophyllin hver 12. time. For de patienter, der hurtigt metaboliserer theophyllin, såsom børn på 6-16 år eller rygere, kan dosisintervallet formindskes, f.eks. til 8 timer. Den optimale dosisstørrelse og mængde kan sædvanligvis bestemmes ved iagttagelse af de opnåede terapeutiske resultater eller de opståede bivirkninger, eller 30 der kan foretages blodserumanalyser for theophyllin.

Theophyllinbehandling på grundlag af den foreliggende opfindelse, der gør brug af den enestående tablet med langvarig frigørelsesvirkning fremstillet ifølge opfindelsen, adskiller sig fra behandling med konventionelle kendte theophyllintabletter med øjeblikkelig frigørelse ved, at 35 det nødvendige dosisinterval under en forlænget behandlingsperiode sædvanligvis er fordoblet. Dette er af stor praktisk værdi, fordi den normale terapi med tabletter med øjeblikkelig frigørelse nødvendiggør behandling hver 6. time, hvilket er ubekvemt og en forhindring for

DK 155976 B

9 patientens samarbejdsvilje. Den ifølge den foreliggende opfindelse muliggjorte terapi tillader dosering med 12 timers intervaller, hvilket ikke blot er en bekvemmelighed, men også en vigtig hjælp til at opnå patientens samarbejdsvilje.

5

Beskrivelse af særlige udførelsesformer

Tabletsammensætninq A. theophvllin 99.6%, maanesiumstearat 0.4%.

Der fremstilles et granulat ved behandling af 300 g vandfri theo-10 phyllin med 45 ml vand i en blander efterfulgt af tørring i en ovn med luftcirkulation ved 60°C, indtil fugtighedsindholdet er mindre end 1%. Granulatet findeles derpå og blandes med 1,2 g magnesiumstearat. Den resulterende blanding er egnet til tablettering på en konventionel tabletteringsmaskine til en tablethårdhed inden for området fra ca. 7 15 til 9 SCU. Den nævnte portion tilvejebringer et tusinde 300 mg tabletter eller seks hundrede 500 mg tabletter.

Tabletsammensætninq B. 95.4% theophvllin. 4% tabletterinqsh.iælpemidler.

0.6% magnesiumstearat.

20 Der fremstilles et granulat ud fra en tør blanding af 500 g vandfri theophyllin og 10 g hydroxypropylmethyl cellul ose (15 cps) med en vandig opløsning af 10 g povidon, USP, i ca. 75 ml vand. Granulatet tørres derpå i en ovn med luftcirkulation ved 60°C, indtil vandindholdet er mindre end 1%. Det tørrede granulat findeles og blandes derpå med 25 magnesiumstearat, 3 g. Denne blandede sammensætning sammenpresses derpå i en konventionel tabletpresse til dannelse af tabletter med en hårdhed på fra 8 til 22 SCU. Portionen tilvejebringer et tusinde 500 mg tabletter eller et større antal mindre tabletter.

30 In Vitro-QDløsninqsmetode.

Den i U.S.P. XIX, 4. supplement, beskrevne "Dissolution Test Method II" er velegnet til måling af opløsningskarakteristika for de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede tabletter. I korthed går metoden ud på, at en individuel tablet anbringes i 900 ml vand ved 37°C i en 1 35 liter kedel forsynet med en omrører af skovltype, som betjenes ved 50 opm. Portioner af opløsningsmediet fjernes med intervaller, filtreres og analyseres spektrofotometrisk for opløst theophyllin ved anvendelse af en bølgelængde på 268 nm og en standard referencekurve frembragt ved måling af absorptionen af opløsninger af ren theophyllin med forskellige koncentration målt på samme metode som prøveopløsningen.

DK 155976 B

10

Biotilgænge!iahed.

5 Et åbent, enkelt-dosis klinisk studium med overkrydsning, ved hvilket man gjorde brug af 12 normale frivillige forsøgspersoner, anvendtes til bestemmelse af biotilgængeligheden af forskellige tabletter fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse. Et kommercielt tilgængeligt theophyllinprodukt med øjeblikkelig frigørelse tjente som 10 reference. Tolv frivillige, ikke-rygere af hankøn, udvalgtes, idet nedenstående kriterier blev lagt til grund for udelukkelse fra studiet.

a. Abnorm hæmatologi, urinanalyse eller blodkemi, for hvilket der behandledes, b. Systolisk blodtryk større end 150 mm Hg og/eller et di astol i sk 15 blodtryk større end 100 mm Hg, c. Sygehistorie omfattende alvorlig fysisk eller mental sygdom, d. Bevis for gastrointestinal sygdom (dvs. peptisk eller duodenal ulcer, kolitis, tilbagevendende diarré), e. Sygehistorie omfattende hepatitis eller leverdysfunktion, 20 f. Diabetes mellitus, g. Thyroidlidelse, h. Sygehistorie omfattende anfald, i. Indtagelse af enhver form for medikament i 7 dage forud for prøveperioden og/eller et xanthin-holdigt medikament i 15 dage forud for 25 prøveperioden, j. Indtagelse af xanthin-holdige fødevarer (kaffe, te, chokolade, cola-drikke) i 24 timer forud for prøvedagen.

Personerne fastede fra sengetid natten før prøvedagen og indtil 4 timers blodprøven var taget. Et let måltid uden kaffe, te, chokolade, 30 cola-drikke, smør eller fløde spistes efter 4 timers prøven og igen mellem opsamlingen af 10 og 12 timers prøverne. Deltagerne indfandt sig på prøvestedet før kl. 18.00 på dagen forud for prøvedagen, og de forblev der de næste 32 timer.

En enkelt dosis af en af prøvetabletterne indgaves til personen 35 sammen med 100 ml vand kl. 8.00 i prøveperioden. For hver person anvendtes en overkrydsningsprøveperiode med en theophyllin standardreference med øjeblikkelig frigørelse. Prøveperioderne adskiltes af perioder på én uge. Blodprøver af et tilstrækkeligt volumen til afgi-

DK 155976 B

11 velse af 5 ml plasma udtoges umiddelbart før lægemiddel indgive!sen og 1/4, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16 og 24 timer derefter. Plasmaportionerne analyseredes for theophyllin ved højtryks-væskekromatografi metoden ifølge Weddele og Mason, J. Pharm. Sci., 1976 5 65:865. Der fremstilledes en graf bestående af plasma theophyllinkoncentrationen over for tiden. Områder under kurverne extrapoleret til det uendelige bestemtes ved en standard matematisk metode og anvendtes til beregning af den procentuelle biotilgængelighed ved sammenligning af arealet under kurven for en prøvetablet med arealet for en standard-10 reference med øjeblikkelig frigørelse.

In vitro

In vitro opløsning og bi oti 1 gængeligheder bestemtes i overensstemmelse med de ovenstående metoder for fire skiveformede tabletter og 15 én rektangulær tablet med de sammensætninger, der er vist i nedenstående tabel, hvor resultaterne er vist. Opløsningsdata for en anden lignende rektangulær tablet er også vist i tabellen.

12 DK1S5976B

+ * -irono-i-iOD-i —lOOlOCOtn-jm _v PO -A -4 -4 -* . g.

CD

3 3- 73 3- 73 f· cu qj^ ® 5L cd Ϊ i 3 i I ro>>>>>ww o 3 CQ 3 CQ 2. 3 3 CQ C CQ C 3 2 =£# si c » "* » ^ b =? m "5 — "S — ft < _ < _ ! in ? ® ? cnoooocooocnq-l CD 2 2 OOOOOOm-T- -! TJ 3 "Ό 4 oooooo»3 ro 0,0 3 ce 3 3 ® ^ m "" in'" 333333£-g — 2 — 2. — CQ CQ (Q CQ (Q (Q a x.

H,3 8 affi ~ r+ 3 5 3 = «J O (Q < (Q — E "5, a ft! a 3

^ r± CD CQ (D

® , CQ , 3 a CD r?

o®sCr) 3s® H

q CO ® CO ω H “ 3 3 CJ1 ^ 3 ^3 O O O O O O q r+ _ o <d a coruroruroco c,< 3 (δ a n- cd rr co cn cn ro c?> ca tt .

® 3 = 3 -» 4Sk -Λ -» -» 7Γ < •«vl —< CD 3 CD CD r+ • D Q. CQ CL m2 CQ Q. CD Q. CD ° <« CD 7T CD n 7Γ ftø 2 » Ο» ® Hi- < ω ro 00 σ “ ω 3 -π 3

ο 3 ωο3 L li ο j 5α Q

mo'· -· cd ίο -> (Ο or ω a o 3 δ ® o. cd 3 to 5? ft

r+ CD

q QJ° . "5 O

O ® L° s w a 1°1 cq c+ CD ftø S3 B? S 8 1 ' « p £

Q. Q. I°0 CD

® cd 2. ,q‘ -S i Ji ί. ω W N Ν·θ P?.

• uicocncoroco No) i-j loa a 3 -j -ό tn cn σι i-fc. rn cn ΐ» CO *v| cn O p I® /—> » o\o CO CD CD Co co Co icnw

Cnj^CnCDCOOpcj· ® 3

CD

I I I CD CO I 3

CO

o\o K?

-•I

-1 I CQ

00 I CO CD O *xJ ΐ Qj cn σ> co cn cn ,3,®

CQ

cd

CQ

3·

CD

a 13

DK 155976B

Tablet 051 med en tykkelse på 0,381 cm, men iøvrigt i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, fandtes at besidde en biotilgængelighed på 76% af den, som en konventionel tablet med øjeblikke frigørelse besidder. Modifikation af sammensætningen for denne tablet 5 ved at tilføje en ringe mængde hydroxypropylmethylcellulose som tablet-disintegreringsmiddel og povidon som granuleringsmiddel som vist i tablet 111 resulterede i en biotilgængelighed på 86%. Hver af tabletterne 181, 191 og 201 havde samme sammensætning, men forskellige tabletformer og -tykkelser som vist i tabellen. Hver af dem udviste en bioti1-10 gængelighed på over 90%. Disse tabletter og tablet 202 udgør foretrukne udførelsesformer af den foreliggende opfindelse.

Det er signifikant og overraskende at bemærke, at tablet 201, som er en rektangulær tablet med modstående halveringskærve på sidefladerne og modstående tredelingskærve på de plane flader, udviste i det væsent-15 lige samme in vitro opløsningshastighed som antydet i ovenstående tabel, hvadenten der til målingen anvendtes den intakte tablet, den halverede tablet eller den tredelte tablet. Skønt patentansøgning nr. 024.139 af 26. marts 1979, nu U.S.A. patentskrift nr. 4.215.104 af 29. juli 1980 omhandler rektangulære tabletter med kærve på forskellige sider til 20 valgfri halvering eller tredeling ved manuel deling, findes der ingen antydning i dette patent af, at en sådan udformning ville være egnet til en tablet med kontrolleret frigørelseseffekt. Imidlertid har, inden for de snævre rammer af den foreliggende opfindelse, tredeling eller halvering af en theophylli ntablet indeholdende fra 100 til 500 mg deraf og 25 med i det væsentlige plane flader og en tykkelse på fra 0,203 til 0,305 cm ingen praktisk virkning på opløsningshastigheden. Der refereres i det foreliggende til hele den ovenfor anførte ansøgning nr. 024.139 og den beslægtede ansøgning nr. 121.615 af 14. februar 1980, nu U.S.A. patentskrift nr. 4.258.027 af 24. marts 1981.

30

Screening af tabletinoredienser.

Der fremstilledes tabletter som beskrevet ovenfor for sammensætning A, men indeholdende varierende mængder af magnesiumstearat og 250 mg vandfri theophyllin. Tabletterne var skiveformede, 1.032 cm i diameter 35 og 0,254 cm tykke. In vitro opløsningsværdierne for hver bestemtes som beskrevet ovenfor, og dé opnåede resultater er vist i den efterfølgende tabel.

DK 155976 B

14

Maqnesiumstearats virkning på opløsningen

Magnesium Procent opløst stearat 5 (vægt%) 0,5time 1 time 2 timer 3 timer 4 timer 5 timer 6 timer

Intet 28,4 51,5 82,2 93,7 95,3 0,3 22,2 41,1 70,1 86,1 93,8 94,5 95,8 0,4 20,0 36,4 62,3 80,1 89,9 95,7 97,0 0,5 20,0 34,4 58,9 75,2 84,7 91,4 94,9 10 0,8 14,7 25,0 41,6 54,3 64,4 71,8 78,9

Det er indlysende, at forøgelse af mængden af magnesiumstearat forsinker tablettens opløsning. Medens de for de ovennævnte tabletter 15 opnåede opløsningshastigheder var acceptable, bortset fra den der indeholdt 0,8 vægtprocent magnesiumstearat, lå det foretrukne indhold af magnesiumstearat i området 0,3% til 0,5% og den mest foretrukne mængde på 0,4%.

Den ovennævnte metode til evaluering af virkningen af magnesium-20 stearat på den resulterende tablets opløsningskarakteristika kan anvendes ved screening af andre tabletingredienser, som det kan være ønskeligt at inkludere i en tablet ifølge den foreliggende opfindelse. Der udvælges sådanne ingredienser, som tilvejebringer en tablet i overensstemmelse med følgende opløsningskriterier (procent opløst) ved anven-25 delse af den ovenfor beskrevne test: 0,5 timer indtil 40%, 1,0 time 30-60%, 2 timer 55-89% og 4 timer 83-100%. Foretrukne opløsningskriterier er: 0,5 timer indtil 40%, 1,0 time 35-60%, 2 timer mindst 60% og 4 timer mindst 85%.

30 Yderligere beskrivelse af specifikke udførelsesformer

En portion tabletter, fremstillet som beskrevet ovenfor vedrørende tabletsammensætning A, theophyllin 99,6%, magnesiumstearat 0,4%, fandtes at have lidt langsommere opløsningshastighed ved 4 timers intervallet, 79,9%, i forhold til den ovenfor anførte 4 timers målværdi, 35 83-100%. Et antal af disse tabletter findeltes gennem en passende mølle.

To portioner af de formalede pulveriserede tabletter fortyndedes derpå med theophyllin, der ikke indeholdt yderligere magnesiumstearat som smøremiddel, i forholdet 1 vægtdel formalede pulveriserede tabletter til

DK 155976 B

15 1 eller 2 vægtdele theophyllin uden smøremiddel. Disse blandinger tilvejebragte rektangulære tabletter, når de sammenpressedes som beskrevet ovenfor, indeholdende henholdsvis 0,2 og 0,13 vægtprocent magnesium-stearat. En portion af de formalede tabletter uden tilsat theophyllin 5 tabletteredes ligeledes. Opløsningsegenskaberne for disse tre portioner tabletter bestemtes så i overensstemmelse med den ovenfor anførte metode med følgende resultater.

Opløsning af 300 mg theophvllintabletter med lave 10 indhold af magnesiumstearat

Opløsning, % opløst (gennemsnit 6 tabletter) 0,5 1,0 2,0 3,0 4,0

Originale tabletter1 20,9 35,6 56,4 15 79,9

Formalede og gensammenpressede tabletter1 19,0 30,4 46,9 - 68,7

Formalede, fortyndede 1:1 og gensammenpres- 20 sede tabletter2 23,4 39,8 63,1 91,5

Formalede, fortyndede 1:2 og gensammenpressede tabletter3 28,9 50,7 78,6 96,1 25 102,5 1 0,4% magnesiumstearat 2 0,2% magnesiumstearat 3 0,13% magnesiumstearat.

30

Resultaterne viser, at gentablettering af ufortyndede formalede tabletter nedsatte opløsningshastigheden. Fortynding af formalede tabletter med theophyllin uden smøremiddel efterfulgt af gentablettering forøgede opløsningshastigheden. De formalede, fortyndede og gensammen-35 pressede tabletter indeholdende 0,13 og 0,2 vægtprocent magnesiumstearat ligger vel inden for de ovenfor anførte mål-opløsningsgrænser.

16

DK 155976B

Biotilqænaeliqhed. studium af multiple doser

Tabletter ifølge den foreliggende opfindelse med kontrolleret frigørelsesvirkning (betegnet produkt B i dette studium) med sammensætning og form svarende til tablet nr. 202 omtalt i den første af de foregående 5 tabeller sammenlignedes for deres biotilgængelighed i forbindelse med multipel dosering med en kommerciel theophyllintablet med øjeblikkelig frigørelse (betegnet produkt A i dette studium). Studiet af multiple doser udførtes over to perioder, med tilfældig overkrydsning, med kendte betegnelser, og den gjorde brug af 18 normale frivillige forsøgs-10 personer. Hver forsøgsperson evalueredes med en fysisk undersøgelse, medicinsk sygehistorie, komplet blodkemi (inkluderende differential-tælling af hvide celler og standard medicin-analyse-12) og urinanalyse.

Kun sådanne forsøgspersoner, som opfyldte nedenstående kriterier, accepteredes til forsøget.

15 a. Ikke-rygere af hankøn mellem 21 og 40 år.

b. Udmærket helbredstilstand med hensyn til sygehistorie, fysisk undersøgelse og de ovenfor beskrevne tests.

c. Intet tidligere eller nuværende medicin- eller alkoholmisbrug.

20 d. Plasma-theophyllin-clearance større end eller lig med 2,7 liter/time, og plasma-halveringstid mindre end eller lig med 9 timer som bestemt i den indledende test dosis-fase af studiet som beskrevet nedenfor.

e. Vægt mellem 63,5 og 90,8 kg og inden for ±10% af den til 25 højden svarende normal vægt.

f. Intet theophyllin-indeholdende medikament må være indtaget i 15 dage forud for studiet, og intet andet medikament af nogensomhelst slags i 7 dage forud for studiet.

30 Dosis individualiseredes til hver person i en indledende test dosis-fase, hvorunder clearance-hastigheden og halveringstiden for theophyll in i blodplasma efter en enkelt dosis bestemtes. En enkelt oral 400 mg dosis af produkt A indtoges ca. kl. 8.00 efter en 12 timers varende faste. Medikamentet slugtes med 100 ml vand, og der tillodes ingen 35 chokolade-, te-, kaffe-, coca-cola - eller anden koffein-holdig føde eller drikke i 24 timer før og 24 timer efter testdosen. Personerne fastede i 2 timer efter testdosen, og der udtoges 5 ml blodprøver, umiddelbart før testdosen slugtes og 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12 og 24 17

DK 155976B

timer efter testdosen. PIasma-theophylli n-spejl ene måltes fra hver af disse prøver» og data derfra anvendtes til bestemmelse af clearance-hastighederne og plasma-halveringstids-værdierne. Derefter beregnedes den passende testdosis for hver person til tilvejebringelse af en 5 gennemsnitlig stabil plasmakoncentration på 13 øg/ml og en top plasmakoncentration på 15 /ig/ml. Nedenstående tabel indeholder klinisk information om hver af de 18 deltagere, herunder den dosisstørrelse, der bestemtes til anvendelse i multipel dosis-fasen af studiet og en bemærkning om iagttagne skadelige lægemiddel virkninger.

10

18 DK 155976B

^ "A —A —A —A —A 12

WiitON'-iOOe^ffiOI^COrO^lT

WrorONNWNMMWMMMtMWb NWaiOlNNNWUlOJWIMMIMM- a

(D

-}

_1 _1 _} _i _1 _i —A _1 —A —A —A —A _A —A —A /—a T

sicoBCocovioasioocoaiisooMøn« oooGoa>ooouicnooouioocow3^· ^ S’ ro -vi^j“vjco,vicn“vjo>oo,vi'«J,^J05'vi<D^< N'slMOtOWtDfflOsJMvIWOlOXiii

>SNNNNSl.*%SSS>N>fK(D

vj-vj'vjcntnrotnoiow-viwrvJOO^'Q

ΓΤ roro>>>>rororo>roro>ro>k?ro >>CDCODOCO>0; >DO>>ro>DD(Q-ffi =£ ro Ξ

cr * S

-5 Φ c 1 ft 2 ro 5‘ x § w‘ a 0) *· COtororOWlOW I NWWNNWNj)? —· oocnoooo cnoooicnotniS a 3 O O O O O O O OOOOOOOt±~ -fi e i § >!> O tu 2. 5’ ro oo w 3 x j 9 α tu 3 cncncn.fcw(T)-£iCncnuicncntnuicr>uicu2 _» oooooooooo§ooo§S.= * N i ro ω

1Q

33^33331 333^0-33¾1 3 (Q (O i (O IQ (Q (O <Q(Q(Q < < !Q O 3· ,Λ (D φ — Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ(ηφΦΦΐ1) V* 3 3 3 3 3 3 3 333q^q_333 X" Φ Ό Ό Q. g.

3‘ 5‘ =5' Φ g· · * O 5 ro ^ w

Cl w t ro 3 3 ro a 3333^3^^33^33^3^ ®.

(Q(Q(Q(Q<<Qii(QtO^<a<Q^<05- < rorororo^roS.S.roro^roro— Φω -·

3333£x33333q,33333 IL

o ro ro o ® ^ 3 ® 00 s ils ro ro ro ro a a Q- Ό ό ό 5“ 5' 5' ro ro ro

19 DK 155976B

* _i _ι |Z

00 03 U

co ro

CD CD

3" E IM N N > SJ SJ J* ΓΟ ΓΟ — m -j q.

Q. 0. CD

5' 5'

CD CD

ro > ^ ^ ffl ^ O) o' 5 H ro co oi co 3 £ g. § w ® CD 3

rt- CD

-j T

T -· 00 05 03 < .CD φ* Ul 00 7Γ ω

ro ^ J (D M C, O

O c+ ^ ΓΟ ro

• CQ

K

cd > > ro ro

% ® . >ff I

f+ -5 ® 0) C 1 E £ ro c® ^ m ro

r+ ro D

3 x ro ® cd o ro ^ ro ro ro m 2 -·

^ O 0Π cn g CL U

2; o o o ro. ro -h

CD Q 3 O

E CD I

x· *>> O tu £ ** O e* $ 2. o — ro 03 C« 3

CD X 5· O

-h _ Qj 3 ~ t I U1 J 3 _i S 8 8 t = °° I “ o 8- » ;+

CD DO DJ

W (Q

S. <D

-j ro ro ro ro 2 i <Q 5: (Q ix 3 CD — CD m (Λ /~n 3 3 3 3 § ro £ CD CD cl Si n " — S- r+ ro cd w 0 CQ [Q S- 1 > #

X) CO

-· ro 3 3 CD — α

3 1 3 S? I

CD (O § < 3 3 § 3 - 3 5‘ 3’

[Q D

ro 20

DK 155976B

Personerne anbragtes så i en af to lige store grupper efter tilfældige principper. En gruppe indgaves produkt A i et mønsterskema på dagene 1 til 4, der involverede oral indtagelse af deres medikament kl.

8.00, 14.00, 20.00 og 2.00 samt kl. 8.00 på dag 5. De, der indgaves 5 produkt B, indtog deres medikament oralt kl. 8.00 og kl. 20.00 på dagene 1 til 4 og kun kl. 8.00 på dag 5. Der indgaves intet medikament på dagene 6 og 7, som tjente til udskillelse af det tidligere medikament, og derpå skiftede hver deltager til det andet testprodukt, som indgaves ligesom det tidligere hver 6. time eller hver 12. time i overens-10 stemmelse dermed. Alle medikamentdoserne slugtes med 100 ml vand. Der blev udtaget blodprøver som vist i den følgende tabel. I hvert tilfælde blev kl. 8, 14 og 20 prøverne udtaget før indtagelse af medikament.

Blodprøveskema 15

Tidspunkt

Produkt Dag a.m. p.m.

A 3 8, 2 8 4 8, 9, 10, 11, 12 2, 8 20 5 8, 9, 10, 11, 12 2, 4, 6, 8 6 8, 12 B 3 8 8 4 8, 9, 10, 11, 12 2, 4, 6, 8 5 8, 9, 10, 11, 12 2, 4, 6, 8 25 6 8, 10, 12 2, 4, 6, 8 PIasma-theophyllinkoncentrationerne bestemtes ved analyse, og de i den efterfølgende tabel viste resultater beregnedes.

30

DK 155976B

21 η η η η η * 5 3 3 3 3 "Ο ^ 3 ω ο» =· η> {5 c > TOO.

χ x 3 χ ^ η c Λ χ" η r+ 3 3 fO > . ® 3 «4 —~4 ^ , σ) ro g ff :* (!) Ο Ο Ο Ο > 2 Ο CD Π) Π> ® Φ 3 ® "θ' 33333® 3 2

D 3 D 13 13 2L

(0®tD®® d ?+ (Π w 33333c ο S » ® tn w w cn w 3 ~ ®. ω 3 5 m

33333d g « - 3 < S

ί i s ΐ i ί ο ^ g- I £ δω <Q <Q <D <£>' .£ g <2. » 3 ff

ώ -0 3 3 2.® P o * o S

α 57 5· ® £ ί Ώ3 - 3 3 — ω ό — Q] S) 3 I 27 —· r—ί 3 p.'

3 f-h S „ 3 o S I

js il*· JH £ S- 3 5 1 ! a 1 a N ? Ϊ. =’ „ “ ® τ “ 3 ft 3 J <g 5_ ” ω £ & Ό £· -j'i i

^-'3^®3 O C

° ° O D " W o i

n®3S|? e. S

5<!^3Xt 1+^ ·+ _1 13 ^ > ®! - p. 5 i < CO £ M W “ I C Ecl 2 5 £± ω o 3 O σι σ> ^ 3 D "o ft “ o r+ λ 3 ^ ft * C. 2.

o’ o 3 O 3 (D ® 3 3 3 3 = rt

ft “ T

? -o — (Q o\® -h S

3 § S“H ?8 E 3 o Ώ 3" ® (Q f+ ©. < 3- (D — -5 — ii ® rr.

57 3 ® r- - If S < S- W M O oF -5 -*

O g f* 3 S

3 ri·

Ώ I

|+ -i |+ _i P _n Ό S

to cn i\}tn[Q= 3 £ ro (O cn co q X d"5 ί * c 3 5 a Γ0 O Ϊ CO ? ^ Qj

ΓΟ CO CO *^J \ *-5 lO

M ^ 3 * S <

'- ΓΤ QJ

'w' Q) -5 2 & ΓΟ σι ϋ -J = | ft ro ro CO q \ I 3 -* ^ ^ 3 Π α — 3 o^· 3.

3 *

1+ 1+ Γ0 r··. —I

W CD O) U 3 3 CD Ul 00 01

·. «. n > 3 CD

-i Js. 00 O X

22

DK 1559 76 B

Der anvendtes kun data for 16 af de 18 forsøgspersoner, idet to personer, hvoraf den ene indgaves produkt A og den anden produkt B, afbrød studiet på grund af hovedpine og kvalme.

Dosering med tabletten ifølge den foreliggende opfindelse med lang-5 varig frigørelsesvirkning (produkt B) resulterede i ca. samme gennemsnitlige stabil-tilstand og maksimale plasma-theophyllin-koncentrationer som dosering med det kommercielt tilgængelige præparat med øjeblikkelig frigørelsesvirkning (produkt A) med 6 timers intervaller. Der iagttoges større difference mellem den maksimale og den minimale plasmakoncen-10 tration med produkt B, men denne difference ansås ikke for at være stor nok til at indvirke på den kliniske ydeevne. Arealerne under plasmakoncentrationen over for tidskurverne og de maksimale theophylli nkoncentrationer iagttaget i blodplasmaet for hver behandling var ikke statistisk forskellige. Resultaterne af dette studium viser klart, at 15 produkt B ifølge den foreliggende opfindelse, når det indgives i et 12 timers doseringsregime, resulterer i plasma-theophyllin-koncentrationer, der er sammenlignelige med de, der opnås med produkt A, et kommercielt tilgængeligt præparat med øjeblikkelig frigørelsesvirkning, når det indgives med 6 timers doseringsinterval. De opnåede plasma-theophyllin-20 koncentrationer ligger inden for det sædvanligvis anbefalede terapeutiske interval på 10-20 pg/ml. For yderligere at illustrere dette sidstnævnte træk er de gennemsnitlige theophyllin-plasma-koncentrations-værdier, der opnås ved de forskellige tidsintervaller efter morgendosen på dage 4 og 5 (stabil-tilstand betingelser) med den omhandlede tablet 25 med langvarig frigørelsesvirkning (produkt B) vist i nedenstående tabel.

DK 155976 B

23

Gennemsnitlig theophvlli n-plasma-koncentration (og/mll Timer efter kl. 8-dosis Dag 4 Dag 5 5 0 10,8 10,0 1 11,8 11,5 2 13,4 12,9 3 14,8 14,6 4 15,6 15,0 10 6 14,8 13,9 8 13,2 11,8 10 11,2 10,2 12 9,5 8,6 15 De højere værdier ved 0-tiden (før kl. 8-dosen) synes at afspejle en daglig variation i kroppens udskillelse af theophyllin.

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en theophyllin-tablet med langvarig frigørelsesvirkning, hvilken tablet forbliver intakt under opløsningsperioden, kendetegnet ved, at man fremstiller en 5 tabletmasse bestående af 95 til 99,8 vægtprocent findelt theophyllin og resten konventionelle farmaceutiske tabletbestanddele, som ikke omfatter disintegreringsmidler eller store mængder af bestanddele, der let opløses i vand eller gastrointestinale væsker, samt tildanner tabletmassen til en tablet, som har to i det væsentlige plane, mod- 10 stående flader forbundet af sideflader, hvorhos de plane modstående fladers samlede areal er stort i forhold til sidefladernes areal, og tabletten har en tykkelse fra ca. 2 til ca. 3 mm.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tabletten indeholder 100 mg til 500 mg theophyllin.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at tabletten har en tykkelse på ca. 2,3 til ca. 2,8 mm.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3, kendetegnet ved, at tabletten indeholder fra 0,2 til 0,6 vægtprocent magnesiumstearat som tabletsmøremiddel.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at tab letten indeholder 0,3 til 0,5 vægtprocent magnesiumstearat som tabletsmøremiddel .

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 5, kendetegnet ved, at tabletten i det væsentlige består af 99,6 vægtprocent theophyllin og 25 0,4 vægtprocent magnesiumstearat.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at tabletten indeholder 300 mg theophyllin.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at indholdet af theophyllin og konventionelle farmaceutiske tabletbestand- 30 dele afpasses således, at mindst 83 vægtprocent af tabletten opløses ved kontakt med vand i et tidsrum på ca. 4 timer uden disintegrering af tabletten. 35