NL8005774A - Nieuwe 3-beta-amino-nor-tropaanverbindingen. - Google Patents

Description

-

805297/vdV/cd mU

Korte aanduiding: Nieuwe J-p-amino-nor-tropaanverbindingeno

Be uitvinding heeft betrekking op nieuwe j-p-amino-nor-tro"· paanverbindjngen, die kunnen worden toegepast als tussenprodukten voor de bereiding van geneesmiddelen met neuroleptische eigenschap-5 pen, welke zijn beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage NOo

* I

80*00277*

Meer in het bijzonder bezitten deze nieuwe verbindingen de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin E

- of een waterstofatoom voorstelt, waarbij de groep E^ dan 1q een acetyl- of ethoxycarbonylgroep voorstelt, - of een benzylgroep, waarbij de benzylgroep op de metaplaats mono gesubstitueerd is en de formule 5 bezit waarin Eg een GHj-, CS1 j«groep of een halogeenatoom voorstelt; of een benzylgroep die op de parapiaats mono gesubstitueerd is en de formule 6 bezit, waarin 15 een CH^-, CH^O-groep, halogeenatoom, lagere alkylgroep of een C3y», 3,4-dichlöorbenzyl*», 2«methylthiofeen-, 3-nethylthiofeen-, 2-methyl-furan- of cyclohexylmethylgroep, en E^ dan een waterstofatoom of een acetylgroep of ethoxycarbonylgroep voorstelt, evenals de zuurad-ditiezouten hiervan0 20 Be nieuwe verbindingen volgens de uitvinding worden verkregen volgens een werkwijze waarbij men: - het oxim van N~benzyl*»3«nor«tropinon met formule 2 van het formuleblad reduceert met natrium in een amylalcohol onder vorming van een verbinding met formule 1a, 25 - eventueel de verbinding met formule 1a behandelt met acetyl- chloride of etbyichloorformiaat, in tetrahydrofuran en in aanwezigheid van een -organische base zoals pyridine of triethylamine, ter vorming van de verbinding met formule 1b, waarin E^ een acetyl- of ethoxycarbonylgroep voorstelt, 30 - eventueel de verbindingen met formule 1b hydrogenolyseert, bijvoorbeeld in aanwezigheid van 1Q$*b palladium op koolstof in ethano-üseh milieu, bij een temperatuur van 60°G en onder een druk van 15 bar, ter vorming van de verbindingen met formule 1c, waarin dezelfde betekenis bezit als in formule 1b, 33 - een cyclohexylmethylchloride, 3,4-dichloorbenzylchloride, 8005774 2 2- chloorme thylthiofaen, 3«chIoerme thylthiofeen, 2-chloonne thyIf uran of de chloriden met de formules 3 en 4» waarin fig en E^ dezelfde betekenis bezitten als in formule 1, iaat condenseren met een verbinding met foxmule 1c, bij voorkeur door koken onder terugvloeikoeling, ·* in een organisoh oplosmiddel zoals aoeton, ace toni tril of DMF in aanwezigheid van kaliumcarbonaat of trie thylamine, onder vorming van een verbinding met foxmule 1d, waarin E^ dezelfde betekenis bezit als in formule 1b en E^ een op de metaplaats mono-gesubstitueerde benzyl-groep met de foxmule 3t waarin Eg een CH^-, CF^-groep of halogeen-10 atoom voor stelt, een op de paraplaats monogesubstitueerde benzyl-gxoep met foxmule 6, waarin E^ een CH^-, CH^O-groep, halogeenatoom, lagere alkylgroep of CF^-groep, 3,4-dichloorbenzyl-, 2-methylthiofeen, 3- methylthiofeen-, 2-->methylfuraa- of cyclohexylmethylgroep voorstelt, daarna eventueel de groep E^ van de verbindingen met formule 1d hydro- 15 lyseert onder vorming van de verbindingen met foxmule 1e, waarin E^ dezelfde betekenis bezit als in formule 14«

De zuuradditiezouten van de verbindingen met formule 1 kunnen worden verkregen volgens bekende werkwijzen* Men voegt bijvoorbeeld het zuur, zoals maleJöaezuur in oplossing in een geschikt organisch 20 oplosmiddel, zoals aoeton, toe aan de verbindingen met formule 1 in de vorm van een base,

De hierna volgende voorbeelden lichten de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding nader toe,

Yoorbeeld I, 23 3-g-iaino-u-benzyl-nor-tropaandjmaleaat (foxmule 1a)«

Codenummer: 93

Men brengt een suspensie van 60 g van het oxim van H-benzyl-nor-tropaan (foxmule 2) in 750 ml amylalcohol op 40°C en voegt 30 g natrium toe, met een zodanige snelheid dat de temperatuur van het re-50 aktiemengsel 135-140°G wordt» Daarna verdunt men het reaktiemengsel met 300 ml water, decanteert de organische fase, extraheert met 400 ml 6H zoutzuur en wast de waterfase met isopropylether» Daarna maakt men de waterfase basisch met behulp van geconcentreerd kaliuahydroxyde, extraheert met methyleenchloxide, droogt boven natrium sulfaat, dampt 35 het oplosmiddel af en destilleert het residu» Men verkrijgt 83 g (opbrengst 59$) vloeistof, kookpunt 0,15 - 109-111°G, die men toevoegt 8005774 3 aan een oplossing van maleine zuur in ace ton» Hen filtreert en her-kristalliseert het verkregen neerslag in absolute alcohol0

. Smeltpunt j 150°C

. Bruto formule : C22H28N2°8 + 4,5 . Molecuulgewicht · 462, 87 . £lementaire analyse ;__

I C H I N

Berekend (%) 57,08 6,45 6,05

Gevonden (%)__57,14__6,19 5.92 . Mv1R -Spectrum ven de base (CBC1„) Sppm= 7,23, m en 3,53, s,7H van de benzylgrcep gecentreerd op 3,17, m, : 2H van de tropaancroep op plaats 1 en 5 gecentreerd op 2,82, m, : 1H van de tropaangreep op plaats 3 1,52, s, 2 protonen van tussen 2,20 en 1,15, m, 8 protonen van de trcpacn- croep (Se verschuiving van de tropaanprotonen in aanwezigheid van het europiumzout 2u (3Oh)^ en in het hij zonder van het proton op plaats 5 en het onderzoek van de waarden van de som van de koppelingen van het multipletsignaal van het proton op plaats 3» volgens de wet van Karplus, tonen dat het proton op plaats 3 in axiale stand staat in analogie met de NMR-spectra in aanwezigheid van europium van de 3-oc-· en β-aminotropaanverhindingen) o Voorbeeld II» 3-P-Aceetamido-H-benzyl-nor-tropaan (formule 1b).

Aan een tot 0°C gekoelde oplossing van 96 g van de verbinding met formule 1fc, bereid volgens het voorgaande voorbeeld, in 70 ml triethylamine en 900 ml te trahydrofur an voegt men langzaam 28 ml ace-tylchloride toe. Ha 12 uren bij kamertemperatuur voegt men 30 ml waiter toe, dampt het oplosmiddel af, extraheert de resterende water- 8005774 4 fase met 200 ml methyleenchloride, wast met water, droogt boven na-triumsulfaat en dampt het oplosmiddel af. Aldus verkrijgt men 80 g van de gewenste, ruwe verbinding.

Voorbeeld m.

5 5“P-Aceetamido-nor-tropaan (formule 1c).

Hen loet in 1 liter alcohol 80 g van het in voorbeeld II verkregen ruwe produkt op, voegt 1 ml 5S zoutzuur in alcohol toe en hydrogenolyseert de oplossing in aanwezigheid van 8 g 10^’s palladium op koolstof, in een autoclaaf, bij een temperatuur van 60°C en een 1Ö druk van 15 bar. Daarna filtreert men, dampt het filtraat af en kristalliseert het residu in ethylacetaat. Aldus verkrijgt men 52 g van het gewenste produkt.

• N.MR-spectrum : (CDCl^) Sppm s 6,38, d, (J = 7Hz), amide protonen -CO-NH-(uitwisselbaar) gecentreerd op 4,18, m, 1 tropaanproton op plaats 3 3,60, m, tropaanprotonen op plaats 1 en 5 2,70, s, proton N-H (uitwisselbaar) 1,96, s, 3 acetylprotonen CH„C0-tussen 2,20 en 1,15, m, 8 tropaanprotonen

Volgens de werkwijzen van de voorbeelden II en III, doch onder toepassing van ethylchloorformiaat (in plaats van acetylchloride), verkrijgt men re s pek tie ve lijk thoxycarbonylamino-N-benzyl-nor- tropaan (formule 1b) en 3-p-ethoxycarbonylamino-nor-tropaan (formule 1c), welke laatste verbinding de volgende eigenschappen bezit: . smeltpunt : 252°C . bruto formule : C^qH^C1N202 . molecuulgewicht : 234,72 . elementaire analyse ;_

__C Η N

Berekend {%) 51,17 8,16 11,94

Gevonden (%)__50,98__8,05__11,98 t NMR-spectrum : (CDCl^) Sppm = 5,55, d, -NH-C00- 4,08, q, en 1,18, t, (J = 7Hz) : -COOO^-CHg 8005774 5 1,96, s, : NH- 3,51, m, tropaanprotonen op plaats 1 en 5 3,91, m, tropaanprotonen op plaats 3 gecentreerd op 1,72,m, tropaanprotonen op plaats 2, 4, 6 en 7.

Voorbeeld 17, 3-p-»Aceetamido IT-p-fluQrbenzyl-nor-tropaan (formule 1d)e

Men kookt een oplossing van 17 g van het in het voorgaande voorbeeld verkregen 3-β-*βοββtamido-nor-tropaan (formule 1c), 21 g p-fluorbenzylchloride en 18 ml trie thy1amine in 250 ml aceton 12 uren onder terugvloeikoelingo Daarna filtreert men, dampt het filtraat in, lost het residu op in 200 ml methyleenchloride, wast met water, droogt boven natriumsulfaat en dampt het oplosmiddel af0 Aldus verkrijgt men 21 g van het gewenste ruwe produkio Voorbeeld Y, 3-β-Amino N-p-fluorbenzyl-nor-tropaan (formule 1e).

Codenummer: 103

Men lost 21 g van het in voorbeeld IV verkregen ruwe produkt op in 250 ml 10$’ s zwavelzuur, en kookt da oplossing 24 uren onder terugvloeikoelingo Men wast met 100 ml methyleenchloride, maakt de waterige oplossing basisch met behulp van geconcentreerd kaliumhydro-xyde, extraheert met methyleenchloride, droogt boven natriumsulfaat, en dampt het oplosmiddel af o Men verkrijgt 17 g van het ruwe produkt, opbrengst 96$, . NMR-spectrum : (CDCl.^) &ppm = gecentreerd op 7,08, m, en 3,52, s, 6H van de benzylgroep gecentreerd op 3,15, m, tropaanprotonen op plaats 1 en 5 gecentreerd op 2,94, m, 1 tropaanproton op plaats 3 tussen 2,20 en 1,15, m, 8 tropaanprotonen 1,11, s, (uitwisselbaar)

Volgens de werkwijzen van de voorbeelden IV en 7, doch uitgaande van 3"β”βthoxyc arbonylamino-nor-tropaan (in plaats van 3-β- 8005774 6 aceetamido-nor-tropaan), verkrijgt men re spek tie veil jk J-P-ethoxy-carbonylamino N-p**fluorbenzyl«-nor-tropaan (formule 1d) en amino S-p-fluorbenzyl-nor-tropaan (formule 1e)„

De hierna volgende tabel bevat enkele andere verbindingen 5 volgens de uitvinding die zijn bereid volgens de werkwijzen van de voorgaande voorbeeldenboek uitgaande van de overeenkomende reaktie-middelen· * -Conclusies*· 8005774 - 7 - _ _ ____ . ......... .-.- — — - co δ κΓ - _ -Λ] 0) A IQ Η ft -3- ra α ο1^ co-cö am - +> A 0J _ A Τ" (8 A -Ρ Κ fsp. fN· CÖ * er* * lH •'O Φ ^'L § A CM <» A ffl ft § Η 1Λ ft Cl " *'βΌ Θ !* 2 S' {* ® „ ύ Φ CO Α Φ 0)0(80 OH ··

► SC ft «·* H 3 ft CO

gfnO) O ε Φ C 03 τ|· Ε Φ ft K 8 Ε O v O HOS H _ F_, _Γ -<ηγΙΛΗ -3 +> ^ a +Γ £ 03 cm ε <- cm ζ-εοε o ^ n

(0 4) ffl B ' A tl - P»" t* jj S

- Φ -P -P 8 ~ - O 0] A -OK - ,.- F. O

o- ε (ö to ^^ m h S ^ S ε 0

(8(8- cd 03 - A „ B O

II ft Η H ia 11 +3 (8 -p g » +> B *“ 11 α+'°ί.Ν mftftoj Φ H (8 ö Φ r- ftPr -l> so - ε ε ft (8 ή εε- ε φ a cm 5, £ ft α,τ- o, HO. ft A C ft O - 3

Smo O ft ft ft ft CM ft ftA « CM ft tiN G φ

_ ai fljo λΚ Φ - B . Λ Μ Φ CM

Φ K K 33 K CO O ft o K Ό O (M O § *“0 3 ® (-O K

« g & K O U h (M ·· Φ 0) «3 g § .... o ^-sho -r” -^boc -tN '-'/O 3 - ii fOcj CM - A - K -1- A 0) CM - A - -P PT - -P H 3 S S -MO H 03 E *' « ^ <2 3“ S S ii C\T ” Φ Q -- C-Q - ε-α 8 0) - Q > -*-i - ft OKIAJ-COO O G ACM tv 0 3 3a<r ^ iS ^ rry v_> C“ Α Φ τ” CQ Γ“ A — Γ“ ·—' (8 - 03 PT — K ^ "P ^ VO ► ► (Q vQ - > - - A - > A A 3 - - vO-33- CC CS ACMKI V 05 (OW Γ Γ K ·Ρ J· v 05 A Φ (8 *” §3 §3 «3 * SM * S M ·* Ei *“ S *“ r-1 s K ra ii ii -p pi· ii a mo n- >i *- ιι a to a © h cm ii a ra n a ft n ra -p •h ra

Ir· rf A v CM tg

® Φ ^-n VD IN A VO

II ti

Si'-' T- ft « O ___ 3 ~ -— •t—1 tl Π

£3 G

§ ft φ Φ 3> 2 -P Η Ή ·Η Α r- Η Η Η ^ (ρ φ Ο Ο Ο ο φ ε ο

Η CQO

3___—--- 1 .............

ε Ο Η Μ

Η 3 -Ρ CM OJ CM

3 Κ CM A A

+5 0 0 - - - φ Φ ·Η A A -~

H H S A oc A A

Ο Φ <M C'-i ^ r-

G 2 tO

Φ______________ to 3 33

•H

*τ3 ΰ C s CM CM CM Λ.

•H U Z 2= » ,Ω O 44 A ψ> t ft CO Ixi CQ P1·

Φ A A A A

> 0 r- JT

-P W Wirv W* ®* C +f A pf ΡΓ I u r- r- r- ^-

pq Ο Ο Ο O

--------------------—------- ω s φ φ Φ 03 fq u ra ra ra w 0 (8 ra (8 (8 < > K & -° ·° _

^ O

O- CO A r* φ φ Φ Φ

Η Η Η H

3 3 3 3 ε ε b ε tl tl 3 J4

O O O O

ρ- (Η «Η (h (w δ h

GA O r- CM

Φ A O O O

•Ö r- r-

O

O _ 8005774

Claims (1)

1. Nieuwe 3-P-amino-nor-tropaanverbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin Es -ofwel een waterstofatoom, en dan een acetyl- of ethoxycar-bonylgroep voorstelt, 5 -ofwel een benzylgroep, waarbij de benzylgroep op de aeta- plaats monogesubstitueerd is en de formule 5 van het formuleblad bezit, waarin Rg een CH^-, C]?j»groep of halogeenatoom, ofwel een op de paraplaats monogesubstitueerde benzylgroep is met formule 6 van het formuleblad, waarin 3^ een CH^-, CH^O-, lagere alkyl-, -groep of 10 halogeenatoom, 3,4-dichloorbenzyl-, 2-methylthiofeea-, 3-me thyl-thiofeen-, 2-methylfuran- of cyclohexylaethylgroep vooxstelt, en 3^ dan een waterstofatoom of een acetyl- of ethoxycarbonylgroep voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten hiervan» m m mmu mmmm i 8005774 (1) (Ια) * 1 (lb) (1c) (Id). (le) ^tr (2) (3) * *» *~Q. CHrÖ2 ^Ό'"3 (4) (5) (6) cp 5r ^7' :»^'3 -ch24 (7) (8) (9) (10) 8005774