NL8004796A - PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED 2,4-DIAMINO-5-BENZYL-PYRIMIDINES. - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED 2,4-DIAMINO-5-BENZYL-PYRIMIDINES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004796A NL8004796A NL8004796A NL8004796A NL8004796A NL 8004796 A NL8004796 A NL 8004796A NL 8004796 A NL8004796 A NL 8004796A NL 8004796 A NL8004796 A NL 8004796A NL 8004796 A NL8004796 A NL 8004796A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- diamino
- compound
- group
- guanidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
V- * VO 0798V- * VO 0798
Werkwijze om gesubstitueerde 2.^-diamino-5-benzylpyrimiclinen te bereiden. >Process for preparing substituted 2-diamino-5-benzylpyrimiclines. >
De uitvinding heeft/betrekking op een werkwijze om gesubstitueerde P-U—diaminn—p-'hp-ny.yipyriin·? flinpn te bereiden met formule 1, waarin R^ een of meer alkyl- en/of alkoxygroepen met 1 - U koolstof atomen voorstelt.The invention relates to a method of producing substituted P-U-diaminn-p-'hp-ny.yipyriin? flinpn to be prepared according to formula 1, wherein R 1 represents one or more alkyl and / or alkoxy groups with 1 - U carbon atoms.
5 Dergelijke verbindingen zijn op zichzelf bekend en ze worden toe gepast als geneesmiddel om hun anti-bacteriele eigenschappen. In het bijzonder trimethoprim (2.l+-diamino-5-(3’, b', 5’ trimethoxybenzyl)pyrimi-dine)wordt voor dit doel veel gebruikt (zie de Amerikaanse octrooi-schriften 2.909.522 en 3.0^9-5^).Such compounds are known per se and are used as a medicament for their antibacterial properties. In particular, trimethoprim (2.l + -diamino-5- (3 ', b', 5 'trimethoxybenzyl) pyrimidine) is widely used for this purpose (see U.S. Pat. Nos. 2,909,522 and 3.0 ^ 9-5 ^).
10 Wanneer trimethoprim wordt gebruikt in combinatie met sulfonamiden dan treden sterke potentierende effecten op, die zeer waardevol zijn.When trimethoprim is used in combination with sulfonamides, strong potentiating effects occur, which are very valuable.
Uit het Britse octrooischrift 957.797 is een werkwijze bekend om trimethoprim en analoge verbindingen te bereiden, waarbij men guanidine onder ringsluiting laat reageren met een mengsel van verbindingen met de 15 formules 2 en 3 van het formuleblad, waarbij Z onder andere een eventueel gesubstitueerde aminogroep kan voorstellen. Bij de daar beschreven werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de formules 2 en 3 wordt steeds een mengsel verkregen van deze twee isomeren. Volgens het Britse octrooischrift kan men het gewenste pyrimidinederivaat verkrijgen 20 door ofwel dit mengsel rechtstreeks om te zetten met guanidine ofwel door uit dit mengsel de verbinding met formule 3 af te scheiden en die om te zetten met guanidine. Isoleren van de verbinding met formule 2 wordt daar niet beschreven en ook overigens is in de literatuur de isolering van deze verbinding niet beschreven en de omzetting van deze 25 verbinding bij afwezigheid van de verbinding met formule 3 is dus evenmin bekend. Onder deze omstandigheden is dus een verbinding met formule 2, die praktisch vrij is van de isomere verbinding met formule 3 een nieuwe stof.British patent 957,797 discloses a process for preparing trimethoprim and analogous compounds in which guanidine is cyclized with a mixture of compounds of formulas 2 and 3 of the formula sheet, wherein Z may represent an optionally substituted amino group, inter alia . In the process described there for the preparation of the compounds of formulas 2 and 3, a mixture of these two isomers is always obtained. According to the British patent, the desired pyrimidine derivative can be obtained by either reacting this mixture directly with guanidine or by separating from this mixture the compound of formula 3 and reacting it with guanidine. Isolation of the compound of the formula II is not described there, nor is the isolation of this compound disclosed in the literature, nor is the conversion of this compound in the absence of the compound of the formula 3 known. Thus, under these conditions, a compound of formula 2 which is substantially free of the isomeric compound of formula 3 is a new substance.
Yolgens de uitvinding laat men een verbinding met formule 2, waar-30 in Z een aminogroep voorstelt, die kan zijn gesubstitueerd door alifa-tische,aromatische en/of heterocyclische groepen of deel kan uitmaken van een heterocyclische ring, reageren met guanidine bij afwezigheid van het isomeer met formule 3. Daarbij wordt de groep Z uit de verbinding met formule 2 afgesplitst en deze heeft geen invloed op de struktuur van het 35 eindprodukt. De aard van de groep Z is dus slechts belangrijk voor zover deze invloed heeft op de reactiesnelheid en op de zuiverheid van het verkregen produkt.In accordance with the invention, a compound of formula 2, wherein in Z represents an amino group which may be substituted by aliphatic, aromatic and / or heterocyclic groups or be part of a heterocyclic ring, is reacted with guanidine in the absence of the isomer of formula 3. The group Z is cleaved from the compound of formula 2 and has no influence on the structure of the end product. The nature of the group Z is therefore important only insofar as it influences the reaction rate and the purity of the product obtained.
8006796 -2-8006796 -2-
De groep Z kan derhalve een aminogroep -NR^3 voorstellen, vaarin 2 3 . . . .The group Z can therefore represent an amino group -NR ^ 3, sailing in 2-3. . . .
R en R ieder een alifatische, aromatische of heterocyclische groep voorstellen en ook waterstof kunnen voorstellen. In het algemeen heeft het vrije amine HHR^R3 en pKa waarde niet kleiner dan 0 en hij voorkeur 5 niet groter dan 6.R and R each represent an aliphatic, aromatic or heterocyclic group and can also represent hydrogen. Generally, the free amine HHR ^ R3 and pKa value is not less than 0 and preferably 5 is not greater than 6.
In het algemeen heeft het in het bijzonder de voorkeur 2 3 ....In general, it is particularly preferred 2 3 ....
dat de groep KR R een primaire amlmogroep is. De fenylrmg van deze groep kan eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten, zoals halogeenatomen, alkylgroepen of alkoxygroepen, maar de voorkeur 10 heeft dit niet. Als halogeenatoom kan fluor, broom, jodium of, en dit is het meest wenselijk, chloor fungeren en als alkyl- of alkoxygroep bij voorkeur een groep met 1 tot U koolstofatomen, als reeds besproken in verband met mogelijke substituenten in verbindingen volgens formule 12 van het formuleblad.that the group KR R is a primary amlmo group. The phenyl group of this group may be optionally substituted with one or more substituents, such as halogen atoms, alkyl groups or alkoxy groups, but is not preferred. As the halogen atom, fluorine, bromine, iodine or, and most desirably, chlorine and, as alkyl or alkoxy group, preferably a group of 1 to U carbon atoms, as already discussed in connection with possible substituents in compounds of formula 12 of the formula sheet.
15 Gesubstitueerde anilines van dit type zijn bijvoorbeeld o. en p. toluldine, p.anisidine, p.chlooraniline, 2,5-dichlooraniline en 3,^-dichlooraniline.Substituted anilines of this type are, for example, o. And p. toluldine, p-anisidine, p-chloroaniline, 2,5-dichloroaniline and 3,16-dichloroaniline.
De groep M^l3 kan ook een primaire aminogroep zijn zoals een monoalkylamino-, benzylamino- of een naftylamino-, en dan bij voor-20 keur 3-naftylamino-groep, maar ook een secundaire aminogroep, zoals een dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, N-methylanilino- of pipe-raziono bijvoorbeeld N-methylpiperazino-, of, bij voorkeur, een morfo-lino-groep.The group M ^ 13 may also be a primary amino group such as a monoalkylamino, benzylamino or a naphthylamino, and then preferably a 3-naphthylamino group, but also a secondary amino group, such as a dialkylamino, pyrrolidino, piperidino, N-methylanilino or pipe-raziono, for example N-methylpiperazino, or, preferably, a morpholino group.
De volgens de uitvinding toegepaste verbindingen met formule 2, 25 die praktisch vrij zijn van hun isomeer met formule 3 kunnen worden bereid zoals beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 70.07108.The compounds of the formula II, used practically according to the invention, which are practically free from their isomer of the formula 3, can be prepared as described in Dutch patent application 70.07108.
Om verbindingen met formule 1 te verkrijgen zijn de overeenkomstige β-anilinoderivaten uitermate geschikt gebleken. Men kan een dergelijk amine met succes laten reageren met guanidine, bij voorkeur in een 30 lage alkanol, zoals methanol, ethanol of isopropanol als oplosmiddel bij verhoogde temperatuur. Het verdient de voorkeur dat men de reactie uitvoert bij de terugvloeitemperatuur van het reactiemengsel, maar ook bij lagere temperaturen en zelfs bij kamertemperatuur, vindt men soms bruikbare reactiesnelheden. In het bijzonder werd gevonden, dat bij de 35 terugvloeitemperatuur de reactie vrij vlot verloopt en in plaats van weken slechts uren nodig heeft om af te lopen.The corresponding β-anilino derivatives have been found to be extremely suitable for obtaining compounds of formula 1. Such an amine can be successfully reacted with guanidine, preferably in a lower alkanol such as methanol, ethanol or isopropanol as solvent at an elevated temperature. It is preferred that the reaction be carried out at the reflux temperature of the reaction mixture, but also useful reaction rates are sometimes found at lower temperatures and even at room temperature. In particular, it has been found that at the reflux temperature the reaction proceeds quite smoothly and takes hours to finish instead of weeks.
Hoewel de reactiviteit met guanidine van (3-amino-a-benzyl-acrylonitrilen volgens formule 6 of 11 van het formuleblad, die geen S-primaire anilinogroep bezitten, zoals de morfolinoderivaten, lager ligt 8004796 » -3- in het bijzonder in alkanolen, bleek dat zij kan worden opgevoerd, en de 1 opbrengst aanzienlijk verbeterd, door bet guanidine te gebruiken in de vorm'van bet carbonaat in een polair, aprotiscb oplosmiddel, in het bijzonder dimethylsulfoxyde of hexamethylfosforamide. De 5 reactie verloopt beneden 1Uo°G langzaam, maar bij circa 160°C en hoger zeer snel. De beste resultaten werden in deze gevallen verkregen wanneer men werkt bij het kookpunt van dimethylsulfoxyde of in de buurt ervan.Although the reactivity with guanidine of (3-amino-α-benzyl-acrylonitriles according to formula 6 or 11 of the formula sheet, which do not have an S-primary anilino group, such as the morpholino derivatives, is lower 8004796 -3- especially in alkanols, it was found that it can be increased, and the yield improved considerably, by using the guanidine in the form of the carbonate in a polar aprotonic solvent, in particular dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoramide. The reaction proceeds slowly below 100 ° G, but very quickly at about 160 ° C and above Best results were obtained in these cases when operating at or near the boiling point of dimethyl sulfoxide.
Indien de verbinding met formule 2 in hetzelfde medium is bereid, behoeft het S-amino-a-benzylacrylonitril niet geïsoleerd te worden, hoewel 10 een dergelijke isolatie wel de voorkeur heeft, omdat men dan een zuiverder benzylpyrimidine verkrijgt.If the compound of formula II is prepared in the same medium, the S-amino-α-benzyl acrylonitrile does not need to be isolated, although such isolation is preferred because a purer benzylpyrimidine is then obtained.
Alle op de bovenbeschreven wijze verkregen eindprodukten hebben Sf anti-bacteriële, Sf potentiërende eigenschappen, alhoewel de mate van de activiteit en het potentiërend vermogen kunnen variëren 15 met de aard van de substituenten en ook met het doel waarvoor de verbindingen worden gebruikt. Bovendien kunnen de produkten op zichzelf weer als uitgangsmaterialen worden gebruikt voor het verkrijgen van andere derivaten en analogen door verdere reacties met functionele groepen.All final products obtained in the manner described above have Sf antibacterial, Sf potentiating properties, although the degree of activity and potency may vary with the nature of the substituents and also with the purpose for which the compounds are used. In addition, the products themselves can be used again as starting materials to obtain other derivatives and analogues by further reactions with functional groups.
20 Gevonden werd, dat de pyrimidine-produkten worden verkregen met een behoorlijk hoge opbrengst en ook zonder te zijn verontreinigd met polymeren en gekleurde verontreinigingen. Deze aspecten zijn, zoals uiteengezet,van zeer groot belang, daar de huidige eisen, die aan de zuiverheid van farmaceutische produkten worden gesteld, zeer strin-25 gent zijn. Het is derhalve nodig de produkten in een uiterst zuivere vorm te bereiden en dit, vanzelfsprekend, tegen redelijke kosten.It has been found that the pyrimidine products are obtained in a fairly high yield and also without being contaminated with polymers and colored impurities. These aspects, as explained, are of great importance since the current requirements for the purity of pharmaceutical products are very stringent. It is therefore necessary to prepare the products in an extremely pure form and this, of course, at a reasonable cost.
Als gevolg van de onderhavige uitvinding is het gemakkelijker aan de beide vereisten voor de benzylpyrimidines te voldoen. De uitvinding zal nu nader worden toegelicht aan de hand van enige voorbeelden. In 30 deze voorbeelden wordt met procenten zonder meer, waar het hoeveelheden betreft, steeds gewichtsprocenten bedoeld.As a result of the present invention, it is easier to meet both requirements for the benzylpyrimidines. The invention will now be further elucidated by means of a few examples. In these examples, percent by definition, as far as quantities are concerned, always refers to weight percentages.
De bereiding van de in de onderstaande voorbeelden genoemde verbindingen met formule 2 is in alle gevallen beschreven in de· Nederlandse octrooiaanvrage 70.07108.The preparation of the compounds of formula 2 mentioned in the examples below is in all cases described in Dutch patent application 70.07108.
35 Voorbeeld I.35 Example I.
Een guanidine-oplossing werd bereid uit 15 g guanidine- . 3 hydrochloride, 10 g natnummethoxyde en 100 cm ethanol. Deze oplossing werd afgekoeld, door filtreren van zouten bevrijd, en daarna gemengd met 8004796 -U- 16 g a-(3,.½ ,5 j-trimethoxybenzyl) -β-anilinoacrylonitril. Het mengsel werd een nacht lang onder terugvloeien gekookt op een stoombad, waarna de hete oplossing werd behandeld met 2,0 g actieve kool ("Darco G-βθ"). De verkregen oplossing werd ingedampt tot 1A van het volume 5 en daarna afgekoeld ter kristallisatie. Het neerslag werd gefiltreerd, met koud ethanol, met aceton en met ether gewassen, en gedroogd; opbrengt 13 g (91 %)» smeltpunt 198 - 200°C.A guanidine solution was prepared from 15 g of guanidine. 3 hydrochloride, 10 g of sodium methoxide and 100 cm of ethanol. This solution was cooled, freed by filtration of salts, and then mixed with 8004796 -U-16 g of a- (3, ½, 5, 5-trimethoxybenzyl) -β-anilinoacrylonitrile. The mixture was refluxed on a steam bath overnight, after which the hot solution was treated with 2.0 g of activated carbon ("Darco G-βθ"). The resulting solution was evaporated to 1A of volume 5 and then cooled for crystallization. The precipitate was filtered, washed with cold ethanol, with acetone and with ether, and dried; yields 13 g (91%) »mp 198 - 200 ° C.
Voorbeeld II.Example II.
Een mengsel van 32 g |3-anilino-a-3, h, 5-trimethoxybenzylacryΙ- ΙΟ onitril en een oplossing van 19 g guanidine-hydrochloride en 13 g na- 3 triummethoxyde m 100 cm gedenatureerde alcohol werd gedurende 2,5 3 .A mixture of 32 g of 3-anilino-a-3, h, 5-trimethoxybenzylacryonitrile and a solution of 19 g of guanidine hydrochloride and 13 g of sodium methoxide with 100 cm of denatured alcohol was added for 2.5 hours.
uren onder terugvloeikoelen gekookt. Nadat 31 cm oplosmiddel was afgedampt, werd het mengsel tot 0°C afgekoeld. De verkregen kristallen van 2,U-diamino-5-(3' Λ', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine werden verzameld 15 en met gedenatureerde alcohol en aceton gewassen; opbrengst 27 g (9^ %) ; smeltpunt 198 - 200°C.refluxed for hours. After 31 cm of solvent was evaporated, the mixture was cooled to 0 ° C. The resulting crystals of 2, U-diamino-5- (3 'Λ', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine were collected and washed with denatured alcohol and acetone; yield 27 g (9%); mp 198-200 ° C.
Werd in plaats van gedenatureerde alcohol methanol gebruikt, dan werd het 2A-diamino-5-(3S^S5,“trimethoxybenzyl)pyrimidine na 6 uren koken onder terugvloeikoelen verkregen met een opbrengst van 20 86 %, terwijl met isopropanol de reactie in 2 uren voltooid was en de opbrengst 78 % bedroeg.If methanol was used instead of denatured alcohol, the 2A-diamino-5- (3S ^ S5, "trimethoxybenzyl) pyrimidine was refluxed after 6 hours with a yield of 86%, while the reaction with isopropanol was carried out over 2 hours was completed and the yield was 78%.
Voorbeeld III - VII.Example III-VII.
Met dezelfde werkwijze als in voorbeeld II, maar uitgaande van verbindingen met formule 2, waarin R*' een andere was, werden de volgende 25 verbindingen bereid: III 2,i|-diamino-5-(3' ’-dichloorbenzyl)pyrimidine; smeltpunt 237 - 239°C; IV 2,U-diamino-5-(21-j oodbenzyl)pyrimidine; smeltpunt 265 - 267°C; 30 V 2,^-diamino-5-(3'-joodbenzyl)pyrimidine; smeltpunt 220,5 - 222°C; VI 2A-diamino-5-A '-j oodbenzyl )pyrimidine; smeltpunt 2k6 - 2^8°C; en VII 2,U-diamino-5-(2'-broombenzyl)pyrimidine; 35 smeltpunt 2kQ - 250°C.Using the same procedure as in Example II, but starting from compounds of formula 2, wherein R * 'was different, the following compounds were prepared: III 2, 1-diamino-5- (3'-dichlorobenzyl) pyrimidine; mp 237-239 ° C; IV 2, U-diamino-5- (21-iodobenzyl) pyrimidine; mp 265-267 ° C; 30 V 2, diam-diamino-5- (3'-iodobenzyl) pyrimidine; melting point 220.5-222 ° C; VI 2A-diamino-5-A'-iodobenzyl) pyrimidine; mp 2k6-28 ° C; and VII 2, U-diamino-5- (2'-bromobenzyl) pyrimidine; 35 melting point 2kQ - 250 ° C.
Voorbeeld VIII.Example VIII.
Onder goed roeren werd een mengsel van 32 g β-morfolino-a-3, 1+,5-trimethoxybenzylacrylord tril, 3^ g guanidinecarbonaat en 50 cm di- 8004796 * Λ -5- methylsulfoxyde 1 nur op l60°C geh.oud.ea. Het reactiemengsel werdWith good stirring, a mixture of 32 g of β-morpholino-α-3,1 + 5-trimethoxybenzylacrylord, 3 µg of guanidine carbonate and 50 cm of di-8004796 * Λ -5-methylsulfoxide was kept at 160 ° C for 1 hour .ea. The reaction mixture was
OO
afgekoeld en uitgegoten, ia 200 cm ijs/water, waarbij 2,4-diamino-5-(3^^,5 '-trimethoxybenzyl) pyrimidine werd verkregen. Dit werd verzameld ea met water ea acetoa gewassea; opbreagst 23,6 g (80 %); smelt— 5 punt 196 - 198°C.cooled and poured out, at 200 cm ice / water, to yield 2,4-diamino-5- (3, 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine. This was collected ea with water ea acetoa cropea; yield 23.6 g (80%); melting point 196-198 ° C.
Voorbeeld IX.Example IX.
In 6,25 ml hexamethylfosforamide werden opgelost 3 g (0,012 mol) a-(3.^.5“trimethoxybenzyl)-0-aminoacrylonitril en k,5 g guanidine. De oplossing werd onder roeren 2 uur verwarmd op 170 - 175°C. Daarna werd 10 . het reactiemengsel afgekoeld door het uit te gieten op 20 g ijs en het daarbij gevormde grijze neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd, waarbij ruw trimethoprim werd verkregen (1,9 g; 0,066 mol; 55 %)·Dissolved 3 g (0.012 mol) a- (3, 5 'trimethoxybenzyl) -O-aminoacrylonitrile and k.5 g guanidine in 6.25 ml hexamethylphosphoramide. The solution was heated at 170-175 ° C for 2 hours with stirring. Then 10. the reaction mixture was cooled by pouring it onto 20 g of ice and the gray precipitate formed therein was filtered off and dried, yielding crude trimethoprim (1.9 g; 0.066 mol; 55%)
Dit ruwe produkt werd voorzichtig herkristalliseerd door het op te lossen in de minimale hoeveelheid kokend 50 %'s azijnzuur, actieve kool 15 toe te voegen, dit na enige tijd weer af te filtreren, vervolgens de oplossing af te koelen en HaOH oplossing toe te voegen. Het daarbij neerslaande materiaal werd afgefiltreerd en gedroogd (smeltpunt 198 - 200°C).This crude product was gently recrystallized by dissolving it in the minimum amount of boiling 50% acetic acid, adding activated carbon, filtering it again after some time, then cooling the solution and adding HaOH solution. . The precipitating material was filtered off and dried (melting point 198-200 ° C).
30047983004798
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2517169 | 1969-05-16 | ||
| GB2517169 | 1969-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004796A true NL8004796A (en) | 1980-11-28 |
Family
ID=10223379
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7007108,A NL173395C (en) | 1969-05-16 | 1970-05-15 | PROCESS FOR PREPARING ALFA-BENZYLACRYLONITRILS. |
| NL8004796A NL8004796A (en) | 1969-05-16 | 1980-08-25 | PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED 2,4-DIAMINO-5-BENZYL-PYRIMIDINES. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7007108,A NL173395C (en) | 1969-05-16 | 1970-05-15 | PROCESS FOR PREPARING ALFA-BENZYLACRYLONITRILS. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS505184B1 (en) |
| AT (1) | AT308082B (en) |
| BR (1) | BR6915082D0 (en) |
| CA (1) | CA994812A (en) |
| CH (1) | CH544071A (en) |
| DE (1) | DE2023977C2 (en) |
| ES (3) | ES379700A1 (en) |
| FI (1) | FI56375C (en) |
| FR (1) | FR2070070A1 (en) |
| IL (1) | IL34433A (en) |
| IT (1) | IT1021507B (en) |
| NL (2) | NL173395C (en) |
| PL (1) | PL92440B1 (en) |
| SE (2) | SE400777B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1469521A (en) * | 1973-01-05 | 1977-04-06 | Wellcome Found | Antimicrobial preparations |
| US4687861A (en) * | 1984-11-28 | 1987-08-18 | Ciba-Geigy Corporation | Microbicidal compositions |
| EP2343282B1 (en) * | 2004-03-05 | 2015-07-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3049544A (en) * | 1962-08-14 | Method for the preparation of | ||
| DE1103931B (en) | 1957-02-21 | 1961-04-06 | Wellcome Found | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivatives |
| DE1303727B (en) | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-arylidene-substituted propioni-iriles |
| NL122146C (en) * | 1960-09-02 | |||
| DE1620729A1 (en) | 1965-07-08 | 1970-08-20 | Wellcome Found | Process for the preparation of substituted benzylpyrimidines |
| GB1261455A (en) | 1969-03-06 | 1972-01-26 | Burroughs Wellcome Co | Improvements in or relating to substituted acrylonitriles |
-
1969
- 1969-12-12 BR BR215082/69A patent/BR6915082D0/en unknown
-
1970
- 1970-03-05 PL PL1970177150A patent/PL92440B1/en unknown
- 1970-03-06 AT AT100472A patent/AT308082B/en active
- 1970-05-01 IL IL34433A patent/IL34433A/en unknown
- 1970-05-13 FI FI1338/70A patent/FI56375C/en active
- 1970-05-14 ES ES379700A patent/ES379700A1/en not_active Expired
- 1970-05-15 JP JP45041540A patent/JPS505184B1/ja active Pending
- 1970-05-15 DE DE2023977A patent/DE2023977C2/en not_active Expired
- 1970-05-15 NL NLAANVRAGE7007108,A patent/NL173395C/en not_active IP Right Cessation
- 1970-05-15 FR FR7017799A patent/FR2070070A1/en active Granted
- 1970-05-15 SE SE7006713A patent/SE400777B/en unknown
- 1970-05-15 CH CH732370A patent/CH544071A/en not_active IP Right Cessation
- 1970-05-15 IT IT50715/70A patent/IT1021507B/en active
- 1970-05-19 CA CA083,401A patent/CA994812A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-09-15 ES ES406726A patent/ES406726A1/en not_active Expired
- 1972-09-15 ES ES406725A patent/ES406725A1/en not_active Expired
-
1973
- 1973-06-07 SE SE7308030A patent/SE398878B/en unknown
-
1980
- 1980-08-25 NL NL8004796A patent/NL8004796A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL34433A (en) | 1971-10-20 |
| FR2070070A1 (en) | 1971-09-10 |
| SE398878B (en) | 1978-01-23 |
| JPS505184B1 (en) | 1975-02-28 |
| CH544071A (en) | 1973-11-15 |
| IL34433A0 (en) | 1970-07-19 |
| ES406726A1 (en) | 1975-10-01 |
| FI56375C (en) | 1980-01-10 |
| FR2070070B1 (en) | 1974-10-11 |
| AT308082B (en) | 1973-06-25 |
| CA994812A (en) | 1976-08-10 |
| DE2023977A1 (en) | 1971-02-18 |
| PL92440B1 (en) | 1977-04-30 |
| FI56375B (en) | 1979-09-28 |
| DE2023977C2 (en) | 1984-03-15 |
| SE400777B (en) | 1978-04-10 |
| NL173395C (en) | 1984-01-16 |
| NL7007108A (en) | 1970-11-18 |
| BR6915082D0 (en) | 1973-03-08 |
| IT1021507B (en) | 1978-02-20 |
| ES379700A1 (en) | 1973-01-16 |
| NL173395B (en) | 1983-08-16 |
| ES406725A1 (en) | 1975-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Papesch et al. | Synthesis of 1-mono-and 1, 3-di-substituted 6-aminouracils. Diuretic activity | |
| SU1238730A3 (en) | Method of producing derivatives of 1,4-dihydropyridine or acid-additive salts thereof | |
| JP2857219B2 (en) | Method for producing 2- (2 ', 4'-dihydroxyphenyl) -4,6-diaryl-S-triazine | |
| KR880001283B1 (en) | Process for preparating new theophyline derivatives | |
| US2567651A (en) | J-dialkyl-g-amino-l | |
| JPS58118583A (en) | 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindione-1- yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridines | |
| US3215696A (en) | Substituted adenines -and preparation thereof | |
| NL8004796A (en) | PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED 2,4-DIAMINO-5-BENZYL-PYRIMIDINES. | |
| US3855265A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method | |
| US3235555A (en) | 7-amino-3-cyanoethyl-1-methyl-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydropyrido[2, 3-d] pyrimidine and related compounds | |
| US2344459A (en) | Method of preparing i | |
| EP0123832B1 (en) | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine | |
| Finch et al. | Syntheses of 1, 2, 4-benzothiadiazine 1-oxides and 1, 2, 4-benzothiadiazines | |
| Brown et al. | Pyrimidine reactions. XIV. The butylaminolysis of substituted methoxy-and methylthio-pyrimidines | |
| US2942001A (en) | Piperazo-pyridazines | |
| JPH0159273B2 (en) | ||
| US3850927A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method | |
| US2554186A (en) | Para-amino hydroxybenzamides | |
| Schaefer et al. | Cyanuric chloride derivatives. VI. Rearrangement reactions of 2, 4-dialkoxy-6-amino-s-triazines | |
| JPH02149550A (en) | N-(2-carboxy-3',4'-dimethoxy-cynnamoyl)-anthranilic acid, and production thereof | |
| SU880251A3 (en) | Method of preparing thiochromane derivatives or their salts | |
| SU999967A3 (en) | Process for producing 6-n-substituted 6-amino-3-pyridazinyl hydrizines or their salts | |
| US3849407A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates | |
| US2980678A (en) | Pyrimidines | |
| KR870001625B1 (en) | Process for preparing n-pyrrolyl pyridazineamines derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BI | The patent application has been withdrawn |