NL7909052A

NL7909052A - Geneeskrachtige optische isomeren van 2-(1-halonaft- -2-yloxy) propionzuren, alsmede zouten en derivaten daarvan.

Info

Publication number: NL7909052A
Application number: NL7909052A
Authority: NL
Original assignee: Menarini Sas
Priority date: 1978-12-14
Filing date: 1979-12-14
Publication date: 1980-06-17
Also published as: IT7809665A0; CH644577A5; BE880596A; DE2949106A1; SE7910284L; GB2047234A; FR2444023B1; ES486845A1; CA1151664A; FR2444023A1; JPS55122735A; IT1109006B

Description

* % VO 879*-

Geneeskrachtige optische isomeren van 2-(1-haicnaft-2-yloxy)pro-•cionzuran, alsmede zouten en derivaten daarvan. __

Hacemische vermen van bepaalde gesubstitueerde 2-(l-halo-naft-2-yloxy)-azijnzuten zijn bekend (zie Amerikaans octrooi-schrift 3.960.1^5} sn zijn gebleken koortswerende, ontstekings-werende en pijnstillende eigenschappen te bezitten.

5 De uitvinding heeft betrekking op een optisch actieve ver binding van de formule van het formuleblad, -waarin R is gekozen uit de groep, bestaande uit hydroxy, (C, ^)-alkoxy, aralkoxy, oxy-propylsulfonzuur en zouten daarvan, primair amino, mono-(C.^)-alkylamino, di-(C, ^)alkylaminc en hydroxyaminogroepen en X is ]Q gekozen uit de groep, bestaande uit fluor-, chloor-, broom- en joodatomen. Gevonden is, dat deze optisch actieve verbindingen bijzonder belangwekkende farmacologische eigenschappen bezitten en met aanvaardbare dragers of excipiënten tot geneesmiddelen kunnen worden verwerkt.

15 Specifieke verbindingen van de formule en werkwijzen voor hun bereiding worden thans als voorbeeld vermeld. Voorbeelden van optisch actieve verbindingen van de formule 1 zijn: ]} d 2(l-chioronaft-2-yloxy)propionzuur (X = Cl, R = OH) smeltpunt l62C - 3°C. = + 17° (c = 2 % ethanol).

20 2) £ 2(1-chloronaft-2-yloxy)propionzuur (X = Cl, R = OH) smelt punt 162° - 3°C; [a]p° = - 170 (c = 2 % ethanol).

3) d methyl 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionaat ( X = Cl, E = OCHy smeltpunt i+3° - t°C; [a]^° = + 18° (c = 2 % ethanol).

k) l methyl 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionaat (X = Cl, R = 0CH.J 25 smeltpunt k3° - t°C; [a]^° = - 18° (c = 2 % ethanol).

5) d ethyl 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionaat' (X = Cl, R = OC^H^) smeltpunt k8° - 9°C; [a]^° = + 17° (c =* 2 % ethanol).

6) & ethyl 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionaat (X = Cl, R = OC^H^) smeltpunt 48° - 9°C; [a]^° = - 17° (c » 2 % ethanol).

30 7) d propyl 2-(1-ehloronaft-2-yloxyjpropionaat (X = Cl, R = OC^E^) smeltpunt 28° - 30°C; [a]^° = + 1¼0 (c = 2 % ethanol).

8) l propyl 2-( 1-chloronaft-2-yloxy)propionaat (X = Cl, F. = OC^) smeltpunt 28° - 30°C; [a]^° = - l4° (c = 2 % ethanol).

790 90 52 > 4 2 9) d natrium 3-[l-( l-chloronaft-2-yloxy)-ethylcarbonyloxy]propyl-sulfonaat (X = Cl, R = OCHgCHgCHgSO^a) smeltpunt 180°C' (ontl.) [a]^° = + 13°(c -2% water).

10) £ natrium 3-[1-(1-chloronaft-2-yloxy)-ethylcarbonyloxy]propyl- 5 sulfonaat (X = Cl, R = OCHgCHgCHgSO^Na) smeltpunt 180°C (ontl.) [a]^ = - 13° (c = 2 % water).

11) d 2-( 1-chloronaft~2-yloxy)propionamide (X = Cl, R = NH^, smeltpunt 203° - 5°C; [a]^0 = + ^2° (c = 2 % ethanol).

12) £ 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionamide (X = Cl, R = NH^) 10 · smeltpunt 203° - 5°C; [α]^° = - ^-2° (c = 2 % ethanol).

13) d 2-(1-chloronaft-2-ylozy)propionylhydroxaamzuur (X = Cl, R = NHOH) smeltpunt 136° - 8°C; [a]^ = + 8° (c = 2 % ethanol).

li+ £ 2-( 1-chloronaft-2-yloxy)propionylhydroxaamzuur (X = Cl, R = NHOH) smeltpunt 13β° - 8°C; [α]^ = - 8° (c = 2 % ethanol). 15 De optisch actieve isomeren van 2-(1-halonaft-2-yloxy)pro- pionzuren worden bereid volgens de volgende methoden: 1) Door splitsen in optische isomeren van de racemische vorm van 2-(1-halonaft-2-yloxy)propi onzuur.

2) Door splitsen in de optische isomeren van d£ 2-(naft-2-yloxy)- 20 propionzuur, gevolgd door halogenering van de optische iso meren .

3) Door halogenering door middel van een diazo-tussenverbinding van d of £ 2-(1-aminonaft-2-yloxy)propionzuur. Het d of £ 2- 1-aminonaft-2-yloxy)propi onzuur wordt verkregen, hetzij door . 25 splitsen van d£ 2-(1-aminonaft-2-yloxy)propionzuur of door reductie van d of £ 2-( 1-nitronaft-2-yloxy)propio.nzuur ,dat wordt verkregen door splitsen van d£ 2-(1-nitronaft-2-yloxy)-propionzuur.

De optisch actieve isomeren van de 2-(1-halonaft-2-yloxy) 30 propionesters worden verkregen door de volgende methoden: a) door halogeneren van de geschikte ester van d of £ 2-(naft-2-yloxy)-propionzuur op de plaats 1 van de naftaleenring.

b) door halogeneren van de geschikte ester van d of £ 2-(amino-naft-2-yloxy)propionzuur.door middel van een diazo-tussenver- 35 binding.

c) door veresteren van d of £ 2-(1-halonaft-2-ylozy)propionzuur 790 9 0 52 3 * net de geschikte alcohol in zuur medium, d} door condenseren van hetzij het zuurchlcride of het anhydride van d of £ 2-(1-haionafΐ-2-yloxy)propionzuur net de geschikte alcohol.

5 e) door reactie van een zout van d of £ 2-(1-halonaft-2-yloxy) propionzuur met het geschikte alkyl- of aralkylhalogenide.

f) door condenseren van het d of £ 2-(1-halonaft-2-yloxy)propion-zuur men de inwendige ester van 3-hydroxy-1-propaansulfonzuur-γ-sulton in basisch medium.

10 · De optisch actieve isomeren van 2-(1-halonaft-2-yloxy)pro- pionsuuramiden worden verkregen volgens de volgende methoden: a} door halogeneren op de plaats I van de naftaleenring van d of £ 2-(naft-2-yloxy)propionamide, verkregen uit de overeenkomstige optisch-actieve vorm van het 2-(naft-2-yloxy)propionzuur; J5 o) door halogeneren door middel van een diazo-tussenverbinding van d of £ 2-(l-aminonaft-2-yloxy)propionzuur en de omzetting van de zuurgroep van het produkt in een amide, als beschreven in methode c).

c} door condenseren van het chloride of het anhydride of de ester 20 van het d of £ 2-( 1 -halonaft-2-yloxy)propionzuur met ammoniak.

De optisch actieve vorm van de 2-(1-haionaft-2-yloxy)pro-pionylhydraxaamzuren worden verkregen volgens de volgende methoden: a) door halogeneren van d of £ 2-(naft-2-yloxy)propionylhydro- 25 xaamzuur op de plaats 1 van de naftaleenring. Het 2-(naft-2-yl-oxy)propionhydroxaamzuur wordt verkregen uit de overeenkomstige optisch actieve vorm van het 2-(naft-2-yloxy)propionzuur; b) door halogeneren door middel van een diazo-tussenverbinding van het d of £ 2-(l-aminonaft-2-ylozy)propionzuur gevolgd door 30 omzetting van de zuurgroep van het produkt in hyöraxaamzuur als beschreven in de volgende methode c); c) door condenseren van het zuurchloride of anhydride of de ester van d of £ 2-( l-halonaft-2-yloxy)propionzuur met hydroxy 1- amine.

35 De bereiding van enkele der optisch actieve verbindingen van de formule 1 zal thans bij wijze van voorbeeld worden be- 790 90 52 <> Ij.

♦ schreven.

Voorbeeld I.

Bereiding van Z 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionzuur (verbinding 2) g d£ 2-(naft-2-yloxy)propionzuur en 8,1 g Z a-methyl- 3 5 benzylamine worden opgelost in 8j cm 95 %’s warme ethanol. Bij afkoelen van de oplossing worden 8 g neerslag verkregen.

Het neerslag wordt herhaalde malen gekristalliseerd met ethanol en levert een produkt met een smeltpunt van 185 - 188°C; [a]^ = - 66° (c = 2 % ethanol).

10 Dit produkt wordt behandeld met N HC1 en geëxtraheerd met ether; de etherische fase wordt gewassen met water en gedroogd over watervrij natriumsulfaat. Daarna wordt ethylether verwijderd en het z 2-(naft-2-yloxy)propionzuur wordt verkregen met het smeltpunt 118 - 119°C; [a]^°= - 88° (c = 2 % ethanol).

15 Stoechiometrische hoeveelheden chloor laat men borrelen door een oplossing van deze verbinding in azijnzuur en £2-(1-chlo-ronaft-2-yloxy)propionzuur wordt verkregen: Smeltpunt 162 - 1Ö3°C (benzeen) [a]^° = - 17° (c = 2 % ethanol).

Z 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionzuur kan ook worden ver-20 kregen door scheiding volgens gefractioneerde kristallisatie onder toepassing van een geschikt oplosmiddel, namelijk aceton, ethanol, water of chloroform, van de diastereoisomere zouten, bereid volgens reactie van d£ 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionzuur met optisch actieve basen, zoals 5,-efedrine (diastereoisomeer-25 zout, smeltpunt 137 - 139°C; [a]p° = - 14° (c = 2 % ethanol)), z- a-methylbenzylamine (diastereoisomeerzout, smeltpunt 17^ - 177°C; 20 o [a]_ = - 1 (c = 2 % ethanol)), £-ehinine (diastereoisomeerzout, A·' r\ smeltpunt 168 - 70 C; [a]^ = - 9k (c = 2 % ethanol)): De verkregen diastereoisomere zouten worden dan behandeld met zuur.

30 Voorbeeld II.

Bereiding van d 2-(1-chlorQnaft-2-ylöxy)propionzuür.(verbinding 1) 1 ij·,U g dJL 2-(naft-2-yloxy)propionzuur en 2,1 g £-a-me- 3 thylbenzylamine worden opgelost in 8j cm warme ethanol. Bij afkoelen van de oplossing wordt een neerslag verkregen. De oplos-• 35 sing wordt daarna geconcentreerd tot 1/3 van zijn oorspronkelijk volume; het bij afkoelen verkregen neerslag wordt gekristalliseerd 790 9 0 52 5 uit chloroform; smeltpunt 161 - 163°C; [a]^ = + k3° (c = 2 % ethanol).

Het produkt wcrdu "behandeld met UK HC1 en geëxtraheerd met ether, de etherische fase gewassen met water en het oplosmiddel 5 verwijderd door verdampen onder verlaagde druk. Eet d 2-(naft-2-yioxy)propionzuur dat wordt verkregen, "bezit een smeltpunt van 118 - 119°C; [a]^° = + 88° (c = 2 % ethanol).

Stoechiometrische hoeveelheden chloor laat men "borrelen door een oplossing van deze verbinding in azijnzuur en d 2-( 1-10 · chloronaft-2-yloxy)propionzuur wordt verkregen. Smeltpunt 162 - lc3°C (benzeen); [a]^° = + 17° (c = 2 % ethanol).

U

D 2-(1-chlcrcnaft-2-yloxy)propionzuur kan ook worden verkregen door volgens gefractioneerde kristallisatie scheiden onder toepassing van geschikte oplosmiddelen namelijk aceton, ethanol, 15 water of chloroform, van de diastereoisomere zouten, bereid door laten reageren van d£ 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionzuur met optisch actieve basen, zoals £-efedrine (diastereoisomere zouten, smeltpunt 121 - 123°C; [a]^ = - 36° (c = 2 % ethanol)), £-chinine (diastereoisomeerzout, smeltpunt 153 - 156°C; [a]^ = - 104° 20 (c = 2 % ethanol)), £-ot-methylbenzylamine (diastereoisomeerzout, smeltpunt 1^8 - 151°C; = - 21,0° (c * 2 % ethanol).

Het d 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionzuur wordt dan verkregen door behandelen van de diasteroisomere zouten met zuur. Voorbeeld III.

25 Bereiding van d- of £ -ethy 1-2-( 1-chloronaft-2-yloxy)propionaat (verbindingen 5-6)._

Een oplossing, bevattend 3 g d- of £ 2-(1-chloronaft-2- 3 3 yloxy)propionzuur in 30 cm absolute ethanol en 1 cm geconcentreerd zwavelzuur, kookt men onder reflux gedurende 2 uren en koelt af. De oplossing wordt dan geneutraliseerd met 5 % KaOÏÏ en 30 het oplosmiddel verwijderd onder verlaagde druk. Het verkregen residu wordt behandeld met water en geëxtraheerd met ethylether.

De gecombineerde etherextracten worden gedroogd over watervrij natriumsulfaat.

Eet oplosmiddel wordt verwijderd onder oplevering van het 35 produkt (d- of £-vorm), dat een smeltpunt heeft van b8 - h9°C; 790 9 0 52 t 6 4 [α]ρ° = + 1T° (c = 2 % ethanol).

'Voorbeeld IV.

Bereiding van d- of ^-natrium-3-[1-(1-chloronaft-2-yloxy)ethyl-carbonyloxy]-nropylsulfonaat (verbindingen 9 - 10)._ 2,5 g d- of i 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionzuur -worden 5 toegevoegd aan een oplossing van 0,230 g metallisch natrium in 30 3 ...

cm absolute ethanol. Men roert de oplossing bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten, 1,^5 g 3-hydroxy-1 -propaansulfonzuur-y-sul-ton worden toegevoegd en het mengsel wordt verwarmd onder reflux . gedurende 3 uren. Ka afkoelen wordt het neerslag (d- of ί,-vorm) 10 verzameld en geherkristalliseerd uit ethanol; smeltpunt 180°C (onder ontleding) [a]^ = + 13° (c = 2 % ethanol).

Voorbeeld V.

Bereiding van d of l 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionamide verbindingen 11 - 12._ 1 g d of l 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionylchloride werd 3 langzaam druppelsgewijze onder roeren toegevoegd aan 150cm ge-15 concentreerd waterige ammoniakoplossing bij een temperatuur van -5 tot 0°C. Het neerslag (d- of A-vorm) werd verzameld en gekristalliseerd uit isopropylalcohol; smeltpunt 203 - 205°C, [a]^ * + h2° (c - 2 % ethanol).

Voorbeeld VI.

20 Bereiding van d of £ 2-( 1-chloronaft-2-yloxy)propionylhydroxaam- zuur (verbindingen 13 - 1^·).........

Een oplossing van 1,28 g metallisch natrium, opgelost in 3 3 25 cm methanol, wordt toegevoegd aan 60 cm methanol, die 3,7 g hydroxylaminehydrochloride bevatten. Het neerslag wordt afgevoerd en 10 g van d- of A-ethyl-2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionaat 25 druppelsgewijs toegevoegd aan de bovenstaande vloeistof onder roeren bij kamertemperatuur gedurende een periode van 12 uren.

De verkregen oplossing wordt uitgegoten in koud water en aangezuurd met geconcentreerd HC1 en het neerslag (d- of A-vorm) wordt gekristalliseerd uit isopropylalcohol; smeltpunt 136 - 138°C; 30 s ± 8° (c = 2 % ethanol).

Optisch actieve verbindingen van de formule 1 tonen interessante farmacologische eigenschappen en zij kunnen in de geneeskunde worden toegepast in het bijzonder als analgetica (pijnstil- 790 9 0 52 τ τ lende middelen), antipyretica (koortswerende middelen), antiflo-gistica (ontseekings verende middelen), antijeukmiddelen, fibrino-lytica en normolipidemica.

In de later "volgende tabel worden voorbeelden van de bio-5 logische activiteiten van enkele optisch actieve verbindingen van de formule 1 vergeleken met het overeenkomstige racemaat.

De ontstekingswerende activiteit werd beproefd op door carragenine kunstmatig opgewekt oedeem in de rattepoot volgens A.C. winter, E.A. Sisley, G.W.Huss, (see Proc. Soc. Exp. Biol.

10 · Med. 111, 5¾¾ (1962).

de analgetische activiteit werd bepaald volgens Eenderslot L.C. en Forsaith J. (see J. Pharmacol. Ex. Therap. 125, 237, (1959)·

De plaatj es-aggregaatremming werd indirect beproefd door het bepalen van de met araehidonzuur kunstmatig opgewekte vernauwing 15 van de bronchiën bij de cavia. (Silver, M.J. Hoch, W., Koesis, J.J. Engeman, C.M. Sciense 183 1085 (197¾).

Men ziet dat de biologische activiteit van tenminste een optisch isomeer iets groter is dan de activiteit van het overeenkomstige racemaat.

20 De verdraagzaamheid van het maagdarmkanaal beproefd volgens

Brodie, D.A., Cook, P.G. Bauer, B.J. and Dagle, G.E. Toxicol.

Appl. Pharmacol,, VJ_ 615 (1970) was ongeveer tienmaal groter dan vergeleken met de standaard (namelijk indomethacine 8—10 mg/kg/ os) voor alle verbindingen van de formule 1.

>> 790 9 0 52 ' ' 8

Verbinding Ontstekings- Pijnstillende Anti-aggregerende ver- werking geringsacti- king riteitsver sterkte- verb. sterkte-verh. houding (a) (t^) (b2) (c^) (c2) 1) d 2(1-chloronaft -2-yloxy)propion- 30 - 2,30 - T,0 zuur 2) i 2(1-chloronaft -2-yloxy)propion- b,2 - 1,9^ - 0 zuur . 3) dZ 2(1-chloronaft -2-yloxy)propion- 16 - 1,80 - 0,5 zuur U) d methyl 2(1- chloronaft-2-yloxy) 20 1,88 1,3 propionaat 5) l methyl 2(1- chloronaft-2-yloxy) 5,1 - 0,50 0,2 propionaat 6) d£ methyl 2(1- chloronaft-2-yloxy) 16 - 1,60 1,0 propionaat 7) d natrium 3[l-(1- chloronaft-2-yloxy) _ o ?? _ n 8 ethylcarbonyloxy] ~ 5 ~ ~ 5 propylsulfonaat 8) SL natrium 3[1-(1- chloronaft-2-yloxy) _ i n7 _ n 7 ethylcarbonyloxy] ” 5 ’ propylsulfonaat 1 2 790 9 0 52 d£ natrium 3[1-(1- ' chloronaft-2-yloxy) ^ ethylcarbonyloxy] ~ ~ - > propylsulfonaat 2 acetylsalicylzuur 1 11 1 9 n,rTnerkingen betreffende de tabel.

a) De verbindingen 1, 2, 3, 4, 5 en 6 werden per os toegediend in een dosis van 7,5 mg/kg. Acety Isalley Izmir werd toegediend per os in een dosis van 200 mg/kg.

5 b} 1} Verbindingen werden toegediend in een dosis van 25 mg/kg suheutaan een half uur voor de intraperitoneale toediening van fenylchinon.

2} Be verbindingen werden toegediend in een dosis van 50 mg/kg per os 1 uur voor de intraperitoneale toediening van fenyl-10 ' ehinon.

c} 1} De verbindingen U, 5 en 6 en aminofenazon werden intraduo-denaal toegediend in een dosis 200 γ/kg.

2} Verbindingen 1, 2, 3, 7, δ en 9 en acetylsalicylzuur werden intraveneus toegediend in een dosis van 200 γ/kg.

15 De geneeskrachtige verbindingen volgens de uitvinding kun nen tot vormen worden verwerkt, die geschikt zijn bijvoorbeeld voor orale, parerzerale of rectale toediening. Voorbeelden van geschikte toedieningsvormen omvatten tabletten, beklede tabletten, capsules, lozanges, dispergeerbare poeders, siropen, elixers, 20 suppositoria en ampullen met een dosering van 5 - 500 mg actieve stof. Bij voorkeur worden de mengsels aangeboden in doserings-eenheidsvorm.

790 9 0 52

Claims

1. Optisch actieve vertinding van de formule van het formuleblad, waarin R is gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, C.j ^-alkoxy, aralkoxy, oxypropylsulfonzuur en zouten daarvan, primair amino, mono-(C^^)-alkylamino, di-(C^ ^)alkylamino en 5 · hydroxaminogroepen en X is gekozen uit de groep, bestaande uit fluor-, chloor-, broom- en joodatomen.

2. Optisch actieve verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij wordt gekozen uit de groep, bestaande uit d-2(1-chloronaft-2-yloxy)propionzuur, Z 2-( 1-chloronaft-2-yloxy)pro- 10 pionzuur, d methy 1-2-( 1-chloronaft-2-yloxy)propionaat, l methyl-2-( 1-chloronaft-2-yloxy)propionaat, d ethyl-2-(l-chloronaft-2-yloxy)propionaat; Z ethyl-2-( 1-chloronaft-2-yloxy )propionaat; d propy1-2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionaat, A propyl-2-(1-chloro-naft-2-yloxy)propionaat, d natrium-3-[1-(1-chloronaft-2-yloxy) 15 ethylcarbonyloxy]propylsulfonaat, Z natrium-3-[1 (1-chloronaft-2-yloxy)ethylc arbonyloxy]propylsulfonaat, d 2- (1-chloronaft-2-yl-oxy)propionamide, Z 2-( 1-chloronaft-2-yloxy)propionamide; d 2-(1-chloronaft-2-yloxy)propionylhydroxaamzuur en Z 2-( 1-chloronaft-2-yloxy) pr opionylhydr oxaamzuur.

3. Werkwijze voor het bereiden van ee- optisch actieve ver binding van de formule, waarin R = hydroxy, met het kenmerk, dat men een optisch actief isomeer afscheidt uit een racemisch mengsel van 2-(1-halonaf t-2-yloxy)propionzuur. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve ver-25 binding van de formule, waarin R = hydroxy, met het kenmerk, dat men a) een optisch actief isomeer afscheidt uit de rac etnische vorm van 2-(naft-2-yloxy)propionzuur en b) het isomeer op de 1-plaats van de naftaleenring halogeneert. 30 5· Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve ver binding van de formule, waarin R = hydroxy, met het kenmerk, dat· 790 9 0 52 • V men door middel Tan een diazo-uussenverbinding een lid gekozen uit de groep bestaande uit d en l 2-(1-sminonaft-2-yloxy)propionzuur halogeneert.

6. Werkwijze Tolgens conclusie 5, niet het kenmerk, dat bet d 5 of £ 2-(aninonaft-2-yloxy)propionzuur wordt verkregen door splitsen van d£ 2-( 1-aminonaft-2-ylaxy)propionzuur in zijn optische isomeren. ?· Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het d of £ 2-(l-aminonaft-2-yloxy)propionzuur wordt verkregen door 10 · a) het splitsen van d£ 2-(1-nitronaft-2-yloxy)propionzuur in zijn optische isomeren b) het reduceren van het d of £ 2-(1-nitronaft-2-yloxy)propionzuur.

8. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve verbinding van de formule, waarin H is gekozen uit de groep bestaande 15 uit C^j ^-alkoxy en aralkoxy, met het kenmerk, dat men een lid, gekozen uit de groep bestaande uit de ester van d en £ 2-(1-naft-2-ylcxy)propionzuur halogeneert op de 1-plaats van de naftaleenring.

9. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve verbinding van de formule, waarin R is gekozen uit de groep, bestaande 20 uit CL ,-aikoxy en aralkoxy, met het kenmerk, dat men door middel van een diazo-tussenverbinding een lid, gekozen uit de groep, bestaande uit esters van d en £ 2-(1-aminonaft-2-yloxy)propionzuur halogeneert.

10. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve ver- 25 binding van de formule, waarin R is gekozen uit de groep, bestaande uit C i^-alkoxy en aralkoxy, met het kenmerk, dat men een lid, gekozen uit de groep, bestaande uit d en £ 2-(1-halonaft-2-yloxy) propionzuur en het zuurchloride en anhydride daarvan met een geschikte alcohol verestert.

11. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve ver binding van de formule, waarin R is gekozen uit de groep, bestaande uit C1 ij-alkoxy en aralkoxy, met het kenmerk, dat men een lid, gekozen uit de groep, bestaande uit zouten van d en £ 2-(1-halo-naft-2-yloxy)propionzuur laat reageren met een lid gekozen uit de 35 groep, bestaande uit geschikte alkyl- en aralkylhalogeniden.

12, Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve ver- 790 9 0 52 J binding van de formule, waarin R is gekozen uit de groep, bestaande uit een verbinding van de formule en de zouten daarvan, met het kenmerk, dat men een lid, gekozen uit de groei» bestaande uit d en X 2-(l-halonaftyl-2-yloxy)propionzuur conden-5 seert met 3-hydroxy-1-propaansulfonzuur-y-sulton in een basisch medium.

13. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve ver binding van de formule, waarin R is gekozen uit de groep,bestaande uit primair amino, mono-C ^ alkyl amino en di-(C ^ ^)-alkyΙ- ΙΟ ' amino, met het kenmerk, dat men een lid, gekozen uit de groep bestaande uit d en i 2-(naft-2-yloxy)propionamide of zijn ïï-deriva-ten op de 1-plaats van de naftaleenring halogeneert.

14. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve verbinding van de formule, waarin R is gekozen uit de groep, be- 15 staande uit primair amino, mono-(C^ ^)alkylamino en di-(C^ ^)-alkylamino, met het kenmerk, dat men a) door middel van een diazo-tussenverbinding een lid gekozen uit de groep, bestaande uit d en £ 2-(1-aminonaft-2-yloxy)-propion-zuur halogeneert en 20 b) het produkt van trap a) in een amide omzet.

15. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve verbinding van de formule, waarin R is gekozen uit de groep, bestaande uit primair amino, mono-(C1 ^)-alkylamino en di-iC^^-alkyl-amino, met het kenmerk, dat men een functioneel derivaat van d of 25 i 2-(1-halonaft-2-yloxy)propionzuur met ammoniak of een geschikte amine condenseert.

16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het functionele derivaat is gekozen uit de groep, bestaande uit zuur-chloriden, anhydriden en esters van d en i 2-(1-halonaft-2-yloxy) 30 propionzuur.

17. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve verbinding van de formule, waarin R = hydroxylamino, met het kenmerk, dat men een lid, gekozen uit de groep d en i 2-(naft-2-yl-oxy)propionhydroxaamzuur halogeneert op de 1-plaats van de nafta- 35 leenring.

18. Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve ver- 780 90 52 : 13 "binding van de formule, -waarin P. = hydroxy lamino, met het kenmerk, dat men a) door middel van een diazo-tussenverbinding een lid, gekozen uit de groep bestaande uit d en i 2-(1-aminonaft-2-yloxy)pro- 5 pionzuur halogeneert en b) het produkt in hydroxaamzuur omzet.

19- Werkwijze voor het bereiden van een optisch actieve verbinding van de formule, waarin B hydroxylami.no is, met het kenmerk, dat men een functioneel derivaat van een lid, gekozen uit 10 de groep, bestaande uit d en £ 2-(1-halonaft-2-yloxy)propionzuur condenseert met hydroxylamine. 20. werkwijze volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat het functionele derivaat is gekozen uit de groep, bestaande uit zuurchloriden, anhydriden en esters van d en £ 2-(1-halonaft-2- 15 yloxy}-propionzuur.

21. Werkwijze voor het bereiden van geneeskrachtige preparaten met analgetische en/of antipyretische en/of antiflogistische en/of fibrinolytische en/of normclipidemische werking, met het kenmerk, dat men tenminste één verbinding van de formule in 20 een voor geneeskundige toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

22. Farmaceutische preparaten omvattend een geneeskrachtig bestanddeel en een vaste of vloeibare drager, met het kenmerk, dat zij als geneeskrachtige verbinding tenminste één optisch ac- 25 tieve verbinding volgens de formule bevatten.

23. Preparaat volgens conclusie 22, in een vorm geschikt voor orale, parenterale of rectale toediening. 790 90 52 VEREENIGDE OCTROOIBUREAUX 0.A. Nr. 7909052 led. s-gravenhage(Holland) Behoort Bij schrijven dd. 6 mei I98O Cld/615 WIJZIGIN GENBLAD Op blz. U, regel 32 worde ”2,1 g" verbeterd in ”8,1 g"; Op blz. regel 28 worde "2 uren" verbeterd in ”8 uren". 73 09 0£~2 545 t jL ÏH3 —OCH—COR i A. Menarini S.a.s.' 790 9 0 52