PT93812A - Processo para a producao de novos 2-oxidos de naftalenilalquil-3h-1,2,3,5-oxatiadiazole uteis como agentes anti-hiperglicemicos - Google Patents
Processo para a producao de novos 2-oxidos de naftalenilalquil-3h-1,2,3,5-oxatiadiazole uteis como agentes anti-hiperglicemicos Download PDFInfo
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Description
-4-
Este invento diz respeito a novos 2-óxidos /"(naftalenil $ubstituído)alquil7-3H-1,2,3,5 -oxatiadiazole, a processos para a sua preparação, a métodos para utilizar as compostos e a composições farmacêuticas suas. Os compostos têm propriedades farmacêuticas que os tornam beneficos para o tratamento da diabetes mellitus e situações associados.
As graves complicações da diabetes mellitus como a mefropatia, retinepatia, neuropatia, e as cataratas estão todas associadas a uma quantidade exces siva de glucose no sangue. 0 principal objectivo terapêutico é, assim, a normalização da glucose no sangue, quer em jejum quer apôs as refeições.
As tentativas terapêuticas de tratamento da Diabete Mellitus Não-Defendente de Insulina (NIDDM, tipo II) enoolve a utilização de dieta, agentes hipoglicémicas activas ou insulina. Actualmente, tais agentes hipoglicémicas são escolhidas, a) de entre sulfonilureias com a eloropropamida. gliburida e outras ou b) biguamidas como a metformina e produtos relacionados. Qualquer destes grupos de agentes tem series desvantagens. As sulfonilureas podem a sua eficiência com a utilização crónica. As biguamidas, pelo contrário, provocam um efeito secundário grave, e acidose-lactica. -5-
Mais recentemente foram apresen tados derivados da oxazolidinediona (Patente EUA 4,342,771) e da tiazolidinodiona (Pedido de Patente Europeia No. 117,035) como agentes hipoglicémicas úteis» A Patente EUA 4,461, 902 apresenta 5-/-(4-ciclo-hexil-metoxifenil)metil7 tiazolidina-2,4-cBonas substituídas de formula
em que R é metil (ciglitazonas e) e análogos relacionados como agentes hipoglicémicos.
Este invento diz respeito a 2-óxidos /"(naftalenil $ubstituído)alqui17-3H-1,2,3,5-oxa-tiadiazole de formula geral:
em que 1 2 R e R sps. , independentemente, hidrogénio, alquilo inferior contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxido conten do de 1 a 6 átomos de carbono, halogénio, etinilo, nitrilo, metiltio, trifluorometilo, vinilo, nitro ou benziloxido substituído com halogénio; n é de 0 a 4 e os seus sais far maceuticamente aceitáveis com utilidade como agentes contra a diabetes, métodos para a sua produção e utilização e composições farmacêuticas que os contenham.
Os compostos preferidos são os
de fórmula II
em que -7- 1 2 R e R são independentemente hidrogénio, alquilo inferior contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxido contendo de 1 a 6 átomos de carbono, halogénio, etinilo, nitrilo, trifluorometilo, vinilo ou nitro; n é 1 ou 2, e os seus sais farmaeeuticamente aceitáveis. A ponte, 2-óxido osatiadiazole dos compostos deste invento pode existir em mais cjo que na forma tautomérica. Para clareza, apenas se representa um dos tautômeros nas formulas genericas (I) e (II) anteriores. As formas tautoméricas possíveis apresentam--se a seguir:
Todos os referidos tautomeros se incluem neste invento. A forma tautomérica assumida pelos compostos do presente invento não é conhecida.
Este invento também inclui misturas de isómeros opticamente activos ou de isomeros parci_ al ou completamente resolvidas, dos compostos revelados. ,-8-
Os compostos deste invento são úteis como agentes contra a diabetes para a redução dos níveis de açúcar no sangue/plasma e para o tratamento ou prevenção de complicações diabéticas e como agentes anti-hiperlifidénicos e anti-hiperiunsulinémicas.
Os compostos mais preferidos do presente invento são: 2-óxido 4-/" (8-bromo-2~n afta leni 1 )metii7-3H-1.2,3,5-oxatic[ diazole; 2-óxido 4-/"(5-bromo-2-naftaleni1)metil7-3H-1,2,3,5-oxatia diazole; 2-óxido 4-/"(3-metil-2-naftalenil)metil7-3H-1,2,3,5-oxatia-zole , 2-óxido 4-/~2-(5-bromo-2-nafta leni 1)eti17-3H-1,2,3,5-oxatia diazole, 2-óxido 4-/"(5-cloro-2-naftalenil)meti17-3H-1,2,3,5-oxatia diazole, 2-óxido 4-/“(1-metil-2-naftalenil)meti17-3H-1,2,3,5-oxatia-diazole;
2-óxido 4-/"(5-etinil-2-naftalenil)metil7-3H-1,2,3 ,5-oxatia diazole; 2-óxido 4-/"(4-bromo-1-metoxi-2-naftaleni1)meti17-3H-1,2,3,5--oxatiadiazole; 2-oxido 4-/~(4-cloro-1-metoxi-2-naftalenil)meti17-3H-1,2,3, 5-oxatiadiazole; 2-oxido 4-/‘(3-metoxi-2-naftalenil)meti17-3H-1,2,3,5-oxatia diazole; 2-oxido 4-/"(8-cloro-2-naftaleni1)meti17-3H-1,2,3,5-oxatia diazole: 2-oxido 4-/"(3*doro-2-naftalenil)meti17-3H-1,2,3,5-oxatia-diazole; 2-oxido 4-/_(1-bromo-2-naftalenil)metil7-3H-1,2,3,5-oxatia diazole; 2-oxido 4-/"(1-metoxi-2-naftalenil)metil7-3H-1,2,3,5-oxatiadiazole; 2-oxido 4-/"(1-fluoro-2-naftalenil)metil7-3H-1,2,3,5-oxatU diazole; 2-óxido 4-/"(5-metil-2-naftalenil)meti17-3H-1,2,3,5-oxatia diazole; 10- 2-óxido 4-/-(1-bromo-3-meti 1-2-naftalenil)meti17-3H-1,2,3,5 -oxatiadiazole; 2-oxido 4-/“(3-(trifluorometi1)-2-naftalenil7metil7-3H-1,2 , 3,5,-oxatiadiazole; 2-óxido 4-/7"(5-(trifluorometi1)-2-naftalenil7metil7-3H-1,2,3,5-oxatiadiazole; 2-óxido 4-/“(1-cloro-2-naftalenil)metil7-3H-1,2,3,5-oxatia diazole; 2-oxido 4-/"(1-nitro-2-naftalenil)meti17-3H-1,2,3,5-oxatia diazole; 2-óxido 4-/“(8-bromo-1-nafta leni 1)meti17-3H-1,2,3,5-oxatiadiazole; 2-oxido 4-/“(3-bromo-4-metoxi-1-nafta leni 1)meti17-3H-1,2,3, 5-oxatiadiazole; e os eeus sais farmaceuticamente aceitáveis. 11-
Descrição Detalhada do Invento
Os 2-oxidú naftalenilalqui1-3H--1,2,3,5-oxatiadiazoles deste invento podem ser administrados a mamíferos, por exemplo, ao homem, ao gado ou a coelhos quer sô quer em formas de dose, i.e., cápsulas ou comprimidos, em combinação com excipientes farmacologicamente aceitáveis.
Os compostos deste invento podem ser administrados pela via oral. Contudo, o método de administração dos ingredientes activos apresentados neste invento não pode ser considerado limitado a uma forma particu lar de administração,.. Por exemplo, os compostos podem ser administrados oralmente na forma de solido com excipientes s. como amido, o leite, o açúcar e certos tipos de argilas.
Também podem ser administrados oralmente na forma de soluções ou podem ser injectados pa-rentericamente. Para aplicação parentérica, podem ser utilizados na forma de solução,estéri1, com o pH 7,2-1,6 de preferencia contendo um tampão farmaceuticamente aceitável. 0 doseamento dos 2-oxidos nafta-lenilalquil-3H-1,2,3,5-oxatiadiazoles variané com a forma de administração e com o composto particular escolhido.
Para além disso, variará com o ser particular sob tratamento. 0 tratamento é. geralmente, iniciado com pequenas doses substancialmente inferiores â dose óptima do composto. A dose é, a partir daí, aumentada por pequenas incrementos -12- até se atingir a eficácia. Em regra, os compostos deste invento são preferencialmente administrados em níveis de concentração que conduzirão a resultados efectivos sem causar qualquer efeito secundário prejudicial ou inconveniente.
Para administração oral (ou como supositório) a um doente adulto, uma dose preferida varia no intervalo de cerca de 0,01 a 10 mg/kg de peso do corpo /dia. Para administração parentêrica a um doente adulto, o nível de doseamento preferido encontra-se no intervalo de cerca de 0,005 a 10 mg/kg de peso de coppD/dia uma vez por dia ou dividida em 2 a 4 vezes por semana.
Formas de dose unitárias como capsulas, comprimidos, pilulas e equivalentes podem conter de cerca de 5,0 mg a cerca de 250 mg dos ingredientes acti-vos deste invento como um transformador farmacêutico.
Deste modo, para administração oral, as cápsulas podem conter de entre cerca de 5 mg a cerca de 250 mg do ingrediente activo deste invento, com ou sem um diluente farmacêutico. Os comprimidos, quer seja efervescentes para quer não-efervescentes podem conter entre cerca de 50 mg e 250 mg de ingredientes activos deste invento com transportadores farmacêuticos convencionais Assim, os comprimidos, que podem ser efervescentes ou não-efervescentes e revestidos, podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na arte.
Os diluentes inertes ou transpor tadores, por exemplo, carbonato de magrtesio ou lactose, pode -13- ser usado em conjunto com agentes desintegrantes convencionais, por exemplo, estearato de magnésio.
Os 2-ôxido naftalenilalquil-3H--1,2,3,5-oxatiadiazoles também podem ser utilizados em combinação com restrições dietéticas, insulina, sulfanilureas, como cloroformamida e glibunida, biguanidas, como meta-morfina, inibidores da redutase aldose ou agentes hipolipi-dérmioos para produzir efeitos beneficos no tratamento de diabetes mellitus. Neste aspecto, os agentes ou preparações disponíveis no mercado anteriormente referidos são adequados Estes compostos podem ser administrados em sequencia ou simultSnearamnte com insulina ou com os agentes anteriormente referidos. Os métodos de administração adequados, as compo sições e as doses de preparaçãoes de insulina dos agentes anteriormente referidos estão descritos nos livros de medicina; por exemplo ,!Physicians"Desk Reference" 36rd, Medicai Economics Co., Oradell, N„J, USA, 1982.
Os compostos deste invento preparam-se de modo de acordo com a sequencia geral deline ada no Esquema I que se segue:
14- ESQUEMA I
h2noh
i a) X=Br b) X=C1 H2 / cat.
) em que R2 e n são como se definiu anteriormente -15-
Todos os j_ oxatiadiazoles são preparados a partir dos correspondentes 2 s amidoximas, por tratamento com cloreto de triarilo por um ou dois méto dos possíveis, quer na presença de uma base amina, a baixa temperaturas (-23° a 5°C), ou na ausência de base a temperaturas desde a ambiente até 110°C„ Quando se utiliza uma base amina, a reacção é geralmente levada a cabo em solven tes orgânicos inertes como o cloreto de meti leno., acetoni trilo ou tetra-hidrofurano. Na ausência de base, utilizam--se solventes de ponto de ebulição mais elevado como o benze no ou o tolueno. 0 tempo de reacção varia de poucos minutos a vários horas. Gs oxatiadiazoles são isolados quer por concentração da mistura de reacção ou por lavagem, em primeiro lugar, da mistura de reacção com água, separando a camada organica e secando antes da concen tração. A purificação ê realizada quer por cromatõgrafia sobre silica gel quer por recristalização.
As 2 arnidoxinas intermediárias também possuem actividade como agentes anti-diabeticos Podem existir quer como ixomero E ou Z, embora o isomero Z seja, habitualmmnte, predominante e mais estável. As ami-doxinas utilizam-se, em regra, sem que se procure separar os isomeros. As arnidoxinas preparam-se por tratamento dos 3 nitrilos correspondentes com hidroxilamina, 1ibretando-se as bases livres a partir dos sal hidrocloreto quer com metoxido de sodio quer como etoxido de sodio ou hidroxido de sodio. A reacção ê levada a cabo em metanol, etanol ou DMSO aquoso a temperaturas que podem ir desde a ambiente até à de refluxo. As arnidoxinas podem ser isoladas da mistura de reacção quer por precipitação vis adição de água subsequente filtração ou por extracção para um solvente orgânico sefcuida pela remoção in vacuo do solvente de reac- ção. A purificação realiza-se por cromatografia sobre siiica gel ou por recristalização.
Os 3 nitrilos, necessários para a conversão em amidoxinas, preparam-se por um dos dois métodos gerais; quer via hidrogenação catalítica dos 5 ni-terilos alfa,beta-insaturados, quer a partir dos correspondentes 4a brometos ou 4b cloretos, por adição de cianeto de sodio ou de potássio. A adição de cianeto é levada a cabo quer em etanol, em solução aquosa de acetonitrilo ou em solução aquosa de DMSG em temperaturas desde a ambiente até â de refluxo. Os nitrilos isdam-se por remoção do solvente de reacçâo. repartindo em seguida, entre âgaa e um solvente orgânico de baixo ponto de ebulição como o cloreto de metileno. Quando se utiliza DMSO para a reacção, adiciona-se um excesso de água para precipitar o produto desejado que se recolhe por filtração. A purificação pode efectuar-se por cromatografia ou recristalização.
Os brometos e cloretos 4a e 4b intermediários utilizados na preparação dos 3^-nitrilos anteriores podem ser sintetizados por vários processos como se descreve no esquema II. Os brometos £a podem obter-se por brominaçSo de 6 alquilnaftalenos, com NBS num solvente orgânico inerte como o tetracloreto de carbono a temperaturas variando desde a ambiente até à de refluxo. 0 sub-produto succinimida é remo vido por filtração e os brometos pretendidos são recolhidos por meio da concentração do filtrado. Os brometos 4a preparados desta forma são, em regra, utilizados sem qualquer outra purificação.
Be não se encontrarem disponíveis, no mercado os 6 alquiInaftalenos. podem ser sintetizados partindo de ácidos fenilacéticos que são converti dos nos correspondentes 9 cloretos de fénilacetilo, por meio de tratamento com cloreto de tionilo. Os 9 cloretos de fenilacetilo podem tratar-se com etileno, sob condições acidas de Lewis. para dar 8 tetra-hidronaftaleno, cetonas As 8 cetonas tratam-se com cloreto de metiltio, ou metil-magnesio e um ácido de Lewis para dar 7 álcoois, que se aromatizam com trifenilmetano! sob condições acidas para originar os 6 naftalenos pretendidos.
-18- ESQUEMA II (CH2)n.i-CH3
1. NBS
2. NaOAc 3. KOH
LiAlH^or --— bh3»thf
| ethylene/A!Cl3
OOOI U2 £ -19-
Em alternativa os brometos 4a e os cloretos 4b, obtêm-se por tratamento dos 1J_ álcoois correspondentes, com uma diversidade de agentes bromantes e clorantes como o tribrometo fosforoso ou cloretos de tianilo em solventes orgânicos inertes., Os jj[ álcoois necessários obtêm-se quer por redução dos 1_2 ácidos corres pondentes com diborano ou hidreto de alumínio litio ou por meio de preparação de 1_4 bromometilnafta,lenos. Está transformação é levada a cabo, em primeiro lugar por conversão em álcoois por bromação do substituinte metilo com um reagente como N-bromossuccinimida, seguida de trãtamèbto com acetato de sodio e hidrólise subsequente dos acetatos resultantes, com hidroxido de potássio. Os JK3 bromonaftaleno metanóis são então transformados em 11 álcoois por meio de permuta halogenio litio com um alquil-litio a baixa temperatura, como -78°C, num solvente etéreo seguida de adição de um eléctrõfilo como o iodometano.
Como se ilustra no Esquema III, os 5 nitrilos são não-saturados, podem ser sintetizados por tratamento de aldeídos com Jj5_ fosforano. Os 15 aldeídos obtem-se quer por redução dos j_7 nitrilos correspondentes quer por oxidação dos J8 álcoois. -20-
ESQUEMA III
O processo preferido para a preparação de compostos deste invento estã ilustrado pela produção de 2-ôxidos 4-/~(5-cloro-2-naftaleníl)metil7-3H--1,2>3,5-oxatiadiazole que se apresenta no Esquema IV. 21-
ESQUEMA IV
1) Br2 2) Me0H,H2S04
CuCl DMSO 105-110°C
Um processo mais preferido para produzir os compostos deste invento ilustra-se pela produção de 2-òxido de 4-/“(8-bromo-2-naftaleni1)meti17-3H--1 ,t ,3,5-oxatiazole que apresenta no Esquema V.
-22-ESQUEMA V
1) S0C12, CH2Cl2 2) AICI3, CH2=CH2CH2CI2
Br
CH3TiCl3) 0°C (T1CI4, ch2ci2, MeMgCl, THF)
PH3COII fCF3C02H r.t.
/
NaCN h2o,ch3cn refluxo
Br
, NH2OH-HCl, Nao?Ie MeOH, DMSO >|/80oC
Br H
SOClgO. cH2°i2 -20°C to -5°C
Br
-23-
SN Λ'
As bases químicas que se utilizam como reagentes neste invento para preparar os sais anteriormente referidos, farmaceuticamente aceitáveis são os que fromam os sais não toxicos com os diversos 2-óxido naftalenilalquil-2H-1,2,3,5-oxatiadiazoles aqui descritos.
Estes sais dz base não-toxicos, particulares, são de uma natureza em que os seus catiões devem ser não-toxicos em toda a gama das doses administradas, Nos exemplo desses catiões incluem-se os de sodio, potássio e cálcio e magnésio.
Estes sais podem prepararase misturando soluções organicas 2-oxido naftalenil alquil--3H-1,2„3,5-oxatiadiazole em álcool com o alcoxido do metal alcalino pretendido e isoladdo em seguida o metal resultante por remoção do solvente e filtração com um solvente não-polar.
Devem utilizar-se quantidades estoiquiométricas de reagentes para assegurar a realização completa da reacção e o rendimento máximo em relação ao produto final pretendido.
Os exemplos seguintes constituem uma ilustração suplementar do presente invento.
Exemplo 1 2-oxido 4-/-(8-bromo-2-naftaleni 1)meti17 3H-1,2,3,5-oxatia diazole
Passo 1) Preparação de 8-amino-2-naftoato de Etilo
Procedeu-se â hidrogenação de uma suspegsão de 8-nitro-2-naftoato de etilo (8,2 g, 0.033mo1) em etanoi (240 ml) a 50 psi sobre Pd/C 10¾ (820 mg) durante 4 horas, de acordo com o método de W. Adcock et al„,
Aust, Chem. 18, 1351 (1955), A mistura foi filtrada _ através de Solka floc e concentrada. A recristalização do resíduo a partir de EtOH/HgO produziu um solido amarelo (5,2 g, 72%), p.f ,97-98°C: RMN (CDC13 , 200 MHz) :ô (t, J=7.Tkz, 3H), 4.35 (br s, 2H), 4.44 (q, J=7.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.3 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H). -25-
Passo 2) Preparação do acido 8-amino-2-naftôico
Agitou-se as temperaturas ambien te durante 3 horas uma mistura de S-amino-2-naftoato de eti lo (5,2 g) 0,024 mmol), NaOH 1N (48 mol, 0,048 mol) e dioxano (50 ml) de acordo com o método de W. Adcock et al Aust. J. Chem 18, 1351 (1965). O dioxano foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa foi diluída com H20 (100 ml) e extraída com éter, A neutralização com acido acético produziu um precipitado amarelo que foi recolhido por filtração (3,2 g, 71%). p.f. 221-223°C. (d (d RMN (DMSO-dg, 200 MHz):$ 6.05 (br s, 2H), 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.09 J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J*7.9 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 J=8.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
Passo 3) Preparação do acido 8-bromo-2-naftoico
De acordo com o método de W. Adcock et al.. Aust. J. Chem. 18, 1351 (1965)/ e H.H. Hodgson et al., J. Chern. Soc, 1620 ( 1933), adicionou-se uma solução de acido 8: amino-2-naftoico (2,80 g, 0,0150 mol) em HQAc (50 ml) durante 10 minutos a uma solução de arrefecida (10°C) e agitada, de NaNOg (1,24 g, 0,0179 mol) em H2S04 (16,1 mol e HOAc (14,9 ml) /“preparada pela adição de NaN02 a H2S04 arrefecido (10°C). aquecendo para dissolver, voltando a arrefecer, e adicionando H0Ac7. Adicio- -26- nou-se lentamente (durante 10 minutos) a solução resultante a uma solução de CuBr (9,44g, 0,0658 mol) e aquecida (60°C) e agitada, em HBr concentrado (90 rnl). Aqueceu-se a mistura a 90°C durante 10 minutos, arrefeceu-se e diluiu-se com HgO (200 ml) e filtrou-se para dar um solidoç verde 3,4 g 0 produto bruto foi combinado com produto preparado de forma semelhante (450 mg) e recrisfalizado, em EtOH para dar um solido esbranquiçado (2,3 g 55%) p.f. 265-266°C. RMN (DMSQ-dg , 400 MHz) 7.57 (dd, J*8.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.5 H2, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 11.67 (br s, 1H) 4 ‘ -MS = m/e 250 (95%), 126 (100%).
Passo 4) Preparação de 8-bromo-2-hidroxi-metilnaftaleno,
Adicionou-se durante 20 minutos BHg.THF (1M, em THF, 12,5 ml, 12,5 mmol) a uma suspensão agitada e arrefecida (0°C) de acido 8-bromo-2-naftoico (2.25 g, 8,96 mmol) em THF (12 mol), 0 banho de arrefecimento foi retirado e continou-se a agitação ã temperatura ambiente durante a noite, A mistura de novo foi arrefecida a 0°C e adicionou-se uma solução saturada aquosa de KgCOg (8 ml). Adicionou-se agua (10 ml) e a mistura foi extraída -27- com éter. Os extractos combinados foram lavados com uma solução de NaCl saturada, secas (MgSO^) e concentrados. 0 produto bruto foi recristalízado em êter/hexano para dar um sólido esbranquiçado (1,70 g, 80%/ )p.f. 110-11i°C. RMN (CDClg, 200 MHz):S 4.91 (d, J=5.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.7 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (m, 3H), 8.19 (s, 1H).
Passo 5) Preparação de 8-bromo-2-naftaleniloacetonitrilo
Agitou-se â temperatura ambiente durante 15 minutos, uma mistura de 8-bromo-2hidroxi-metiInaftaleno (1,70 g, 7,17 mmol) KCn (0,93 g, 14,34 mol) e 18~croa~6 (0,19 g 0,72 mmol) em acetonitrilo (24 mlh de acordo com o método de A. Mizuno et a 1.. Synthesis 1007 (1980). Adicionou-se uma mistura de n-Bu3P Í1,60g 7,89 mmol) e acetonitrilo (7 ml). Arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se uma solução de CCL4 (1.21 g. 7,89 mmol) em acetonitrilo (7 ml). A mistura resultante foi agitada â temperatura ambiente durante dois dias -28-
Adicionou-se éter (300 ml) e a mistura foi lavada com éter cítrico aquoso a 10¾ (150 ml). Adicionou-se CCl^ (20 ml) e a mistura foi lavada com H20 (2 x 150 ml); uma solução aquosa saturada de NaCl (f50 ml) seca (MgSO^) e concentrada, 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de flash (eluindo com Et0Ac)/hexano (5:95) a EtOAc/hexano (20:80) para produzir um solido amarelo (1.13 g, 64%)p.f. 55-56°C. RMN (CDC13, 200 MHz) :í 3.96 (s, 2H), 7.35 (dd, J=8.3 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.48 (dd J*8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 3H), 8.18 (d, J=1.2 Hz, 1H) IR(CC14, cm-l): 2255 (CN).
* · J
Passo 6) Preparação de N1-hidroxi-2-(8-bromonaftalenil) etanimidamida
Aqueceu-se durante 30 minutos uma mistura de NaOMe (25% em peso) em MeOH 1.6 ml 6,83 mmol MeOH (3 ml e hidrocloreto de hidroxilamina (0,47 q) 6.83 mmol), Adicionou-se 8-bromo-2-naftalenilacetonitrilo (1,12 g, 4,55 mmol) e MeOH (5 ml) e continuou-se o aquecimento durante 24 horas, A mistura foi concentrada e suspensa em água (40 ml) e éter (2 ml), 0 sólido esbranquiçado foi recolhido por filtração e triturado com éter para dar p composto em titulo (790 mg, 62%), p„f„ 123-125°C„ .50 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.38 (dd, J=7.6Hz, 7.6 Hz, (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.96 --ΒΜΝ (DMSO-dg , 200 MHz) :j)3 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
Passo 7) Preparação de 2-òxido 4-/“(8-bromo-2-nafta leni 1) meti17-3H-1.2,3,5-oxatiadiazole
Adicionou-se cloreto de tionilo (205 mg. 1.72 mmol) a uma suspensão arrefecida (0°C) e agitada de Nf-hidroxi-2-(8-bromonaftalenilJetaniriíidamida (437 mg, 1.56 mmol) em piridina (248 mg. 3.13 mmol) e CH^C12( 2 ml), A solução resultanté foi agitada durante 20 minutos, concentrada e repartida entre éter e água. c. A fase organica foi seca (MgS04) e concentrada. 0 produto foi recristalizado em etanol/ éter para dar um solido branco (123 mg. 24¾) p.f. 157-158° RMN (DMSO-dg, 400 MHz):d 6 NMR (DMSO-dfl, 400 MHz): 64.20 (s, 2H), 7.43 (m, lh), 7.52 (dd, J=8.4 Hz, 1. Hz, 1H), 7.89 (dd, J=7.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 11.53 (br s, 1H) IR (KBr, cm-l)s 3450 (NH) MS: m/e 324 (17%), 139 (100%)
Análise calculada para C^HgBr^C^S: C, 44.32; H, 2.79; N, 8.61% determinada C, 44.01; H, 2.60; N, 8.62%. 0 composto 2-oxido 4-/“(8-bromo--2-naftaleni1)metil7-3H-1,2,3,5-oxatiadiazole também pode ser preparado pelo seguinte processo alternativo.
Passo 1) Preparção de 8-bromo-2-tetralona
Adicionou-se DMF (1 ml) e cloreto de tionilo (102 ml, 1,395 mol) a uma solução agitada de acido 2-bromofenilacetico (150,0 g 0,698 mmol) de ecordo com o método de A. EOsowsky, et al,. J Qrg, Chem.26 , 4232 (1961). A mistura foi deixada em repouso durante 18 horas, concentrada e tornada azeotrôpica com CC14 ( 3 χ 100 ml), Adicionou-se uma solução de cloreto de 2-bromofeni1a-cetil (163g, 0,698 mol) em CH^C12 (350 ml) durante 30 minutos, a uma suspensão arrefecida (-20°C) e agitada mecanicamente de AlC12 (186,0 g , 1,395 mmol) em CHgC 12(1000 ml) Borbulhou-se etileno na mistura durante 1 hera (a -15°C durante 45 minutos e a -10°C durante 15 minutos utilizando um total de 69,2 g de etileno), A agitação manteve-se durante 15 riirmtos a -10°C e a mistura foi vazada, sobre gelo (1200 g). -31 -
Separaram-se as camadas e a fase organica foi lavada com H20, com uma solução aquosa saturada de NaHCOg, com salmoura seca (MgSO^) e concentrada 0 solido amarelado resultante foi recolhido em CHgCN (1000 ml), lavado com pentano (2 χ 500 ml) para remover o polietileno, e concentrado para dar um solido amarelado (146,2 g, 93¾). Obteve-se uma amostra analítica por recris talização a partir de éter/hexano. A 8-bromo-2-tetralona não é estável em solução e deve ser guardada fria sob N2 RMN (DMSO-dg , 400 MHz): 6 2.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 211), 3.60 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, i = 7.6 Hz, 1H) IR (KBr, cm-1); 1710(00) MS» m/e 224 (M+)
Anal.calc.paraCjqHqBpO» C, 53.36$ H, 4.0396 C, 53.18, H, 3.74%.
Passo 2) Preparação de 8-bromo-2-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
De acordo com o método de M.T. Reetz et ah, Tetrahedron 42 (11 ) 2931 (1986),adicionou--se 3,0 M CHgMgCl /THF j193 ml, 0,580 mol) durante 35 minutos a uma solução agitada e arrefecida (-30°C) de TiCl4 (109,9 g, 0,580 mol) em CH2CI2 (580 ml). A mistura purpura escura resultante, adicionou-se (108,7 g. 0,483 mmol) em CHgClg (150 ml) durante 30 minutos. Aqueceu-se a mistura a 0°C Passadas 2 horas a mistura foi vazada sobre gelo (1000 g). Separaram-se as camadas e a fase oragnica foi lavada com HC1 2N, salmoura seca (MgS04) e concentrada para dar um solido castanho (117.0 g, 100®). Esta substancia foi usada directamente na reacçâo seguinte sem purificação suplementar. Preparaou-se uma amostra analítica a partir de 300 mg da substancia previamente preparada por recrlsta- lização em hexano, p.f„ 73-74°C, J = RMN (DMSO-dg, 400 MHz):JJ 1.24 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.57 (d, 17.0 Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.70 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 4.48 (s, l|H), 7.03 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 i) IR (KBr, em“l): 3350 (OH) MS! m/e 240 (M+), 222 (M+-H20) C, 54.79; H, 5.43% C, 54.43; H, 5.39%.
Anal.calc.para CuHjgBrO! Determinada
Passo 3) Preparação de 2-bromo-7-metiIneftaleno
Agitou-se â temperatura ambiente durante 2 dias uma mistura de trifeniImetanol (138,2 g 0,531 mmol) 8-bromo-2-bidroxi-2-meti i-1,2.3,4-tetra-hidro-naftaleno (116.4 g 0.483 moí) e ácido trifluoroacetico (338 ml) de acordo com o método H. Fu, et al., Tetrahedron Lett . 3217 (1974). A mistura foi extraída com hexano (500 ml e 250 ml). Os extractos combinados foram lavados com HgO ( 2 x 500 ml) solução aquosa saturada de NaHC©^ (500 ml), salmoura (500 ml) seca (MgS04) e concentrada até cerca de 200 ml. Esta solução foi deixada em repouso até â cristalização do trifeniImetano.
Após filtração, o filtrado foi concentrado e purificado, pro cromatografia de flash (Si02, eluindo com hexano) para dar um èle incolor (72,2 q 70%) Obteve-se urna amostra analítica de 200 mg de substancia preparada da mesma forma por destilação Kugelrohr. RMN (DMSQ-d,-), 400 MHZ):8 9 „ /. x 6 2*53 <s’ 3H)> 7.36 (m, 1H), 7.46 (dd, Jj = “ 1.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, Jj = 7.4 Hz, J2 = l.Q Hz, 1H), 7.91 (m, 3H) IR (KBr, cm'l): 3050 (CH) MS: m/e 220 (M+), 141 (M+-Br)
Anal.calc.para CnHgBr; C, 59.75; H, 4.10% Determinada C, 59.68; H, 4.15%. 6| Hz, J2
Passo 4) Preparação de 8-Bromo-2-Bromometilnaftaleno
Adicionou-se NBS (20,4 g, 0,114 mol) e AIBN (1,4g, 0,009 mol) a CC1^ (250 ml) fervente. Depois de 1 minuto foi adicionada uma solução de 1-bromo--7-metiInaftaleno (24,1 g 0,109 mol) em CCl^ (15 ml), todo de uma só vez.
Dentro de 1 minuto, a reacção tornou-se bastante exotérmica e a cobertura de aquecimento foi removida durante vários minutos. 0 aquecimento foi retomado durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida, filtrada e o filtrado foi concentrado de modo a obter--se um sólido esbranquiçado (32,7 g). 0 produto foi com binado com material preparado de modo semelhante (32,6g) e recrista1izado a partir de acetato de etilo/hexano de modo a obter-se o produto (29,6g, 45¾). RMN (DMSO-dg, 300 MHz)» 6 4.99 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.68 (dd, J * 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J * 7.5 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d,. = 8.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H). t
I
Passo 5) Preparação de 8-bromo-2-bromo-naftaleno
Adicicnou-se uma solução de
NaCN (5,8 g, 0,118 mmol) em H^O (20 ml) a uma solução parcial agitada de 8-bromo-2-bromo-metilnaftaleno (29,6 g, 0,0987 mol) em acetonitrilo. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 1 hora e 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura, concentrou-se e repartiu-se entre éter e F^O. A fase organica foi lavada com HgO, uma solução saturada de NaHCOg, salmoura, seca (MgS04) e concentrada para dar um sólido amareelo pálido (24,1g 99¾). Obteve-se uma amostra analítica por recristalização em tolueno/hexano de 100 mg de substncia preparada da mesma forma, p.f. 56°C. RMN (DMS0-dfi, 400 MHz): $4.32 (s, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J * 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (8, 1H) IR (KBr, cm-1): 2250 (CN) MS: m/e 245 (M+), 166 (M+-Br)
Anal. Calcd C12H8BrN: C, 58.56} H, 3.28; N, 5.69% deteminado C, 58.69; H, 3.28; N, 5.51%. *35-
Passo 6) Preparação de N'-hidroxi-2-(8-bromonaftalenil)eta-nimidamida
Adicionou-se NaOMe (25% peso em MeOH; 4,48 ml, 0,196 mol) a uma solução agitada de 8-bromo--2-naftalenilacetonitrilo (24,1 g, 0,0979 mol) e hidroclo-reto de hidroxilamina (13,6 g, 0,196 mol) em DMSO (150 ml). A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 1 hora e 30 minutos. 0 MeOH foi removido por evaporação rotativa e adicionou-se H20 (400 ml) â mistura restante Passados 30 minutos, o solido resultante foi recolhido por filtração e recrista1izado em tolueno para dar um solido barnco (20,8 g, 76%). Obteve-se em uma amostra analítica da substancia previamente preparada por recristalização em tolueno, p.f. 121-122°C. RMN (DMSO-dg; 400 MHz):§ 3.50 (s, 2H), 5.54 (br s, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.54 (dd, J * 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J * 7.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H) IR (KBr, cm-1): 3440, 3300 (NH and OH), 1650 (C=N) MS: m/e 278 (M+)
Anal. Calcd determinado .c12^nBrN2OÍ C, 51.63; H, 3.97; N, 10.03% C, 51.56; H, 3.90; N, 9.79%. -36-
Passo 7) Preparação de 2-oxido 4-/~(8-bromo-2-naftaleni1) meti17-3H-1,2,3,5-oxatiadi azole
Adiciona-se uma solução de cloreto de tionilo (5,7 ml; 0,783 mol) em CH2C12(25 ml) durante 10 minutos a uma suspensão arrefecida (-20°C) e agitada de N-hidroxi-2-(8-bromonaftalenil)etanimidamida (20,8 g, 0,0745 mol) em piridina (12,0 ml, 0,149 mol) e CH2C12(75 ml).
Deixou-se a aquecer a mistura a -5°C durante 40 minutos (toda a substancia se dissolveu) Adicionou-se água (200 ml) e o precipitado resultante foi arrefecido por filtração. A recrsitalização em etanol deu um solido esbranquiçado (12,7g 53¾). Apresenta-se a seguir valores analíticos da substancia anteriormente preparada, p.f. 159-160°C. RMN (DMS0-d6, 400 MHz):$ ___ 4.20 (s, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6
Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.5 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 11.53 (br s, 1H) IR (KBr, cm-1): 1600 (ON) MSi m/e 324 (M+)
Anal. Caled for C^HgBrl^C^S: determinado C, 44.32; H, 2.79; N, 8.61% C, 44.10; H, 2.56; N, 8.34%. -37-
Exemplo 2 2-óxido 4-/‘(5-cloro-2-naftalenil)metil7-3H-1,2,3,5-oxatia diazole
Passo 1) Preparação de 5-amino-2-naftoato de etilo
Hidrogenou-se sobre Pd/C 10¾ (600 mg) a 50 psi durante 3 horas e 30 minutos uma suspensão de 5-nitro-2-naftoato de etiio (8,0 g 0,0326 mol) em EtOH (200 ml). A mistura foi filtrada através de Solka floc e concentrada para dar um solido amarelo (7,0 g 100%), p.f. 94-95°C,
RMN (CDC13, 200 MHz):S 1.44 (tf J*7.4 Hz, 3H), 4.19 (br s, 2H), 4.54 (q, J=7.4 Ha, 2H), 8.87 (dd, J-7.2 Ha, 1.4 Ha, 1H), 7.34 (dd, J* 7.2 Ha, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J*7.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.9 Hz, 2.0 Hz), 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1H).
Passo 2) Preparação de acido 5-amino-2-naftoico
Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura de 5-amino-2-naftoato de etilo (7,0 g 0,0325 mol), dioxano (40 ml) e NaOH 1N (39 ml). 0 dioxano foi removido sob pressão reduzida adicionou-se h^O (50 ml) e neutralizou-se a mistura com ácido acético (2,23 ml). 0 precipitado solido castanho resultante foi recolhido por filtração para dar o produto desejado (5,4 g, 89%), p.f. 231-234°C. RMN (DMSO-dg, 300 MHz):$6,78 (dd, J=6,9Hz, 1,5 Hz) 7,26 (m, 2H), 7,80 (dd, J=9,0 Hz, 1,8Hz, 1H), 8,14 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,39 (d, 0=1,5 Hz, 1H).
Passo 3) Preparação do ácido 5-cloro-2-naftoico
De acordo com o método de W.
Adcock et al., Aust. J. Chem. ±8, 1351 (1965), adicionou--se uma suspensão de acido 5-amino-2-naftoico (2,70g, 0,0144 mol) em HOAc (48 ml), durante 14 minutos, a uma solução agitada e arrefecida (10°C) de NaN02 (1,19 g 0,0173 mal) em H2S04 (15,6 ml) e HOAc (14,4 ml) /"preparada por adição de NaN02 a H2S04 arrefecido, aquecendo par dissolver, tornando a arrefecer e juntando H0Ac7. -39-
Adiciona-se lentamente (durante 15 minutos) a solução resultante a unia solução de CuCl (6,28 g, 0.635 mol) aquecida (60°C) em HC1 concentrado (C8 ml),
Manteve-se o aquecimento durante Λ 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura a 5UC, tiHuiii-se com H20 (200 ml) e filtrou-se para dar um solido cinzento (2,5 g), Dissolveu-se a substancia em EtOH, quente, tratou-se com carvão vegetal activado. e recristalizou-se para dar um solido branco (1.15 g, 33%) . p.f. 263-265°C. RMN (DMSO-dg, 400 MHz) :§ 7.59 (dd, J=7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=7,5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.25 (d, ,F=8.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J=L4 Hz, 1H) MS: m/e 206 (100%), 189 (42%), 161 (42%).
Passo 4) Preparação de 5-cloro-2-hídroximetllnaftaleno
Adicionou-se BHU.THF MM em THF, 7,50 ml, 7,50 mmol) durante 10 minutos a uma suspensão arrefecida (0°C) e agitada de acido 5-cloro-naftoico (1.10q 5.32 mmol) em THF MO ml) Fm seguida aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 1 hora e 30 minutos, arrefe- 40- ceu-se de novo a 0°C e adlicipoou-se uma solução aquosa· satu rada de I^COg (4 ml). Adicionou-se HgO (20 ml) e a mistura foi extraída com éter. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos (Mg8Qá) e concentrados para dar um solido amarelo pálido (0,94 q, 97¾). p = f 72-750C. RMN (CDC13, 200 MHz): f'4,87 (s. 2H) 7.38 (dd, J=7,1Hz, 7,1 Hz, 1H) 7.58 (m, 2H) 7,75 (d, J=7,9Hz, 1H), 7.82 (s , 1H), 8.26 (d, J=8,9Hz. 1H).
Passo 5) Preparação de 5-cloro-2-cloro-meti1 nafta leno
Agitou-se â temperatura ambiente durante dois dias uma mistura de 5-cloro-2-hidroximetilnafta-leno (0.93 g, 5,12 mmol), trifeniIfosfína (1,48a, 5,64 mmol) CCl^ (0 ,87g, 5,64 mmol) e CHgClg(10 ml) e concentrou-se a triturou-se com éter. 0 filtrado foi concentrado para dar um solido amarelo pálido M,37 g) = A análise por PMN mostrou que a substancia continha trifenilfosfina 0 produto foi empregue 41- no passo seguinte sem qualquer outra purificação. RMN {DMSO-dg, 300 MHz): $4,96 (s, 2H) 7,72 (rci, 2H), 7,93 (m, 3H) 8,08 (d, J=1.2Hz. 1H) 8,19 íd, 0=9,0 Hz. 1H).
Passo 6) Preparação de 5-c!oro-2-nafta!enilacetonitrilo
Aqueceu-se em refluxo durante 5,5 horas, arrefeceu-se e agitou-se â temperatura ambiente durante a noite uma mistura de 5-cloro-2-clorometiInaftaleno (1,37 g. de produto bruto, 5.12 mol). NaCN (0,275 g, 5,61 mmol), CH3CN (10 ml) e HgO (1 ml). A mistura foi repartida entre éter e Η,,Ο A fase aquosa foi extraída com éter e as cama das de éter combiandas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO^) e concentradas jyn vácuo. A purificação por cromatografia de flash (eluindo com EtOAc/hexano (10:90) deu um solido amarelo pálido (600 mg, 58¾) , p,f, 95-98DC . RMN (C0C13. 300 MHz):í 3,91fs, 2H) 7.41 (m. 2H), 7,73 (d , $=8,1 Hz , 1H) 7,81(m. 2H) 8,26 (d, 0=8.7Hz . 1H) IV(CHC1,, cm-1): 2260 (CN). a
Passo 7) Preparação de N'-Hidroxi-2-(5-clonjnaftalenil) etanimidamida
Aqueceu-se. era' refluxo, durante 20 minutos lima mistura de NaOMe (25¾ peso em MeOH 1.02 ml, 4.46 mmol), MeOH (4 mi) e hidrocloreto de hidroxilamina (310 mg, 4.46 mmol). Adicionou-se 5-cloro-2-naftalenil-acetonitrilo (660 mg. 2,98 mmol) e ainda MeOH (4 ml) e continou-se o aquecimento durante a noite. Acrescentou-se ainda hidrocloreto de hidroxilamina (150 mg. 2.15 mmol) e NeOMe (25¾ peso em MeOH. 490 ml. 2.14 mmol) e o aquecimento foi retomado durante 4 horas.
Arrefeceu-se a mistura, ooncen-trou-se e suspendeu-se em HgO- 0 sõlido foi recolhido por filtração e triturado com éter para dar um solido amarelo pálido (478 mg, 69¾). p,f. 121-125°C, RMN {DMSO-dg, 300 MHz):$ 3,45 (s, 2H) 5,46 (s, 2H) 7,47 (dd, J~7,8Hz, 7,8 Hz. 1H) 7,60 (m. 2H) 7,86 (m. 2H) 8,08 (d, J=8,7Hz , 1H) 8.93 (s, 1H).
Passo 8) Preparação de 2-oxido 4-/“(5-cloro-2-n0ftalenil}me ti17-3H-1,2,3.5-oxatiadiazole
Adiciona-se cloreto de tionilo (160 ul. 2.20 mmol) durante 2 minutos a uma suspensão agitada e arrefecida (0°C) de N!-hidroxi-2-(5-cloronaftale-nil)etanimidamida (470 mg, 2.00 mmol) em CH^C1^ (3 ml) e piridina (325 pl. 4,00 mrnol) . A solução resultante foi agitada durante 25 minutos» Adicionou-se HgO (10 ml) e a mistura foi extraída com CH2C12 ( 2 * 25 ml).
Os extractos combinados foram secos (MgSO^) e concentrados» A purificação por cromato-grafia de flash (eluindo com EtOAc/hexano (20:30) e a re-cristalizaçâo em etanol/éter deu agulhas esbranquiçadas (88 mg, 16¾) p.f. 164-165°C.. RMN (DMSQ-d«, 400 MHz): u
U 4.16 (s, 2H), 7.52 (dd, J=7.9 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (dd7~J«8.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J*7.9“Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 11.51 (br s, 1H) MS: m/e 280 (19%), 175 (100%) C, 51.34; H, 3.23; N, 9.98% C, 51.26; H, 3.17; N, 9.88%. • Anal. Calcd for Ci2HgClN202Ss determinado: •44-
Exemplo 3 2-õxido 4-/~(1-meti1-2-naftaleni!)meti17-3H-1,2,3,5-oxatia-diazole
Passa 1) Preparação de 1 -bromQ-2-bromometi1 naftaleno
Segundo o método de R, P.ickborn et aK , J, Orj^. Chem- 48- 3869 (1983) aqueceu-se em refluxo urna mistura de 1-brorno-2-metilnartaleno (146 g. 0,66 mol) e peroxido de benzoilo (1,0 g 0,004 mol) em CCC14 (600 ml) e adicionou-se bromosuccinimida (131g, 0,74 mol) em pequenas porções durante 90 minutos.
Completada a edição, a mistura resuiatnte foi mantida em refluxo durante 2 horas, em-segui_ da arrefecida â temperatura ambiente formando-se um precipi tado, 0 solido foi retirado para filtração e o filtrado concentrado in_ vácuo até um volume de 300 mí antes de ser guardado a 0°C„ Passados 12 a 15 horas o solido amarelo que cristalizou foi recolhido por filtração, lavado oom CC14 e seco invecuo., para dar o produto desejado (122,2 g 62¾) com a pureza suficiente para ser utilizado por reacção seguinte.
RMN (DMSO-dg) 'H 8.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 4.98 (s, 2H) IR (KBr): 1215, 815, 760 cm‘l MS (EI)* 300(M+), 219(100) C, 44.04; H, 2.69% C, 43.98; H, 2.60%.
Anal. Calcd for Cn^B^:
Determinado
Passo 2) Preparação de acetato de 1-bromo-2-nafta1enonietanol
Aqueceu-se em refluxo durante um período de(global) 20 horas uma mistura de 1-bromo-2~bro mometi1 nafta leno (12Ò g, 0,40 mol) e acetato de sodio anidro (131,3g, 1,6 mol) em acido acético glacial (450 rn 1) Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e retirou-se o solvente in vácuo. 0 resíduo foi repartido entre CH0C1 o(300 ml) e ãqua (300 ml) e a camada aquosa foi extrai L. C . da com CH2C12 As camadas organicas combiandas foram lavadas com âgua ( 3 x 300 ml) e com uma solução aquosa de carbonato de sódio saturado (2 v. 200 ml), salmoura., seco sobre sulfato de sodio anidro e concentrado in vácuo 0 produto obtido (105g, 04¾) foi um solido amarelo com pure
za suficiente para ser utilizado na reacção seguinte. RMN (DMSO-dg) :$ 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) IR (KBr): 1745, 1240, 815 cm'l MS (EI): 278(M'+), 199(68), 157(100)
Anal. Calcd for Ci3HuBr02* C, 55.94} H, 3.97% determinado: C, 55.95} H, 3.92%.
Passo 3) Preparação de 1-bromo-2-naftalenometano!
Adicionou-se hidróxido de ootas-sio (25-.3 g, 0,45 mi) a urna solução de acetato de 1-bromo--2 - na f ΐ a 1 e n ôinet a η o 1 (105g . 0,38 mol) em metanol (300 ml) â temperatura ambiente. A solução amarela resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida diluída com água e formou-se um precipitado. A mistura foi extraída com éter ( 2 * 300 ml) e as camadas organicas combinadas foram lavadas com água (250 rd) salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, anidro e concentradas _in -47-
vacuo,.Obteve-se o produto puro sob a forma de am sólido amarelo claro (86,8 g, 96¾). RMN (OMSO-d^) 8.19 (d, J*8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J*8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.72 (dt J*8.4 Hz 1H), 7.66 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.58 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J=5.5 Hz, 2H)‘ ~ IR (KBr): 3200, 1510, 1330, 1070, 810, 770 em"l MS (EI): 236(M+), 157(57), 129(100)
Anal. Calcd for C^HgBrO: C, 55.72; H, 3.83% determinado: C, 55.60} H, 3.77%.
Passo 4) Preparação de 1-meti 1-2-naftalenometanol
Adicionou-se pouco a pouco 1- -brorno-2-naftalenometanol (36,5 g, 1,54 rnmol) a uma suspensão de hidreto de sodio (60¾ de dispersão, 7,39 g, 185 rnmol lavada com 3 χ 20 ml de hexano) em THF anidro (800 ml) a 0°C. Após a adição ficar cpmpleta (libertaÇão de hidrogénio pouco intensa) a mistura resultante foi agitada, a 0°C durante 15 minutos, o banho de gelo foi removido em seguida e a mistura agitada â temperltura ambiente durante 2 horas. A mistu^ ra foi arrefecida a -78ÕC e tratada com, n-BuLi íí.CM em hexano, 116 ml. 185 mrnol) adicionado continuamente gota-a- -48- -gota durante 15 minutos, provocando uma mudança de côr da solução de laranja para verde, A mistura foi agitada a -78°C durante 1,5 horas, em seguida tratada com iodometano (65.6g, 462 rnmol) adicionado rapidamente e a solução resultante foi agitada durante 1 hora a -78°C, Petirou-se o banho de gelo seco e deixou-se a mistura aquecer atá à temperatura ambiente durante 40 minutos Adidionou-se água (100 ml) para estabilizar a reacção e vazou-se a mistura para uma solução saturada de cloreto de arnonio (200 ml) e extraiu-se com éter ( 3x400 ml)- As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com agua (2 χ 250 ml), salmoura secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas in vácuo para dar um solido amarelo (27 g). A recristalizaçáo em EtOAc/hexano (2:8) deu o produto desejado (163 g. 62¾) sob a forma de um sol ido cristalino esbranquiçado) RMN (DMSC-dJ: 0 O n 8.07 (d, J*8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 5.17 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H) IR (KBr): 3260, 2890, 1390, 1015, 820, 765 cm-1 MS (+EI): 172(M+), 154(100), 128(46) -Anal. Caled.-for C12H12OS C, 83.69} H, 7.03% determinado. C, 83.51; H, 6.86%.
Passo 4) Alternativo
Preparação de 1-meti 1-2-naftalenometanol
Arrefeceu-se uma solução de 1 --bromo-2-naftalenometanol (40.0 g. 169 mmoi) em TMF anidro (6Θ0 ml.) a -78°C e tratou-se com n-Buti11,6 M, em hexano 232 mi, 371 mmol) que se adicionou gota-a-gota com um funil de adição durante 30 minutos.
Depois da adição estar completa agitou-se a mistura resultante, durante 0,5 horas a -78°C e tratou-se com iodometano (31,5 ml. 71,9 g, 506 mmol) que se adicionou rapidamente. Agitou-se a mistura a -78°C durante 3 horas. em seguida temperou-se com âaua e aqueceu--se a temperatura ambiente. Vazou-se a mistura para HC1 1N (300 ml) e extraiu-se com éter ( 3 * 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas oom água (2 » 200 ml) salmoura. secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentra das _in vácuo para dar um solido amarelo (29 g), 0 solido foi recrfsta 1izado em EtOAc/hexanos para dar o produto puro (1*.7 g. 51¾) sob a forma de um sólido cristalino branco.. RMN íDMSO-dg): 8.07 (d, J-8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (τη, 1H), 5.17 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H) -50- IR (KBr): 3260, 2890, 1390, 1015, 820, 765 cm"1 MS (+EI): 172(M+), 154(100), 128(46)
Anal. Calcd for C12H12OÍ C, 83.69; H, 7.03% determinado. C, 83.49; H, 6.96%.
Passo 5) Preparação de 2-bromometi 1 -1 -rnetHnaftaleno
Adicionou-se tetrabrometo do carbono (9 ,76g, 29,4 mrnol) e trifenilfosf ina (7,72g 29.4 mmol). a uma suspensão agitada de 1 -meti 1 -2-naftalenometil (4,6 g. 26,7 mmol) em CH^C12(100 ml) a G°C. A mistura tornou-se amarelo claro e foi agitada a 0°C durante 15 minu tos, Acrescentou-se tetrabrometo de carbono )(0,39 g 2,67 mmol) e trifenilfosfiaa (0.70g. 2.67 mmol) e agitou- r -se à mistura a solução resultante durante 5 minutos a 0°C. (Tlc não indicou a presença de substancia de partida). 0 solvente foi removido j_n vácuo e 0 óleo amarelo restante foi triturado com éter (200 ml) para dar um precipitado. 0 solido foi remoteido por filtração e 0 filtrado foi concentrado in vácuo Acromatogra-fia de flash sobre silica gel eluindo com PtOAc/hexano (1:9) deu 0 produto puro (5.6g 88¾) sob a forma de um solido cristalino branco
RfóN (DMSO-dg):δ 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.65 (s, 3H) IR (KBr) ·. 3450, 1210, 820, 765 cm"! MS (EI): 234 (M+), 155(100)
Passo 6) Preparação de 1-meti 1-2-naftaleniIacetonitri1 o
Adicionou-se KCN (1.52g. 23.4 rrmo 1) a uma solução de 2-bromometi 1-1 -meti!naftaleno (5,5g 23.4 mmoi) em água/CH^CM (1:9.. 100 ml) à temperatura ambiente, A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 1 hora, arrefecida à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi de hovo dissolvido em CHoClg (150 mi), lavado com ãgua ( 2 * 50 ml), salmoura, seco sobre sulfato de sodio anidro e o solvente foi removido in vacuo para dar o produto desejado (4.0 q. 67¾) sob a forma de um sólido laranja com as pureza suficiente para ser utilizado na reacção seguinte-. RMN (DMSO-dg):$ 8.11 (d, J*8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.62 (s, 3H) IR (KBr): 3400, 2240, 1390, 820, 755 cm-! 4 / MS (EI): 181 (M+, 100), 166 (53), 141 (69)"
Anal. Calod for C^HnNt C, 8β.18| Η, 6.12( N, 7.73% determinado: C, 85.43; H, 5.98; N, 7.47%.
Passo 7) Preparação de N:-Hldroxi-2-(1-metiInaftaleniΠ etanimidamida
Adicionou-se de uma so vez hidro cloreto de hidroxílamina (5.62 g 80 8 ehdoI) e uma sèolução de NaOMe, preparada na ocasião a partir de sodio (1,85 g 80,8 mmol) em metanol A mistura resultante foi agitada durante 1 hora â temperatura ambiente tendo-se formado um precipitado durante esse per iodo. Adicionou-se urna sô vez 1 -meti 1 -2-naftalenilacetonitrilo (9.75g. 53.9 rnmol) s a mistura resulatnte foi auecida a refluxo durante 42 Sioras Arrefeceu-se a mistura â temperatura ambiente e ooncentrotí--se in_ vacuo até aproximadamente 150 ml e diluiu-se com água (175 ml) para dar um precipitado, Arrefeceu-se a mistura a 0°C durante 10 minutos, recolheu-se o precipitado 53- por filtraçao, lavou-se com água e em seguida com EtOAc/hexa^ no (50 ml, 1:9) e secou-se i_n vacuo para dar um solido amarelo claro (8,30 g, 72¾) com pureza suficiente para. aplicação ba reacção seguinte: RMN (DMSO-dg):# 8.91 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, Ji=7.0 Hz, J2=8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, Ji=7.0 Hz, J2s7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J«8.4 Hz, 1H), 5.37 (br s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.60 (s, 3H) IR (KBr) s 3500, 3380, 3060, 2780, 1675, 1595 cm-* MS (+CI): 215(M+H, 100)
Anal. Calcd for Ci3Hi4N20s C, 72.87; H, 6.59; N, 13.07% determinado: C, 72.36; H, 6.41; N, 12.76%.
Passo 8) Preparação de 2-ôxido 4-/-( 1 -rnetil-2-naftaieni 1) meti 17-3H-1.2,3.5-oxatiadiazole
Aqueceu-se a 80°C até dissolcer todo o solido numa suspensão de N1-hidroxi-2-(1-metiInaf-talenií)etanimidamida (2.8 g 13.1 mmol) em tolueno (250 ml) Adicionou-se cloreto de tionilo (1.66g. 15,7 imoI) gota-a-gota â solução anterior sob um jacto de azoto e formou-se um precipitado branco.
Aqueceu-se a mistura em refluxo durante 15 minutos ao longo dos quais o percipitado se dissolveu para dar uma solução laranja Filtrou-se a solução quente para retirar os traços de solido e o filtrado foi concentrado J_n. VÍ£HP" paf® dar um solido amarelo, A recristalização em tolueno deu o produto desejado (1,90g 56¾) cpmo um solido amarelo claro, p.f, 118-119DC (dec). RMN (DMSO-dg):§ 11.43 (br s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.61 (s, 3H) IR (KBr): 3420, 3150, 1390, 1180, 815 cnrl MS (EI): 260(M+), 195(29), 154(100), 141(33)
Anal. Calcd for C13H12N2O2SÍ C, 59.98; H, 4.65; N, 10.76% determinado: C, 60.21; H, 4.66; N, 10.63%.
Exemplo 4 2-oxido 4-/“(5-cloro-2-naftalenil)metil7-3H-1,2.3,5-oxatia^ diazole
Passp 1) Preparação de 5-bromo-2-naftoato de meti lo A uma solucao de acido naftoico em ebulição (220g. 1,15 rnol} ern ácido acético (1000 ml) adicionou-se bromo (60 ml. 2.2rnol) qota-a-ciota , contendo 5.0 g de iodo. No fim da adição, a solução foi mantida ern refluxo durante mais 0,5 horas. Apõs o arrefecimento isolou-se o precipitado por filtração e lavou-se corri ácido acético e agua. 0 acido bruto foi tratado com uma solução de hidroxido de sodio 111(1000 mDquente. A suspensão resultante foi filtrada para dar o sal de sodio do ácido carboxilico (107 g). 0 arrefecimento do filtrado
forneceu mais substancias f43σ. 150g no total) Esta foi suspensa em metanol (11) e ácido sulfurico concentrado (63 ml) foi adicionado gradualmente, A susoensáo foi manti da em refluxo durante 18 horas.. Apôs o arrefecimento a solução resultante foi evaporada á secura ijn vacuo e o residuo repartido entre cloreto de meti leno e água , A cama^ da aquosa foi extraída com cloreto de meti leno e as camadas organicas combinadas foram lavadas com a solução de bicarbonato de sodio e com água- Esta foi seca (MgSQj) e evaporada in vacuo para dar o composto em título, bruto. (116.5 g:. 38%) sob a forma de um óleo que cristalizou lentamente err repouso para urr solido esbranquiçado, p.f, 65-68°C <í 56-
Este composto era suficientemente puro para ser utilizado tal-qual no passo seguinte,
Passo ?.) Preparação de 5-cl oro-2-naftaato de instilo
Aqueceu-se a 105-1 100C durante 6 horas sob Mg. de segundo o método de R,G»R, Pacon et «1 d Cfíen- 5oc 1097 (1964) e H. Goldstein et al., Heiv- Chim_ Acta .21,62 ( 1938), urna mistura de 5-bromo--2-naftoato de meti lo (35. Og. 0.132 mo!) cloreto de cobre (1) (43,1a, 0,435 mol) e DMSO seco (400 ml). Arrefeceu-se a rristura á temperatura ambiente, diluí-se com HgO (250 ml) e éter (250 ml) e filtrou-se através de Cclíte, Separou-se as camadas e a fase organica foi lavada com HpD/salmoura (1:1). KCi Ui, solução aquosa saturada cie NaHCOg. secou-se (fêcjSCh,) e concentrou-se para dar um solido esbranquiçado (23,7g, 99¾). 0 composto foi utilizado sem qualquer outra purificação. mi (m$0~ác) 300 ΜΗζ)$3.Β3 (s. 3!i) u (dei. j-.-7.5Hz. 0,9Hz. 1H). 3.10 (dd, 8.15 (d. Js8.4Hz, 1H), 8,24 (d. (d. Jr.1 ,8Hz 1H) , 7 60 (m, 1H J=3.7. 1.8Hz. 0 Hz, 1H}. 8 . 7, 1H), Ií 69
Passo 3) Preparação de 5-cloro-2-hidroximetil-nafta leno
Adicionou-se Dl PA! 1M em THF (266 ml, 0.266 moí) ao longo de 1 h e 30 minutos, a unia solu eco arrefecida (0°C) e agitada de 6-cloro-2-naftoato de metiio (26.7 g. 0,121 raol) em THF (100 ml). Retirou-se 0 banho cie arrefecimento e continuou-se a agitação durante 1 hora Arrefeceu-se de novo a mistura a 0°C e adicionou--se NaOH íN Í276 ml) (com lentidão no inicio). Adícionou--so éte·'» (200 ml) e H^O (100 ml) e agitou-se a mistura durante i hora â temperatura ambiente
Separaram-se as camadas e extraiu·· -so a fase aciuosa com éter . Os extractos combinados foram secos (MgSO/j) ,e concentrados para dar um solido branco ‘•r (23-2 g 99%), Recristalizou-se 200 mg em tolueno/hexeno para análise. p,f.. 85-87°C. mi (riíSC-dç, 400 HKz) : J3 4 70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.63 (ni, 2H), 7.91 (d, J = K6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H) IR (KBr, cm“l)s 3300 (OH) MSt m/e 192 (M+), 175 (M+-OH) .Anal. Calcd for CnHgClO: C, 68.58; H, 4.71% detoèrminado: C, 68.92; H, 4.84%. -58-
Passo 4) Preparação de 5-cloro-2-clorometiInaftaleno
Segundo o método de I G. Sou ires et aí .. , J, Org, Chem. 40. 134 (1975). adicíonou-se a uma so iução agitada de 5-cloro-2-iiidroidmetiInaftaleno (17,0 g 0,0882 mo!) em dioxano (100 ml) ZnCJo(3S0 mg-, 2,65 mrnol) e * L. em seguida cloreto de tionilo (21.0g, 0.176 mo!) (ligeiramente oxoteriaica), Passados 40 minutos, a mistura foi concentrada, tomada em éter e lavada com solução aquosa saturada de NaHCQg/salmoura (1:4) A fase organica foi seca (MqS0A) e concentrada para dar um solido branco (18.2 g. 90¾). Recristalizaram-s© 200 mg em bexano para anã 11 se , p ,f„86-88°C, Μ {C0CI3, 400 MHz): § 4,76 4.76 (s, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) IR (KBr, cm"1): 2980 (CH) C, 62.59} H, 3.82% C, 62.47} H, 3.91%, MSt m/e 210 (M+), 175 (M+-C1) Anal. Calca íor CjjHgC^i determinado: -59-
Passo 5) Preparação de 5-cloro-2-naftalenilacetonitrilo
Aqueceu-se em refluxo duarnte 6 horas uma mistura de 5-cloro-2~clorornetil-naftaleno (24,5 g, 0,116 mol), cianeto de sodio (6,8 g) 0,139 mol) H20 (25 ml) e acetonitrilo (225 ml). A mistura foi concentrada, e suspeir sa em H2ô. Recolheu-se o sólido por filtração, dissolveu-se em acetona, tratou-se com MgSO^ e concentrou-se para dar um solido esbranquiçado. (22,4 g, 96¾). Recristalizaram--se 200 mg em tolueno /hexano para analise p.f. 110-111°C-0 produto restante foi utilizado sem qualquer outra purificação. RMN(DMSO-dg) 400 MHz)4,27 (s, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J =* 7.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H) IR (KBr, cm-1): 2240 (CN) MS: m/e 201 (M+), 166 (M+-C1)
Ajml. Calcd for C^HgClN: determinado C, 71.47; H, 4.00; N, 6.94% C, 71.40; H, 3.99; N, 6.78%. Λ
Passo 6) Preparação de N'-hidroxi-2-(5-cloro-naftalenil) etanimidamida
Adicionou-se metòxido de sodio (25% a um passo em MeOH; 11,3 ml 0,0496 mol) a uma solução" agitada de 5-cloro-2-naftalenilacetonitrilo (5,00 g, 0,0248 mol) e hidrocloreto de hidroxilamina (3,45 g, 0,04?96 mol) e DMSO (50 ml). A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 1 hora e 30 minutos. 0 MeOH foi retirado sob pressão reduzida e a mistura diluida com HgO (150 ml).
Formou-se um precipitado branco que foi recolhido por filtração (5,04 g, 87%) . Recrista-lizaram-se 200 mg em tolueno para análise, p.f„ 133ÕC. RMN (DMS0-dg) 400 MHz): #$,47 (s, 2H), 5.50 (br s, 2H>, 7.47 (m, 1H), 7.62 (m 2H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H) IR (KBr, cm’1): 3490 and 3380 (NH, OH), 1660 (ON) MS: m/e 234 (M+), 217 (M+-OH)
Anal. Caled for C12H11CIN2O1 * C, 61.48; H, 4.72; N, 11.94% determinado: C, 61.44; H, 5.01; N, 11.71%. -61-
Passo 7) Preparação de 2-óxido 4-/~(5-cloro-2-nafbaleni 1) metil7-3H-1 2 3.5-oxatiadiazole
Adicionou-se a uma suspensão arrefecida (0°C) e agitada de N -hidroxi-2-(5-cloronafta-leniljetanimidamida (4.8g. 0 025 mol) em diclorornetano (30 ml), piridina (3.2 g Q.409 mol) de uma so vez e uma solução de cloreto de tionilo (2,7 g, 0.0225 mol) em dicloro metano (10 ml) durante 5 minutos .
Passados 25 minutos adicíonou--se HgO (150 ml) e recolheu-se o solido amarelo resultante por filtraçao (45 g) O produto bruto foi recristalizaod em IPrOH (35 ml) para dar um sôldio esbranquiçado (3.5 g 61¾) p f 169-170°C RMN (DMSO-dg. 400 MNz):? 4 16 (S, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 11.52 (s, 1H) IR (KBr, cm-1): 3400 (NH) MS: m/e 280 (M+)
Anal. Caled for C12H9CIN2O2S: C, 51.34; H, 3.23; N, 9.9896 determinado: Q, 51.24; H, 3.35; N, 9.68%.
Os naftaleno-alcanois necessários foram preparados pelo método do Exemplo 3- Passo 3) ; Passo 4); e Passo 4 Alternativo, anteriormente apresentado-
Os nafta leno-aIcanois também podem ser preparados pelo método do Exemplo 5. que a seguir se apresenta:
Exemplo 5
Preparaçao de 3-metil“2-naftalenometanol
Arrefeceu-se uma solução de ácido 3-metil-2-naftoico (5.0 g. 26.9 mmol) em THF anidro a 0cC e tratou-se com hidreto de alumínio litio (1M em THF 26.9 ml. 26.9 mmol) que se adicionou gota-a-gota Após a finaH zaçao da adiçao a mistura resultante foi agitada 5 minutos a 0°C. retirou-se o banho de gelo aqueceu-se a mistura á temperatura ambiente e agitou-se até perfazer um total de 20 h
Arrefeceu-se a mistura a 0°C e temperou-se com adição gota-a-gota de agua (1.02 ml) seguida por NaOH 15% (1.02 ml) e mais agua (3 ml) A mistura resultante foi agitada 1 hora e o precipitado granular removido por filtraçao através de um tampao Florosil e sulfato de magnésio anidro.
63- 0 filtrado foi concentrado ijn vacuo para dar o produto desejado (4,6 g, 99¾) sob a forma de um solido cristalino branco com pureza suficiente para ser utilizado na reacção seguinte.
Os naftalenilalquilnitrilos foram preparados pelo método do Exemplo 3, passo 6, anteriormente apresentado.
Os naftalenilal.quilnitril,o.s necessárias também se podem preparar da forma referida no Exemplo 6 que se segue.
Exemplo 6
Preparação de 3-meti1-2-naftalenilacetonitrilo KCN (1.81g . 27.85 mmol) foi adicio nado a uma solução de 2-bromometi1-3-metilnaftaleno (5.95g. 25.32 mmol) em 150 mlde DMSO a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada 1hora diluida com água (175ml) e agitada outros 15 minutos. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração lavado com água e seco i_n vacuo para dar o produto desejado (3.71g 81%) de pureza suficiente para ser utilizado na reacção subsequente.
As amidoximas requeridas foram preparadas pelos processos do Exemplo 3. Passo anteriormen-te referido.
As amidoximas requeridas podem também ser preparadas, pelo procedimento do Exemplo 7 a seguir referido.
Exemplo 7
Preparação de N -Hidroxi-2-{1-bromonaftaleni1)etanimidamida 3
Adicionou-se de uma só vez hidro cloreto de hidroxilamina {2.83 g„ 40.7 mmol) a uma solução de NaOEt. preparada na ocasiao a partir de sodio (0.94g. 40.7 mmol) em etanol (200 ml) A mistura resultante foi agitada durante uma hora a temperatura ambiente, formando-se durante um per iodo um precipitado Adicionou-se de uma so vez 1-bromo-2-naftalenilacetonitrilo (67 g. 27-0 mmol) e a mistura resultante foi agitada em refluxo até atingir o tempo total de 12 horas Arrefeceu-se a mistura e tempe ratura ambiente em concentrou-se in vacuo 0 solido foi dissolvido em EtOAc lavada com agua (3 χ 100 ml), salmoura seco sobre sulfato de sodio anidro e concentrado i£ vacuo para dar amidoxima (6 97g. 93%) como um solido amarelo cloro corn pureza suficiente para utilização na reacçao seguinte
As amidoxinas necessárias tsabém podem ser preparadas pelo método do Exemplo 8 que a seguir se apresenta. 66-
Exemplo 8
Preparação de N-í-hidroxi-2-(7-bromonaftaleni l|etanimidamida
Dissolveu-se hidrocloreto de hidroxilamina (1.14 g. 16.5 mmol) numa solução aquosa de hidroxido de sodio (1N- 16.5 ml· 16.5 mmol) e diluiu-se a solução·..· com DMSO (50 ml). Adicionou-se 7-bromo-2-naftalenilacetonitrilo,(1.35 g. 5.5 mmol) de uma sõ vez. e aqueceu-se a mistura resultante a 60°C. Passadas 18 horas arrefeceu-se a mistura a temperatura ambiente e diluiu-se com agua (100 ml) para dar um precipitado-
Recolheu-se o precipitado por fil_ traçao, lavou-se com agaua e secou-se jin vacuo para dar um solido de côr bronzeada (1.24 g. 81%) que apresentava a pureza suficiente para utilizar na reacçào seguinte
Os 2-oxidos naftalenilalqui1 -3H-1,2.3.5-oxatiadiazole apresentados na Tabela seguinte prepararam-se pelo método descrito como no Exemplo. 3 Passo 8 ou também podem.os referidos compostos, ser preparados pelo método do Exemplo 1 Passo 7. anteriormente apresentado' 2f TABELA 1
TABELA DOS PONTOS DE FUSÃO DOS PRODUTOS FINAIS
R1 R2 n P . F ..°C 5-Br -H 1 159-160 8-Br -H 1 157-158 1-Br -H 1 141-143 3-CH3 -M 1 146-147 (dec.) 5-Br -H 2 tacky solid 5-C1 -H 1 164-165 I-CH3 -H 1 118-119 (dec.) 1-C1 -H 1 130-132 (dec.) 3-OCH3 -H 1 143-145 (dec.) 3-C1 -H 1 1 161-162 (dec.) I-OCH3 4-C1 1 148-149 (dec.) I-OCH3 -H 1 142.5-144 (dec.) 1-Br 3-CH3 "* 1 175-176 1-F -H 1 158-159 5-CF3 -H 1 175-176 5-CH3 -H 1 155,5-157 3-CF3 -H 1 145-146 5-C=CH -H 1 175-176
R1 R2 n P F.°C 8-C1 -H 1 149-150 -H -H 2 114-115 6-Br -H 1 164-165 3-Br -H 1 153-154 4-Br -H 1 164-165 7-CH3 8-Br 1 175.5-176 1-Br 6-F 1 150-151 5-OCH3 8-Br 1 164-165 (dec.) 7-OCH3 -H 1 147-148 3-CH3 -H 2 - 5-C2H5 -H 1 145-147 1-C2H5 -H 1 106-107 5-Br 8-SCH3 1 173 -H -H 1 148-151 (dec.) 7-CH3 -H 1 165-166 -li 1 176-178 (dec.) F 1-C1 6-F 1 153-154 7-C1 -H 1 185 5-OCH3 -H 1 139-140.5 8-CN -H 1 177-178.5 6-F -H 1 168-169 -H . -H 3 139-140 6-OCH3 -H 1 146-147 -H -H 0 137-138 (dec.) 6-OCH3 -H 0 145-146 (dec.) -H -H 4 94-95 i-no2 -H 1 155-156 (dec.) i-no2 4-OCH3 1 171-174 (dec.) 1-OCH3 4-Br 1 140-141 5-SCH-, -H 1 151-152 ΤΑΒ.1(CONT)
P.F„°C R1 R2 n I-CH3 3-CH3 1 152-154 (dec.) 7-Br -Η 1 *
R1 R2 n p.f.°C -H -H 1 138-140 (dec.) 8-CH3 -H 1 137-139 (dec.) 2-CH3 -H 1 >110 (lentdec.) 3-Br 4-OCH3 1 > 122 (Lentodec.) 4-Br -H 1 160-162 (dec.) 4-CH3 -H 1 > 130 (slow dec.) 5-CF3 6-OCH3 1 139-141 8-Br -H 1 155-157 (dec.) 5-Br -H 1 >110 (slow dec.) 2-OCH3 -H 1 > 125 (slow dec.) 2-OCH3 6-Br 1 > 120 (slow dec.) 2-N02 -H 1 162-164 (dec.) 70-
0 efeito dos compostos deste invento no abaixamento das glucose no sangue foi demonstra da em experiencias com ratos (db/db) diabéticas O rato db/db (C57BL/KsJ) exibe muitas anormalidades metabólicas, que estão associadas com a diabetes mellitus (Tipo II) nao dependente da insulina em seres humanos.
Os animais sao obesos, intolerain tes à glucose e apresentam hiperglicemia em jejum qse. por vezes, e acompanhada por uma hiperinsulinemia paradoxal Alem disso o rato db/db também pode desenvolver alguma das complicações do longo preazo que tem sido associados a diabetes milluts /''ver Coleman Diabetes 31 (Sup.1) 1_(1982)7 Apesar destas situações habituais a administração aguda de sulfonilureas (mesmo em doses elevadas) nao reduzirá a hiperglicemia do arto db/db- /"ver Tutwiler et al,. Diabetes 27. 856 (1978)7 A capacidade de alguns outros agentes hipoglicemicas de serem eficientes nestas espécies sugere que os outrp9 agentes têm mecanismos de acçâo que sao diferentes do das sulfonilureas /"ibid.. Lee et al·,. Diabetes 31 :12 (1982): Chang et al., Diabetes 32.. 830 (1983) Hosokawa et al . Diabetes 34. 267 (1985)7-
Estes compostos têm por isso. maior probabilidade de serem mais eficazes na população de doentes diabetes do tipo II que não respondem à terapia por sulfonilurea Apresentam-se a seguir os resultados ex perimentais apos se referirem as principais aspectos·ligados Λ as experiencias. -71-
PROCEDIMENTO PARA ENSAIO APOS AS REFEIÇÕES’ '
Na manhã do Dia 1 mantiveram-se sem alimentaçao durante 4 horas 35 ratos/^mach db/db (C57 BL^Ks J). Jackson Laboratories. 2 a 7 meses de idade e 35 a 60 g de peso7- pesaram-se e recolheram amostras de sangue, para referencia da ponta de camada de cada rato. sem anestesia-- colocou-se directamente num tubo contendo fluoreto. misturou-se e manteve-se em gelo.
Alimentousse de bovo os ratos. Separou-se o plasma e determinaram-se os níveis de glucose no plasma através de um Abott VP Analyser Atendendo à di versidade de niveis de gluoose no plasma dos ratos db/db. excluindo os cinco ratos com os valores extremos (i e.. o ma is alto ou o mais baixo) dos niveis de glucose no plasma e distribuiram-se ao acaso os restantes 30 ratos por 7 grupos de níveis de glucose media equivalente.
-72-
Grupo A : Controlo de veiculo N=6 Grupo B : Controlo positivo N=4 (Ciglitazona) Grupo C : is teste de droga N=4 Grupo D : 2Ô teste de droga N=4 Grupo E : 3& teste de droga N=4 Grupo F : 4S teste de droga N-4 Grupo H : 5S teste de droga N=4
Nas tardes dos dias 1. 2 e 3 administraram-se o veiculo o controlo ou as drogas de teste (p o ) ass ratos alimantados ad libitum 0 controlo positivo ciglitazona /"(+)-5-/“4-/“(1-metilciciohexíl)7-tiazolidina-2,4-diona7 ver Fujita et al. Diabetes 32- 804 ( 1983). foi dado sondagem numa dose de 100 mg/kg/dia.
Os compostos a testar foram administrados sondagem numa dose de 100 mg/kg/día, excepto que na Tabela 2 se refira que se procedeu doutra forma.
Na manha do dia 4 os ratos foram pesados e â alimentaçao retirada, mas manteve-se agua ad libitum Tres horas mais tarde recolheu-se uma amostra de sangue e em seguida administrou-se pela quarta vez a droga ou o veiculo- -73-
Recolheram-se dè novo amostras / de sangue, de ratos não anestesiados; passadas 2 ou 4 horas do momento da administração da droga, o plasma foi separado e determinaram-se os niveis de glucose no plasma por meio de um Abbott VP Analyser. A percentagem de alteração do nivel de glucose no plasma de cada rato no Dia 4 (média das amostras da 2a e 4a hora) em relação ao seu respecti-vo nivel antes da administração da dorga foi determinada da seguinte forma: Média das amostras das horas 2 e 4 (Dia 4) χ 100 Amostra de referência (Dia 1) A análise da variância segundo a comparação múltipla de Dunnett (one-sideál) foi utilizada para estimar o grau de significância estatística da diferença entre o grupo de controlo e os grupos individuais testados com a droga.
MÉTODO DE ENSAIO PARA TESTES A TOLERÂNCIA A INSULINA
Avaliou-se. em alternativa a capacidade de alguns compostos, em fazer descer a glucose no plasma de ratos db/dfa diabéticos durante um teste de tolerância a insulina (ITT)
Na manha do Dia 1. mantiveram--se sem alimentaçao durante 4 horas 25 ratos /"macho db/db (C57BL/Ksj6. Jackson Laboratories, com idade entre 2 e 7 meses e peso de 35 e 60 g)7, pesaram-se e recolheram--se amostras de sangue no extremo da cauda, sem anestesia para traçar a linha de referência, a amostra foi colodada directamente num tubo contendo fluoreto misturada e mantida sobre gelo.
Os ratos foram de novo alimentados Separou-se o plasma e determinaram-se os níveis de glucose dos ratos db/db· excluiram-se os 5 ratos com os niveis extremos (ie. os mais altos ou as maís baixas) e distribuiram-se ao acasD os 20 ratos restantes em 5 grupos de niveis de glucose média equivalente: *
Grupo A : Controlo com veiculo Guupo B : Controlo positivo (ciglitazona) Grupo C : 1a teste de droga Grupo D : 2a teste de droga Grupo E : 3a teste de droga. - Nas tardes dos dias administraram-se o controlo e a droga a testar 2. e 3 ) ο) aos ratos alimentados ad 1 ibitum Os ratos foram mantidos sem alimentaçao 18-24 horas e administrou-se a quarta dose na manha do dia 4- imediatamente a seguir a recolha da amostra de sangue de referencia Recolheram-se amostras adicionais de sangue 90 e 120 minutos apos a administraçao da droga Apos a recolha da amostra dos 120 minutos administrou-se imediatamente insulina a todos os ratos (0 5 U/Kg. s .c )
Recolheram-se series de amostras de sangue da. mesma forma 45 a 120 minutos apos a administraçao da insulina, respecti^amente (165 a 240 minutos) apds a administração* da droga. Separou-se o plasma e determinaram-se os niveis de glucose no plasma por. meio de Abbott VP Analyser. -76-
'-4.- -
Utilizou-se á"análise de variância seguidas por Comparaçao Múltipla de Dunnett (one-sided) para estimar o grau de significancia estatística da diferença entre o nivel de glucose no plasma do grupo de controlo com veiculo e cada um dos grupos tratados, de cada vez. com a droga. A signifxcância estatística da diferença entre as variações percentual do controlo com veiculo e cada um dos grupos tratados cora a droga cada vez. foi determinada por analise de bariância seguida pela Compataçao Múltipla de Dunnett (one-sided)
Os valores apresentados na Tabela 2 mostram que os oxatiadiazoles deste invento apresentam a propriedade de fazer descer os niveis de glucose nos ratos db/db diabéticos, apos a refeição A diferença-entre a variaçao percentual media do veiculo e do grupo tratado com a droga encontra-se. na Tabela 2. -77- TABELA 2
r! r2 n Dose mg/kg/d ig. %> de mmdança em relação ao veiculo na glucose do plasma após à'referição 8-Br -H 1 5 -59 1 -48 5-Br -H 1 20 -59 5 -47 1 -35 3-CH3 -H 1 5 -36 1 -26 5-Br -H 2 5 -33 1 -26 5-C1 -H 1 5 -51 1 -21 I-CH3 -H 1 5 -36 - 1 -20 5-CfCH -H 1 5 -45 1 -19 I-OCH3 4-Br 1 5 -26 1 -18
r! R2 n Dose mg/kg/dia % de mudança em relação ao veiculo na glucose do plasma após a refei ção 1-OCH3 4-C1 1 5 1 -31 -17 3-OCH3 -H 1 20 -50 1 -16 8-C1 -H 1 5 -55 1 -14 I-CH3 3-CH3 1 5 -45 1 -11 3-C1 -H 1 5 -44 1 -14 1-Br -li 1 20 -63 5 -33 1 -11 I-OCH3 -H 1 5 -43 1 -8 1-F -H 1 5 -39 1 -2 5-CH3 -H .1, 5 -37 1 +7 1-Br 3-CH3 1 5 -34 1 -12 -79-
TABELA 2(C0B) % de mudança em relação ao veiculo na glucose do plasma, após a refeiçãã R1 R2 n Dose mg/kg/d, 3-CF3 -H 1 5 -30 1 -8 5-CF3 -H 1 5 -30 1 -9 3-Br -H 1 5 -28 1 -12 1-C1 -H 1 20 -64 5 -27 1 -13 6-Br -H 1 5 -25 1 0 1-C2H5 -H 1 5 -24 1 -6 5-C2H5 -H 1 5 -23 1 -2 7-CH3 8-Br 1 5 -21 4-Br -H 1 5 -21 ' t 1 -13 7-OCH3 -H 1 5 -19 5-Br 8-SCH3 1 5 -19 1 +13 TABELA 2 (CONT)
% de mudança em relação ao veiculo na glucose do plasma após a refeição R1 R2 n Dose mg/kg/dia -H -H 1 100 -63 20 -37 5 -18 5- •11 1 5 -17 1-Br 6-F 1 5 -16 5-OCH3 -H 1 5 -15 1 +3 1-C1 6-F 1 5 -14 8-CN -H 1 5 -10 1 -3 7-Br -H 1 5 -7 7-C1 -H 1 5 -5 ^ ^—Br -ll 1 5 -1 * - -H -H 2 20 -38 7-CH3 -H 1 ' 20 -36
TABELA 2 (CONT) % de mudança em relação ao veiculo na glucose do plasma apos a refeição R1 R2 n Dose mg/kg/d.ia 6-F -H 1 100 -62 20 -26 -H -H 3 100 -25 -- 20 -9 6-OCH3 -H 0 20 -5 6-OCH3 -H 1 100 -27 20 +4 -H -H 0 20 +6 -H -H 4 100 -28 3-CH3 -H 2 1 +9 5-OCH3 8-Br 1 1 -13 5-SCH3 -H 1 5 -4 1-N02 -H 1 20 -49 1-N02 4-OCH3 1- 5 -4 82-
% de mudança em rel£ •ção do veiculo na glu cose do plasma após a refeição r1 r2 n Dose mg/kg/dia 8-CH3 -Η 1 20 2-CH3 -H 1 20 -32 -H -H 1 20 -4 3-Br 4-OCH3 1 20 -54 1 -15 4-Br -H 1 20 -23 5 -14 4-CH3 -H 1 20 -17 5-CF3 6-OCH3 1 20 -10 8-Br -H 1 20 -30 5 -24 5-Br ' -H 1-' 20 -15 2-OCH3 6-Br 1 20 -10 2-OCH3 -H 1 20 -22 2-N02 -H 1 5 -1 òlglitazone (padrão referencia)) 100 -33
Claims (6)
- *REIVINDICAÇÕES 1a,- Processo para a produção de compostos de fórmula (I)1 o em que R e R . sâo independentemente hidrogénio, alquilo, inferior contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono, halogénio, etinilo. nitrilo. metiltio. trifluorometilo, vinilo. nitro ou benziloxi substituído com halogénio; n pode tomar valores de 0 a 4; ou um dos seus sais farmacêutíCimente aceitáveis; caracterizado por compreender: a) a reacção do composto nitrilo. de estruturaCN -84-12 em que R , R e n são como se definiu anteriormente com HgNOH para produzir a imidamida de estrutura1 2 em que R , R e n são como se definiu anteriormente. b) a reacção da referida imidamida com SOClg. 2a,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir um composto de formula (II):(Π) Aem que R1 e R^ são independentemente hi^ogénió, alquilo inferior contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono, halogénio, etinilo, çitri lo, trifluorometilo, vinilo ou nitro; n é 1 ou 2, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 3a,- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se produzir o composto 2-oxido de 4-/"(5-bromo-2-nafteIenil)metil7-3H-i ,2,3,5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 4a.- Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por se produzir o composto 2-óxidO de 4-/”(8-bromo-2-naftalenil)meti17-3H-1,2,3.5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 5a,- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se produzir o composto 2-óxido 4-/"(1-bromo-2-naftalenil)metil7-3H-1,2,3,5-oxatía diazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 6a.- Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por se produzir o composto 2-óxido 4-/"(3-meti1-2-naftaleni1)meti17-3H-1,2,3,5-oxatia diazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.reivindicação 2, caracterizado por se produzir o composto 2-óxido de 4-/“2-5-bromo-2-naftalenil)etil-3H-1,2,3,5-oxa-tiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 85,- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se produzir o composto 2--oxido de 4-/“(5-cloro-2-naftaleni1)metil7-3H-1,2,3,5-oxa-tiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 95,- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se produzir o composto 2-óxido de 4-/-(1-metil-2-naftelenil)metil7-3H-1,2,3-.5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 105.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se produzir o composto 2-oxido de 4-/"1-cloro-2-naftalenil)meti 1-3H-1,2,3. 5-oxatia diazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 113.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se produzir o compostos 2-ôxidod de 4-/"(3-metoxi-2-naftaleni1)meti17-3H-1,2,3,5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.reivindicação 2. caracterizado por se produzir o composto 2-óxido de 4-/~(3-cloro-2-naftaleníI)meti17-3H-1,2,3,5- m ** -oxatiadia zole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 13a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se produzir o composto 2-ôxido de 4-/"(4-cloro-1-metoxi-2-naftaÍenil)-metil7-3H--1,2,3,5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 14a.- Processo de acordo com a reivindicaÇãa-. 2. caracterizado por se produzir o composto 2-óxido de 4-/"(1-metoxi-naftalenil)meti17-3H-1.2.3,5-oxa-tiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 15a.- Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por se produzir o composto 2-óxido de 4-/“(1-bromo-3-metil-2-naftalenil)metil7-3H--1,2.3.5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 16a.- Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por se produzir o composto 2-óxido de 4-/"(1-fluoro-2-naftalenil)metil7-3H-1,2.3,5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. ilreivindicação 2. caracterizado por se produiir o composto 2-oxido de 4-/"(5-trifluorometi1)-2-naftaleni17-metil7-3H~ -1.2,3.5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 18 a. - Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por se produzir o composto 2-õxido de 4-/“(5-meti1-2-naftaleni1)meti17-3H-1,2,3>5-oxa tiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 19®.- Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por se produzir o composto 2-ôxido de 4-/"(3-(trif luoromfetil )-2-naftalenil )-metil7- ** m -3H-1,2.3,5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 20®.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se produzir o composto 2-ôxido de 4-/“(5-etini1-2-naftaleni1)meti17-3H-1.2,3,5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. J 21a.- Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado porL se produzir o composto 2-ôxido de 4-/"{8-cloro-naftaleni1)metil7-3H1.2,3,5--oxatia diazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.reivindicação 2, caracterizado por se produzir o composto 2-ôxido de 4-/~(4-bromo-1-metoxi-2-naftalenil)meti17-3H--1,2,3,5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 233,- Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por se produzir o composto 2-óxido de 4-/"(1-nitro-2-naftaleni1)metil7-3H-1,2,3,5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitável. 24a.- Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por se produzir o composto 2-óxido de 4-/"(8-bromo-1-naftalenil)meti£7-3H-1,2,3,5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 25a.- Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por se produzir o composto 2-óxido de 4-/“i(3-bromo-4-metoxi-1-naftalenil )meti!7-3H--1,2,3,5-oxatiadiazole ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 26*.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a reivindicação 1. e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 27» 90-diabetes mellitus não dependente da insulina, em seres humanos, caracterizadp por se administrar uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1, sendo a gama de dosagem, por via oral ou por supositório, de cerca de 0,01 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia, e por via parentérica. de cerca de 0,005 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. Lisboa, 19 de Abril de 1990PEREIRA DA CRUZ Agèrtte Oficial da Propriedade Industrial VICTOR C©P©@N, 10-A. 1/ . 1200 USB©$
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