NL7907736A - Monoverestering van gesubstitueerde pyrrooldicarbon- zuren. - Google Patents

Description

* <Γ" VO 8^93

Titel: Monoverestering van gesubstitueerde pyrrooldicarbonzuren

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze om selectief veresterde, gesubstitueerde pyrroolverbindingen te bereiden. Dergelijke verbindingen zijn vaardevol bij de bereiding van ontsteking-remmende middelen, die zijn afgeleid van pyrrool.

5 De alkyl, aroyl-gesubstitueerde pyrrool-2-aeetaten zijn vaarde volle ontsteking-r emmende middelen. Verbindingen van dit type zijn voor dit doel beschreven o.a. in het Amerikaanse octrooischrift 3.752.826. Nuttige uitgangsprodukten voor de gesubstitueerde pyrro-len met ontsteking-remmende werking zijn o.a. de monoesters van 10 3-carboxy-1,^-^.ialkylpyrrool-2-azijnzuur, waarin de azijnzuurgroep selectief is veresterd. Dergelijke verbindingen kunnen worden gede-carboxyleerd en daarna gearoyleerd onder vorming van de gewenste fariaaceutisch werkzame pyrroolderivaten.

Gesubstitueerde pyrroolzuuresters kunnen worden bereid door 15 veresteren van het overeenkomstige pyrrooldicarbonzuur met een alcohol bij aanwezigheid van een zure katalysator, zo is veresteren van 3-carboxy-1,4-dimethylpyrrool-2-azij nzuur met ethanol en met HCl als katalysator beschreven in Journal of Medicinal Chemistry, 1973, vol. 16, nr. 2, blz. 172-17^· Wanneer men dergelijke vereste-20 ringsmethoden toepast is het natuurlijk gewenst, de hoeveelheid gevormde monoazijnzuurester zo groot mogelijk te maken en de hoeveelheid pyrrooldiëster zo klein mogelijk. De reden daarvan is, dat de gesubstitueerde pyrroolesters met ontsteking-remmende werking worden gedecarboxyleerd op de 3-plaats van de pyrroolring en deze decarbo-25 xylering verloopt gemakkelijker, wanneer de zuurgroep op de 3-plaats niet veresterd is. Hoewel behandelen van gesubstitueerde 3-carboxy-pyrrool-2-azijnzuren met alcohol en gebruikelijke veresteringskata-lysatoren een produkt oplevert, dat in hoofdzaak bestaat uit de monoazijnzuuresters, wordt toch daarnaast een aanmerkelijke hoe-30 veelheid gevormd van de ongewenste diësters. Veresteren met gebruikelijke minerale zuren als katalysator brengt verder de moeilijkheid mee, dat deze veresteringskatalysator uit het reactiemengsel moet worden afgescheiden, nadat de verestering is voltooid omdat 79077 36 - .2— •V ï tijdens het erop volgende decarboxyleren van de pyrroolzuuresters geen sterke zuren aanwezig behoren te zijn. Door deze voorwaarden en door de moeilijkheden bij de bereiding van gesubstitueerde pyr-roolzuuresters bestaat-er behoefte aan een verbeterde werkwijze om 5 selectief veresterde gesubstitueerde pyrroolprecursors te bereiden van de ontsteking-remmende pyrroolderivaten.

Een doel van de uitvinding is een verbeterde werkwijze te verschaffen voor de bereiding van de acetaatmonoësters van 3-carboxy-1 ,Λ-di-gesubstitueerde pyrrool-2-azijnzuur.

10 Een ander doel van de uitvinding is een veresteringsmethode te verschaffen om deze bijzonder waardevolle pyrroolmonoësters zodanig te bereiden, dat de, vorming van de minder gewenste pyrrooldiësters tot een minimum wordt beperkt.

Een ander doel van de uitvinding is een veresteringsmethode te 15 verschaffen om dergelijke pyrroolmonoësters te bereiden onder toepassing van reagentia en veresteringskatalysatoren, welke gemakkelijk kunnen worden gescheiden van de gevormde monoësters nadat de verestering is voltooid. Volgens de uitvinding wordt een gesubstitueerd pyrrooldicarbonzuur met de formule 1 van het formuleblad, 20 waarin R^ en ieder een waterstofatoom of een koolwater stof groep voorstellen, welke laatste 20 koolstofatomen of meer kan bevatten, selectief verestert onder vorming van een pyrroolmonoëster met formule 2, waarin R^ een alkyl- of alkarylgroep is, welke eveneens tot aan 20 koolstofatomen of zelfs meer kan bevatten. Een dergelijke 25 selectieve verestering wordt uitgevoerd door het gesubstitueerde pyrrooldicarbonzuur te laten reageren met een watervrije alkanol met de formule R^OH onder gebruikelijke veresteringsomstandigheden en bij aanwezigheid van. een sterk zure ionenuitwisselaar als katalysator.

30 De gesubstitueerde pyrrooldicarbonzuren, welke als uitgangsma teriaal worden gebruikt, kunnen op bekende wijze worden bereid uitgaande van de overeenkomstige gesubstitueerde pyrrooldiësters, welke op hun beurt kunnen worden bereid door omzetting van primaire 79077 36 * - 3 - aminen, acetondiearboxylaatdiësters en halogeenmethyl-(laag alkyl)-ketonen, Synthesemethoden van dit type zijn o.a. beschreven in de .Amerikaanse octrooischriften 4.070.368, 3.865*8^0 en 3.752.826 en in Journal of Medicinal Chemistry, 1973, vol. 16, nr. 2, biz. 172-17½.

5 De substituenten en R^ op de U- en 1-plaats van de pyrroolring kunnen elk een waterstofatoom of een alifatische of aromatische koolwaterstofgroep zijn met 1-20 koolstofatomen of meer. Bij voorkeur zijn deze substituenten alkylgroepen en in het bijzonder lage alkylgroepen met 1-1 koolstof atomen. In het bij voorkeur gebruikte 10 pyrrooldiearbonzuur zijn de groepen R^ en R^ elk een methylgroep (3-carboxy-1,4-dimethyIpyrrool-2-azijnzuur). Wanneer de substituenten aan de pyrroolring lage alkylgroepen zijn, wordt het dicarbon-zuur als uitgangsmateriaal gewoonlijk gebruikt in de vorm van een vast kristallijn materiaal, dat kan worden opgelost in de watervrije 15 alkanol, waarmee het zuur moet worden veresterd.

De bij de verestering gebruikte watervrije alkanol heeft de. algemene formule R^OH, waarin R^ een alkylgroep of een alkarylgroep is, b.v. een benzylgroep, welke 1-20 koolstofatomen of meer kan be- .

* vatten. R_ is bij voorkeur een lage alkylgroep, b.v. met 1-6 kool-20 stofatomen. Voorbeelden van geschikte alkanolen zijn: watervrije alkanolen, zoals methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-buta-nol, isobutanol, n-pentanol, n-hexanol en dergelijke.

De bij voorkeur gebruikte veresteringsmiddelen zijn absolute methanol, ethanol en isopropanol en in het bijzonder absolute methanol.

25 De watervrije alkanol kan tegelijk dienen als het vloeibare reactiemedium, waarin de selectieve verestering wordt uitgevoerd.

Daartoe wordt de watervrije alkanol gewoonlijk gebruikt in een aanzienlijke overmaat, vergeleken bij de stoechiometrisch- nodige hoeveelheid. Gewoonlijk gebruikt men een voldoend grote hoeveelheid 30 van de alkanol om alle reagentia en reactieprodukten opgelost te houden in het hete alkanolisehe reactiemedium gedurende de gehele verestering. De gewichtsverhouding van alkanol tot het gesubstitueerde pyrrooldiearbonzuur kan gunstig liggen tussen 3:1 en 20:1 en liefst tussen 7:1 en 8:1.

790 77 36 «Λ. i - k - •

De onverwacht selectieve monoverestering volgens de uitvinding wordt uitgevoerd door de veresteringsreactie te katalyseren met een vaste sterk zure ionenuitwisselhars. Ionenuitvisselharsen van dit type zijn gewoonlijk vaste polymeren materialen, welke -SO^H-groepen 5 bevatten, welke protonen kunnen afgeven analoog aan zwavelzuur. Als typisch voorbeeld bevatten dergelijke harsen een copolymeer van divinylbenzeen en styreen als hoofdketen, welke kan zijn verknoopt onder vorming van harsen met variërende porositeit. Harsen, welke . waardevol zijn volgens de uitvinding kunnen zowel grote als kleine 10 poriën hebben hetgeen wordt bepaald door de mate van verknoping van de hars. Bij voorkeur is de hars voor 2 of 3-15% verknoopt. Onder het percentage verknoping wordt hier verstaan het gewichtspercen-tage van het verknopende monomeer, d.w.z. divinylbenzeen in het copolymeer .

15 Sterk zure ionenuitwisselharsen zijn in de handel verkrijgbaar in een reeks van deeltjesgrootten en ze kunnen variërende hoeveelheden water bevatten, gebonden aan het harsachtige poreuze materiaal. Ionenuitwisselharsen met een deeltjesgroote tussen 0,3 en 1,2 mm en een watergehalte tot aan 52 gew.% en bij voorkeur tussen 1 en 50 20 gew.%, kunnen doelmatig volgens de uitvinding worden toegepast. Het watergehalte van dergelijke harsen wordt gewoonlijk bepaald als het droogverlies. Bij een bijzonder gunstige uitvoeringsvorm van de uitvinding worden de sterk zure ionenuitwisselharsen v6or de reactie behandeld door ze te wassen met een overmaat van een lage alkanol, 25 b.v. de alkanol die bij de verestering zal worden gebruikt. Een dergelijke voorbehandeling verwijdert ten minste een gedeelte van het water, dat gewoonlijk aan de ionenuitwisselhars is gebonden.

Voor dit doel gebruikt men bij voorkeur methanol of ethanol.

Sterk zure ionenuitwisselharsen zijn in de handel verkrijg-30 baar. Voorbeelden van geschikte materialen uit de handel zijn Amber-lite IR-120-AR, Amberlite IR-120 (H) GP en Amberlyst 15 (Mallinck-rodt Ine.). Al deze materialen bevatten een matrix op basis van een copolymeer van styreen en divinylbenzeen waaraan functionele -SO^-groepen zijn gebonden. Enkele van deze handelsmaterialen zijn gehy- 790 7 7 36 -5 - drateerd en hebben een droogverlies van kd-kS%. Amberlite IR-120-AR en Amberlite IH-120-(H)-CP-harsen hebben een middelmatige porositeit en bevatten ongeveer 8% divinylbenzeen. Amberlyst 15 is een zeer poreus materiaal, dat bijzonder nuttig is in niet-waterige mengsels.

5 De sterk zure ionenuitwisselaar die als katalysator wordt ge bruikt, wordt uiteraard in het reactiemengsel gebruikt in een voldoende hoeveelheid om een werkzame katalyse van de reactie teweeg te brengen. Doelmatig kan de gewichtsverhouding van tussen het gesubstitueerde pyrrooldicarbonzuur en de ionenuitwisselaar liggen tussen 10 1:1 en 35^1 en bij voorkeur tussen 5:1 en 10:1.

Toepassing van de sterk zure ionenuitwisselaar als veresterings-katalysator voor de bereiding van de gesubstitueerde pyrroolmono-esters levert een aantal onverwachte voordelen. Het belangrijkste is, dat de ionenuitwisselaar een zeer selectieve monoverestering van het 15 pyrrooldicarbonzuur teweeg brengt, in vergelijking met de gebruikelijke minerale zuren als katalysator. Wanneer een ionenuitwisselhars wordt gebruikt, verloopt de verestering vrijwel uitsluitend aan de azijnzuurgroep op de 2-plaats van de gesubstitueerde pyrroolring.

Zeer weinig of geen; merkbare hoeveelheid diëster of isomere-3-mono-20 ester wordt bij deze reactie gevormd. De vaste ionenuitwisselharsen kunnen ook gemakkelijk uit het reactiemengsel worden verwijderd, b.v. door affiltreren, nadat de verestering is voltooid. Verwijderen van de katalysator is dikwijls een noodzakelijke procedure, omdat de gesubstitueerde pyrroolmonoësters, die bij de werkwijze worden ge-25 vorrnd, gewoonlijk verder worden omgezet, terwijl bij die verdere omzetting de aanwezigheid van zure katalysator ongewenst of zelfs onaanvaardbaar is. Een dergelijke verdere omzetting zal dikwijls neerkomen op thermische decarboxylering van de gesubstitueerde zure pyrroolzuuresters en daarbij mogen geen sterk zure materialen aan-30 wezig zijn. Omdat de volgens de uitvinding gebruikte ionenuitwisselaars vaste stoffen zijn, kunnen zij gemakkelijker uit het reactiemengsel worden verwijderd, dan de overigens meer gebruikelijke vloeibare minerale zuren.

7907736 sM, h> - 6 -

De selectieve verestering -wordt volgens de uitvinding uitgevoerd onder omstandigheden, die doelmatig zijn om de gewenste mono-verestering te laten verlopen. Dergelijke omstandigheden kunnen gelijk zijn aan de gebruikelijke veresteringsomstandigheden voor de 5 hier bedoelde zuren. Doelmatig kanunen het veresteringsmengsel houden op 25-150°C en bij voorkeur op 6o-65°C. Desgewenst kan de gewenste veresteringstemperatuur worden gehandhaafd, door de alkanol tijdens de verestering onder terugvloeikoeling te laten koken. Ook roeren van het reactiemengsel kan desgewenst worden toegepast.

10 De verestering wordt voortgezet totdat de gewenste monoëster in de gewenste mate is gevormd en bij voorkeur totdat de monovereste-ring praktisch volledig is. Een reactieduur van een half uur tot enkele dagen en bij voorkeur van 5-6 uur kan doelmatig worden toegepast.

15 Het reactiemedium, waarin de monoveresteringsreactie wordt uit gevoerd is gewoonlijk praktisch watervrij. Men mag echter een vrij geringe hoeveelheid water in het reactiemengsel brengen dat gebonden is aan de ionenuitwisselaar.

De gevormde gesubstitueerde pyrroolmonoëster kan uit het 20 reactiemengsel worden gewonnen en daarna worden gezuiverd en verder behandeld met gebruikelijke methoden. Het is b.v. doelmatig de vaste ionenuitwisselaar eenvoudig af te filtreren uit het reactiemengsel nadat de verestering is voltooid en daarna kan de overmaat alkanol door destilleren uit het mengsel worden verwijderd, zodat de gesub-25 stitueerde pyrroolmonoëster achterblijft. Zoals reeds gezegd, kan deze gesubstitueerde pyrroolmonoëster worden gedecarboxyleerd en daarna gearoyleerd onder vorming van verschillende farmaceutisch werkzame materialen. Werkwijzen van dit type zijn uitgebreid be-• schreven in Journal of Medicinal Chemistry, dat hierboven reeds is 30 vermeld.

De uitvinding wordt toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I .

Een driehalskolf van 2 1 wordt voorzien van een thermometer, 790 7 7 36 - 7 - een mechanische roerder, en een terugvloeikoeler en daarin brengt men 1156 ml absolute methanol. Terwijl deze vloeistof wordt geroerd, voegt men daaraan toe 12,U g Amberlite IR-120-AR een sterk zure ionenuitwisselaar en vervolgens 120 g 3-carboxy-1,dimethylpyrrool-5 2-azijnzuur.

Met een verwarmingsmantel wordt het mengsel onder terugvloei-koeling verhit op een vloeistoftemperatuur van ongeveer 65°C. Ha 10-15 minuten is het reactiemengsel helder en donkerbruik van kleur. Het koken wordt nog 6 uur voortgezet, waarbij de temperatuur van de 10 vloeistof bleef op 65-660C en de temperatuur van de damp op 63-6U°C.

Na 6 uur koken wordt de hete oplossing (60°C) gedecanteerd om de ionenuitwisselaar af te scheiden. De katalysator en de kolf worden gewassen met 50 ml absolute methanol en de wasvloeistof wordt gevoegd bij het reactiemengsel. Men verkrijgt op die manier 15 1250 ml methanolische oplossing en daarvan wordt een monster genomen voor analyse.

Een opbrengst van 9k% aan methyl-3-carboxy-1,U-dimethylpyrrool- 2-acetaat wordt verkregen. Door dunne-laag-chromatografie kan in het monster geen diëster of isomere monoëster worden ontdekt.

20 Een praktische overeenkomstige opbrengst aan methyl-3-carboxy- 1,4-dimethylpyrrooi-2-acetaat wordt verkregen, wanneer men bij dezelfde procedure als hierboven het Amberlite IR-120-AR vervangt door een equivalente hoeveelheid Amberlyst 15 of Amberlite 120 (H)-CP.

Een praktisch gelijke opbrengst aan ethyl-3-earboxy-1,4-dime-25 thylpyrrool-2-acetaat wordt verkregen, wanneer men in de hierboven beschreven procedure de absolute meehanol vervangt door een equivalente hoeveelheid ethanol.

Voorbeeld II

In een verwarmd reactievat, dat is voorzien van een roerder en 30 een terugvloeikoeler brengt men 718 g watervrije methanol. Terwijl deze methanol wordt geroerd, voegt men 10 kg Amberlite IR-120 (H)CP sterk zure kationenuitwisselaar toe aan de vloeistof. Vervolgens voegt men 97 kg 3-carboxy-1,U-dimethylpyrrool-2-azijnzuur toe aan 790 7 7 36 « - 8 - het mengsel. Vervolgens wordt het reactiemengsel hij 65-70°C uur gekookt.

Na 6 uur koken circuleert men de inhoud van het reactievat hij 60°C door een verwarmd Niagara-filter om de ionenuitwisselaar te 5 verwijderen. De inhoud van het reactievat wordt dan door een filter overgehracht in een tweede reactievat dat is voorzien van verwarmingsapparatuur. In het tweede vat wordt het reactiemengsel verhit om, beginnend hij 65°C de methanol uit het mengsel af te destilleren. Op deze wijze wordt uit 5 ladingen zure pyrroolester de metha-10 nol afgedestilleerd. Uit deze 5 ladingen samen wordt ongeveer 378 1 halfvast en pasteus reactieprodukt verkregen bestaande uit methyl-3-carboxy-1,^-dimethylpyrrool-2-acetaat.

Voorbeeld III

In een kolf worden 150 ml absolute methanol, 15 g 3-carboxy-15 1 ,^-dimethylpyrrool-2-azijnzuur, en 0,^ g Amberlite IR-120-AR sterk zure ionenuitwisselaar onder koken geroerd. Na 1 1/2 uur is alle di-* ··. . · - carbonzuur in de methanol opgelost. Monsters van het reactiemengsel worden genomen en kwalitatief onderzocht met dunnelaagchromatogra-fie om eventuele aanwezigheid van het pyrrooldicarbonzuur, pyrrool-20 diësters en de isomere pyrroolmonoësters te onderzoeken.

Omdat bij deze dunnelaagchromatografie blijkt, dat na 3,5 uur de verestering nog niet is voltooid, wordt nog 0,U g Amberlite-katalysator toegevoegd en het reactiemengsel wordt- nog een nacht onder roeren gekookt. Daarna toont dunnelaagchromatografie aan, dat 25 de monoverestering is voltooid, terwijl slechts zeer weinig diëster is gevormd.

790 77 36

Claims (2)

1. Werkwi j ze om een gesubstitueerd pyrrooldicarbonzuur met formule 1 selectief te veresteren, in welke formule en ieder een waterstofatoom of een koolwaterstofgroep met 1-20 koolstofatomen voorstellen, door het dicarbonzuur te laten reageren met een water- 5 vrije alkanol met de formule R^OH, waarin R^ een alkylgroep of een alkarylgroep is met 1-20 koolstof atomen bij aanwezigheid van een sterkzure katalysator onder veresteringsomstandigheden onder vorming van een ester met formule 2 van het formuleblad met het kenmerk, dat men als veresteringskatalysator een sterk zure ionenuit-10 wisselbars gebruikt. 2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^, R^ en R^ elk een lage alkylgroep voorstellen, terwijl de watervrije alkanol methanol of ethanol is, welke alkanol tegelijk wordt gebruikt als oplosmiddel tijdens de verestering. 3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de sterk zure ionenuitwisselhars bestaat uit een copolymeer van divinylben-zeen met styreen dat is gesubstitueerd door -SO^H-groepen. k. Werkwijze volgens conclusie 3» met het kenmerk, dat R1 en R2 elk een methylgroep zijn. 20 5· Werkwijze volgens conclusie H, met het kenmerk, dat A. de gewichtsverhouding van watervrije alkanol tot gesubstitueerd pyrrooldicarbonzuur ligt tussen 3:1 en 20:1 en B. de gewichtsverhouding van het gesubstitueerde pyrrooldicarbon-- zuur tot de katalysator ligt tussen 1:1 en 35:1. 6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de vereste ring wordt uitgevoerd bij 25-150°C. 7· Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de ionenuitwisselhars wordt voorbehandeld door de hars te wassen met watervrije methanol of ethanol voordat de hars in het reactiemengsel 30 wordt gebracht. 7907736 ft - 10 - 8. Weekwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de ver-estering wordt uitgevoerd hij de kooktemperatuur van het reactie-mengsel. 9· Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat na de ver-5 estering de veresteringskatalysator uit het mengsel wordt verwijderd door affiltreren terwijl daarna de watervrije alkanol uit het mengsel wordt afgedestilleerd. 10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de watervrije alkanol methanol is. 4 79077 36 — V ϋ1χ_^COOH ^Ν'-^ΧΗ,ΜΟΗ

1. R2

2 Ri COOH V_^ V'N^N'CH2C00R3 r2 7907736 -. r · _-i____n _l_ -r——