NL194043C - 5-Fluorouracil derivative, as well as such a derivative comprising pharmaceutical composition with anti-cancer activity. - Google Patents
5-Fluorouracil derivative, as well as such a derivative comprising pharmaceutical composition with anti-cancer activity. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194043C NL194043C NL8700742A NL8700742A NL194043C NL 194043 C NL194043 C NL 194043C NL 8700742 A NL8700742 A NL 8700742A NL 8700742 A NL8700742 A NL 8700742A NL 194043 C NL194043 C NL 194043C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- fluorouracil
- derivative
- reaction
- benzoyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 194043 5-Fluoruracilderivaat, alsmede een dergelijk·derivaat omvattend farmaceutisch preparaat met kankerbestrijdende werking1 194043 5-Fluorouracil derivative, as well as such a derivative comprising pharmaceutical preparation with cancer-fighting effect
De uitvinding heeft betrekking op een 5-fluoruracilderivaat met formule (1) van het formuleblad met een 3- of 5 4-(6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl-benzoylgroep.The invention relates to a 5-fluorouracil derivative of the formula (1) of the formula sheet having a 3- or 5- 4- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl-benzoyl group).
Een dergelijke 5-fluoruracilderivaat, dat kankerbestrijdende werking bezit, is bekend uit EP-A-180897.Such a 5-fluorouracil derivative, which has anti-cancer activity, is known from EP-A-180897.
De onderhavige uitvinding heeft ten doel 5-fluoruracilderivaten met formule (1) van het formuleblad te verschaffen, die een hogere therapeutische index bezitten dan de specifiek in bovengenoemde Europese octrooiaanvrage beschreven verbindingen, 10 Het 5-fluoruracilderivaat van de hierboven beschreven soort volgens de uitvinding wordt gekenmerkt doordat Ra een methoxymethylgroep of een ethoxymethylgroep is.The object of the present invention is to provide 5-fluorouracil derivatives of the formula (1) of the formula sheet, which have a higher therapeutic index than the compounds specifically described in the above European patent application. The 5-fluorouracil derivative of the above-described type according to the invention is characterized in that Ra is a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group.
De 5-fluoruracilderivaten met formule (1) van het formuleblad volgens de uitvinding bezitten een uitstekende therapeutische index, zoals hierna nog zal blijken.The 5-fluorouracil derivatives of formula (1) of the formula sheet of the invention have an excellent therapeutic index, as will be seen hereinafter.
De 5-fluoruracilderivaten met formule (1) volgens de uitvinding hebben een uitstekende kanker-15 bestrijdingswerkzaamheid, een lage giftigheid en vertonen verminderde bijwerkingen, zoals een afname van het lichaamsgewicht, en derhalve zijn de derivaten met formule (1) van het formuleblad buitengewoon bruikbaar als anti-tumormiddel voor het behandelen van kanker in mens en dier. De verbindingen volgens de uitvinding hebben evenals de daaraan gerelateerde bekende verbindingen opmerkelijke eigenschappen: 1. ze worden snel geabsorbeerd 20 2. ze vertonen een vertraagde werkzaamheid 3. ze zijn zeer stabiel 4. ze vertonen weinig of geen gastro-intestinale giftigheid zoals diarree, enemie, of gastro-intestinale bloeding en 5. ze hebben een ruime veiligheidsgrens (d.w.z. een groot verschil tussen de dosis waarin kanker- 25 bestrijdingswerkzaamheid wordt vertoond en de dosis, waarin bijwerkingen zoals giftigheid zich openbaren) en voorts bezitten ze een hogere therapeutische index en ze zijn significant veilig.The 5-fluorouracil derivatives of formula (1) according to the invention have excellent anti-cancer activity, low toxicity and exhibit reduced side effects, such as a decrease in body weight, and therefore the derivatives of formula (1) of the formula sheet are extremely useful as an anti-tumor agent for treating cancer in humans and animals. The compounds of the invention, as well as the related known compounds, have remarkable properties: 1. they are rapidly absorbed 2. they exhibit delayed activity 3. they are very stable 4. they show little or no gastrointestinal toxicity such as diarrhea, enemia , or gastrointestinal bleeding and 5. they have a wide safety limit (ie a large difference between the dose in which cancer fighting activity is exhibited and the dose in which side effects such as toxicity are manifested) and they also have a higher therapeutic index and they are significantly safe.
Van de verbindingen volgens de uitvinding wordt de meeste voorkeur gegeven aan een verbinding die later in voorbeeld I beschreven zal worden, te weten 3-[3-(6-benzyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-1 -ethoxymethyl-5-fluoruracil.Most preferred among the compounds of the invention is a compound to be described later in Example I, namely 3- [3- (6-benzyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -1-ethoxymethyl- 5-fluorouracil.
3030
De verbindingen volgens formule (1) volgens de uitvinding kunnen worden bereid met behulp van werkwijzen, die in reactieschema 1 of reactieschema 2 van het formuleblad zijn aangeduid.The compounds of formula (1) according to the invention can be prepared by methods indicated in reaction scheme 1 or reaction scheme 2 of the formula sheet.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutisch preparaat met een 5-fluoruracilderivaat volgens de uitvinding als werkzame verbinding en een farmaceutisch aanvaardbare drager.The invention also relates to a pharmaceutical composition with a 5-fluorouracil derivative according to the invention as active compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
3535
Bespreking reactieschema 1 zoals aangegeven in het formulebladDiscussion of reaction scheme 1 as indicated in the formula sheet
In de in reactieschema 1 aangegeven formules is Ra als hiervoor gedefinieerd, X is fluor, chloor of broom en Rb is een waterstofatoom of een tri (C.,-C6 alkyl)silylgroep.In the formulas indicated in reaction scheme 1, Ra is as defined above, X is fluorine, chlorine or bromine and Rb is a hydrogen atom or a tri (C 1 -C 6 alkyl) silyl group.
(i) Stap A(i) Step A
40 Volgens de werkwijze, die is aangegeven in reactieschema 1 laat men de bekende verbinding (2) reageren met een bekende verbinding (3), onder vorming van het tussenproduct (4).According to the method indicated in reaction scheme 1, the known compound (2) is reacted with a known compound (3) to form the intermediate (4).
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikt zuurbindingsmiddel en in een geschikt oplosmiddel.The reaction is carried out in the presence of a suitable acid binding agent and in a suitable solvent.
Voorbeelden van bruikbare zuurbindingsmiddelen zijn die, welke gebruikelijk in de stand van de techniek 45 worden toegepast en omvatten natriumwaterstofcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, triëthyl-amine, N,N-dimethylaminopyridine en pyridine. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn organische oplosmiddelen welke geen nadelig effect op de reactie vertonen en omvatten dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, benzeen, tolueen, methylchloride, chloroform, tetrachloorkoolstof, pyridine en N,N-dimethylformamide.Examples of useful acid binding agents are those commonly used in the art 45 and include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, triethyl amine, N, N-dimethylaminopyridine and pyridine. Examples of suitable solvents are organic solvents which show no adverse effect on the reaction and include dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, methyl chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pyridine and N, N-dimethylformamide.
50 De hoeveelheid verbinding (3) ten opzichte van de verbinding (2) is niet bijzonder beperkt, maar bedraagt in het algemeen ten minste 1 mol, bij voorkeur 1 tot 3 mol, per mol verbinding (2). De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -30 tot 100°C; bij voorkeur kamertemperatuur tot 100°C en wordt voltooid in 10 minuten tot 20 uren.The amount of compound (3) relative to compound (2) is not particularly limited, but is generally at least 1 mole, preferably 1 to 3 moles, per mole of compound (2). The reaction is carried out at a temperature from -30 to 100 ° C; preferably room temperature to 100 ° C and is completed in 10 minutes to 20 hours.
(ii) Stap B(ii) Step B
55 Het tussenproduct (4), dat op die wijze is verkregen, laat men reageren met de bekende of nieuwe verbinding (5), onder vorming van de beschouwde verbinding met formule (1) volgens de uitvinding.The intermediate (4) thus obtained is reacted with the known or new compound (5) to form the compound of formula (1) according to the invention under consideration.
De reactie kan worden uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als in de reactie tussen de verbindin- 194043 2 gen (2) en (3) in stap A, afhankelijk van het soort verbinding (5) die wordt gebruikt, of meer in het bijzonder wanneer de verbinding (5) wordt gebruikt, waarin Rb waterstof voorstelt.The reaction can be carried out under the same conditions as in the reaction between the compounds 194043 2 gen (2) and (3) in step A, depending on the type of compound (5) used, or more particularly when the compound (5) is used, wherein Rb represents hydrogen.
Wanneer de verbinding (5), waarin Rb een tri(C1—C6 alkyl)silylgroep voorstelt wordt gebruikt, kan de reactie worden uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, zoals aprotische organische 5 oplosmiddelen bijvoorbeeld diëthyiether, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, benzeen, tolueen, methy-leenchloride, chloroform en tetrachloorkoolstof. Deze oplosmiddelen worden bij voorkeur toegepast in watervrije toestand.When the compound (5) in which Rb represents a tri (C 1 -C 6 alkyl) silyl group is used, the reaction can be carried out in the presence of a suitable solvent, such as aprotic organic solvents, eg diethylether, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride. These solvents are preferably used in an anhydrous state.
In elk geval wordt de reactie uitgevoerd bij een temperatuur van -30 tot 100°C, bij voorkeur kamertemperatuur tot 60°C en wordt voltooid in 1 tot 20 uren. In de reactie tussen het tussenproduct (4) en de 10 verbinding (5), waarin Rb een tri(C.,-C6 alkyl)silylgroep voorstelt, kan eveneens een katalytische hoeveelheid van een Lewiszuur, zoals aluminiumchloride, tin(IV)chloride en zinkchloride worden gebruikt.In any case, the reaction is carried out at a temperature from -30 to 100 ° C, preferably room temperature to 60 ° C and is completed in 1 to 20 hours. In the reaction between the intermediate (4) and the compound (5), wherein Rb represents a tri (C 1 -C 6 alkyl) silyl group, a catalytic amount of a Lewis acid such as aluminum chloride, tin (IV) chloride and zinc chloride can be used.
De hoeveelheid verbinding (5) kan geschikt worden vastgesteld en bedraagt gewoonlijk ten minste 1 mol., bij voorkeur 1 tot 3 mol per mol tussenproduct met formule (4).The amount of compound (5) can be suitably determined and is usually at least 1 mole, preferably 1 to 3 moles, per mole of intermediate of formula (4).
15 Bespreking reactieschema 2 zoals aangegeven in het formuleblad15 Discussion of reaction scheme 2 as indicated in the formula sheet
In de in reactieschema 2 aangegeven formules zijn Ra en X, zoals gedefinieerd in reactieschema 1.In the formulas indicated in reaction scheme 2, Ra and X are as defined in reaction scheme 1.
(i) Stap A(i) Step A
De reactie tussen verbinding (6) en de verbinding (3) zoals aangegeven in reactieschema 2, wordt op dezelfde manier uitgevoerd als de reactie tussen verbinding (2) en de verbinding (3), zoals getoond in 20 reactieschema 1.The reaction between compound (6) and compound (3) as indicated in reaction scheme 2 is performed in the same manner as the reaction between compound (2) and compound (3), as shown in reaction scheme 1.
(ii) Stap B(ii) Step B
De reactie tussen het tussenproduct (7), dat aldus is verkregen en de verbinding (2) kan worden uitgevoerd op dezelfde wijze als de reactie tussen verbinding (2) en de verbinding (3) getoond in reactieschema 1.The reaction between the intermediate (7) thus obtained and the compound (2) can be performed in the same manner as the reaction between compound (2) and the compound (3) shown in reaction scheme 1.
25 De verbindingen (2) en (3), te gebruiken als de uitgangsmaterialen in reactieschema 1 of 2, zijn beide gemakkelijk verkrijgbare bekende verbindingen. Anderszins zijn de verbindingen (5) en (6), te gebruiken in reactieschema 1 of 2 nieuwe verbindingen. Deze verbindingen kunnen bijvoorbeeld worden bereid door elk van de of een combinatie van de werkwijzen (a) en (b), die hierna beschreven zullen worden.The compounds (2) and (3), to be used as the starting materials in reaction scheme 1 or 2, are both readily available known compounds. Otherwise, compounds (5) and (6) can be used in reaction scheme 1 or 2 new compounds. These compounds can be prepared, for example, by any or all of the methods (a) and (b), which will be described below.
a. Reactie voor het invoeren van de benzoylgroep 30 De reactie voor het vormen van verbinding (5) of (6) welke een pyridylgroep bezitten, die gesubstitueerd is met een benzoyloxygroep, wordt uitgevoerd onder toepassing, als uitgangsmateriaal, van een overeenkomstige pyridineverbinding met een hydroxyl of een tri(C1-Ce alkyljsilyloxygroep, die tot reactie wordt gebracht met een geschikt acyleringsmiddel (benzoyleringsmiddel). De acyleringsreactie kan op dezelfde wijze worden uitgevoerd als de reactie tussen de verbinding (2) en verbinding (3), zoals getoond door 35 reactieschema 1.a. Reaction to introduce the benzoyl group. The reaction to form compound (5) or (6) which have a pyridyl group substituted with a benzoyloxy group is carried out using, as starting material, a corresponding pyridine compound having a hydroxyl or a tri (C 1 -C 6 alkylsilyloxy group) which is reacted with a suitable acylating agent (benzoylating agent). The acylation reaction can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (2) and compound (3), as shown by 35 reaction schedule 1.
b. Reactie voor het invoeren van een tri(C1-C6 alkyljsilylgroepb. Reaction to introduce a tri (C 1 -C 6 alkylsilyl group)
De reactie voor het bereiden van de verbinding (5), waarin Rb een trï(C1-Ce alkyl)silylgroep is, kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door een overeenkomstig pyridinederivaat, dat een hydroxylgroep bezit te laten reageren met een silyleringsmiddel. Voorbeelden van bruikbare silyleringsmiddelen zijn die, welke 40 gebruikelijk in de stand van de techniek worden toegepast en omvatten: 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazaan, trimethylchloorsilaan en N,0-bis(trimethylsiIyl)acetamide. Het silyleringsmiddel wordt gewoonlijk toegepast in een hoeveelheid van 1 tot 3 mol per mol van de uitgangsverbinding. Wanneer een tri{C1—Ce alkyl)halogeen-silaan wordt toegepast als het silyleringsmiddel, bevat het reactiesysteem bij voorkeur voorts 1 tot 3 mol van een amine zoals triëthylamine, dimethylaniline of pyridine per mol silyleringsmiddel. In dit geval, of wanneer 45 gesilyleerd aceetamide wordt toegepast als het silyleringsmiddel, verdient het de voorkeur om de reactie uit te voeren in een geschikt oplosmiddel zoals diëthyiether, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, methyleenchlo-ride en chloroform. Hexa(C1-Ce)disilazaan kan, wanneer dit gebruikt wordt als silyleringsmiddel, eveneens dienst doen als een oplosmiddel, waardoor de noodzaak om een ander oplosmiddel te gebruiken wordt geëlimineerd. De silyleringsreactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van tussen kamertemperatuur en 50 het kookpunt van het oplosmiddel en is voltooid in 1 tot 15 uren.For example, the reaction to prepare the compound (5), wherein Rb is a tri (C 1 -C 6 alkyl) silyl group, can be carried out by reacting a corresponding pyridine derivative having a hydroxyl group with a silylating agent. Examples of useful silylating agents are those commonly used in the art and include: 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane, trimethylchlorosilane and N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide. The silylating agent is usually used in an amount of 1 to 3 moles per mole of the starting compound. When a tri (C 1 -C 6 alkyl) halogenosilane is used as the silylating agent, the reaction system preferably further contains 1 to 3 moles of an amine such as triethylamine, dimethylaniline or pyridine per mole of silylating agent. In this case, or when using silylated acetamide as the silylating agent, it is preferable to carry out the reaction in a suitable solvent such as diethylether, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride and chloroform. Hexa (C1-Ce) disilazane, when used as a silylating agent, can also serve as a solvent, thereby eliminating the need to use a different solvent. The silylation reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent and is completed in 1 to 15 hours.
De in elke stap bereide eindverbinding en de verbinding volgens de onderhavige uitvinding, die aldus verkregen is, kan worden afgescheiden uit het reactieproduct met behulp van gebruikelijke werkwijzen, gevolgd door zuivering. Bruikbare scheidings- en zuiveringsmethoden omvatten een herprecipitatie-werkwijze, herkristallisatiewerkwijze, silicagelkolomchromatografie, ionenuitwisselingskolomchromatografie, 55 gelchromatografie en affiniteitschromatografie.The final compound prepared in each step and the compound of the present invention thus obtained can be separated from the reaction product by conventional methods followed by purification. Useful separation and purification methods include a reprecipitation method, recrystallization method, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography, 55 gel chromatography, and affinity chromatography.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden gewoonlijk aan zoogdieren, met inbegrip van mensen, toegediend in de vorm van algemeen aanvaardbare farmaceutische preparaten, die worden bereid 3 194043 onder toepassing van verdunningsmiddelen en excipiënten als farmaceutisch aanvaardbare dragers, zoals filters, vulmiddelen, bindmiddelen, uiteenvallingsmiddelen, oppervlakte-actieve stoffen en glijmiddelen.The compounds of the present invention are usually administered to mammals, including humans, in the form of generally acceptable pharmaceutical preparations, which are prepared using 194043 using diluents and excipients as pharmaceutically acceptable carriers, such as filters, fillers, binders, disintegrants , surfactants and lubricants.
Toedieningseenheidvormen van deze farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden gevarieerd en gekozen om te voldoen aan diverse therapeutische doelstellingen. Typische 5 vormen van de farmaceutische samenstellingen kunnen bijvoorbeeld omvatten tabletten, pillen, poeders, vloeistoffen, suspensies, emulsies, korrels, capsules, zetpillen, inspuitingen (vloeistoffen, suspensies en zalven.Administration unit forms of these pharmaceutical compositions of the present invention can be varied and selected to meet various therapeutic objectives. Typical forms of the pharmaceutical compositions may include, for example, tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (liquids, suspensions and ointments.
De hoeveelheid gewenste verbinding volgens de uitvinding, die als het werkzame bestanddeel in de farmaceutische samenstelling aanwezig moet zijn, is niet specifiek beperkt en kan gekozen worden uit een 10 groot gebied, in het algemeen kan 1 tot 70 gew.% worden gebruikt.The amount of the desired compound of the invention to be present as the active ingredient in the pharmaceutical composition is not specifically limited and can be selected from a wide range, generally 1 to 70% by weight can be used.
De dosering van de gewenste producten, volgens de uitvinding kan geschikt worden gekozen afhangend van de toedieningswijze, de leeftijd van de patiënt, geslachtsonderscheid en van andere omstandigheden en symptoomomstandigheden; in het algemeen wordt de farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding toegediend in een hoeveelheid van 0,5 tot 20 mg per kg lichaamsgewicht per dag, berekend als de 15 verbinding volgens de uitvinding (werkzaam bestanddeel) in 1-4 verdeelde doses.The dosage of the desired products, according to the invention, may be suitably selected depending on the mode of administration, the age of the patient, gender distinction and other conditions and symptom conditions; in general, the pharmaceutical composition of the invention is administered in an amount of 0.5 to 20 mg per kg of body weight per day, calculated as the compound of the invention (active ingredient) in 1-4 divided doses.
De volgende referentievoorbeelden lichten de bereiding van de uitgangsmaterialen, die zijn gebruikt voor bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding toe, terwijl de voorbeelden de bereiding van de verbinding volgens de uitvinding toelichten. Voorts zullen hierna farmaceutische proefnemingen, die zijn uitgevoerd met betrekking tot de verbinding volgens de uitvinding, worden gegeven.The following reference examples illustrate the preparation of the starting materials used to prepare the compounds of the invention, while the examples illustrate the preparation of the compound of the invention. Furthermore, pharmaceutical experiments conducted with respect to the compound of the invention will be given below.
20 In verband met de NMR-gegevens in de referentievoorbeelden en voorbeelden, worden de cijfers, die gebruikt zijn als aanhangingscijfer aan de rechterzijde van het symbool "C” gebruikt om te verwijzen naar de plaats in de verbinding. De term ”Ce-H”, bijvoorbeeld heeft betrekking op het waterstofatoom, dat gebonden is aan het koolstofatoom op de 6-plaats.In connection with the NMR data in the reference examples and examples, the numerals used as appendages to the right of the symbol "C" are used to refer to the location in the connection. The term "Ce-H" , for example, refers to the hydrogen atom, which is attached to the 6-position carbon atom.
25 Referentievoorbeeld 125 Reference example 1
Bereiding van 6-benzoyloxy-3-cyaan-2-hydroxypyridinePreparation of 6-Benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridine
Aan een oplossing van 1,00 g 3-cyaan-2,6-dihydroxypyridine in 40 ml Ν,Ν-dimethylaceetamide werden 0,51 ml triëthylamine en 0,43 ml benzoylchloride toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten. Aan het reactiemengsel werd 0,51 ml triëthylamine en 0,43 ml benzoylchloride 30 toegevoegd. Men roerde het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gewassen met chloroform en water onder opleveren van 1,06 g van de in de titel genoemde verbinding met een opbrengst van 60%.0.51 ml of triethylamine and 0.43 ml of benzoyl chloride were added to a solution of 1.00 g of 3-cyano-2,6-dihydroxypyridine in 40 ml of Ν-Ν-dimethylacetamide. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. 0.51 ml of triethylamine and 0.43 ml of benzoyl chloride were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with chloroform and water to yield 1.06 g of the title compound in 60% yield.
1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 35 12,76 (1 H, bs, OH of NH), 8,33 (1H, d, J=8Hz, C4-H van de pyridinering), 8,17-8,07 (2H, m, ), 40 _.1 H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 35 12.76 (1H, bs, OH or NH), 8.33 (1H, d, J = 8Hz, C4-H of the pyridine ring), 8, 17-8.07 (2H, m 2), 40.
7,94-7,58 (3H, m, -CO-£> ).7.94-7.58 (3H, m, -CO->).
6.95 (1H, d, J=8Hz, C5-H van de pyridinering) 45 Referentievoorbeeld 26.95 (1H, d, J = 8Hz, C5-H of the pyridine ring) 45 Reference Example 2
Bereiding van 6-benzoyloxy-3-cyaan-trimethylsilyloxypyridinePreparation of 6-Benzoyloxy-3-cyano-trimethylsilyloxy-pyridine
Een hoeveelheid van 20 ml 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazaan werd toegevoegd aan 2,00 g 6-benzoyloxy-3-cyaan-2-hydroxypyridine en men roerde het mengsel bij 140°C gedurende 20 minuten. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk, onder kwantitatief opleveren van de titelverbinding.20 ml of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane was added to 2.00 g of 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridine and the mixture was stirred at 140 ° C for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound quantitatively.
50 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,23-8,13 (2H, m, ^^-CO ).501 H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.23-8.13 (2H, m, ^ -CO).
7.96 (1H, d, J=8Hz, C4-H), 55 y_ 7,68-7,43 (3H, m, /~J>-CO- ), 194043 4 6,85 (1H, d, J=8Hz, C5-H) 0,40 (9H, s, CH3x3)7.96 (1H, d, J = 8Hz, C4-H), 55 y_ 7.68-7.43 (3H, m, / ~ J> -CO-), 194043 4 6.85 (1H, d, J = 8Hz, C5-H) 0.40 (9H, s, CH3x3)
Voorbeeld IExample I
5 Bereiding van 3-[3-(6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl)benzoy!]-1 -ethoxymethyl-5-fluoruracil Aan een oplossing van 1,17 g 1-(ethoxymethyl)-5-fluoruracil in 50 ml droog dioxan werden 5,53 ml triëthylamine en 1,52 g ïsoftaloyIchlorïde toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende 1 uur onder terugvloeien koken.Preparation of 3- [3- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -1-ethoxymethyl-5-fluorouracil To a solution of 1.17 g of 1- (ethoxymethyl) -5-fluorouracil in 50 ml of dry dioxane, 5.53 ml of triethylamine and 1.52 g of softaloyl chloride were added. The mixture was allowed to reflux for 1 hour.
Het reactiemengsel werd gefiltreerd, het filtraat geconcentreerd en het residu werd opgelost in 50 ml 10 acetonitril. Aan de oplossing werd 3,46 ml triëtylamine toegevoegd en 2,10 g 6-benzoyloxy-3-cyaan-2-hydroxypyridine. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd en het residu werd aan silicagelkolomchromatografie onderworpen onder toepassing van chloroform als elutiemiddel, onder vorming van 860 mg van de titelverbinding. Opbrengst 25%. Smeltpunt = 162-164°C.The reaction mixture was filtered, the filtrate concentrated and the residue was dissolved in 50 ml of acetonitrile. 3.46 ml of triethylamine and 2.10 g of 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridine were added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated and the residue was subjected to silica gel column chromatography using chloroform as the eluent to give 860 mg of the title compound. Yield 25%. Melting point = 162-164 ° C.
15 1H-NMR (CDCy δ (ppm): 8,66-8,14 (6H, m en -^Jy-CQ-en C4-H van de pyridinering)15 1 H-NMR (CDCy δ (ppm): 8.66-8.14 (6H, m and - ^ Jy-CQ and C4-H of the pyridine ring)
-CO-CO
20 7,82-7,33 (6H, m, C6-H en -r^V-CO- en C^-CO-Cg-H van de pyridinering) -CO7.82-7.33 (6H, m, C6-H and -r ^ V-CO- and C ^ -CO-Cg-H of the pyridine ring) -CO
5,15 (2H, s, N-CH2) r-* 3,62 (2H, q, J=7Hz, -CHaCHg) 1.22 (3H, t, J=7Hz, -CH3)5.15 (2H, s, N-CH2) r- * 3.62 (2H, q, J = 7Hz, -CHaCHg) 1.22 (3H, t, J = 7Hz, -CH3)
25 Voorbeeld IIExample II
Bereiding van 3-[4-(6-benzoylóxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-1-ethoxymethyl-5-fluoruracil De in de titel genoemde verbinding werd bereid volgens de algemene werkwijze uit voorbeeld I.Preparation of 3- [4- (6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -1-ethoxymethyl-5-fluorouracil The title compound was prepared according to the general procedure of Example I.
Opbrengst 24%.Yield 24%.
Vorm: poeder 30 1H-NMR (CDCy δ (ppm): 8,39-8,02 (7H, m, ^~^-CO- en CQ-^~^-C0-en C4-H van de pyridinering) 35 7,67-7,39 (5H, m, - -^_y-CO-en Ce-H, en Cs-H van de pyridlnering) 5,14 (2H, s, N-CH2) ^ 3,61 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3) 1.22 (3H, t, J=7Hz, CH3)Form: powder 30 1 H-NMR (CDCy δ (ppm): 8.39-8.02 (7H, m, ^ ~ ^ -CO- and CQ- ^ ~ ^ -C0 and C4-H of the pyridine ring) 35 7.67-7.39 (5H, m, - - ^ - y -CO- and Ce-H, and Cs-H of the pyridine ring) 5.14 (2H, s, N-CH2) ^ 3.61 (2H , q, J = 7Hz, -CH2CH3) 1.22 (3H, t, J = 7Hz, CH3)
40 Voorbeeld IIIExample III
Bereiding van 3-[3-(6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-5-fluor-1-(methoxymethyl)uracil De titelverbinding werd bereid volgens de algemene procedure uit voorbeeld I.Preparation of 3- [3- (6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -5-fluoro-1- (methoxymethyl) uracil The title compound was prepared according to the general procedure from Example I.
Opbrengst 26%Yield 26%
Vorm: poeder 45 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): NCvA/ 8,87-7,63 (12H,m,_^_C0-i^ Jl 50 - 0 0- -OC-^- en C6-H), 5,10 (2H, s, CH2), 3,37 (3H, s, Ch3) 5 194043Form: powder 45 1 H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): NCvA / 8.87-7.63 (12H, m, _ ^ _ C0-i ^ Jl 50 - 0 0 -OC - ^ - and C6 -H), 5.10 (2H, s, CH2), 3.37 (3H, s, Ch3) 5 194043
Voorbeeld IVExample IV
Bereiding van 3-[3-(6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl)benzcyl]-1-ethoxymethyl-5-fluoruracil Aan een oplossing van 1,07 g 1-ethoxymethyl-5-fluoruracil in 40 ml dioxan, werden 1,39 g isoftaloylchloride en 3,15 ml triëthylamine toegevoegd. Het mengsel werd bij 80°C gedurende 30 minuten geroerd. Het 5 reactiemengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd.Preparation of 3- [3- (6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzcyl] -1-ethoxymethyl-5-fluorouracil To a solution of 1.07 g of 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil in 40 ml of dioxane, 1.39 g of isophthaloyl chloride and 3.15 ml of triethylamine were added. The mixture was stirred at 80 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was filtered and concentrated.
Aan het residu werden 30 ml acetonitril en 2,60 g 6-benzoyloxy-3-cyaan-2-trimethylsilyloxypyridine toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd.To the residue, 30 ml of acetonitrile and 2.60 g of 6-benzoyloxy-3-cyano-2-trimethylsilyloxy-pyridine were added and the mixture was stirred at room temperature overnight.
Het reactiemengsel werd gefiltreerd en weer geconcentreerd en het residu werd op een silicagelkolom gebracht en geëlueerd met ethylacetaat-methyleenchloride onder vorming van 0,43 g van de titelverbinding 10 (verbinding uit voorbeeld I).The reaction mixture was filtered and concentrated again and the residue was placed on a silica gel column and eluted with ethyl acetate-methylene chloride to give 0.43 g of the title compound 10 (compound from Example I).
Voorbeeld VExample V
Bereiding van 3-[3-(6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-1-ethoxymethyl-5-fluoruracil Aan een oplossing van 1,53 g 6-benzoyloxy-3-cyaan-2-hydroxypyridine in 30 ml dioxan werd 1,30 g 15 isoftaloylchloride en 2,68 ml triëthylamine toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren geroerd. De onoplosbare stoffen werden afgefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd onder vorming van een tussenproduct, te weten 3-(6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyichloride.Preparation of 3- [3- (6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -1-ethoxymethyl-5-fluorouracil To a solution of 1.53 g of 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridine in 30 ml of dioxane were added 1.30 g of isophthaloyl chloride and 2.68 ml of triethylamine. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The insolubles were filtered off and the filtrate was concentrated to form an intermediate, namely 3- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl chloride.
Het tussenproduct werd opgelost in 30 ml dioxan. Aan de oplossing werd 1,00 g 1-ethoxymethyl-5-fluoruracil toegevoegd en 2,68 ml triëthylamine, waarna het mengsel bij 60° gedurende 1 uur werd geroerd. 20 De onoplosbare stoffen werden afgefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd op een silicagelkolom gebracht en geëlueerd met dichloormethaan, onder opleveren van 0,62 g van het gewenste 3-[3-(6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-1-ethoxymethyl-5-fluoruracil (verbinding van voorbeeld I). Opbrengst 21%.The intermediate was dissolved in 30 ml of dioxane. 1.00 g of 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil and 2.68 ml of triethylamine were added to the solution and the mixture was stirred at 60 ° for 1 hour. The insolubles were filtered off and the filtrate was concentrated. The residue was placed on a silica gel column and eluted with dichloromethane to give 0.62 g of the desired 3- [3- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -1-ethoxymethyl-5-fluorouracil (compound of example I). Yield 21%.
Farmacologische test IPharmacological test I
25 Sarcoom-180, dat gekweekt was in een ascites van ICR muizen, werd verdund met een fysiologische zoutoplossing en ingebracht in de subepidermale weefsels van de ruggen van ICR muizen in een hoeveelheid van 2 x 107 cellen elk. 24 Uur na implantering werd een suspensie van de onderzochte verbinding oraal toegediend aan elk van de muizen, 1 x per dag gedurende 7 achtereenvolgende dagen. De suspensie van de te onderzoeken verbinding werd bereid door gelijkmatig mengen van de te onderzoeken verbinding 30 met polyvinylpyrrolidon door coprecipitatie en suspenderen van het mengsel in 5%’s arabische gom.Sarcoma-180, which was grown in an ascites of ICR mice, was diluted with physiological saline and introduced into the subepidermal tissues of the backs of ICR mice in an amount of 2 x 107 cells each. 24 hours after implantation, a suspension of the tested compound was administered orally to each of the mice, 1x per day for 7 consecutive days. The suspension of the test compound was prepared by uniformly mixing the test compound 30 with polyvinylpyrrolidone by coprecipitation and suspending the mixture in 5% gum arabic.
De vaste tumor werd van onder de rughuid van de muizen verwijderd op de tiende dag na implanteren om het gewicht van de tumor te bepalen. Bepaald werden de verhouding (T/C) van het gewicht van de tumor (T), die uit de met de onderzoeken verbinding behandelde groep muizen was gesneden tot het gewicht van de tumor (C) uit de controlegroep van muizen, die daarmee niet behandeld werden. De 50% 35 tumorremmingsdosis (ED^-waarde) waarin T/C 0,5 is werd bepaald uit de dosisresponsiecurve van de dosering en de verhouding (T/C).The solid tumor was removed from under the back skin of the mice on the tenth day after implantation to determine the weight of the tumor. The ratio (T / C) of the weight of the tumor (T) cut from the group of mice treated with the test compound was determined to the weight of the tumor (C) from the control group of mice not treated therewith were. The 50% tumor inhibition dose (ED ^ value) in which T / C is 0.5 was determined from the dose response curve of the dose and the ratio (T / C).
De resultaten zijn weergegeven in tabel 1, welke eveneens de resultaten opsomt, die verkregen zijn door als vergelijkingsgeneesmiddel toedienen van een kankerbestrijdingssamenstelling, welke 5-fluor-1-(2-tetrahydrofuranyl)uracil en uracil in een verhouding van 1:4 (mol.verhouding) bevat aan een groep muizen 40 op dezelfde wijze.The results are shown in Table 1, which also lists the results obtained by administering as a comparative drug an anti-cancer composition comprising 5-fluoro-1- (2-tetrahydrofuranyl) uracil and uracil in a ratio of 1: 4 (mol. ratio) to a group of mice 40 in the same manner.
TABEL 1TABLE 1
Testverbinding ED^ (mg/kg) 45 -Test compound ED ^ (mg / kg) 45 -
Verbinding uit voorbeeld I 5Compound from example I 5
Vergelijkingsgeneesmiddel 30Comparative medicine 30
50 Farmacologische test II50 Pharmacological test II
Yoshida sarcoom, dat gekweekt was in een ascites van ratten van de Donryu-stam, werd verdund met een fysiologische zoutoplossing en geïmplanteerd in de subepidermale weefsels van de ruggen van Donryu-ratten in een hoeveelheid van 1 x 104 cellen elk. Vierentwintig uur na implanteren werd een suspensie van de testverbinding oraal toegediend aan elk van de ratten, 1 x per dag gedurende 7 opeenvolgende dagen.Yoshida sarcoma, grown in an ascites of Donryu strain rats, was diluted with physiological saline and implanted into the subepidermal tissues of the backs of Donryu rats at 1 x 104 cells each. Twenty-four hours after implantation, a suspension of the test compound was administered orally to each of the rats, once a day for 7 consecutive days.
55 De suspensie van de testverbinding werd bereid door gelijkmatig mengen van de testverbinding met polyvinylpyrrolidon met behulp van coprecipitatie en suspenderen van het mengsel in 5%’s arabische gom.The suspension of the test compound was prepared by uniformly mixing the test compound with polyvinylpyrrolidone by coprecipitation and suspending the mixture in 5% gum arabic.
De vaste tumor werd verwijderd van onder de rughuid van de ratten op de tiende dag na implantering om 194043 6 het gewicht van de tumor te bepalen. Bepaald werd de verhouding (T/C) van het gewicht van de tumor (T), die uit de groep van ratten gesneden was, die was behandeld met de testverbinding ten opzichte van het gewicht van de tumor (C) van de controlegroep van ratten, die daarmee niet behandeld was. De 50% tumorremmingsdosis (ED60-waarde) waarin T/C 0,5 is, werd bepaald uit de dosis responsiecurve van 5 dosering en de verhouding (T/C).The solid tumor was removed from under the rats' skin on the tenth day after implantation to determine the weight of the tumor. The ratio (T / C) of tumor weight (T) cut from the rat group treated with the test compound to the tumor weight (C) of the rat control group was determined , which was not treated with it. The 50% tumor inhibition dose (ED60 value) in which T / C is 0.5 was determined from the dose response curve of 5 dose and the ratio (T / C).
Gedurende bovengenoemde test werd eveneens een dosis bepaald (in een keer gegeven, mg/kg), die werkzaam was bij het onderdrukken van de toename van het lichaamsgewicht van de ratten, die behandeld waren met de testverbinding, met 10%, in vergelijking met de toename van het lichaamsgewicht van de ratten in de controlegroep, die daarmee niet behandeld waren. De dosis zal hierna als de "10% lichaamsge-10 wicht onderdrukkingsdosis” worden aangeduid.During the above test, a dose (given at once, mg / kg), which was effective in suppressing the increase in body weight of the rats treated with the test compound by 10%, was also determined. increase in body weight of rats in the control group who were not treated with it. The dose will hereinafter be referred to as the "10% body weight suppression dose".
Een therapeutische index werd berekend uit de waarde van ED50 en 10% lichaamsgewicht onderdrukkingsdosis, volgens de volgende vergelijking:A therapeutic index was calculated from the value of ED50 and 10% body weight suppression dose, according to the following equation:
Therapeutische index = 10% lichaamjgewich^onderdrukkingsdosisTherapeutic index = 10% body weight suppression dose
De hier beneden gegeven tabel 2 toont de resultaten tezamen met de resultaten, die zijn verkregen, wanneer de volgende vergelijkingsmedicijnen A t/m E, die hierna zijn aangegeven werden toegediend in plaats van de verbinding volgens de uitvinding.Table 2 given below shows the results along with the results obtained when the following comparative medicaments A to E, indicated below, were administered in place of the compound of the invention.
20 Tabel 2 geeft eveneens de relatieve potentie aan van elk van de testmedicijnen, hetgeen een verhouding is van de therapeutische index van elk van de testmedicijnen tot de therapeutische index van vergelijkings-medicijn C (aangegeven als 1).Table 2 also indicates the relative potency of each of the test drugs, which is a ratio of the therapeutic index of each of the test drugs to the therapeutic index of comparator drug C (indicated as 1).
1. Vergelijkingsmedicament A (voorbeeld 212 van EP-A-180897) 3-{3-[6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl}-1-[2-(tetrahydrofuranyl)]*5-fluoruracil 25 2. Vergelijkingsmedicament B (voorbeeld 103 van EP-A-180897) 3-{3-[5-chloor-4-benzoyloxy-2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl}-2'-deoxy-3'-0-benzyl-5-fluoruridine 3. Vergelijkingsmedicament C (voorbeeld 190 van EP-A-180897) 3-{3-[6-benzoyloxy-3-cyaan-2-pyridyloxycarbonyl]benzoyl}-2'-deoxy-3'-0-benzyl-5-fluoruridine1. Comparative Medicament A (Example 212 of EP-A-180897) 3- {3- [6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl} -1- [2- (tetrahydrofuranyl)] * 5-fluorouracil Comparative Medicament B (Example 103 of EP-A-180897) 3- {3- [5-chloro-4-benzoyloxy-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl} -2'-deoxy-3'-0-benzyl-5-fluoruridine 3 Comparative Medicament C (Example 190 of EP-A-180897) 3- {3- [6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl} -2'-deoxy-3'-0-benzyl-5-fluorouraidine
4. Vergelijkingsmedicament D4. Comparative medicine D
30 3-{3-[4-benzoyloxy-5-chloor-2-pyridyIoxycarbonyl]benzoyl}-5-fluor-1-ethoxymethyluracil3- {3- [4-benzoyloxy-5-chloro-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl} -5-fluoro-1-ethoxymethyluracil
5. Vergelijkingsmedicament E5. Comparative medicine E
Combinatie van 1-ethoxymethyl-5-fluoruracil en 3-cyaan-2,6-dihydroxypyridine TABEL 2 35 -Combination of 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil and 3-cyano-2,6-dihydroxypyridine TABLE 2 35 -
Testmedicament ED^ mg/kg 10% lichaamsgewicht Therapeuti- Relatieve onderdrukkingsdosis sche index positieTest drug ED ^ mg / kg 10% body weight Therapeutic-Relative suppression dose index index position
Verbinding van voorbeeld I 10 10 1 2,7 40 Vergelijkingsmedicament A 30 15 0,5 1,3Compound of Example I 10 10 1 2.7 40 Comparative Medicament A 30 15 0.5 1.3
Vergelijkingsmedicament B >60 20 <0,3 50,8Comparative drug B> 60 20 <0.3 50.8
Vergelijkingsmedicament C 40 15 0,375 1Comparative medicine C 40 15 0.375 1
Vergelijkingsmedicament D >40 18 50,5 51,3Comparative drug D> 40 18 50.5 51.3
Vergelijkingsmedicament E 8 3 0,375 1 45 -Comparative medicine E 8 3 0.375 1 45 -
Zoals te zien is uit tabel 2 heeft de verbinding volgens de uitvinding een significant hogere therapeutische index dan de vergelijkingsmedicamenten A tot E.As can be seen from Table 2, the compound of the invention has a significantly higher therapeutic index than the comparative medicaments A to E.
50 Farmacologische test III50 Pharmacological test III
Vergelijkingsmedicament C, dat werd gebruikt in de farmacologische test II of de verbinding uit voorbeeld I, (25 mg/kg elk) werd oraal toegediend aan ieder van normale ratten. De ratten werd op vastgestelde tijdstippen bloed afgenomen. De concentratie van de testverbinding in het bloed werd waargenomen door de concentratie van het metaboliet in het bloed als een index te meten (3/-0-benzyl-2/-deoxy-5-fluoruridine 55 als het metaboliet voor ratten, die waren behandeld met het vergelijkingsmedicament C en het 1-ethoxymethyl-5-fluoruracil als het metaboliet voor ratten behandeld met de verbinding volgens voorbeeld I), en de maximale concentratie in het bloed werd bepaald. Tabel 3 hierna geeft resultaten.Comparative drug C, which was used in the pharmacological test II or the compound of Example I, (25 mg / kg each) was administered orally to each of normal rats. The rats were bled at fixed times. The concentration of the test compound in the blood was observed by measuring the concentration of the metabolite in the blood as an index (3 / -0-benzyl-2 / -deoxy-5-fluoro-uridine 55 as the metabolite for rats treated with the comparative drug C and the 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil as the metabolite for rats treated with the compound of Example 1), and the maximum concentration in the blood was determined. Table 3 below gives results.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17646486 | 1986-07-25 | ||
| JP17646486 | 1986-07-25 | ||
| JP61181027A JPS63301880A (en) | 1985-09-03 | 1986-07-30 | 5-fluorouracil derivative |
| JP18102786 | 1986-07-30 | ||
| JP3416187 | 1987-02-17 | ||
| JP62034161A JPS63201127A (en) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | Carcinostatic agent containing 5-fluorouracil derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8700742A NL8700742A (en) | 1988-02-16 |
| NL194043B NL194043B (en) | 2001-01-02 |
| NL194043C true NL194043C (en) | 2001-05-03 |
Family
ID=27288338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8700742A NL194043C (en) | 1986-07-25 | 1987-03-30 | 5-Fluorouracil derivative, as well as such a derivative comprising pharmaceutical composition with anti-cancer activity. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (2) | KR950009857B1 (en) |
| CH (1) | CH671578A5 (en) |
| DE (1) | DE3709699C2 (en) |
| DK (1) | DK169520B1 (en) |
| ES (1) | ES2004904A6 (en) |
| FR (1) | FR2605006B1 (en) |
| GB (1) | GB2192880B (en) |
| IT (1) | IT1207785B (en) |
| NL (1) | NL194043C (en) |
| SE (1) | SE464303B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4864021A (en) * | 1984-10-30 | 1989-09-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivatives |
| NL194430C (en) | 1989-01-05 | 2002-04-04 | Otsuka Pharma Co Ltd | Non-injectable pharmaceutical preparation with anti-cancer effect. |
| KR0172134B1 (en) * | 1990-07-19 | 1999-02-01 | 오오쓰까 아끼히코 | Solid preparation |
| ES2619937T3 (en) * | 2009-10-27 | 2017-06-27 | Delta-Fly Pharma, Inc. | New 5-fluorouracil derivative |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK174238B1 (en) * | 1984-10-30 | 2002-10-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | 5-Fluorouracil derivatives, their preparation and drugs containing such compounds |
| JPS61114739A (en) * | 1984-11-08 | 1986-06-02 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Preparation of catalyst for preparing unsaturated carboxylic acid |
-
1987
- 1987-03-16 DK DK133387A patent/DK169520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-18 SE SE8701118A patent/SE464303B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-18 ES ES8700756A patent/ES2004904A6/en not_active Expired
- 1987-03-23 CH CH1091/87A patent/CH671578A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 GB GB8706972A patent/GB2192880B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-25 DE DE3709699A patent/DE3709699C2/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-30 NL NL8700742A patent/NL194043C/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-30 IT IT8705150A patent/IT1207785B/en active
- 1987-03-30 KR KR1019870002961A patent/KR950009857B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-31 FR FR878704500A patent/FR2605006B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-01 KR KR1019870006895A patent/KR950011394B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK133387A (en) | 1988-01-26 |
| GB2192880B (en) | 1990-05-09 |
| IT8705150A0 (en) | 1987-03-30 |
| DK169520B1 (en) | 1994-11-21 |
| NL8700742A (en) | 1988-02-16 |
| KR880001635A (en) | 1988-04-25 |
| DE3709699A1 (en) | 1988-02-04 |
| CH671578A5 (en) | 1989-09-15 |
| DK133387D0 (en) | 1987-03-16 |
| NL194043B (en) | 2001-01-02 |
| GB2192880A (en) | 1988-01-27 |
| IT1207785B (en) | 1989-06-01 |
| FR2605006B1 (en) | 1990-01-12 |
| KR880001630A (en) | 1988-04-25 |
| ES2004904A6 (en) | 1989-02-16 |
| KR950011394B1 (en) | 1995-10-02 |
| FR2605006A1 (en) | 1988-04-15 |
| GB8706972D0 (en) | 1987-04-29 |
| SE8701118L (en) | 1988-01-26 |
| KR950009857B1 (en) | 1995-08-29 |
| DE3709699C2 (en) | 1996-09-05 |
| SE8701118D0 (en) | 1987-03-18 |
| SE464303B (en) | 1991-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4843066A (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical composition containing them as an active ingredient | |
| US7704971B2 (en) | Uracil reductase inactivators | |
| JPH05506240A (en) | 5-Benzylbarbiturate derivative | |
| NL194043C (en) | 5-Fluorouracil derivative, as well as such a derivative comprising pharmaceutical composition with anti-cancer activity. | |
| EP0180190B1 (en) | 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0175004B1 (en) | Novel 5-substituted 2-pyrimidinone nucleosides and methods of use | |
| US6221852B1 (en) | Pharmaceutical compositions of 5-alkynyl-dideoxyribouracil | |
| EP0180897B1 (en) | 5-fluorouracil derivatives | |
| US5252576A (en) | 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient | |
| JPH0564931B2 (en) | ||
| CA1086316A (en) | Purine acyclic nucleosides | |
| JP3025557B2 (en) | 2-alkynyl adenosine derivatives | |
| WO2001044195A1 (en) | Heterocycle derivatives and drugs | |
| US5126347A (en) | Isomeric dideoxynuclesides | |
| JPS6360929A (en) | Antitumor agent | |
| JPS6345669B2 (en) | ||
| AU654505C (en) | Uracil reductase inactivators | |
| JPH06172365A (en) | 10-thiaisoalloxazine derivative and its use | |
| Kumar et al. | Synthesis of brain‐targeted 5‐iodo‐, 5‐vinyl‐and (E)‐5‐(2‐iodovinyl)‐2′‐deoxyuridines coupled to a dihydropyridine⇌ pyridinium salt redox chemical delivery system | |
| GB1561380A (en) | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2512735B2 (en) | Fluoromethylthioribose derivative and tumor treatment agent | |
| EP0095292A1 (en) | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections" | |
| JPH0597888A (en) | New oxetanocin derivative, its salt and antiviral agent | |
| JPH05262774A (en) | Pyrrolo(3,2-e)pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative and circulatory system disease-therapeutic agent containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20061001 |