KR950011394B1 - 5-fluorouracil depivatives - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 5-플루오로우라실 유도체, 그의 제조방법 및 그의 용도, 및 보다 특별하게는 항암조성물에 관한 것이다.The present invention relates to 5-fluorouracil derivatives, methods for their preparation and their use, and more particularly anticancer compositions.
유럽 특허 출원 공보 제180, 897호에는, 5-플루오로우라실 유도체가 함암작용을 갖는다고 되어있다. 유럽 특허 출원공보 제180,888호에는, 5-플루오로우라실과 생체내에서 5-플루오로우라실을 생산할 수 있는 화합물로부터 선택된 항암성 화합물의 항암 작용을 증강시키기 위하여 피리딘 유도체를 함유하는 조성물에 대하여 기재되어 있다.European Patent Application Publication Nos. 180 and 897 say that 5-fluorouracil derivatives have an anti-cancer effect. European Patent Application Publication No. 180,888 describes a composition containing a pyridine derivative to enhance the anticancer action of 5-fluorouracil and an anticancer compound selected from compounds capable of producing 5-fluorouracil in vivo. have.
본 발명자들의 5-플루오로우라실 유도체에 관한 연구를 수행하여 상기의 유럽 특허 출원에는 구체적으로 기재되어 있지 않은 수종의 화합물을 발견하였으며, 이를 화합물이 유럽 특허 출원 공보 제180,897호에 구체적으로 기재된 화합물, 및 유럽특허 출원 공보 제180,188호에 기재된 피리딘 유도체에 의해 항암작용이 증강된 5-플루오로우라실과 생체내에서 5-플루오로우라실을 생산할 수 있는 화합물에 비해 월등히 높은 치료지수를 갖는다는 것을 알아냈다.A study of the inventors' 5-fluorouracil derivatives was carried out to find several compounds which are not specifically described in the above European patent application, which compounds are described in detail in European Patent Application Publication No. 180,897, And pyridine derivatives described in European Patent Application Publication No. 180,188, which have been found to have significantly higher therapeutic indices than 5-fluorouracil with enhanced anticancer activity and compounds capable of producing 5-fluorouracil in vivo. .
본 발명은 하기 일반식(1)로 나타내는 5-플루오로우라실 유도체에 관한 것으로,The present invention relates to a 5-fluorouracil derivative represented by the following general formula (1),
상기식중, Ra는 C1~C6알콕시메틸기이다.In the above formula, R a is a C 1 to C 6 alkoxymethyl group.
일반식(1)의 5-플루오로우라실 유도체는 항암효과를 지니며, 낮은 독성을 나타내고, 체중 감소와 같은 부작용이 감소되어, 따라서 일반식(1)의 유도체는 사람과 동물의 암치료에 매우 유용한 항종양제이다. 본 발명의 화합물은 하기에 기술한 바와 같은 뚜렷한 특징을 지니는데 : (1) 흡수가 용이하고, (2) 지속성 효과를 나타내며, (3) 높은 안정성을 지니고, (4) 설사, 관장 또는 위장관 출혈과 같은 위장관내 독성을 거의 나타내지 않거나 또는 전혀 나타내지 않으며, (5) 안전역이 넓고(즉, 항암작용을 나타내는 투여량과 독성과 같은 부작용을 일으키는 투여량 사이의 차가 크다.), 및 치료지수에 있어 우수하고 매우 안전하다.The 5-fluorouracil derivatives of formula (1) have an anticancer effect, have low toxicity, and side effects such as weight loss are reduced, so the derivatives of formula (1) are very useful for treating cancer in humans and animals. It is a useful antitumor agent. The compounds of the present invention have distinct characteristics as described below: (1) easy to absorb, (2) have a sustained effect, (3) have high stability, (4) diarrhea, enema or gastrointestinal bleeding Little or no toxicity in the gastrointestinal tract, such as (5) a wide range of safety (ie, a large difference between the dose that exhibits anticancer activity and the dose that causes side effects such as toxicity), and the therapeutic index. It is excellent and very safe.
본 발명은 일반식(1)의 5-플루오로우라실 유도체의 유효량과 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 항암 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to an anticancer composition containing an effective amount of the 5-fluorouracil derivative of formula (1) and a pharmaceutically acceptable carrier.
또한 본 발명은 일반식(1)의 5-플루오로우라실 유도체의 유효량을 암 환자에게 암 치료용으로 투여하는 방법에 관한 것이다.The present invention also relates to a method of administering an effective amount of the 5-fluorouracil derivative of formula (1) to cancer patients for cancer treatment.
명세서내에서 특히 일반식(1)에 관한 C1~C6알콕시메틸기의 예로는, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 1-부톡시메틸, 2-부톡시메틸, 3차-부톡시메틸, 1-펜틸옥시메틸, 1-헥실 옥시메틸 등이 있다.In the specification, examples of the C 1 to C 6 alkoxymethyl group in particular relating to the general formula (1) include methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-propoxymethyl, isopropoxymethyl, 1-butoxymethyl, 2-part Methoxymethyl, tert-butoxymethyl, 1-pentyloxymethyl, 1-hexyl oxymethyl and the like.
일반식(1)의 화합물중 바람직한 것은, 식중 Ra기 에톡시메틸 또는 메톡시메틸인 화합물이다.Among the compounds of the general formula (1), preferred are compounds in which the R a group is ethoxymethyl or methoxymethyl.
본 발명의 화합물중, 보다 바람직한 것은 실시예 1에서 이후 설명하게 될 화합물, 즉 3-[3-(6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐)벤조일-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실이다.Among the compounds of the present invention, more preferred are compounds which will be described later in Example 1, that is, 3- [3- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl-1-ethoxy Methyl-5-fluorouracil.
본 발명에 의해 일반식(1)의 화합물은 하기의 반응 도표-1 또는 반응 도표-2로 나타낸 방법에 의해서 제조될 수 있다.According to the present invention, the compound of the general formula (1) can be prepared by the method shown in the following reaction table-1 or reaction table-2.
[반응식 1]Scheme 1
상기 식들중, Ra는 상기에서 정의한 바와 동일하며, X는 불소, 염소, 브롬 등과 같은 할로겐원자이고, Rb는 수소원자 또는 트리(저급 알킬)실릴기이다. 트리(저급 알킬)실릴기내의 저급 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1~C6알킬기가 있다.Wherein R a is the same as defined above, X is a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine and the like, and R b is a hydrogen atom or a tri (lower alkyl) silyl group. Examples of lower alkyl groups in the tri (lower alkyl) silyl group include C 1 -C 6 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
(ⅰ) 단계 A(Iii) step A
반응 도표-1로 나타낸 방법에 따라서, 공지된 화합물(2)를 공지된 화합물(3)과 반응시키면, 중간 생성물(4)가 생성된다.According to the method shown in Reaction Table-1, when known compound (2) is reacted with known compound (3), an intermediate product (4) is produced.
적절한 산 스캐빈저(scavenger) 존재하의 적당한 용매내에서 반응을 수행한다. 유용한 산 스캐빈저의 예에는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기성 화합물 및 트리에틸아민, N. N-디메틸아미노피리딘, 피리딘 등의 유기염기성 화합물이 포함되며, 이들을 기술적으로 통상 사용한다.The reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a suitable acid scavenger. Examples of useful acid scavengers include inorganic basic compounds such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like, and organic basic compounds such as triethylamine, N.N-dimethylaminopyridine, pyridine, and these are commonly used technically. .
유용한 용매의 예에는, 디옥산, 테트리히드로푸란 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소류, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 피리딘, N. N-디메틸포름아미드 등이 포함되며, 이들은 반응에 역효과를 끼치지 않는 유기용매류이다.Examples of useful solvents include ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, pyridine and N. N-dimethylformamide and the like, and these are organic solvents that do not adversely affect the reaction.
화합물(2)에 대한 화합물(3)의 양은, 구체적으로 제한되는 것은 아니나, 일반적으로 적어도 약1몰, 바람직하게는 약1~약3몰(화합물(2)의 단위몰당 화합물(3)의 양)이 사용된다. 반응은 약 -30~약100℃에서 수행되며, 바람직한 온도는 실온 내지 약 100℃이며 약10분~약20시간 사이에 반응이 완결된다.The amount of compound (3) relative to compound (2) is not particularly limited, but is generally at least about 1 mole, preferably about 1 to about 3 moles (amount of compound (3) per unit mole of compound (2)). ) Is used. The reaction is carried out at about -30 to about 100 ° C, the preferred temperature is from room temperature to about 100 ° C and the reaction is completed in about 10 minutes to about 20 hours.
(ⅱ) 단계 B(Ii) step B
상기에서 수득된 중성생성물(4)를 공지의 또는 신규의 화합물(5)와 반응시키면, 본 발명에 따른 일반식(1)의 예상 화합물이 생성된다.When the neutral product (4) obtained above is reacted with a known or novel compound (5), the expected compound of the general formula (1) according to the present invention is produced.
사용되는 화합물(5)의 종류에 따라서, 보다 구체적으로 설명하여 Rb~ 가 수소인 화합물(5)를 사용할 때는, 반응이 단계(A)에서의 화합물(2)와 (3)의 반응과 동일한 상황하에서 수행될 수가 있다.According to the kind of compound (5) to be used, in more detail, when using compound (5) in which Rb ~ is hydrogen, the reaction is the same as the reaction of compounds (2) and (3) in step (A) Can be performed under the following conditions.
Rb가 트리(저급 알킬)살릴기인 화합물(5)를 사용할때는, 비 양성자성 유기용매(예 : 디에틸 에테르, 디옥산, 테르히드로푸란 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류)와 같은 적당한 용매의 존재하에서 반응이 실행될 수가 있다. 상기의 용매는 무수상태로 사용되는 것이 바람직하다.When using compound (5) in which R b is a tri (lower alkyl) salyl group, an aprotic organic solvent (e.g., ethers such as diethyl ether, dioxane, terhydrofuran, nitriles such as acetonitrile, benzene, The reaction can be carried out in the presence of a suitable solvent such as aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride. It is preferable that the said solvent is used in anhydrous state.
각 경우에 있어, 반응은 약-30~약100℃에서 수행되며, 바람직한 온도는 실온 내지 약60℃이고, 약1~약20시간내에 반응이 완결된다. 중간 생성물(4)와 Rb가 트리(저급 알킬)실릴기인 화합물(5)의 반응에서는 염화알루미늄, 염화 제2주석, 염화아연 등과 같은 루이스산의 촉매양이 또한 사용될 수도 있다.In each case, the reaction is carried out at about -30 to about 100 ° C, the preferred temperature is from room temperature to about 60 ° C, the reaction is completed in about 1 to about 20 hours. In the reaction of the intermediate product (4) with compound (5) in which R b is a tri (lower alkyl) silyl group, a catalytic amount of Lewis acid such as aluminum chloride, ditin tin chloride, zinc chloride or the like may also be used.
화합물(5)의 양은 적당히 결정될 수가 있으며, 일반적으로 일반식(4)의 중간생성물의 단위몰당 적어도 약1몰, 바람직하게는 약1~약3몰이 사용된다.The amount of compound (5) can be appropriately determined, and generally at least about 1 mole, preferably about 1 to about 3 moles, per unit mole of intermediate product of general formula (4) is used.
[반응식 2]Scheme 2
상기 식들중, Ra및 X는 반응 도표-1에서 정의한 바와 동일하다.In the above formulas, R a and X are the same as defined in Reaction Table-1.
(ⅰ) 단계 A(Iii) step A
반응 도표-2로 나타낸 화합물(6)과 화합물(3)의 반응은, 반응도표-1로 나타낸 화합물(2)의 화합물(3)의 반응과 동일한 방법으로 실행된다.The reaction of Compound (6) and Compound (3) shown in Reaction Table-2 is carried out in the same manner as the reaction of Compound (3) of Compound (2) shown in Reaction Table-1.
(ⅱ) 단계 B(Ii) step B
상기에서 수득된 중간 생성물(7)과 화합물(2)의 반응 또한, 반응 도표-1로 나타낸 화합물(2)와 화합물(3)의 반응과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.The reaction of the intermediate product (7) and the compound (2) obtained above can also be carried out in the same manner as the reaction of the compound (2) and the compound (3) shown in the reaction table-1.
반응 도표-1 또는 -2에서 사용되는 화합물(2)와 (3)은 둘다 쉽게 입수할 수 있는 공지의 화합물들이다.Compounds (2) and (3) used in Reaction Scheme-1 or -2 are both known compounds that are readily available.
반면, 반응 도표-1 또는 -2에서 사용되는 화합물(5) 및 (6)에는 신규 화합물이 포함된다. 상기의 화합물들은, 예를 들어, 방법(a) 또는 (b)에 의해서 또는 두 방법으 ㄹ병행하여 제조될 수 있는데, 방법(a) 및 (b)는 이하에 설명되어 있다.On the other hand, compounds (5) and (6) used in Reaction Table-1 or -2 include novel compounds. The above compounds can be prepared, for example, by method (a) or (b) or in combination of two methods, methods (a) and (b) described below.
(a) 벤조일기의 도입 반응(a) Introduction reaction of benzoyl group
벤조일옥시기로 치환된 피리딜기를 갖는 화합물(5) 또는 (6)을 생성하는 반응은, 적당한 아실화제(벤조일화제)와 반응하는 히드록시기 또는 트리(저급 알킬) 실릴옥시기를 갖는 상응하는 피리딘 화합물을 출발물질로 사용하여 실행된다.The reaction to produce compound (5) or (6) having a pyridyl group substituted with a benzoyloxy group starts with the corresponding pyridine compound having a hydroxy group or a tri (lower alkyl) silyloxy group reacted with a suitable acylating agent (benzoylating agent). It is carried out using as a substance.
상기의 아실화 반응은, 반응 도표-1로 나타낸 화합물(2)와 화합물(3)의 반응과 동일한 방법으로 수행될 수가 있다.The acylation reaction can be carried out in the same manner as the reaction of compound (2) and compound (3) shown in Reaction Table-1.
(b) 트리(저급 알킬) 실릴기의 도입 반응(b) Introduction reaction of tri (lower alkyl) silyl group
예를들어, Rb가 트리(저급 알킬) 실릴기인 화합물(5)를 제조하는 반응은, 히드록시기를 갖는 상응하는 피리딘 유도체를 실리화제와 반응시킴으로써 수행될수가 있다. 유용한 실릴화제의 예에는, 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥시메틸디실라진 등과 같은 헥사(저급 알킬) 디실라잔류, 트리메틸클로로실란 등과 같은 트리(저급 알킬) 할로게노실란류, N, O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드 등과 같은 실릴화된 아세트아미드류가 포함되며, 이들을 기술적으로 통상 사용한다. 실릴화제는 통상적으로 출발 화합물의 단위 몰당 약1~약3몰의 양내에서 사용된다.For example, the reaction for preparing compound (5) in which Rb is a tri (lower alkyl) silyl group can be carried out by reacting a corresponding pyridine derivative having a hydroxy group with a silicide. Examples of useful silylating agents include, but are not limited to, tri (lower alkyl) halogenosilanes such as hexa (lower alkyl) disilazanes such as 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexymethyldisilazine, trimethylchlorosilane, and the like, Silylated acetamides such as N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and the like are included and these are commonly used technically. Silylation agents are typically used in amounts of about 1 to about 3 moles per mole of starting compound.
트리(저급 알킬)할로게노실란을 실릴화제로서 사용할때는, 반응계는 보다 바람직하게 실리화제의 단위 몰당 약1~약3몰의 아딘(예 : 트리에틸아딘, 디메틸아닐린, 디에틸아미노피리딘 등) 또는 피리딘을 함유한다.When tri (lower alkyl) halogenosilane is used as the silylating agent, the reaction system is more preferably about 1 to about 3 moles of adine (e.g., triethyladine, dimethylaniline, diethylaminopyridine, etc.) per mole of silising agent, or It contains pyridine.
상기의 경우에 있어서, 또는 실릴화제로서 실리화된 아세트아미드를 사용할 때, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 염화 메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소류를 포함한 적당한 용매내에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 헥사(저급 알킬) 디실라잔을 실리화제로 사용할때는, 다른 용매를 사용할 필요가 없이, 헥사(저급 알킬) 디실라잔이 또한 용매로서 작용할 수가 있다. 실릴화 반응은 실온과 용매의 비등점 근처 사이의 온도에서 수행되며 약1~약15시간 이내에 완결된다.In the above cases, or when silylated acetamide is used as the silylating agent, ethers such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform Preference is given to carrying out the reaction in a suitable solvent, including the vesicles. When hexa (lower alkyl) disilazane is used as the silicide, hexa (lower alkyl) disilazane can also act as a solvent, without the need to use other solvents. The silylation reaction is carried out at a temperature between room temperature and near the boiling point of the solvent and is completed within about 1 to about 15 hours.
각 단계에서 제조된 최종 화합물과 결과적으로 수득된 본 발명의 화합물은, 통상의 방법에 의해 반응 생성물로부터 분리될 수가 있으며, 이어 정제된다. 유용한 분리 방법 및 정제 방법에는 재침전법, 재결정법, 실리카겔컬럼크로마토그래피, 이온-교환 컬럼크로마토그래피, 겔크로마토그래피, 친화도 크로카토그래피등이 포함된다.The final compound produced in each step and the resulting compound of the present invention can be separated from the reaction product by conventional methods and then purified. Useful separation and purification methods include reprecipitation, recrystallization, silica gel column chromatography, ion-exchange column chromatography, gel chromatography, affinity chromatography, and the like.
본 발명의 화합물은 희석제와 부형제를 사용하여 제조한 일반적으로 허용 가능한 약학 조성물의 형태로 사람을 포함한 포유동물에 통상적으로 투여된다. 사용하는 희석제 및 부형제의 예로는 충전제, 팽창제, 결합제, 봉해제, 계면활성제, 활택제 등이 있다. 본 발명의 상기 약학 조성물의 투여 단위 형태는 다양한 치료 목적을 위해 변화시켜 선택할 수가 있다. 약학 조성물의 대표적 제형의 예로는, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 및 기타), 연고제 등을 들 수가 있다. 정제로 성형하는데, 유용한 담체로의 예로는 유당, 정제슈가, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 정질 셀룰로오스, 실릭산 및 기타의 부형제, 단미시럽, 클루코오스용액, 전분용액, 젤라틴용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락, 메틸 셀룰로오소, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 및 기타의 결합제, 건조 전분, 소듐 알기네이트, 아가-아가분말, 라미나린 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르, 소듐 라우릴술페이트, 스테아린산의 모노글리세리드, 전분, 유당 및 기타의 붕해제, 정제슈가, 스테아린, 카카오 버터, 수소화오일류 및 기타의 붕해억제제, 4차 암모늄 염기, 소듐 라우릴술페이트 및 기타의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분 및 기타의 습윤제, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 실릭산 및 기타의 흡착촉진제 : 및 정제탈크 분말, 스테아린산염, 붕산분말, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타의 활택제가 있다.ㅡThe compounds of the present invention are commonly administered to mammals, including humans, in the form of generally acceptable pharmaceutical compositions prepared using diluents and excipients. Examples of diluents and excipients used include fillers, swelling agents, binders, sealants, surfactants, lubricants and the like. The dosage unit form of the pharmaceutical composition of the present invention can be varied and selected for various therapeutic purposes. Representative formulations of pharmaceutical compositions include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injectables (liquids, suspensions and the like), ointments and the like. Examples of useful carriers for shaping into tablets are lactose, refined sugars, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and other excipients, sweet syrup, glucose solution, starch solution, gelatin Solution, carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone and other binders, dried starch, sodium alginate, agar-agar powder, laminarin powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, poly Fatty acid esters of oxyethylene sorbitan, sodium laurylsulfate, monoglycerides of stearic acid, starch, lactose and other disintegrants, refined sugars, stearin, cacao butter, hydrogenated oils and other disintegrants, quaternary ammonium bases, sodium Laurylsulfate and other absorption promoters, glycerin, starch and other wetting agents, starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal seals Lactic acid and other adsorption accelerators; and refined talc powders, stearates, boric acid powders, polyethylene glycols and other lubricants.
필요하다면, 코팅된 정제를 만들기 위해 일반적인 코팅피막으로 정제를 또한 코팅시킬 수가 있으며, 코팅된 정제의 예로는 슈가-코팅정, 젤라틴피막-코팅정, 장용피막-코팅정, 피막-코팅정, 또는 이중층정, 다중층정 및 기타가 있다.If desired, tablets may also be coated with a general coating to make coated tablets, examples of coated tablets include sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, or Double layered, multi-layered and others.
환제로 성형하는데, 유용한 담체의 예로는, 글루코오스, 유당, 전분, 카카오 버터, 수소화 식물유, 카올린, 탈크 및 기타의 부형제 : 아라비아 고무 분말, 트라기칸트 고무 분말, 젤라틴 및 기타의 결합체 : 라미나린, 아가-아가분말 및 기타의 붕해제가 있다. 좌제로 성형하는데, 유용한 담체의 예로는, 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세리드 및 기타가 있다. 통상적인 방법에 의해 캅셀을 제조하는데, 상기의 여러 종류의 담체와 본 발명의 화합물을 혼합하여 하드-젤라틴 캅셀, 소프트-젤라틴 캅셀 등으로 혼합물을 캅셀화한다. 주사제, 용액제, 유제 및 현탁제를 제조하는 경우에, 제조된 것을 멸균하여야하며, 혈액과 등장이면 바람직하다. 용액제, 유제 및 현탁제를 제조하는데, 유용한 희석제의 예로는, 물, 에탄올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 기타가 있다. 등장 용액을 제조하는 경우에는, 충분량의 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세린을 혈액과 등장으로 하기 위해서 부가할 수도 있다. 주사제제용 약학 조성물에는, 또한 통상적인 용해제, 완충용액, 진통제 등이 필요시 함유될 수도 있다. 본 발명의 약학 조성물에는, 또한 착색제, 보존제, 향료, 조미제, 감미제 및 기타가 함유될 수도 있을 뿐아니라, 필요시 다른 약품이 함유될 수도 있다. 페이스트, 크림, 겔의 형으로 제조하는 데에는, 희석제로, 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등이 사용될 수가 있다.Examples of useful carriers for molding into pills include glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oils, kaolin, talc and other excipients: gum arabic powder, tragicanth rubber powder, gelatin and other combinations: laminarin, Agar-agar powders and other disintegrants. Examples of useful carriers for molding into suppositories include polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semisynthetic glycerides, and the like. A capsule is prepared by a conventional method. The above various kinds of carriers and the compound of the present invention are mixed to encapsulate the mixture into hard-gelatin capsules, soft-gelatin capsules and the like. In the preparation of injectables, solutions, emulsions and suspensions, the preparation must be sterilized and isotonic with blood. Examples of useful diluents for preparing solutions, emulsions and suspensions include water, ethanol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acids Esters and others. When preparing an isotonic solution, a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be added to make isotonic with blood. Pharmaceutical compositions for injection may also contain conventional solubilizers, buffers, analgesics, and the like, as desired. The pharmaceutical compositions of the present invention may also contain colorants, preservatives, flavorings, seasonings, sweeteners and the like, as well as other pharmaceuticals, if necessary. In the preparation of pastes, creams and gels, white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, and the like can be used as the diluent.
약학 조성물내에 활성 성분으로 함유되는 본 발명에 따른 목적하는 생성물의 양은, 구체적으로 제한되는 것은 아니고 넓은 범위에서, 일반적으로 1~70중량%내에서 선택되어 사용될 수 있다.The amount of the desired product according to the invention contained in the pharmaceutical composition as an active ingredient is not particularly limited and may be selected and used in a wide range, generally within 1 to 70% by weight.
상술한 약학 조성물의 투여법은, 구체적으로 제한되는 것은 아니며, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건들, 환자의 상태 및 기타에 따라 각각의 투여 형태에 적합한 방법으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캅셀제는 경구 투여하고 : 주사제는 단독으로 또는 글루코오스 용액, 아미노산 용액 및 기타의 통상적인 주사용 수액과 함께 혼합물로 정맥 주사하며 : 및 필요하다면 주사제는 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 주사하고 : 및 좌제는 직장내로 투여한다.The administration method of the above-mentioned pharmaceutical composition is not specifically limited, and may be administered by a method suitable for each dosage form according to the age, sex and other conditions of the patient, the condition of the patient and others. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally; injections are administered intravenously alone or in a mixture with glucose solutions, amino acid solutions and other conventional injectable solutions: and If necessary, injections are given intramuscularly, intracutaneously, subcutaneously or intraperitoneally: and suppositories are administered rectally.
본 발명의 목적하는 생성물의 투여량은 투여법, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건 및 증상 상태에 따라 적당히 선택할 수도 있으며, 일반적으로 본 발명의 약학 조성물을 체중/일의 약0.5~약20ng/kg[본 발명의 화합물(활성성분)로 계산]의 양내에서 1~4회로 나누어 투여할 수 있다.The dosage of the desired product of the present invention may be appropriately selected according to the administration method, the age, sex and other conditions and symptom of the patient, and in general, the pharmaceutical composition of the present invention is about 0.5 to about 20ng / kg of body weight / day. It can divide and administer 1-4 times in the quantity of [calculated by the compound (active component) of this invention].
이하의 참고 예를 들어 본 발명의 화합물 제조에 사용되는 출발물질의 제조를 설명하고, 실시예를 들어 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 또한, 본 발명 화합물에 대해 수행된 약물학적인 시험을 이하에 기재한다.The following reference examples illustrate the preparation of starting materials used in the preparation of the compounds of the invention, and the preparation of the compounds of the invention is described by way of examples. In addition, the pharmacological tests performed on the compounds of the present invention are described below.
참고예, 실시예의 NMR 데이타와 관련해, 기호 "C"의 오른쪽 하부에 기입된 숫자는 화합물 내에서의 위치와 관계가 있다. 따라서, 표시 "C6-H"는 수소가 6-위치의 탄소원자에 결합되었음을 나타낸다.Reference Example, Regarding the NMR data of the Example, the numbers written in the lower right of the symbol “C” are related to the position in the compound. Thus, the indication "C 6 -H" indicates that hydrogen is bonded to the carbon atom at the 6-position.
[참고예 1]Reference Example 1
6-벤조일옥시-3-시아노-2-히드록시피리딘의 제조Preparation of 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridine
N. N-디메틸아세트아미드 40ml 내에 3-시아노-2. 6-디히드록시피리딘 1.00g을 녹인 용액에, 트리에틸아민 0.51ml 및 벤조일클로라이드 0.43ml를 부가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 반응액에 트리에틸아민 0.51ml 및 벤조일클로라이드 0.43ml를 부가한다. 혼합액을 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합액을 여과하여 여액을 감압농축시킨다. 잔류물을 클로로포름과 물로 세척하면, 표제화합물 1.06g(수율 : 60%)이 수득된다.N. 3-Cyano-2 in 40 ml of N-dimethylacetamide. To a solution of 1.00 g of 6-dihydroxypyridine, 0.51 ml of triethylamine and 0.43 ml of benzoyl chloride are added. The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes. 0.51 ml of triethylamine and 0.43 ml of benzoyl chloride are added to the reaction solution. The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture is filtered to concentrate the filtrate under reduced pressure. The residue was washed with chloroform and water to give 1.06 g (yield: 60%) of the title compound.
[참고예 2]Reference Example 2
6-벤조일옥시-3-시아노-트리메틸실릭옥시피리딘의 제조Preparation of 6-benzoyloxy-3-cyano-trimethylsiloxyoxypyridine
1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디실라잔 20ml의 용량을 6-벤조일옥시-3-시아노-2-히드록시피리딘 2.0g에 부과하고, 혼합액을 140℃에서 20분간 교반한다. 반응 혼합액을 감압 농축시키면, 표제 화합물이 양적으로 수득된다.A volume of 20 ml of 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexamethyldisilazane was charged to 2.0 g of 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridine, and the mixed solution was stirred at 140 ° C. for 20 minutes. do. Concentration of the reaction mixture under reduced pressure yields the title compound in quantitative quantities.
[실시예 1]Example 1
3-[3-(6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐)벤조일]-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실의 제조Preparation of 3- [3- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -1-ethoxymethyl-5-fluorouracil
무수디옥산 50ml 내에 1-(에톡시메틸)-5-플루오로우라실 1.17g을 녹인 용액에, 트리에틸아민 5.53ml 및 이소프랄로일클로라이드 1.52g을 부가한다. 혼합액을 1시간동안 환류시킨다.To a solution of 1.17 g of 1- (ethoxymethyl) -5-fluorouracil in 50 ml of dioxane anhydride, 5.53 ml of triethylamine and 1.52 g of isoproloylchloride are added. The mixture is refluxed for 1 hour.
반응혼합액을 여과하여, 여액을 농축시켜서, 잔류물을 아세로니트릴 50ml내에 용해시킨다. 용액에 트리에틸아민 3.46ml 및 6-벤조일옥시-3-시아노-2-히드록시피리딘 2.10g을 부가한다. 혼합액을 실온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합액을 여과하여 농축시켜서, 잔류물을 용리액으로 클로로포름을 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피하면, 표제화합물 860mg(수율 : 25%)이 수득된다.The reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated, and the residue is dissolved in 50 ml of acetonitrile. To the solution is added 3.46 ml of triethylamine and 2.10 g of 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridine. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform as eluent to give 860 mg (yield: 25%) of the title compound.
융점 : 162~164℃.Melting point: 162-164 degreeC.
[실시예 2]Example 2
3-[4-(6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐)벤조일]-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실의 제조Preparation of 3- [4- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -1-ethoxymethyl-5-fluorouracil
표제화합물은 실시예 1의 일반적인 방법에 의해 제조된다.The title compound is prepared by the general method of Example 1.
수율 24%Yield 24%
형태 : 분말Form: Powder
[실시예 3]Example 3
3-[3-(6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐)벤조일]-5-플루오로-1-(메톡시메틸)우라실의 제조Preparation of 3- [3- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -5-fluoro-1- (methoxymethyl) uracil
표제화합물은 실시예 1의 일반적인 방법에 의해 제공된다.The title compound is provided by the general method of Example 1.
수율 26%Yield 26%
형태 : 분말Form: Powder
[실시예 4]Example 4
3-[3-(6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐)벤조일]-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실의 제조Preparation of 3- [3- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -1-ethoxymethyl-5-fluorouracil
디옥산 40ml 내에 1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 1.07g을 녹인 용액에, 이소프탈로일 클로라이드 1.39g과 트리에틸아민 3.15m를 부가한다. 혼합액을 80℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물액을 여과하여 농축시킨다.To a solution of 1.07 g of 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil in 40 ml of dioxane, 1.39 g of isophthaloyl chloride and 3.15 m of triethylamine are added. The mixture is stirred at 80 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is filtered and concentrated.
잔류물에 아세토니트릴 30ml와 6-벤조일옥시-3-시아노-2-트리메틸실릴옥시피리딘 2.60g을 부가하고, 혼합액을 실온에서 밤새 교반한다.30 ml of acetonitrile and 2.60 g of 6-benzoyloxy-3-cyano-2-trimethylsilyloxypyridine are added to the residue, and the mixture is stirred at room temperature overnight.
반응 혼합액을 여과하여 농축시켜서, 잔류물을 실리카겔켈럼상에 놓고 에틸 아세테이트-메틸렌클로라이드로 용리시키면, 표제화합물(실시예 1의 화합물) 0.43g이 수득된다.The reaction mixture was concentrated by filtration, and the residue was placed on silica gel column and eluted with ethyl acetate-methylene chloride to afford 0.43 g of the title compound (compound of Example 1).
[실시예 5]Example 5
3-[3-(6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐)벤조일]-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실의 제조Preparation of 3- [3- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -1-ethoxymethyl-5-fluorouracil
디옥산 30ml내에 6-벤조일옥시-3-시아노-2-히드록시피리딘 1.53g을 녹인 용액에 이소프탈로일 클로라이드 1.30g과 트리에틸아민 2.68ml를 부가한다. 혼합액을 실온에서 3시간 교반한다. 불용성 물질을 여거하여 여액을 농축시키면, 중간 생성물, 즉 3-(6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐)벤조일 클로라이드가 수득된다.To a solution of 1.53 g of 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridine in 30 ml of dioxane is added 1.30 g of isophthaloyl chloride and 2.68 ml of triethylamine. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Concentration of the filtrate by filtration of insoluble material affords an intermediate, ie 3- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl chloride.
중간 생성물을 디옥산 30ml내에 용해시킨다.The intermediate product is dissolved in 30 ml of dioxane.
용액에 1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 1.00g과 트리에탈아민 2.68ml를 부가하고, 혼합액을 60℃에서 1시간 교반한다. 불용성물질을 여거하여, 여액을 농축시킨다.1.00 g of 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil and 2.68 ml of triethalamine are added to the solution, and the mixed solution is stirred at 60 ° C for 1 hour. The insoluble material is filtered off and the filtrate is concentrated.
잔류물을 실리카겔컬럼상에 놓고 디클로로메탄으로 용리시키면, 목적하는 3-[3-(6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐)벤조일]-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실(실시예 1의 화합물) 0.62g(수율 : 21%)이 수득된다.The residue was placed on a silica gel column and eluted with dichloromethane to afford the desired 3- [3- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -1-ethoxymethyl-5. 0.62 g (yield: 21%) of -fluorouracil (compound of Example 1) were obtained.
약물학적 시험 IPharmacological Test I
ICR 새앙쥐의 복수내에서 재대배양된 육종-180을 생리식염수로 희석하여 ICR 새앙쥐의 등의 표피하 조직에 각각 2×107세포의 양으로 이식한다. 이식후 24시간이 지나면, 시험 화합물의 현탁액을 7일동안 계속 하루에 1회 새앙쥐 각각에 경구투여한다. 시험 화합물의 현탁액은, 공침에 의해 시험 화합물과 폴리비닐 피롤리돈을 균일하게 혼합하여 그 혼합물을 5% 아라비아고무내에 현탁시킴으로써 제조된다.Sarcoma-180 recultured in ascites of ICR rats was diluted with physiological saline and transplanted into 2 × 10 7 cells in the subcutaneous tissue of the back of ICR rats, respectively. 24 hours after implantation, a suspension of test compound is orally administered to each new rat once a day for 7 days. A suspension of the test compound is prepared by uniformly mixing the test compound with polyvinyl pyrrolidone by coprecipitation and suspending the mixture in 5% gum arabic.
종양의 무게를 측정하기 위해서, 이식후 10일째 되는 날에 새앙쥐의 동쪽 피부 아래에서 충실성 종양을 적출한다.To determine the weight of the tumor, solid tumors are removed under the eastern skin of the rats on day 10 post-transplant.
시험 화합물로 처리한 새앙쥐 군에서 적출한 종양의 무게(T)와 시험 화합물로 처리하지 않은 새앙쥐 대조군에서 적출한 종양의 무게(C)의 비(T/C)를 결정한다. 투여량-투여반응곡선 및 비(T/C)로 부터 T/C 0.5인 50%의 종양 억제량(ED50값)을 결정한다.The ratio (T / C) of the weight (T) of tumors extracted from the rat group treated with the test compound and the weight (C) of the tumors extracted from the rat control group not treated with the test compound is determined. From the dose-dose response curves and ratios (T / C), the tumor suppression amount (ED 50 value) of 50%, which is T / C 0.5, is determined.
하기의 표 1에 기재된 결과에는, 동일한 방법으로 새앙쥐의 군에 5-플루오로-1-(2-테트라히드로푸라닐)우라실 및 우라실이 1 : 4의 비(몰비)로 함유된 항암 조성물을 비교약물로 투여하여 얻은 결과도 함께 기재되어 있다.The results shown in Table 1 below compare the anticancer compositions containing 5-fluoro-1- (2-tetrahydrofuranyl) uracil and uracil in a ratio (molar ratio of 1: 4) in the group of young rats by the same method. The results obtained by administration with the drug are also described.
[표 1]TABLE 1
약물학적 시험 IIPharmacological Test II
쥐(Donryu종)의 복수내에서 재대배양된 요시다 육종을 생리식염수로 희석하여 Donryu 쥐의 등의 표피하 조직에, 각각 1×104세포의 양으로 이식한다. 이식후 24시간이 지나면, 시험 화합물의 현탁액을 7일 동안 계속 하루에 1회 쥐 각각에 경구투여한다. 시험 화합물의 현탁액은, 공침에 의해 시험 화합물과 폴리비닐 피롤리돈을 균일하게 혼합하여 그 혼합물을 5% 아라비아고무내에 현탁시킴으로써 제조된다.Yoshida sarcoma recultivated in ascites of a rat (Donryu species) is diluted with physiological saline and transplanted into the subepithelial tissues of Donryu rats in an amount of 1 × 10 4 cells, respectively. 24 hours after transplantation, a suspension of test compound is orally administered to each rat once daily for 7 days. A suspension of the test compound is prepared by uniformly mixing the test compound with polyvinyl pyrrolidone by coprecipitation and suspending the mixture in 5% gum arabic.
종양의 무게를 측정하기 위해서, 이식후 10일째 되는 날에 쥐의 동쪽 피부 아래에서 충실성 종양을 적출한다. 시험 화합물로 처리한 쥐의 군에서 적출한 종양의 무게(T)와 시험 화합물로 처리하지 않은 쥐의 대조군에서 적출한 종양의 무게(C)의 비(T/C)를 결정한다. 투여량-투여반응곡선 및 비(T/C)로 부터, T/C가 0.5인 50%의 종양 억제량(ED50값)을 결정한다.To determine the weight of the tumor, solid tumors are removed under the eastern skin of the rat on day 10 post-transplant. The ratio (T / C) of the weight (T) of tumors extracted from the group of mice treated with the test compound and the weight (C) of tumors extracted from the control group of mice not treated with the test compound is determined. From the dose-dose response curve and ratio (T / C), determine the tumor suppression amount (ED 50 value) of 50% with a T / C of 0.5.
상기의 시험동안, 시험 화합물로 처리하지 않은 대조군 내의 쥐의 체중 증가와 비교해, 시험 화합물로 처리한 쥐의 체중 증가를 10% 억제하는데 유효한 투여량(1회 투여량, mg/kg)을 또한 결정한다. 이후 투여량 이라함은 "10% 체중 억제량"을 말한다.During the above test, the dose (single dose, mg / kg), which is effective for inhibiting the weight gain of the rats treated with the test compound by 10%, is also determined compared to the weight gain of the rats in the control group not treated with the test compound. do. Dosage hereafter refers to “10% weight inhibition”.
치료지수는, ED50값과 10% 억제량으로 부터 계산되며, 하기 식에 따른다.The treatment index is calculated from the ED 50 value and the 10% inhibition amount, according to the following formula.
하기의 표 2에 기재된 결과에는, 본 발명의 화합물 대신 투여한 하기의 비교약물 A~E(하기에 기재되어 있다.)를 투여하여 얻은 결과도 함께 기재되어 있다.The results shown in Table 2 below also describe the results obtained by administering the following Comparative Drugs A to E (described below) administered in place of the compounds of the present invention.
표 2는, 각각의 시험 약물의 비교 효능을 나타내며, 비교 약물 C의 치료지수(1로 표시)에 대한 각각의 시험약물의 치료지수의 비로 나타낸다.Table 2 shows the comparative efficacy of each test drug and is expressed as the ratio of the treatment index of each test drug to the treatment index of comparative drug C (denoted by 1).
(1) 비교 약물 A(1) Comparative Drug A
3-{3-[6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-1-[2-(테트라히드로푸라닐)]-5-플루오로우라실3- {3- [6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl} -1- [2- (tetrahydrofuranyl)]-5-fluorouracil
(2) 비교 약물 B(2) Comparative Drug B
3-{3-[5-클로로-4-벤조일옥시-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-2'-데옥시-3'-0-벤질-5-플루오로우리딘3- {3- [5-chloro-4-benzoyloxy-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl} -2'-deoxy-3'-0-benzyl-5-fluorouridine
(3) 비교 약물 C(3) Comparative Drug C
3-{3-[6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-2'-데옥시-3'-0-벤질-5-플루오로우라딘3- {3- [6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl} -2'-deoxy-3'-0-benzyl-5-fluorouradine
(4) 비교 약물 D(4) Comparative Drug D
3-{3-[4-벤조일옥시-5-클로로-2-피리딜옥시카르보닐]벤조일}-5-플루오로-1-에톡시메틸우라실3- {3- [4-benzoyloxy-5-chloro-2-pyridyloxycarbonyl] benzoyl} -5-fluoro-1-ethoxymethyluracil
(5) 비교 약물 E(5) Comparative Drug E
1-에톡시메틸-5-플루오로우라실 및 3-시아노-2. 6-디히드록시피리딘의 조합1-ethoxymethyl-5-fluorouracil and 3-cyano-2. Combination of 6-dihydroxypyridine
[표 2]TABLE 2
상기의 표 2에서 보여지듯이, 본 발명의 화합물은 비교약물 A~E에 비해 월등히 높은 치료지수를 갖는다.As shown in Table 2, the compound of the present invention has a significantly higher therapeutic index than the comparative drugs A ~ E.
약물학적 시험 IIIPharmacological Trial III
약물학적 시험 II에서 사용한 비교약물 C 또는 실시예 1의 화합물 (각각 25mg/kg)을 정상 쥐 각각에 경구투여한다. 일정시간 간격마다 쥐에서 피를 뽑는다. 혈중 시험 화합물의 농도를 지수(비교약물 C로 처리한 쥐의 대사산물로는, 3'-0-벤질-2'-데옥시-5-플루오로우리딘 및 실시예 1의 화합물로 처리한 쥐의 대사산물로는, 1-에톡시메틸-5-플루오로우라실)로서, 혈중, 대사산물의 농도를 측정하여 기록하여, 최고 혈중 농도를 결정한다. 하기의 표 3에 그 결과가 기재되어 있다.Comparative drug C or the compound of Example 1 (25 mg / kg each) used in pharmacological test II is orally administered to each of the normal mice. Blood is drawn from rats at regular intervals. The concentration of the test compound in the blood was indexed (as a metabolite of rats treated with Comparative Drug C, rats treated with 3'-0-benzyl-2'-deoxy-5-fluorouridine and the compound of Example 1). As the metabolite of 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil, the concentration of the metabolite in the blood is measured and recorded, and the highest blood concentration is determined. The results are shown in Table 3 below.
[표 3]TABLE 3
실시예 1의 화합물에서는 비교약물 C에서 흡수된 량의 5배가 흡수되었음을 상기의 표 3에서 알수가 있다.In the compound of Example 1, it can be seen from Table 3 that 5 times the amount absorbed by the comparative drug C is absorbed.
이하에, 본 발명에 따른 제제예들을 기재한다.In the following, preparation examples according to the present invention are described.
[제제예 1][Example 1]
각각의 상기의 조성을 갖는 정제는 통상적인 방법에 의해서 제조된다.Tablets having each of the above compositions are prepared by conventional methods.
[제제예 2][Example 2]
각각의 상기의 조성을 갖는 정제는 통상적인 방법에 의해서 제조된다.Tablets having each of the above compositions are prepared by conventional methods.
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