NL192343C

NL192343C - 17O-substituted androsta- (1,) 4- (di) en-3-on-17β-carboxylic acid compounds with anti-inflammatory activity and pharmaceutical compositions containing these compounds.

Info

Publication number: NL192343C
Application number: NL8103315A
Authority: NL
Original assignee: Nicholas Stephen Bodor Dr
Priority date: 1980-07-10
Filing date: 1981-07-10
Publication date: 1997-06-04
Also published as: NO163285C; DK302181A; FR2486529A1; SE8104132L; KR860000266B1; GB2079755A; FI71748C; ES504340A0; DK165837B; GB2079755B; NL8103315A; ATA307081A; DE3126732A1; KR860000452B1; PH25874A; ES8300785A1; FR2486529B1; DE3126732C2; NO163285B; KR850002759A

Description

1 192343 17a-gesubstltueerde androsta-(1,)4-(dl)-een-3-on-17|}-carbonzuurverbindingen met een ontstekïngs-werende werkzaamheid en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten1 192343 17a-substituted androsta (1,) 4- (dl) -a-3-one-17 |} -carboxylic acid compounds with anti-inflammatory activity and pharmaceutical preparations containing these compounds

De uitvinding heeft betrekking op 17a-gesubstitueerde androsta-(1 ,)4-(di)een-3-on-17β-5 carbonzuurverbindingen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, met een ontstekingswerende werkzaamheid voor plaatselijke of andere lokale toediening.The invention relates to 17a-substituted androsta (1,) 4- (di) en-3-on-17β-5 carboxylic acid compounds and pharmaceutical preparations containing these compounds, having anti-inflammatory activity for topical or other topical administration.

De Franse octrooiaanvrage 2.122.539 beschrijft 17a-acyloxy-androsta-(1 ,)4-(di)een-3-on-17(5-carbonzuur-esterverbindingen, die een grote plaatselijke ontstekingswerende werkzaamheid bij een geringe systemische werkzaamheid bezitten.French Patent Application 2,122,539 discloses 17a-acyloxy-androsta- (1,) 4- (di) een-3-on-17 (5-carboxylic acid ester compounds), which have a high local anti-inflammatory activity with low systemic activity.

10 Van de in deze Franse octrooiaanvrage 2.122.539 beschreven verbindingen wordt in het DuitseOf the compounds described in this French patent application 2,122,539, German

Offenlegungsschrift 2.904.614 ten name van dezelfde Aanvraagster chloor-methyl-17a-acetoxy-9a-fhror-11β-hydroxy-16p-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dieen-17p-carboxylaat als bijzonder goede verbinding beschreven.Offenlegungsschrift 2,904,614 in the name of the same Applicant described chloromethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-11β-hydroxy-16p-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17p-carboxylate as a particularly good compound.

Soortgelijke verbindingen van de androstaanreeks met op plaats 17a een acetoxygroep of hydroxylgroep zijn beschreven in de Europese octrooiaanvrage 0 004 741, waarin deze verbindingen vervolgens omgezet 15 worden in de overeenkomstige 17p-thiocarbonzuurverbindingen.Similar compounds of the androstane series having an acetoxy group or hydroxyl group at position 17a are described in European patent application 0 004 741, in which these compounds are subsequently converted into the corresponding 17β-thiocarboxylic acid compounds.

Gebleken is, dat de therapeutische index van deze bekende 17a-acyloxy-17β-androstaancarbonzuuresters te wensen overiaat.It has been found that the therapeutic index of these known 17a-acyloxy-17β-androstanecarboxylic acid esters is unsatisfactory.

De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe 17a-gesubstitueerde androsta-(1 ,)4-(di)een-3-on-17β-carbonzuurverbindingen, die gekenmerkt zijn, doordat ze de formule 1 van het formuleblad bezitten, waarin 20 R., een door 1-3 halogeenatomen gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, R2 een ongesubstitueerde of door 1-3 halogeenatomen gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, een fenyl- of benzylgroep voorstelt, R3 een waterstofatoom of een a- of β-methylgroep voorstelt, R4 een waterstof- of fluoratoom voorstelt, 25 R5 een waterstof- of fluoratoom voorstelt, Z een carbonyl- of β-hydroxymethyleengroep voorstelt en de stippellijn in ring A aangeeft dat de 1,2-binding verzadigd of onverzadigd is.The present invention provides new 17a-substituted androsta (1,) 4- (di) en-3-on-17β-carboxylic acid compounds, characterized in that they have the formula 1 of the formula sheet wherein 20 R. 1-3 halogen substituted alkyl group with 1-6 carbon atoms, R2 represents an unsubstituted or substituted by 1-3 halogen alkyl group with 1-6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-8 carbon atoms, a phenyl or benzyl group, R3 a hydrogen atom or a a- or β-methyl group, R4 represents a hydrogen or fluorine atom, R5 represents a hydrogen or fluorine atom, Z represents a carbonyl or β-hydroxymethylene group and the dotted line in ring A indicates that the 1,2 bond is saturated or is unsaturated.

De steroïden met formule 1 zijn buitengewoon krachtige plaatselijke ontstekingswerende middelen.The steroids of formula 1 are extremely powerful topical anti-inflammatory agents.

Dankzij het feit, dat hun gemakkelijke afbraak in vivo leidt tot een inactieve steroïdale metaboliet, bezitten 30 de onderhavige verbindingen een veel geringere systemische werkzaamheid dan de bekende glucocorticosteroïden, van wiens inactieve metabolieten ze afgeleid zijn. Vele van de verbindingen volgens de uitvinding zijn geheel vrij van systemische activiteit. Een dergelijke minimale of afwezige systemische activiteit betekent, dat de verbindingen volgens de uitvinding toegepast kunnen worden voor lokale (bijvoorbeeld plaatselijke) behandeling van ontstekingen zonder de ernstige systemische neveneffecten, die gepaaid gaan 35 met het gebruik van de bekende glucocorticosteroïden.Due to the fact that their easy degradation in vivo leads to an inactive steroidal metabolite, the present compounds have much less systemic activity than the known glucocorticosteroids, from which inactive metabolites they are derived. Many of the compounds of the invention are completely free of systemic activity. Such minimal or absent systemic activity means that the compounds of the invention can be used for topical (eg topical) treatment of inflammation without the serious systemic side effects associated with the use of the known glucocorticosteroids.

De door R1 en R2 in formule 1 voorgestelde alkylgroepen kunnen recht of vertakt zijn en bevatten 1-6 koolstofatomen. Geschikte voorbeelden zijn de methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl- en hexylgroepen en hun vertakte isomeren, zoals bijvoorbeeld de isopropyl-, isobutyl-, sec-butyl- en tert-butylgroepen.The alkyl groups represented by R1 and R2 in formula 1 can be straight or branched and contain 1-6 carbon atoms. Suitable examples are the methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl groups and their branched isomers, such as, for example, the isopropyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl groups.

De uitdrukking ’’halogeen” omvat een chloor-, broom-, jood- of fluoratoom.The term "halogen" includes a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.

40 Voorbeelden van door 1 tot 3 halogeenatomen gesubstitueerde alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen zijn de chloormethyl-, dichloormethyl-, trichloormethyl-, broommethyl-, fluormethyl-, difluormethyl-, trifluormethyl-, 1-fluor-ethyl-, 1-chloorethyl-, 2-chloorethyl-, 2,2,2-trichloorethyl-, 2,2,2-trifluorethyl-, 1,2-dichloorethyl-, 1-chloorpropyl-, 3-chloorpropyl-, 1-chloorbutyl-, 1-chloorpentyl-, 1 -chloorhexyl- en 4-chloorbutylgroepen. Voorts wordt de uitdrukking ’’cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen” gebruikt voor een cycloalkylgroep 45 met 3-8 koolstofatomen, zoals de cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl- en cyclooctylgroepen.Examples of alkyl groups of 1-3 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms are the chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, bromomethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1-chloroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,2-dichloroethyl, 1-chloropropyl, 3-chloropropyl, 1-chlorobutyl, 1-chloropentyl, 1-chlorhexyl and 4-chlorobutyl groups. Furthermore, the term "cycloalkyl group of 3-8 carbon atoms" is used for a cycloalkyl group 45 of 3-8 carbon atoms, such as the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl groups.

Terwijl al de verbindingen met formule 1 aan het beoogde doel (een gunstiger therapeutische index dan een verwant bekend glucocorticosteroïden) voldoen, verdienen bepaalde groepen van verbindingen echter de voorkeur.However, while all of the compounds of formula 1 fulfill their intended purpose (a more favorable therapeutic index than a related known glucocorticosteroid), certain groups of compounds are preferred.

50 Een voorkeursgroep van verbindingen zijn de verbindingen met de formule 1, waarin Z, R., en R2 de eerder genoemde betekenissen bezitten en de rest van de structuurformule gelijk is aan die van hydiocor-tison (dat wil zeggen dat R3, R4 en Rs elk een waterstofatoom zijn en de 1,2-binding verzadigd is), of van prednisolen (dat wil zeggen dat R3, R4 en R5 elk een waterstofatoom zijn en de 1,2-binding onverzacfigd is).A preferred group of compounds are the compounds of formula 1, wherein Z, R., and R2 have the aforementioned meanings and the rest of the structural formula is equal to that of hydiocortison (ie, R3, R4 and R5 each are a hydrogen atom and the 1,2 bond is saturated), or of prednisols (i.e., R3, R4 and R5 are each a hydrogen atom and the 1,2 bond is unsaturated).

Een andere groep van voorkeursverbindingen bestaat uit de 6a- en/of 9a-fluor- en 16a- of 16β-55 methylderivaten van de in de voorafgaande alinea vermelde verbindingen. In deze groep zijn de verbindingen waarin Z, R1t en R2 de bovengenoemde betekenissen bezitten en de rest van de structuurformule gelijk is aan die van fludrocortison, betamethason en dexamethason bijzondere voorkeursverbindingen. Andere 192343 2 bijzonder belangwekkende verbindingen in deze groep zijn degene, waarin Z, R, en R2 de bovengenoemde betekenissen bezitten en de rest van de structuurformule gelijk is aan die van flumethason, fluprednisolon of paramethason.Another group of preferred compounds consists of the 6a and / or 9a fluoro and 16a or 16β-55 methyl derivatives of the compounds mentioned in the preceding paragraph. In this group, the compounds in which Z, R1t and R2 have the above meanings and the rest of the structural formula is that of fludrocortisone, betamethasone and dexamethasone are particularly preferred compounds. Other compounds of particular interest in this group are those in which Z, R, and R2 have the above meanings and the rest of the structural formula is that of flumethasone, fluprednisolone or paramethasone.

Verbinding met de formule 1, waaraan in verband met hun hoge therapeutische index bijzondere 5 voorkeur wordt gegeven, is: chloormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy-l 6a-methylandrosta- 1,4-dieen-3-on-17fJ-carboxylaat.The compound of formula 1, which is particularly preferred because of their high therapeutic index, is: chloromethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11β-hydroxy-1,6a-methylandrosta-1,4-dien-3- on-17fJ carboxylate.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutisch preparaat met ontstekingswerende werking voor plaatselijke of andere lokale toediening, dat een doelmatige hoeveelheid van ten minste een verbinding met de formule 1 en een farmacologisch aanvaardbare drager bevat.The invention also relates to a pharmaceutical composition with anti-inflammatory activity for topical or other topical administration, containing an effective amount of at least one compound of the formula 1 and a pharmacologically acceptable carrier.

10 De resultaten van verschillende onderzoeken met betrekking tot de werkzaamheid van representatieve verbindingen volgens de uitvinding, die hierna nader besproken zullen worden, tonen duidelijk de aanzienlijke ontstekingswerende werkzaamheid en de minimale systemische werkzaamheid/giftigheid van de steroïden met formule 1. Op grond van deze gewenste scheiding van plaatselijke en systemische werkzaamheden, kunnen de verbindingen volgens de uitvinding toegepast worden bij de behandeling van 15 plaatselijke of andere lokale ontstekingen zonder de ernstige systemische neveneffecten te veroorzaken, die typisch optreden bij de bekende natuurlijke en synthetische glucocorticosteroïden zoals cortison, hydrocor-tison, hydrocortison 17a-butyraat, β-methason 17-valeraat, triamcinolon en betamethason-dipropionaat.The results of various studies on the activity of representative compounds of the invention, which will be discussed in more detail below, clearly demonstrate the significant anti-inflammatory activity and minimal systemic activity / toxicity of the steroids of formula 1. Based on these desired separation of local and systemic activities, the compounds of the invention can be used in the treatment of local or other local inflammation without causing the serious systemic side effects that typically occur with the known natural and synthetic glucocorticosteroids such as cortisone, hydrocortisone, hydrocortisone 17a-butyrate, β-methasone 17-valerate, triamcinolone and betamethasone dipropionate.

Thymus-involutieproef 20 De proefdieren waren vrouwelijke Sprague/Dauwley ratten met elk een gewicht van 40-45 gram. Eén zijde van elk oor van eike rat werd behandeld met een totaal van 25 microliter van een oplossing (ethanol/ isopropylmyristaat of aceton/isopropylmyristaat, 90/10 v/v) met de hierna vermelde hoeveelheid onderzochte verbinding. Op dezelfde wijze behandelde dieren, met uitzondering van het weglaten van de onderzochte verbinding, dienden als blanco proefdieren. Na 24 uren werden alle ratten gedood en gewogen en werden 25 hun thymi verwijderd en gewogen. De resultaten zijn vermeld in de hiernavolgende tabel A, waarin de gewichten van de thymi uitgedrukt zijn als mg per 100 g rat.Thymus Involution Test The test animals were female Sprague / Dauwley rats weighing 40-45 grams each. One side of each ear of each rat was treated with a total of 25 microliters of a solution (ethanol / isopropyl myristate or acetone / isopropyl myristate, 90/10 v / v) with the amount of the compound tested below. Animals treated in the same manner, except for the omission of the test compound, served as blank test animals. After 24 hours, all rats were sacrificed and weighed and their thymi removed and weighed. The results are set forth in Table A below, in which the weights of the thymi are expressed as mg per 100 g rat.

TABEL ATABLE A

Invloed van plaatselijk toegediende (vergelijkende) steroïden op het gewicht van de thymus bij ratten 30 -——Influence of topical (comparative) steroids on the weight of the thymus in rats 30 -

Proefverbinding Hoeveelheid Aantal mg Thymus ± SD Totaal gewicht per rat (g) (voorbeeld) toegepaste ratten 100 g rat proefverbinding - (pmol) Begin Eind % WinstTest compound Amount Number mg Thymus ± SD Total weight per rat (g) (example) rats used 100 g rat test compound - (pmol) Start End% Profit

35 ±SD35 ± SD

Geen (blanco) - 8 364 ± 29 48,44 61,42 27 ± 6None (blank) - 8 364 ± 29 48.44 61.42 27 ± 6

Hydrocortison 0,75 8 274 ± 45 49,44 61,15 24 ±7 40 (vergelijkend)Hydrocortisone 0.75 8 274 ± 45 49.44 61.15 24 ± 7 40 (comparative)

Chloormethyl 0,75 8 347 ± 31 48,06 62,10 29 ± 5 11 β-hydroxy-l 7a-methoxycarbonyloxy-45 androst-4-een-3-on-1 /β-οβιΐχιχνίββί (IC)Chloromethyl 0.75 8 347 ± 31 48.06 62.10 29 ± 5 11 β-hydroxy-l 7a-methoxycarbonyloxy-45 androst-4-en-3-on-1 / β-οβιΐχιχνίββί (IC)

Chloormethyl 0,75 7 309 ± 24 45,57 60,60 33 ± 6 17a-ethoxycarbonyl-50 oxy-11 β-hydroxyan-drost-4-een-3-on-^-carboxylaat (IC) 1Chloromethyl 0.75 7 309 ± 24 45.57 60.60 33 ± 6 17a-ethoxycarbonyl-50 oxy-11 β-hydroxyan-drost-4-en-3-one - ^ - carboxylate (IC) 1

De verandering in het gewicht van de thymi is een maat voor de systemische werkzaamheid en dientengevolge voor de giftigheid. Des te lager het gewicht van de thymi, des te groter de systemische werkzaamheid. Zoals uit de gegevens in Tabel A blijkt, veroorzaakt zelfs hydrocortison, het natuurlijke glucocorticoïde, 3 192343 een aanzienlijke afname van het gewicht van de thymus in vergelijking tot de blanco proef. De afnamen, die veroorzaakt worden door gelijke doses van de verbindingen volgens de uitvinding zijn veel geringer, waaruit blijkt dat deze verbindingen een veel geringere systemische werkzaamheid bezitten dan hydrocortison.The change in the weight of the thymi is a measure of systemic efficacy and, consequently, of toxicity. The lower the weight of the thymi, the greater the systemic efficacy. As shown in the data in Table A, even hydrocortisone, the natural glucocorticoid, 192343 causes a significant decrease in the weight of the thymus compared to the blank test. The decreases caused by equal doses of the compounds of the invention are much less, demonstrating that these compounds have much less systemic activity than hydrocortisone.

5 Bleekproeven (Vasokonstriktorproeven)5 Bleaching tests (Vasokonstriktor tests)

Bleekproeven bij mensen van het McKenzie-type werden uitgevoerd om de blekende werking van een verbinding volgens de uitvinding, chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-een-3-on-17β-carboxylaat te onderzoeken. Gevonden is, dat het vermogen van een verbinding om bleking bij mensen te veroorzaken nauw verband houdt met de ontstekingswerende werkzaamheid.Human bleaching tests of the McKenzie type were conducted to investigate the bleaching activity of a compound of the invention, chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylate. It has been found that the ability of a compound to cause bleaching in humans is closely related to its anti-inflammatory activity.

10 De proefverbinding werd opgelost in ethanol/isopropyl-myristaat (90/10 of 70/30) in concentraties van 0,03, 0,01,0,003, 0,001 en 0,0003 M. Hoeveelheden van 50 microliter van elke oplossing werden aangebracht op afzonderlijke gaasdelen van een verband van het type, dat gewoonlijk toegepast wordt voor allergie-onderzoek en het verband werd aangebracht op de voorarm. Na 6 uren afsluiting werd het verband verwijderd. 1 Tot 5 uren na verwijdering van het verband werd bleking waargenomen zelfs bij de laagste 15 concentraties van de proefverbinding.The test compound was dissolved in ethanol / isopropyl myristate (90/10 or 70/30) at concentrations of 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 and 0.0003 M. Amounts of 50 microliters of each solution were applied to individual gauze parts of a dressing of the type commonly used for allergy testing and the dressing was applied to the forearm. The dressing was removed after 6 hours of closure. 1 To 5 hours after dressing removal, bleaching was observed even at the lowest concentrations of the test compound.

Bij onderzoek van hydrocortison volgens de bovenstaande methode en directe vergelijking met de proefverbinding werd geen bleking waargenomen bij concentraties van hydrocortison beneden 0,03 M.In the study of hydrocortisone by the above method and direct comparison with the test compound, no bleaching was observed at concentrations of hydrocortisone below 0.03M.

Voorts werd opgemerkt, dat 0,03 M hydrocortison ongeveer dezelfde mate van bleking veroorzaakte als 0,001 M chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11 p-hydroxy-androst-4-een-3-on-17p-carboxylaat.It was further noted that 0.03 M hydrocortisone caused about the same degree of bleaching as 0.001 M chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11 p-hydroxy-androst-4-en-3-on-17p-carboxylate.

2020

Oor-oedeemproefEar edema test

De proefdieren waren Sprague/Dawley ratten met elk een gewicht van ongeveer 150 g. Bij de behandelings-groepen werden bepaalde hoeveelheden van de proefverbinding opgelost in 5 gew.% crotonoliebevattende aceton en 50 microliter van de oplossing werd aangebracht op het binnenoppervlak van het rechter oor van 25 de ratten. Een blanco groep werd op gelijke wijze behandeld met alleen de drager, dat wil zeggen 5 gew.% crotonolie in aceton. 6 Uren na het aanbrengen van de crotonolie werd een bepaald gebied van elk oor onder verdoving door sec.tie_verwijderd. 43 Uren na de steroïde-behandeling worden de dieren gedood en de thymi en de bijnieren verwijderd en gewogen. De proefresultaten, die de remmende werking van plaatselijk aangebrachte steroïden op de door crotonolie veroorzaakte zwelling van het oor tonen, zijn 30 samengevat in Tabel B.The test animals were Sprague / Dawley rats weighing approximately 150 g each. In the treatment groups, certain amounts of the test compound were dissolved in 5 wt% croton oil-containing acetone and 50 microliters of the solution was applied to the inner surface of the rats' right ear. A blank group was similarly treated with the carrier only, i.e. 5 wt% croton oil in acetone. Six hours after application of the croton oil, a certain area of each ear was removed under anesthesia by section. The animals are sacrificed 43 hours after the steroid treatment and the thymi and adrenal glands are removed and weighed. The test results, which show the inhibitory effect of topically applied steroids on the swelling of the ear caused by croton oil, are summarized in Table B.

TABEL BTABLE B

Invloed van de plaatselijk aangebrachte (vergelijkende) steroïden op de door crotonolie veroorzaakte zwelling van het oor 35 -—---Influence of topically applied (comparative) steroids on the swelling of the ear caused by croton oil 35 -—---

Proefverbinding (voorbeeld) Dosis® Aantal Gewicht van het oor (mg)b mg/kg proefdierenTest compound (example) Dose® Number Weight of the ear (mg) b mg / kg animals

Ontstoken Onbehandeld 40 oor oorInflamed Untreated 40 ear to ear

Geen (blanco) 5 75,2 ± 4,5 46,6 ±1,4None (blank) 5 75.2 ± 4.5 46.6 ± 1.4

Chloormethyl 17a-ethoxy- 0,3 5 62,2 ±3,0* 50,8 ± 2,4 45 carbonyloxy-11 β-hydroxy-androst- 1 5 55,0 ± 2,6** 48,4 ±1,0 4-een-3-on-17p-carboxylaat (IC) 3 5 52,6 ±1,8** 51,6 ±3,2Chloromethyl 17a-ethoxy- 0.3 5 62.2 ± 3.0 * 50.8 ± 2.4 45 carbonyloxy-11 β-hydroxy-androst- 1 5 55.0 ± 2.6 ** 48.4 ± 1 .0 4-en-3-on-17β-carboxylate (IC) 3 5 52.6 ± 1.8 ** 51.6 ± 3.2

Hydrocortison 17-butyraat 1 5 50,0 ± 2,3” 52,0 ± 2,5 50 Betamethason 17-valeraat 1 5 55,4 ±1,2* 50,4 ±2,0.Hydrocortisone 17-butyrate 1 5 50.0 ± 2.3 ”52.0 ± 2.5 50 Betamethasone 17-valerate 1 5 55.4 ± 1.2 * 50.4 ± 2.0.

a: Berekende waarden gebaseerd op toepassing van 50 pl steroTd-oplossing.a: Calculated values based on application of 50 pl steroTd solution.

b: 50 pl 5%’s crotonolie/aceton en geneesmiddelen in 5%’s crotonolie/aceton werden aangebracht op het rechter oor. Het gewicht van het oor werd 6 uren na de plaatselijke toediening bepaald.b: 50 µl of 5% croton oil / acetone and drugs in 5% croton oil / acetone were applied to the right ear. Ear weight was determined 6 hours after topical administration.

* p < 0,05; ** p < 0,01: Aanzienlijk verschil met de blanco.* p <0.05; ** p <0.01: Significant difference from the blank.

192343 4192343 4

Vervolg tabel BTable B continued

Proefverbinding (voorbeeld) Toename % Remming % Relatief orgaangewicht (mg/100 g lichaamsgewicht) 5 -Test compound (example) Increase% Inhibition% Relative organ weight (mg / 100 g body weight) 5 -

Thymus BijnierenThymus adrenal glands

Geen (blanco) 61,4 ± 8,9 333 ± 15 23,3 ±1,7 10 Chloormethyl 17a- 23,3 ± 7,2* 62,1 290 ± 25 26,0 ±2,5 ethoxycarbonyloxy-11 β- 14,0 ± 6,5** 77,2 293 ±21 18,7 ± 1,4 hydroxyandrost-4-een-3-on-^- 3,7 ± 8,1** 94,0 288 ±21 20,3 ±0,8 carboxylaat (IC) 15 Hydrocortison 17-butyraat 3,6 ± 3,5** 106,0 303 ± 21 20,2 ± 0,7None (blank) 61.4 ± 8.9 333 ± 15 23.3 ± 1.7 10 Chloromethyl 17a-23.3 ± 7.2 * 62.1 290 ± 25 26.0 ± 2.5 ethoxycarbonyloxy-11 β - 14.0 ± 6.5 ** 77.2 293 ± 21 18.7 ± 1.4 Hydroxyandrost-4-en-3-one - ^ - 3.7 ± 8.1 ** 94.0 288 ± 21 20.3 ± 0.8 carboxylate (IC) 15 Hydrocortisone 17-butyrate 3.6 ± 3.5 ** 106.0 303 ± 21 20.2 ± 0.7

Betamethason-17-valeraat 10,9 ± 6,3** 82,2 267 ± 19* 18,9 ±1,9 *: p < 0,05; **; p < 0,01 ; Aanzienlijk verschil met de blanco 20 Zoals blijkt uit Tabel B remde de verbinding volgens de uitvinding, namelijk chloormethyl 17a-ethoxycarbonyl-oxy-11p-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat de door crotonolie veroorzaakte zwelling (en dientengevolge de gewichtstoename) van het oor aanzienlijk, dat wil zeggen dat de verbinding een aanzienlijke ontstekingswerende werkzaamheid toonde. Anderzijds verminderde de verbinding volgens de uitvinding in tegenstelling tot betamethason-17-valeraat het gewicht van de thymus in vergelijking met de blancoproef 25 niet opmerkelijk, dat wil zeggen, dat de verbinding volgens de uitvinding geen opmerkelijke systemische werkzaamheid toonde.Betamethasone-17 valerate 10.9 ± 6.3 ** 82.2 267 ± 19 * 18.9 ± 1.9 *: p <0.05; **; p <0.01; Considerable difference from the blank As shown in Table B, the compound of the invention, namely, chloromethyl 17a-ethoxycarbonyl-oxy-11p-hydroxyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylate, inhibited the swelling caused by croton oil (and consequently the weight gain) of the ear, that is to say that the compound showed significant anti-inflammatory activity. On the other hand, in contrast to betamethasone-17-valerate, the compound of the invention did not remarkably decrease the weight of the thymus compared to the blank test 25, that is, the compound of the invention showed no remarkable systemic activity.

Granuloma-vormingsproefGranuloma formation test

De proefverbinding werd opgelost in aceton en hoeveelheden met verschillende concentraties werden 30 geïnjecteerd in katoenbolletjes. De bolletjes werden gedroogd en vervolgens werd één bolletje geïmplanteerd onder de huid van elke proefrat. Zes dagen later werden de dieren gedood en het granulatieweefsel (granuloma), dat in en rond het geïmplanteerde bolletje gevormd was, verwijderd, gedroogd en gewogen. Daarnaast werden de thymi en bijnieren verwijderd en gewogen. Het vermogen van een verbinding om de granuloma-vorming bij deze proef te remmen is een directe aanwijzing voor de plaatselijke ontstekings-35 werende werkzaamheid en de ontstekingswerende werkzaamheid is derhalve des te beter, naaimate het gewicht van het granulatieweefsel lager is. Anderzijds is een aanzienlijke afname van het gewicht van de thymus een aanwijzing voor een aanzienlijke systemische werkzaamheid. Omgekeerd, wanneer een verbinding het gewicht van de thymus niet opmerkelijk vermindert in vergelijking met de blanco, is dit een aanwijzing voor een gebrek aan (of zeer minimale) systemische neveneffecten.The test compound was dissolved in acetone and aliquots of different concentrations were injected into cotton balls. The beads were dried and then one bead was implanted under the skin of each test rat. Six days later, the animals were sacrificed and the granulation tissue (granuloma) formed in and around the implanted bead was removed, dried and weighed. In addition, the thymi and adrenal glands were removed and weighed. The ability of a compound to inhibit granuloma formation in this test is a direct indication of the local anti-inflammatory activity, and therefore the anti-inflammatory activity is all the better, although the weight of the granulation tissue is lower. On the other hand, a significant decrease in the weight of the thymus is indicative of significant systemic efficacy. Conversely, when a compound does not markedly reduce the weight of the thymus compared to the blank, it indicates a lack of (or very minimal) systemic side effects.

40 De resultaten zijn vernield in de Tabellen C, D en E-1 en E-2.40 The results are destroyed in Tables C, D and E-1 and E-2.

TABEL CTABLE C

Invloed van plaatselijk toegediende (vergelijkende) steroïden op het lichaamsgewicht, het gewicht van de thymus en de vorming van granulatieweefsel veroorzaakt door implantatie van katoenbolletjes bij ratten 45 -Influence of topically administered (comparative) steroids on body weight, thymus weight and granulation tissue formation caused by cotton ball implantation in rats 45 -

Proefverbinding (vooibeeld) Dosis (mg/ Aantal Toename bolletje) proefdieren lichaamsgewicht (9) 50 Geen (blanco 10 40,5 ± 0,8Test compound (pre-image) Dose (mg / Number Increase globule) laboratory animals body weight (9) 50 None (blank 10 40.5 ± 0.8

Chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy- 0,1 8 36,0 ±2,8 11 p-hydroxyandrost-4-een-3-on-17β- 0,3 8 33,0 ±1,3*** carboxylaat (IC) 1 8 32,8 ± 0,9*** 55 3 7 30,7 ±1,5*** 5 192343 TABEL C (vervolg)Chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy- 0.1 8 36.0 ± 2.8 11 p-hydroxyandrost-4-en-3-one-17β- 0.3 8 33.0 ± 1.3 *** carboxylate (IC) 1 8 32.8 ± 0.9 *** 55 3 7 30.7 ± 1.5 *** 5 192343 TABLE C (continued)

Proefverbinding (voorbeeld) Dosis (mg/ Aantal Toename bolletje) proefdieren lichaamsgewicht 5 (g)Test compound (example) Dose (mg / Number Sphere Increase) test animals body weight 5 (g)

Chloormethyl 1^-hydroxy-17a- 1 7 33,4 ±1,3*** methoxycarbonyloxy-androst-4-een-3-on- ΙΤβ-carboxylaat (IC) 10 -Chloromethyl 1 ^ -hydroxy-17a- 1 7 33,4 ± 1,3 *** methoxycarbonyloxy-androst-4-en-3-one-ΙΤβ-carboxylate (IC) 10 -

Hydrocortison-17-butyraat 1 8 33,4 ±1,4*** 3 8 15,9 ±1,4*** 10 8 4,9 ±1,0*** 15 Betamethason 17-valeraat 1 8 16,6 ±1,9*** 3 8 14,9 ±1,7*** 10 8 17,0 ±2,1*** ***: 0 < 0,001 (Gemiddeld ± S.E.)Hydrocortisone 17-butyrate 1 8 33.4 ± 1.4 *** 3 8 15.9 ± 1.4 *** 10 8 4.9 ± 1.0 *** 15 Betamethasone 17-valerate 1 8 16, 6 ± 1.9 *** 3 8 14.9 ± 1.7 *** 10 8 17.0 ± 2.1 *** ***: 0 <0.001 (Average ± SE)

20 Vervolg tabel C20 Table C continued

Proefverbinding (voorbeeld) Granulatieweefsel Relatief orgaangewicht mg/100 g lichaamsgewicht (afname %) 25Test compound (example) Granulation tissue Relative organ weight mg / 100 g body weight (decrease%) 25

Drooggewicht Remming (%) Thymus Bijnieren (mg/100 g lichaamsgewicht)Dry weight Inhibition (%) Thymus Adrenal Glands (mg / 100 g body weight)

Geen (blanco) 43,7 ± 4,2 326 ± 22 23,7 ±1,1None (blank) 43.7 ± 4.2 326 ± 22 23.7 ± 1.1

Chloormethyl 17a- 34,7 ± 4,3 20,6 282 ± 13 (13,5) 22,9 ± 2,6 (3,4) ethoxycarbonyloxy-11 β-hydroxy- 25,3 ± 2,3** 42,1 298 ± 16 (8,6) 22,8 ± 1,0 (3,8) androst-4-een-3-on-17β- 14,0 ± 1,8*** 68,0 304 ± 10 (6,7) 21,8 ± 1,3 (8,0) 35 carboxylaat (IC) 18,7 ±2,3*** 57,2 278 ± 21 (14,7) 19,6 ± 1,1* (17,3)Chloromethyl 17a-34.7 ± 4.3 20.6 282 ± 13 (13.5) 22.9 ± 2.6 (3.4) ethoxycarbonyloxy-11 β-hydroxy- 25.3 ± 2.3 ** 42 , 1 298 ± 16 (8.6) 22.8 ± 1.0 (3.8) androst-4-en-3-on-17β- 14.0 ± 1.8 *** 68.0 304 ± 10 (6.7) 21.8 ± 1.3 (8.0) 35 carboxylate (IC) 18.7 ± 2.3 *** 57.2 278 ± 21 (14.7) 19.6 ± 1.1 * (17.3)

Chloormethyl 11 β-hydroxy-l7a- 24,6 ± 2,6** 43,7 218 ± 15** (33,1) 19,1 ± 1,1** (19,4) methoxycarbonyloxy-androst-4-^ een-3-on-17β-carboxylaat (IC)Chloromethyl 11 β-hydroxy-l7a 24.6 ± 2.6 ** 43.7 218 ± 15 ** (33.1) 19.1 ± 1.1 ** (19.4) methoxycarbonyloxy-androst-4- ^ a-3-on-17β-carboxylate (IC)

Hydrocortison 17-butyraat 32,2 ± 5,0 26,3 73 ± 5*** (77,6) 27,1 ±1,4 (—14,3) 21.6 ±2,2** 50,6 47 ± 3** (85,6) 16,5 ±1,2*** (30,4) 29,2 ± 3,1* 33,2 32 ± 3*** (90,2) 16,8 ±1,2*** 45 (29,1)Hydrocortisone 17-butyrate 32.2 ± 5.0 26.3 73 ± 5 *** (77.6) 27.1 ± 1.4 (-14.3) 21.6 ± 2.2 ** 50.6 47 ± 3 ** (85.6) 16.5 ± 1.2 *** (30.4) 29.2 ± 3.1 * 33.2 32 ± 3 *** (90.2) 16.8 ± 1 , 2 *** 45 (29.1)

Betamethason 17-valeraat 35,4 ± 7,3 19,0 47 ± 2*** (85,6) 15,5 ± 1,3*** (34,6) 31.6 ± 2,1* 27,7 38 ± 3*** (88,3) 13,6 ± 0,9*** 50 (42,6) 40.7 ±2,6 6,9 43 ± 4*** (86,8) 12,6 ±0,9*** (46,8) gg *: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,001 (gemiddeld ± S.E.) 192343 6Betamethasone 17-valerate 35.4 ± 7.3 19.0 47 ± 2 *** (85.6) 15.5 ± 1.3 *** (34.6) 31.6 ± 2.1 * 27.7 38 ± 3 *** (88.3) 13.6 ± 0.9 *** 50 (42.6) 40.7 ± 2.6 6.9 43 ± 4 *** (86.8) 12.6 ± 0 .9 *** (46.8) µg *: p <0.05, **: p <0.01, ***: p <0.001 (mean ± SE) 192343 6

TABEL DTABLE D

Invloed van plaatselijk toegediende (vergelijkende) steroïden op het lichaamsgewicht, het gewicht van de thymus en de vorming van granulatieweefsel veroorzaakt door implantatie van katoenbolletjes bij ratten 5 Proefverbinding (voorbeeld) Dosis (pg/ Aantal Toename bolletje) proefdieren lichaamsgewicht (9)Influence of topically administered (comparative) steroids on body weight, thymus weight and granulation tissue formation caused by cotton ball implantation in rats 5 Test compound (example) Dose (pg / Number Increase) test animal body weight (9)

Geen (blanco) 10 34,4 ±1,4 10 -None (blank) 10 34.4 ± 1.4 10 -

Chloormethyl 11 p-hydroxy-17a- 100 8 34,9 ± 2,7 isopropoxycarbonyloxy-androst-4-een-3- 300 8 33,9 ±1,6 on-17p-carboxylaat (IC) 1000 8 34,0 ± 2,6 3000 8 32,4 ± 2,3 75 -Chloromethyl 11 p-hydroxy-17a-100 8 34.9 ± 2.7 isopropoxycarbonyloxy-androst-4-en-3- 300 8 33.9 ± 1.6 on-17p-carboxylate (IC) 1000 8 34.0 ± 2.6 3000 8 32.4 ± 2.3 75 -

Chloormethyl 11 p-hydroxy-17a- 30 8 32,4 ±1,2 isopropoxycarbonyloxyandrosta-1,4- 100 7 35,0 ±1,5 dieen-3-on-17p*carboxylaat (IIC-15) 300 8 34,4 ±1,1 1000 8 29,4 ±1,5 20 ---—-Chloromethyl 11 p-hydroxy-17a-30 8 32.4 ± 1.2 isopropoxycarbonyloxyandrosta-1,4-100 7 35,0 ± 1,5 dien-3-on-17p * carboxylate (IIC-15) 300 8 34, 4 ± 1.1 1000 8 29.4 ± 1.5 20 ---—-

Chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a- 0,3 8 32,4 ±1,1 fluor-11 p-hydroxy-16a-methylandrosta- 1 8 37,3 ±1,5* 1,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat (IIC-4) 3 8 34,3 ±1,1 10 8 36,1 ±1,1 25 30 8 31,3 ± 1,4Chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a 0.3 8 32.4 ± 1.1 fluoro-11 p-hydroxy-16a-methylandrosta 1 8 37.3 ± 1.5 * 1,4-dien-3-on-17p -carboxylate (IIC-4) 3 8 34.3 ± 1.1 10 8 36.1 ± 1.1 25 30 8 31.3 ± 1.4

Chloormethyl 9a-fluor-11 p-hydroxy-17a- 1 7 33,0 ±1,7 isopropoxycarbonyloxy-16p- 3 8 30,4 ±1,1 methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17p- 10 8 33,0 ±1,5 30 carboxylaat (IIC-7) 30 8 31,8 ±1,7Chloromethyl 9a-fluoro-11 p-hydroxy-17a 1 7 33.0 ± 1.7 isopropoxycarbonyloxy-16p- 3 8 30.4 ± 1.1 methylandrosta-1,4-dien-3-on-17p- 10 8 33.0 ± 1.5 30 carboxylate (IIC-7) 30 8 31.8 ± 1.7

Hydrocortison 17-butyraat 300 6 26,2 ± 1,7* 1000 6 26,2 ±1,2** 3000 6 6,7 ± 2,2*** 35 10000 6 -2,0 ±2,4***Hydrocortisone 17-butyrate 300 6 26.2 ± 1.7 * 1000 6 26.2 ± 1.2 ** 3000 6 6.7 ± 2.2 *** 35 10000 6 -2.0 ± 2.4 ** *

Betamethason 17-valeraat 100 7 24,9 ±1,9** 300 8 22,3 ± 1,2*** 1000 7 5,3 ±1,0*** 40 3000 8 6,6 ± 1,4*** * : p < 0,05, **: p < 0001, p <0,001 (Gemiddeld ± S.E.)Betamethasone 17-valerate 100 7 24.9 ± 1.9 ** 300 8 22.3 ± 1.2 *** 1000 7 5.3 ± 1.0 *** 40 3000 8 6.6 ± 1.4 * ** *: p <0.05, **: p <0001, p <0.001 (Mean ± SE)

Vervolg tabel DTable D continued

45 -—-45 -—-

Proefverbinding Granulatieweefsel Thymusgewicht (voorbeeld) -—--Test compound Granulation tissue Thymus weight (example) -—--

Nat gewicht Remming Droog gewicht Remming mg (Afname %) (mg) (%) (mg) (%) 50 -—--Wet weight Inhibition Dry weight Inhibition mg (Decrease%) (mg) (%) (mg) (%) 50 -—--

Geen (blanco) 566 ± 28 81,2 ± 6,3 445 ± 20None (blank) 566 ± 28 81.2 ± 6.3 445 ± 20

Chloormethyl 11 p-hydro- 485 ± 36 14,3 70,0 ± 6,0 13,8 452 ± 29 xy-17a-isopropoxycarbon- 431 ± 20‘* 23,9 50,9 ± 2,8** 37,3 469 ± 25 55 yloxyandrost-4-een-3-on- 305 ± 16*** 46,1 24,1 ± 2,7*** 70,3 464 ± 30 17p-carboxylaat (l-C) 292 ± 7*** 48,4 20,3 ± 1,3*** 75,0 459 ± 24 7 192343Chloromethyl 11 p-hydro- 485 ± 36 14.3 70.0 ± 6.0 13.8 452 ± 29 xy-17a-isopropoxycarbon- 431 ± 20 '* 23.9 50.9 ± 2.8 ** 37, 3 469 ± 25 55 yloxyandrost-4-en-3-on- 305 ± 16 *** 46.1 24.1 ± 2.7 *** 70.3 464 ± 30 17β-carboxylate (1C) 292 ± 7 * ** 48.4 20.3 ± 1.3 *** 75.0 459 ± 24 7 192343

Vervolg tabel D (vervolg)Table D continued (continued)

Proefverbinding Granulatieweefsel Thymusgewicht (voorbeeld)---- 5 Nat gewicht Remming Droog gewicht Remming mg (Afname %) (mg) (%) (mg) (%)Test compound Granulation tissue Thymus weight (example) ---- 5 Wet weight Inhibition Dry weight Inhibition mg (Decrease%) (mg) (%) (mg) (%)

Chloormethyl 11β- 432 ± 15** 23,8 51,0 ± 2,8** 37,2 523 ± 26* hydroxy-17a-isopropoxy- 417 ±27** 26,3 41,1 ±5,8*** 49,4 537 ±31* 10 carbonyloxyandrosta-1,4- 369 ± 18*** 34,8 38,1 ± 5,9*** 53,1 525 ±28* dieen-3-on-17cc- 289 ± 12*** 48,9 18,5 ±2,4*** 77,2 423 ± 26 carboxylaat (IIC-15)Chloromethyl 11β- 432 ± 15 ** 23.8 51.0 ± 2.8 ** 37.2 523 ± 26 * Hydroxy-17a-isopropoxy- 417 ± 27 ** 26.3 41.1 ± 5.8 ** * 49.4 537 ± 31 * 10 carbonyloxyandrosta-1,4- 369 ± 18 *** 34,8 38,1 ± 5,9 *** 53,1 525 ± 28 * diene-3-on-17cc- 289 ± 12 *** 48.9 18.5 ± 2.4 *** 77.2 423 ± 26 carboxylate (IIC-15)

Chloormethyl 17a- 472 ±23* 16,6 57,3 ±5,0* 29,4 492 ±26 15 ethoxy carbonyloxy-9a- 388 ± 31*** 31,4 36,4 ± 2,4*** 55,2 519 ±22* fluor-11 p-hydroxy-16a- 331 ± 11*** 41,5 27,4 ± 2,9*** 66,3 472 ±16 ;methylandrosta-1,4- 313 ± 13*** 44,7 22,1 ± 3,6*** 72,8 521 ± 35 dieen-3-on-17p- 290 ± 10 48,8 20,4 ± 2,4*** 74,9 505 ± 26 carboxylaat (IIC-4) 20 -—-—--Chloromethyl 17a- 472 ± 23 * 16.6 57.3 ± 5.0 * 29.4 492 ± 26 15 ethoxy carbonyloxy-9a 388 ± 31 *** 31.4 36.4 ± 2.4 *** 55 2.519 ± 22 * fluoro-11 p-hydroxy-16a-331 ± 11 *** 41.5 27.4 ± 2.9 *** 66.3 472 ± 16; methylandrosta-1.4- 313 ± 13 *** 44.7 22.1 ± 3.6 *** 72.8 521 ± 35 diene-3-on-17p- 290 ± 10 48.8 20.4 ± 2.4 *** 74.9 505 ± 26 carboxylate (IIC-4) 20 -—-—--

Chloormethyl 9a-fluor- 423 ± 19* 25,3 44,4 ± 5,4*** 45,3 526 ± 30* 11 β-hydroxy-l 7a- 351 ± 19*** 38,0 26,9 ± 4,4*** 66,9 471 ± 20 isopropoxycarbonyloxy- 362 ± 8*** 36,0 29,9 ± 3,3*** 63,2 474 ± 25 16p-methylandrosta-1,4- 315 ± 12*** 44,3 19,9 ±2,3*** 75,5 489 ± 26 25 dieen-3-on-17a-carboxylaat (IIC-7)Chloromethyl 9a-fluoro- 423 ± 19 * 25.3 44.4 ± 5.4 *** 45.3 526 ± 30 * 11 β-hydroxy-l 7a- 351 ± 19 *** 38.0 26.9 ± 4.4 *** 66.9 471 ± 20 isopropoxycarbonyloxy- 362 ± 8 *** 36.0 29.9 ± 3.3 *** 63.2 474 ± 25 16p-methylandrosta-1,4-315 ± 12 *** 44.3 19.9 ± 2.3 *** 75.5 489 ± 26 25 dien-3-on-17a carboxylate (IIC-7)

Hydrocortison 333 ±21*** 41,2 34,0 ± 5,3*** 58,1 353 ±37* (20,7) 17-butyraat 366 ± 24*** 35,3 35,3 ± 4,2*** 56,5 99 ± 7*** (77,8) 30 329 ± 14*** 41,9 28,0 ± 2,7*** 65,5 58 ± 5*** (87,0) 311 ± 7*** 45,1 27,2 ± 2,4*** 66,5 46 ± 7*** (89,7)Hydrocortisone 333 ± 21 *** 41.2 34.0 ± 5.3 *** 58.1 353 ± 37 * (20.7) 17-butyrate 366 ± 24 *** 35.3 35.3 ± 4, 2 *** 56.5 99 ± 7 *** (77.8) 30 329 ± 14 *** 41.9 28.0 ± 2.7 *** 65.5 58 ± 5 *** (87, 0) 311 ± 7 *** 45.1 27.2 ± 2.4 *** 66.5 46 ± 7 *** (89.7)

Betamethason 400 ± 19*** 29,3 41,1 ±2,7*** 49,4 364 ± 24* (18,2) 17-valeraat 347 ± 15*** 38,7 33,3 ± 3,6*** 59,0 264 ± 29*** (40,7) 35 363 ± 28*** 35,9 38,1 ± 4,8*** 53,1 77 ± 5*** (82,7) 374 ±15*** 33,9 43,0 ± 4,1*** 47,0 63 ± 3*** (85,8) * : p < 0,05. ** : p < 0,01, *** : p < 0,001 (Gemiddeld ± S.E.) 40 TABEL E-1Betamethasone 400 ± 19 *** 29.3 41.1 ± 2.7 *** 49.4 364 ± 24 * (18.2) 17-valerate 347 ± 15 *** 38.7 33.3 ± 3, 6 *** 59.0 264 ± 29 *** (40.7) 35 363 ± 28 *** 35.9 38.1 ± 4.8 *** 53.1 77 ± 5 *** (82, 7) 374 ± 15 *** 33.9 43.0 ± 4.1 *** 47.0 63 ± 3 *** (85.8) *: p <0.05. **: p <0.01, ***: p <0.001 (Mean ± S.E.) 40 TABLE E-1

Invloed van plaatselijk toegediende (vergelijkende) steroïden op het lichaamsgewicht, het gewicht van de thymus en de vorming van granulatieweefsel veroorzaakt door implantatie van katoenbolletjes bij rattenInfluence of topical (comparative) steroids on body weight, thymus weight and granulation tissue formation caused by cotton ball implantation in rats

Proefverbinding (voorbeeld) Dosis (pg/ Aantal proefdie- Toename 45 bolletje) ren lichaamsgewicht (9)Test compound (example) Dose (pg / Number of test diets - Increase of 45 globules) body weight (9)

Geen (blanco) 10 33,5 ±1,0 50 Chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a- 0,3 8 32,5 ±1,1 fluor-11 β-hydroxy-l 6p-methylandrosta- 1 8 36,3 ± 0,9 1,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat (IIC-3) 3 8 33,8 ±1,3 10 8 31,1 ±1,7 192343 8 TABEL E-1 (vervolg)None (blank) 10 33.5 ± 1.0 50 Chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a 0.3 8 32.5 ± 1.1 fluoro-11 β-hydroxy-1 6p-methyllandrosta 1 8 36.3 ± 0 9 1,4-diene-3-on-17β-carboxylate (IIC-3) 3 8 33.8 ± 1.3 10 8 31.1 ± 1.7 192343 8 TABLE E-1 (continued)

Proefve (binding (voorbeeld) Dosis (jjg/ Aantal proefdie- Toename bolletje) ren lichaamsgewicht 5 (9)Test (binding (example) Dose (yyg / Number of test pellets Increase) body weight 5 (9)

Chloomnethyl 9a-fluor-11 β-hydroxy-l 6a- 0,3 8 35,6 ±1,0 methyl-17a-propoxycarbonyloxyandrosta- 1 8 31,9 ±0,8 1,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat (IIC-4) 3 7 34,1 ±1,9 10 10 8 33,1 ±1,6Chloromethyl 9a-fluoro-11 β-hydroxy-1 6a- 0.3 8 35.6 ± 1.0 methyl-17a-propoxycarbonyloxyandrosta 1 8 31.9 ± 0.8 1,4-diene-3-on-17p -carboxylate (IIC-4) 3 7 34.1 ± 1.9 10 10 8 33.1 ± 1.6

Betamethason 17-valeraat 10 6 31,8 ±1,6 30 6 30,8 ± 3,0 100 6 25,7 ±1,2*** 15 -;-Betamethasone 17-valerate 10 6 31.8 ± 1.6 30 6 30.8 ± 3.0 100 6 25.7 ± 1.2 *** 15 -; -

Clobetasol 17-propionaat 1 8 33,0 ±1,2 3 7 24,9 ±1,8*** 10 8 25,0 ±2,1** 30 8 24,8 ±1,1*** 20 100 8 15,9 ±1,0*** *: p < 0,05, **: p < 0,01, *** : p < 0,001 (Gemiddeld ± S.E.)Clobetasol 17-propionate 1 8 33.0 ± 1.2 3 7 24.9 ± 1.8 *** 10 8 25.0 ± 2.1 ** 30 8 24.8 ± 1.1 *** 20 100 8 15.9 ± 1.0 *** *: p <0.05, **: p <0.01, ***: p <0.001 (Mean ± SE)

Vervolg tabel E-1 25 ---------—-—Table E-1 continued 25 ---------—-—

Proefverbinding Granulatieweefsel Thymusgewicht (voorbeeld)--Test compound Granulation tissue Thymus weight (example) -

Nat gewicht Remming Droog gewicht Remming mg (Afname %) (mg) (%) (mg) (%) 30 -Wet weight Inhibition Dry weight Inhibition mg (Decrease%) (mg) (%) (mg) (%) 30 -

Geen (blanco) 525 ± 19 80,1 ± 5,1 495 ± 36None (blank) 525 ± 19 80.1 ± 5.1 495 ± 36

Chloormethyl-17a- 499 ± 36 5,0 61,8 ±5,7* 22,8 501 ± 29 ethoxycarbonyloxy-9a- 437 ± 24* 16,8 57,0 ± 6,2* 28,8 566 ± 31 35 fluor-11 β-hydroxy-l 6β- 422 ± 32* 19,6 47,5 ± 5,0*** 40,7 500 ± 27 methylandrosta-1,4- 370 ± 21 *** 29,5 34,8 ± 5,5*** 56,6 421 ± 30 dieen-3-on-17β-carboxylaat (IIC-3) 40 Chloormethyl 9a-fluor- 454 ± 27* 13,5 55,1 ± 6,2** 31,2 523 ± 28 11 β-hydroxy-l 6a-methyl- 415 ±30** 21,0 42,9 ±5,1*** 46,4 453 ± 21 17a-propoxycarbonyloxy- 360 ± 18*** 31,4 29,7 ± 3,2*** 62,9 504 ± 42 androsta-1,4-dieen-3-on- 350 ±13*** 33,3 28,5 ± 2,8*** 64,4 547 ± 26 17^i-catboy^\aaX (IIC-9) 45 -Chloromethyl-17a-499 ± 36 5.0 61.8 ± 5.7 * 22.8 501 ± 29 ethoxycarbonyloxy-9a-437 ± 24 * 16.8 57.0 ± 6.2 * 28.8 566 ± 31 35 fluoro-11 β-hydroxy-l 6β- 422 ± 32 * 19.6 47.5 ± 5.0 *** 40.7 500 ± 27 methylandrosta-1,4- 370 ± 21 *** 29.5 34, 8 ± 5.5 *** 56.6 421 ± 30 diene-3-on-17β-carboxylate (IIC-3) 40 Chloromethyl 9a-fluoro- 454 ± 27 * 13.5 55.1 ± 6.2 ** 31.2 523 ± 28 11 β-hydroxy-1 6a-methyl- 415 ± 30 ** 21.0 42.9 ± 5.1 *** 46.4 453 ± 21 17a-propoxycarbonyloxy- 360 ± 18 *** 31.4 29.7 ± 3.2 *** 62.9 504 ± 42 androsta-1,4-dien-3-on-350 ± 13 *** 33.3 28.5 ± 2.8 *** 64.4 547 ± 26 17 ^ i-catboy ^ \ aaX (IIC-9) 45 -

Betamethason 375 ± 19*** 28,6 38,5 ± 6,2*** 51,9 479 ± 25 (3,2) 17-valeraat 412 ±42* 21,5 46,2 ± 7,4** 42,3 484 ± 23 (2,2) 419 ±20** 20,2 41,0 ±4,2*** 48,8 378 ± 30* (23,6) 1 2 3 4 5 6Betamethasone 375 ± 19 *** 28.6 38.5 ± 6.2 *** 51.9 479 ± 25 (3.2) 17-valerate 412 ± 42 * 21.5 46.2 ± 7.4 ** 42.3 484 ± 23 (2.2) 419 ± 20 ** 20.2 41.0 ± 4.2 *** 48.8 378 ± 30 * (23.6) 1 2 3 4 5 6

Clobetasol 17-propionaat 401 ± 29** 23,6 42,0 ± 5,8*** 47,6 478 ± 22 (3,4) 2 402 ± 40** 23,4 43,1 ± 8,9** 46,2 449 ± 21 (9,3) 3 364 ±25*** 30,7 37,9 ± 6,8*** 52,7 322 ± 22** (34,9) 4 320 ± 10*** 39,0 25,5 ± 2,1*** 68,2 174 ±26*** (64,8) 5 325 ± 12*** 38,1 23,9 ± 3,3*** 70,2 84 ± 3*** (83,0) 6 ____ *: p < 0,05, " : p < 0,01, *** : p < 0,001 (Gemiddeld ± S.E.) 9 192343 TABEL E-2Clobetasol 17-propionate 401 ± 29 ** 23.6 42.0 ± 5.8 *** 47.6 478 ± 22 (3.4) 2 402 ± 40 ** 23.4 43.1 ± 8.9 * * 46.2 449 ± 21 (9.3) 3 364 ± 25 *** 30.7 37.9 ± 6.8 *** 52.7 322 ± 22 ** (34.9) 4 320 ± 10 * ** 39.0 25.5 ± 2.1 *** 68.2 174 ± 26 *** (64.8) 5 325 ± 12 *** 38.1 23.9 ± 3.3 *** 70 , 2 84 ± 3 *** (83.0) 6 ____ *: p <0.05, ": p <0.01, ***: p <0.001 (Mean ± SE) 9 192343 TABLE E-2

Invloed van plaatselijk toegediende (vergelijkende) steroïden op het lichaamsgewicht, het gewicht van de thymus en de vorming van granulatieweefsel veroorzaakt door implantatie van katoenbolletjes bij ratten 5 Proefverbinding Dosis Aantal Toename Droog granulatieweefsel Thymus- (vootbeeld) (pg/bolletje) proefdieren lichaamsge- gewicht wicht (g) - mg Remming mg <%) 10 -Influence of topically administered (comparative) steroids on body weight, thymus weight and formation of granulation tissue caused by cotton ball implantation in rats 5 Test compound Dose Number Increase Dry granulation tissue Thymus (paw image) (pg / ball) animal body weight weight (g) - mg Inhibition mg <%) 10 -

Geen (blanco) 10 28,0 ±1,5 67,2 ± 3,4 505 ± 22None (blank) 10 28.0 ± 1.5 67.2 ± 3.4 505 ± 22

Chloormethyl 9a-fluor- 1 8 28,9 ±1,1 59,1 ± 5,8 12,1 441 ± 24 17a-isopropoxycarbonyl- 3 8 25,8 ±0,9 49,4 ± 3,7** 26,5 519 ± 31 15 oxy-1ββ-methyl-androsta- 10 7 28,4 ±0,8 51,1 ±5,8* 24,0 547 ± 35 1.4- dieen-3,11 -dion-17β- 30 8 27,4 ± 0,9 40,6 ± 3,6*** 39,6 536 ± 24 carboxylaat (IIC-7)Chloromethyl 9a-fluoro- 1 8 28.9 ± 1.1 59.1 ± 5.8 12.1 441 ± 24 17a-isopropoxycarbonyl- 3 8 25.8 ± 0.9 49.4 ± 3.7 ** 26 .5 519 ± 31 15 oxy-1ββ-methyl-androsta 10 7 28.4 ± 0.8 51.1 ± 5.8 * 24.0 547 ± 35 1.4-diene-3,11-dione-17β- 30 8 27.4 ± 0.9 40.6 ± 3.6 *** 39.6 536 ± 24 carboxylate (IIC-7)

Chloormethyl 17a- 1 7 23,7 ±1,5 55,3 ±2,6* 17,7 459 ±41 20 ethoxycaibonyloxy-9a- 3 8 25,6 ±1,2 51,6 ± 5,9* 23,2 467 ± 21 fluor-16a-methylandrosta- io 8 26,5 ± 2,5 41,5 ± 4,7*** 38,2 544 ± 31 1.4- dieen-3,11-dion-17β- 30 8 20,3 ± 0,9** 39,9 ± 3,6*** 40,6 463 ± 24 carboxylaat (IIC-4) 25 * : p < 0.05, ** : p < 0,01. ***: p < 0,001 (Gemiddeld ± S.E.)Chloromethyl 17a- 1 7 23.7 ± 1.5 55.3 ± 2.6 * 17.7 459 ± 41 20 ethoxycaibonyloxy-9a- 3 8 25.6 ± 1.2 51.6 ± 5.9 * 23, 2 467 ± 21 fluoro-16a-methylandrostaio 8 26.5 ± 2.5 41.5 ± 4.7 *** 38.2 544 ± 31 1.4-diene-3,11-dione-17β- 30 8 20 .3 ± 0.9 ** 39.9 ± 3.6 *** 40.6 463 ± 24 carboxylate (IIC-4) 25 *: p <0.05, **: p <0.01. ***: p <0.001 (Mean ± S.E.)

Mannelijke Sprague-Dawley rallen mei een gewicht van 152-189 g (gemiddeld lichaamsgewicht 171 g), werden gebruikt. Het gewicht van de katoenbolletjes was 30,1 + 0.3 mg (aantal proefdieren 30).Male Sprague-Dawley ralls, weighing 152-189 g (average body weight 171 g), were used. The weight of the cotton balls was 30.1 + 0.3 mg (number of animals 30).

De gegevens in Tabellen C, D en E-1 en E-2 tonen duidelijk, dat de verbindingen volgens de uitvinding een 30 aanzienlijke ontstekingswerende werkzaamheid uitoefenden in geringere doses dan de bekende steroïden: hydrocortison 17-butyraat en betamethason 17-valeraat. Anderzijds veroorzaakten de bekende steroïden een aanzienlijke afname van het gewicht van de thymi en toonden derhalve een zeer aanzienlijke systemi-sche werkzaamheid, terwijl de verbindingen volgens de uitvinding geen opmerkelijke of minimale afname van het gewicht van de thymi veroorzaakten. Dientengevolge bezitten de onderhavige verbindingen een veel 35 grotere therapeutische index, dat wil zeggen scheiding van de plaatselijke ontstekingswerende werkzaamheid en de systemische werkzaamheid dan de bekende steroïdale ontstekingswerende middelen.The data in Tables C, D and E-1 and E-2 clearly show that the compounds of the invention exert considerable anti-inflammatory activity at lower doses than the known steroids: hydrocortisone 17-butyrate and betamethasone 17-valerate. On the other hand, the known steroids caused a significant decrease in the weight of the thymi and thus showed a very significant systemic activity, while the compounds of the invention did not cause a marked or minimal decrease in the weight of the thymi. As a result, the present compounds have a much larger therapeutic index, ie separation of the local anti-inflammatory activity and systemic activity, than the known steroidal anti-inflammatory agents.

De gegevens in Tabel E-2 tonen tevens, dat de verbindingen volgens de uitvinding een aanzienlijke plaatselijke ontstekingswerende werkzaamheid toonden.The data in Table E-2 also show that the compounds of the invention showed significant local anti-inflammatory activity.

Uit de resultaten in Tabellen D en E-2 werden de ED40, EDS0 en ED60-waarden en de relatieve potenties 40 van de verbindingen volgens de uitvinding berekend. Deze zijn vermeld in tabel F. Aan één van de verbindingen volgens de uitvinding, namelijk chloormethyl 11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat, werd een potentiewaarde van 1 op elk ED-niveau gegeven, en de potenties van de andere verbindingen werden relatief ten opzichte daarvan uitgedrukt. De ED40, EDS0 en ED60-waarden zijn de doses, die nodig zijn om respectievelijk 40%, 50% en 60% vermindering van het gewicht van het 45 granulatieweefsel te verkrijgen.From the results in Tables D and E-2, the ED40, EDS0 and ED60 values and the relative potencies 40 of the compounds of the invention were calculated. These are listed in Table F. One of the compounds of the invention, namely chloromethyl 11 β-hydroxy-1 7a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylate, had a potency value of 1 at each ED level given, and the potencies of the other compounds were expressed relative to them. The ED40, EDS0 and ED60 values are the doses required to achieve 40%, 50% and 60% reduction in the weight of the granulation tissue, respectively.

192343 10192343 10

TABEL FTABLE F

Relatieve potenties van zachte steroïden bij de proef met door katoenbolletjes veroorzaakte granulomaRelative potencies of soft steroids in the cotton ball induced granuloma test

Proefverbinding ED401 Relatieve ED^2 Relatieve ED®,9 Relatieve 5 (voorbeeld) (pg/bolletje) potentie (pg/bolletje) potentie (pg/bolletje) potentieTest compound ED401 Relative ED ^ 2 Relative ED®, 9 Relative 5 (example) (pg / bead) potency (pg / bead) potency (pg / bead) potency

Chloormethyl 11β- 307 1 460 1 690 1 hydroxy-17a-isopropoxy- carbonyloxyandrost-4- (238-394) (360-623) (523-1023) 10 een-3-on-17fi-carboxylaat (IC)Chloromethyl 11β-307 1 460 1 690 1 hydroxy-17a-isopropoxy-carbonyloxyandrost-4- (238-394) (360-623) (523-1023) 10 -3-on-17fi-carboxylate (IC)

Chloormethyl-ΙΙβ- 47 119 301 hydroxy-17a-isopro- 6,5 3,9 2,3 15 poxycarbonyloxyandrost- (15-85) (60-202) (178-627) 1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat (IIC-15)Chloromethyl-ΙΙβ- 47 119 301 hydroxy-17a-isopro- 6,5 3,9 2,3 15 poxycarbonyloxyandrost- (15-85) (60-202) (178-627) 1,4-dien-3-one- 17β-carboxylate (IIC-15)

Chloormethyl 17a- 0,47 1,07 2,44 20 ethoxycarbonyloxy-9a- 053 43Q 283 fluor-11 B-hydroxy-16a- methylandrosta-1,4- (0,23-0,75) (0,66-1,59) (1,65-3,86) 6ίθβη-3-οη-17β -carboxylaat (IIC-4) 25 -Chloromethyl 17a- 0.47 1.07 2.44 20 ethoxycarbonyloxy-9a- 053 43Q 283 fluoro-11 B-hydroxy-16a-methyllandrosta-1,4- (0.23-0.75) (0.66-1 , 59) (1.65-3.86) 6ίθβη-3-οη-17β-carboxylate (IIC-4) 25 -

Chloormethyl 9a-fluor- 0,25 0,97 3,75 11 β-hydroxy-l 7a- _______ isopropoxycarbonyloxy- 1228 474 184 16p-methylandrosta-1,4- 30 dieen-3-on-17β- (0,004-0,886) (0,08-2,31) (1,25-7,68) carboxylaat (IIC-7)Chloromethyl 9a-fluoro- 0.25 0.97 3.75 11 β-hydroxy-l 7a- _______ isopropoxycarbonyloxy- 1228 474 184 16p-methylandrosta-1,4-30 diene-3-on-17β- (0.004-0,886) (0.08-2.31) (1.25-7.68) carboxylate (IIC-7)

Chloormethyl 17a- 2,31 6,45 18,01 ethoxycarbonyloxy-9a- 35 fluor-1 Ιβ-hydroxy·^- 133 71 38 methylandrosta-1,4- dieen-3-on-17p- (1,07-6,38) (2,96-44,58) (6,47-393,8) carboxylaat (IIC-3) 40 Chloormethyl 9a-fluor- 0,58 1,20 2,49 11 p-hydroxy-16a-methyl- 529 383 277 17a-propoxycarbonyl- (0,20-1,01) (0,67-2,88) (1,37-13,32) oxyandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-03Ηχ>Χ7ΐ88ί 45 (IIC-9)Chloromethyl 17a-2.31 6.45 18.01 ethoxycarbonyloxy-9a-35 fluoro-1 Ιβ-hydroxy-133--133 71 38 methylandrosta-1,4-dien-3-on-17p- (1.07-6, 38) (2.96-44.58) (6.47-393.8) carboxylate (IIC-3) 40 Chloromethyl 9a-fluoro- 0.58 1.20 2.49 11 p-hydroxy-16a-methyl- 529 383 277 17a-propoxycarbonyl- (0.20-1.01) (0.67-2.88) (1.37-13.32) oxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-03Ηχ> Ϊ́7ΐ88ί 45 (IIC-9)

Hydrocortison - - - - 1015 17-butyraat (724-26866) 0,7 50 Clobetasol 17-propionaat - - 3 - >10 - 1 dosis veroorzaakt 40% remming van gewicht van het granulatieweefsel 2 dosis veroorzaakt 50% remming van gewicht van het granulatieweefsel () = 95% betrouwbaarheidsgrenzen 3 dosis veroorzaakt 60% remming van gewicht van het granulatieweefsel 11 192343Hydrocortisone - - - - 1015 17-butyrate (724-26866) 0.7 50 Clobetasol 17-propionate - - 3 -> 10 - 1 dose causes 40% inhibition of the granulation tissue weight 2 dose causes 50% inhibition of the weight of the granulation tissue granulation tissue () = 95% confidence limits 3 dose causes 60% inhibition of weight of the granulation tissue 11 192343

Onderzoek van thymus-remmingInvestigation of thymus inhibition

Verscheidene verdere proeven werden uitgevoerd om de effecten van bepaalde verbindingen volgens de uitvinding op het gewicht van de thymus bij ratten te bepalen, wanneer de verbindingen systemisch werden toegediend. Bij elk van deze proeven werden mannelijke Sprague-Dawley ratten gebruikt (het gemiddeld 5 gewicht van de ratten bij elke proef is vermeld in de navolgende Tabellen). De proefverbindingen werden gesuspendeerd in 0,5% carboxymethylcellulose en eenmaal per dag gedurende drie dagen subcutaan geïnjecteerd. Op de vijfde dag (48 uren na de laatste behandeling) werden de dieren gedood en het gewicht van de thymus bepaald. De toename van het lichaamsgewicht werd 24 uren na de laatste behandeling gemeten. De proefresultaten zijn vermeld in de Tabellen G, H en I. De TED40, en TED^ waarden (thymoly-10 tische effectieve doses of doses, die nodig zijn om 40% en 50% remming van het gewicht van de thymus te verkrijgen) en de relatieve potentie van de verbindingen volgens de uitvinding en de vergelijkende steroïden zijn vermeld in Tabel J. In Tabel J is aan de TED40 en TEDS0 voor het vergelijkende steroïde betamethason 17-valeraat een waarde van 1 gegeven, en de potenties van de andere verbindingen zijn relatief ten opzichte daarvan uitgedrukt. Het is duidelijk, dat naarmate de remming van de thymus-aktiviteit bij een 15 bepaalde doses groter is, de verbinding des te giftiger is.Several further experiments were conducted to determine the effects of certain compounds of the invention on the weight of the thymus in rats when the compounds were administered systemically. Male Sprague-Dawley rats were used in each of these experiments (the average weight of the rats in each experiment is shown in the following Tables). The test compounds were suspended in 0.5% carboxymethyl cellulose and injected subcutaneously once a day for three days. On the fifth day (48 hours after the last treatment), the animals were sacrificed and the weight of the thymus was determined. Body weight gain was measured 24 hours after the last treatment. The test results are reported in Tables G, H and I. The TED40, and TED2 values (thymolytic effective doses or doses required to obtain 40% and 50% inhibition of the weight of the thymus) and the relative potency of the compounds of the invention and the comparative steroids are shown in Table J. In Table J, the TED40 and TEDS0 for the comparative steroid betamethasone 17-valerate are given a value of 1, and the potencies of the other compounds are expressed relative to that. It is clear that the greater the inhibition of the thymic activity at a given dose, the more toxic the compound.

TABEL GTABLE G

Invloed van systematisch toegediende (vergelijkende) steroïden op het lichaamsgewicht en het gewicht van de thymus bij ratten 20 -—Influence of systematically administered (comparative) steroids on the body weight and weight of the thymus in rats 20 -—

Proefverbinding (voorbeeld) Dosis Aantal Toename Thymus (mg) Remming (%) (mg/kg/dag) proefdieren lichaamsge wicht (g) 25 Geen (blanco) 9 18,3 ±0,7 471 ± 21Test compound (example) Dose Number Increase Thymus (mg) Inhibition (%) (mg / kg / day) test animal body weight (g) 25 None (blank) 9 18.3 ± 0.7 471 ± 21

ChloormethyM 1 β-hydroxy- 3 9 14,7 ± 0,6** 439± 18 6,8 17a-isopropoxycarbonyloxy- 10 10 10,2 ±0,7*** 386 ±17** 18,0 androst-4-een-3-on-17β- 30 10 6,8 ±2,1*** 291 ± 22*** 38,2 30 carboxylaat (IC) 100 10 2,8 ±1,8*** 185 ±17*** 60,7ChloromethyM 1 β-hydroxy- 3 9 14.7 ± 0.6 ** 439 ± 18 6.8 17a-isopropoxycarbonyloxy- 10 10 10.2 ± 0.7 *** 386 ± 17 ** 18.0 androst-4 -one-3-on-17β- 30 10 6.8 ± 2.1 *** 291 ± 22 *** 38.2 30 carboxylate (IC) 100 10 2.8 ± 1.8 *** 185 ± 17 *** 60.7

Chloormethyl 11 β-hydroxy- 3 9 9,0 ± 0,9*** 377 ±16** 20,0 17a-isopropoxycarbonyl- 10 9 6,2 ± 0,7*** 312 ± 23*** 33,8 oxyandrosta-1,4-dieen-3-on- 30 10 4,8 ± 1,4*** 257 ± 24*** 45,4 35 ^-carboxylaat (IIC-15) 100 10 0,3 ±1,6*** 161 ± 19*** 65,8Chloromethyl 11 β-hydroxy- 3 9 9.0 ± 0.9 *** 377 ± 16 ** 20.0 17a-isopropoxycarbonyl- 10 9 6.2 ± 0.7 *** 312 ± 23 *** 33, 8 oxyandrosta-1,4-dien-3-on-30 10 4.8 ± 1.4 *** 257 ± 24 *** 45.4 35 ^ -carboxylate (IIC-15) 100 10 0.3 ± 1 .6 *** 161 ± 19 *** 65.8

Chloormethyl 17a-ethoxycarbo- 1 10 13,1 ± 1,0*** 428 ± 20 9,1 nyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy- 3 g 12,7 ±1,4** 412 ±20 12,5 1 ^-methy^ndrosta-1,4- 10 10 9,7 ± 1,3*** 405 ±21* 14,0 40 dieen-3-on-17β-carboxylaat (VU A 3) 30 10 4,4 ±0,7*** 292 ±15*** 38,0Chloromethyl 17a-ethoxycarbo- 1 10 13.1 ± 1.0 *** 428 ± 20 9.1 nyloxy-9a-fluoro-11 β-hydroxy- 3 g 12.7 ± 1.4 ** 412 ± 20 12, 5 1 ^ -methyl ^ ndrosta-1,4-10 10 9.7 ± 1.3 *** 405 ± 21 * 14.0 40 dien-3-on-17β-carboxylate (VU A 3) 30 10 4, 4 ± 0.7 *** 292 ± 15 *** 38.0

Hydrocortison 17-butyraat 0,3 10 17,0 ±0,8 441 ± 27 6,4 1 10 11,8 ±0,8*** 323 ±16*** 31,4 45 3 10 7,3 ±0,5*** 166 ±5*** 64,8 10 10 -5,0 ±1,1*** 65 ±5*** 86,2Hydrocortisone 17-butyrate 0.3 10 17.0 ± 0.8 441 ± 27 6.4 1 10 11.8 ± 0.8 *** 323 ± 16 *** 31.4 45 3 10 7.3 ± 0 .5 *** 166 ± 5 *** 64.8 10 10 -5.0 ± 1.1 *** 65 ± 5 *** 86.2

Betamethason 17-valeraat 0,1 10 15,5 ±0,9* 362 ± 16*** 23,1 0,3 10 12,4 ± 0,9*** 276 ±11’** 41,4 50 1 10 13,0 ± 1,1*** 200 ± 14*** 57,5 3 10 9,9 ±1,3*** 199 ±7*** 74,7 *: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,001 (Gemiddeld ± S.E.) Mannelijke Sprague-Dawley ratten, met een gewicht van 149-168 g, werden gebruikt.Betamethasone 17-valerate 0.1 10 15.5 ± 0.9 * 362 ± 16 *** 23.1 0.3 10 12.4 ± 0.9 *** 276 ± 11 '** 41.4 50 1 10 13.0 ± 1.1 *** 200 ± 14 *** 57.5 3 10 9.9 ± 1.3 *** 199 ± 7 *** 74.7 *: p <0.05, * *: p <0.01, ***: p <0.001 (Mean ± SE) Male Sprague-Dawley rats, weighing 149-168 g, were used.

192343 12 TABEL Η192343 12 TABLE Η

Invloed van systematisch toegediende (vergelijkende) steroïden op het lichaamsgewicht van het gewicht van de thymus bij ratten 5 Proefverbinding (voorbeeld) Dosis Aantal Toename Thymus (mg) Remming (%) (mg/kg/dag) proefdieren lichaamsgewicht (g)Influence of systematically administered (comparative) steroids on body weight of thymus weight in rats 5 Test compound (example) Dose Number Increase Thymus (mg) Inhibition (%) (mg / kg / day) animal body weight (g)

Geen(blanco) 10 18,9 ± 0,6 550 ± 24 10---— ---—— -None (blank) 10 18.9 ± 0.6 550 ± 24 10 ---— ---—— -

Chloormethyl17a-ethoxy- 10 7 14,2 ±1,9 533 ± 31 3,1 carbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy-16a-methylandrosta- 1,4-dieen-3-on-17|)-carboxy-15 laat (IIC-4)Chloromethyl17a-ethoxy- 10 7 14.2 ± 1.9 533 ± 31 3.1 carbonyloxy-9a-fluoro-11 β-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17 |) -carboxy- 15 late (IIC-4)

Chloormethyl 9a-fluor-11 β- 10 7 2,7 ± 1,9*** 234 ±31*** 57,5 hydroxy-17a-isopropoxy-carbonyloxy-16a-methyland-20 rosta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat (IIC-5)Chloromethyl 9a-fluoro-11β-10 7 2.7 ± 1.9 *** 234 ± 31 *** 57.5 hydroxy-17a-isopropoxy-carbonyloxy-16a-methyland-20 rosta-1,4-diene- 3-on-17β-carboxylate (IIC-5)

Chloormethyl 9a-fluor-1^- 10 7 5,3 ±1,4*** 260 ± 26*** 52,7 hydroxy-17a-isopropoxycar-25 bonyloxy-^-methyl- androsta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat (IIC-7)Chloromethyl 9a-fluoro-1 ^ - 10 7 5.3 ± 1.4 *** 260 ± 26 *** 52.7 hydroxy-17a-isopropoxycar-25 bonyloxy - ^ - methyl- androsta-1,4-diene- 3-on-17β-carboxylate (IIC-7)

Chloormethyl 17a- 10 7 2,4 ±1,8*** 266 ± 20*** 51,6 30 ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy-l 6β-methyland-rosta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat (IIC-3) 35 Chloormethyl 9a-fluor-11 β- 10 7 2,7 ± 1,7*** 277 ± 25*** 49,6 hydroxy-16a-methyl-17 a-propoxycarbonyloxy-androsta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat (IIC-9) 40 -Chloromethyl 17a- 10 7 2.4 ± 1.8 *** 266 ± 20 *** 51.6 30 ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 β-hydroxy-1 6β-methyland-rosta-1,4-diene-3 -on-17β-carboxylate (IIC-3) 35 Chloromethyl 9a-fluoro-11 β- 10 7 2,7 ± 1,7 *** 277 ± 25 *** 49,6 hydroxy-16a-methyl-17 a- propoxycarbonyloxy-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylate (IIC-9) 40 -

Clobetasol 17-propionaat 0,003 8 18,2 ±0,6 537 ± 28 2,4 0,01 8 15,5 ± 1,1* 498 ±15 9,5 0,03 8 12,3 ±1,3** 363 ± 22*** 34,0 0,1 8 -0,4 ±1,3*** 149 ± 9*** 72,9 45 0,3 8 -14,3 ±1,3*** 63 ± 3*** 88,5 *: p < 0,05, **: p < 0,01, *** : p < 0,001 (Gemiddeld ± S.E.) Mannelijke Sprague-Dawley ratten, met een gemiddeld gewicht van 185 g (162-209 g), werden gebruikt.Clobetasol 17-propionate 0.003 8 18.2 ± 0.6 537 ± 28 2.4 0.01 8 15.5 ± 1.1 * 498 ± 15 9.5 0.03 8 12.3 ± 1.3 ** 363 ± 22 *** 34.0 0.1 8 -0.4 ± 1.3 *** 149 ± 9 *** 72.9 45 0.3 8 -14.3 ± 1.3 *** 63 ± 3 *** 88.5 *: p <0.05, **: p <0.01, ***: p <0.001 (Average ± SE) Male Sprague-Dawley rats, with an average weight of 185 g (162-209 g) were used.

13 19234313 192343

TABEL ITABLE I

Invloed van systematisch toegediende zachte steroïden op het lichaamsgewicht en het gewicht van de thymus bij ratten 5 Proefverbinding voorbeeld Dosis Aantal Toename (g) Thymus gew. Afname (%) (mg/kg/dag) proefdieren (g)Influence of systemically administered soft steroids on the body weight and weight of the thymus in rats. Test compound example Dose Number Increase (g) Thymus wt. Decrease (%) (mg / kg / day) laboratory animals (g)

Geen (blanco) 10 21,2 ± 0,9 426 ± 17 10 Chloormethyl 9a-fluor-11 β- 3 7 18,8 ± 1,4 426 ±19 0,0 hydroxy-17a-methoxy- 10 7 13,8 ± 1,6*** 354 ± 8** 16,9 carbonyloxy-16a-methylan- 30 7 12,0 ± 0,8*** 282 ±11*** 33,8 drosta-1,4-dieen-3-on-17p- 100 7 9,8 ± 1,3*** 206 ±15*** 51,6 carboxylaat (IIC-11) 15 -None (blank) 10 21.2 ± 0.9 426 ± 17 10 Chloromethyl 9a-fluoro-11 β- 3 7 18.8 ± 1.4 426 ± 19 0.0 hydroxy-17a-methoxy- 10 7 13.8 ± 1.6 *** 354 ± 8 ** 16.9 carbonyloxy-16a-methylan- 30 7 12.0 ± 0.8 *** 282 ± 11 *** 33.8 drosta-1,4-diene- 3-on-17p- 100 7 9.8 ± 1.3 *** 206 ± 15 *** 51.6 carboxylate (IIC-11) 15 -

Chloormethyl 9a-fluor-11 β- 1 7 18,0 ± 1,5 387 ±23 9,2 hydroxy-16a-methyl-17a- 3 7 15,6 ± 1,3** 347 ± 15** 18,5 pentyl-oxycarbonyloxyan- 10 7 17,4 ± 1,5* 357 ± 22* 16,2 drosta-1,4-dieen-3-on-17p- 30 7 13,5 ± 1,0*** 335 ±17** 21,4 20 carboxylaat (IIC-12) *: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,001 (Gemiddeld ± S.E.) Mannelijke Sprague-Dawley ratten, met een gewicht van 91-112 g werden gebruikt.Chloromethyl 9a-fluoro-11 β- 1 7 18.0 ± 1.5 387 ± 23 9.2 hydroxy-16a-methyl-17a 3 7 15.6 ± 1.3 ** 347 ± 15 ** 18.5 pentyl-oxycarbonyloxyan- 10 7 17.4 ± 1.5 * 357 ± 22 * 16.2 drosta-1,4-dien-3-on-17p- 30 7 13.5 ± 1.0 *** 335 ± 17 ** 21.4 20 carboxylate (IIC-12) *: p <0.05, **: p <0.01, ***: p <0.001 (Mean ± SE) Male Sprague-Dawley rats, weighing 91-112 g were used.

2525

TABEL JTABLE J

Thymolytische werkzaamheid van subcutaan aan ratten toegediende steroïdenThymolytic efficacy of steroids administered to rats subcutaneously

Verbinding (voorbeeld) TED40 (mg) Relatieve TEDS0 (mg) Relatieve 30 potentie potentieCompound (example) TED40 (mg) Relative TEDS0 (mg) Relative potency potential

Chloormethyl 11 β-hydroxy-l 7a- 31,0 58,5 isopropoxycarbonyloxyandrost-4- 0,01 0,01 een-3-on-17p-carboxylaat (IC) (23,9-41,9) (43,1-87,1) 35 ---Chloromethyl 11 β-hydroxy-l 7a-31.0 58.5 isopropoxycarbonyloxyandrost-4-0.01 0.01 one-3-on-17β-carboxylate (IC) (23.9-41.9) (43.1 -87.1) 35 ---

Chloormethyl 11 β-hydroxy-l 7a- 16,2 35,3 isopropoxycarbonyloxyandrosta- 0,02 0,02 1,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat (11,2-23,2) (24,6-57,5) (IIC-15) 40 --Chloromethyl 11 β-hydroxy-l 7a-16.2 35.3 isopropoxycarbonyloxyandrosta 0.02 0.02 1,4-dien-3-on-17β-carboxylate (11.2-23.2) (24.6- 57.5) (IIC-15) 40 -

Chloormethyl 17a-ethoxy- 51,5 >51,5a carbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy- 0,0058 <0,011 16a-methylandrosta-1,4-dieen-3- (26,5-290,0) on-17p-carboxylaat (IIC-4) 45---Chloromethyl 17a-ethoxy- 51.5> 51.5a carbonyloxy-9a-fluoro-11 β-hydroxy- 0.0058 <0.011 16a-methylandrosta-1,4-diene-3- (26.5-290.0) on -17p-carboxylate (IIC-4) 45 ---

Hydrocortison 17-butyraat 1,3 0,23 2,0 0,29 (1,1-1,5) (1,7-2,3)Hydrocortisone 17-butyrate 1.3 0.23 2.0 0.29 (1.1-1.5) (1.7-2.3)

Betamethason 17-valeraat 0,30 1 0,58 1 50 (0,24-0,36) (0,49-0,69)Betamethasone 17-valerate 0.30 1 0.58 1 50 (0.24-0.36) (0.49-0.69)

Clobetasol 17-propionaat 0,035 8,6 0,052 11,2 (0,030-0,039) (0,046-0,059) ββ a Zelfs bij een dosis van 100 mg/kg/dag kon 50% vermindering van het thymusgewicht niet bereikt worden.Clobetasol 17-propionate 0.035 8.6 0.052 11.2 (0.030-0.039) (0.046-0.059) ββ a Even at a dose of 100 mg / kg / day, a 50% reduction in thymus weight could not be achieved.

192343 14192343 14

Granuloma-proef met zuivere katoenbolletjesGranuloma test with pure cotton balls

Een verdere proef werd uitgevoerd om de thymolytische activiteit van een verbinding volgens de uitvinding in vergelijking met betamethason 17-valeraat te bepalen. Bij deze proef werden de geneesmiddelen intraveneus toegediend aan de ratten, terwijl gebruik gemaakt werd van een door zuivere katoenbolletjes 5 veroorzaakt granuloma. Mannelijke Sprague-Dawley ratten met elk een gewicht van ongeveer 185 gram (166-196 gram) werden gebruikt. Twee katoenbolletjes met elk een gewicht van 30 mg zonder proef-verbindingen werden gesteriliseerd en subcutaan in de rug van elk proefdier geïmplanteerd. Deze dag werd beschouwd als dag 0 van de implantatie. In 0,8% polysorbaat 80 gesuspendeerde proefverbindingen werden eenmaal per dag gedurende 3 opeenvolgende dagen beginnende met dag 1 intraveneus toege-10 diend. Op de vijfde dag werden de dieren gedood en de twee bolletjes met hun respectieve granuloma’s verwijderd, een nacht gedroogd in een oven bij 50°C en gewogen (droog granuloma gewicht). De gewichten van de thymus en de uiteindelijke lichaamsgewichten werden eveneens geregistreerd. De resultaten zijn vermeld in Tabel K.A further test was conducted to determine the thymolytic activity of a compound of the invention compared to betamethasone 17 valerate. In this experiment, the drugs were administered intravenously to the rats using a granuloma caused by pure cotton balls. Male Sprague-Dawley rats weighing approximately 185 grams (166-196 grams) each were used. Two cotton balls weighing 30 mg each without test compounds were sterilized and implanted subcutaneously into the back of each test animal. This day was considered day 0 of the implantation. Test compounds suspended in 0.8% polysorbate 80 were administered intravenously once daily for 3 consecutive days starting with day 1. On the fifth day, the animals were sacrificed and the two beads with their respective granulomas removed, dried in an oven at 50 ° C overnight and weighed (dry granuloma weight). The weights of the thymus and final body weights were also recorded. The results are reported in Table K.

Bij de voorgaande proeven werd de deactivering van de intraveneus aan ratten toegediende zachte 15 steroïden bepaald. De verhouding tussen de potenties van de onderzochte steroïden en betamethason 17-valeraat bij plaatselijke ontstekingswerende werking bedroeg 283:0,7, zoals blijkt uit Tabel F. Dit betekend, dat de proefverbindingen een plaatselijke ontstekingswerende werkzaamheid bezitten, die ongeveer viermaal zo hoog is als de werkzaamheid van betamethason 17-valeraat. De proefverbindingen werden intraveneus toegediend aan de ratten om ze tevens te onderzoeken op hun systematische 20 ontstekingswerende werking in vergelijking met betamethason 17-valeraat. Gevonden werd, dat de proefverbindingen minder werkzaam waren met betrekking tot de remming van de granulatieweefselvorming en tevens bij de thymus-involutiewerkzaamheid dan betamethason-17-valeraat. Op grond van de proef-resultaten wordt aangenomen, dat de verbindingen, die niet gemakkelijk onderworpen worden aan metabolisme (deactivering) en systemische ontstekingswerende werkzaamheid bezitten, zoals in het geval 25 van betamethason 17-valeraat.In the previous experiments, the deactivation of the soft steroid administered intravenously to rats was determined. The ratio between the potencies of the steroids tested and betamethasone 17 valerate at local anti-inflammatory activity was 283: 0.7, as shown in Table F. This means that the test compounds have local anti-inflammatory activity which is about four times higher than the efficacy of betamethasone 17-valerate. The test compounds were administered intravenously to the rats to also test for their systemic anti-inflammatory activity compared to betamethasone 17 valerate. It was found that the test compounds were less effective in inhibiting granulation tissue formation and also in thymus involution activity than betamethasone 17 valerate. From the test results, it is believed that the compounds which are not readily subject to metabolism (deactivation) and have systemic anti-inflammatory activity, such as in the case of betamethasone 17-valerate.

TABEL KTABLE K

Thymolytische werkzaamheid van intraveneus aan ratten toegediende steroïden bij de granuloma-proef met zuivere katoenbolletjes 30 -Thymolytic efficacy of steroids administered intravenously to rats in the granuloma pure cotton ball test 30 -

Proefverbinding Dosis Aantal Toename Droog Remming Thymusgew. Afname (voorbeeld) (mg/kg/ proef- lich.gew. (g) granuloma % (mg) (%) dag) dieren gewicht (mg) 35 Geen (blanco) 7 21,4 ± 1,3 62,7 ± 6,1 20,1 422 ± 27Test compound Dose Number Increase Dry Inhibition Thymus wt. Decrease (example) (mg / kg / body weight (g) granuloma% (mg) (%) day) animal weight (mg) 35 None (blank) 7 21.4 ± 1.3 62.7 ± 6.1 20.1 422 ± 27

Chloormethyl 1 7 14,1 ±1,4** 50,1 ± 6,9 20,1 373 ± 25 11,6 17a-ethoxycar- 3 6 14,2 ±1,3** 49,3 ± 5,1 21,4 338 ±20* 19,9 bonyloxy-9a-fluor- 10 6 0,3 ±1,7*** 45,7 ±4,6 27,1 209 ±31*** 50,5 40 113-hydroxy-16-me- 30 6 -18,5 ±2,3*** 32,7 ± 3,0** 47,8 71 ± 4*** 83,2 thylandrosta-1,4-dieen-3-on-^-carboxylaat (IIC-4) 45 Betamethason-17- 0,1 7 14,4 ±1,6** 49,3 ± 3,9 21,4 305 ±14** 27,7 valeraat 0,3 5 12,2 ±1,1*** 44,4 ± 2,8* 29,2 288 ± 27** 31,8 1 7 12,9 ±1,1*** 46,1 ±4,3* 26,5 288 ±15*** 44,8 3 7 13,0 ±2,5* 47,3 ±2,7 24,6 167 ± 22*** 60,4 50 *: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,001. (Gemiddeld ± S.E.)Chloromethyl 1 7 14.1 ± 1.4 ** 50.1 ± 6.9 20.1 373 ± 25 11.6 17a-ethoxycar- 3 6 14.2 ± 1.3 ** 49.3 ± 5.1 21.4 338 ± 20 * 19.9 bonyloxy-9a-fluoro- 10 6 0.3 ± 1.7 *** 45.7 ± 4.6 27.1 209 ± 31 *** 50.5 40 113- hydroxy-16-me- 30 6 -18.5 ± 2.3 *** 32.7 ± 3.0 ** 47.8 71 ± 4 *** 83.2 thylandrosta-1,4-diene-3- on - ^ - carboxylate (IIC-4) 45 Betamethasone-17- 0.1 7 14.4 ± 1.6 ** 49.3 ± 3.9 21.4 305 ± 14 ** 27.7 valerate 0.3 5 12.2 ± 1.1 *** 44.4 ± 2.8 * 29.2 288 ± 27 ** 31.8 1 7 12.9 ± 1.1 *** 46.1 ± 4.3 * 26.5 288 ± 15 *** 44.8 3 7 13.0 ± 2.5 * 47.3 ± 2.7 24.6 167 ± 22 *** 60.4 50 *: p <0.05, **: p <0.01, ***: p <0.001. (Mean ± S.E.)

De ED50-waarden berekend voor de plaatselijke granulomaproef met katoenbolletjes (zoals bijvoorbeeld vermeld in Tabel F) en de TED40 waarden berekend op basis van het onderzoek van de thymusremming (zoals bijvoorbeeld vermeld in Tabel J) werden gebruikt voor de berekening van de relatieve potentie en de 55 therapeutische index voor verbindingen volgens de uitvinding in vergelijking met bekende steroïden. Deze gegevens zijn vermeld in Tabel L, waaruit duidelijk de aanzienlijke ontstekingswerende werkzaamheid en minimale systemische giftigheid van de verbindingen volgens de uitvinding blijkt.The ED50 values calculated for the local cotton ball granuloma test (as reported, for example, in Table F) and the TED40 values calculated from the thymus inhibition study (as indicated, for example, in Table J) were used to calculate the relative potency and the 55 therapeutic index for compounds of the invention compared to known steroids. These data are presented in Table L, which clearly demonstrates the substantial anti-inflammatory activity and minimal systemic toxicity of the compounds of the invention.

15 19234315 192343

TABEL LTABLE L

Therapeutische Indices van verbindingen volgens de uitvinding in vergelijking met bekende steroïdenTherapeutic Indices of Compounds of the Invention Compared to Known Steroids

Verbinding (voorbeeld) ED^® Relatieve TED40b Relatieve Therapeuti- 5 potentie potentie sche index0Compound (example) ED ^ ® Relative TED40b Relative Therapeutic potency potency index0

Chloormethyl Ιΐβ-hydroxy- 460 31,0 24 17a-isopropoxycarbonyl- 1 1/24 oxyandrost-4-een-3-on-17β- (360-623) (23,9-41,9) 10 carboxylaat (IC)Chloromethyl Ιΐβ-hydroxy- 460 31.0 24 17a-isopropoxycarbonyl- 1 1/24 oxyandrost-4-en-3-one-17β- (360-623) (23.9-41.9) 10 carboxylate (IC)

Chloormethyl Ιΐβ-hydroxy- 119 16,2 48 17a-isopropoxycarbony- 4 1/12 loxyandrosta-1,4-dieen-3-on- (60-202) (11,2-23,2) 15 17β-carboxylaat (IIC-15)Chloromethyl Ιΐβ-hydroxy- 119 16.2 48 17a-isopropoxycarbony- 4 1/12 loxyandrosta-1,4-dien-3-one- (60-202) (11.2-23.2) 15 17β-carboxylate (IIC -15)

Chloormethyl 17a- 1,07 51,5 18000 ethoxycarbonyloxy-9a-fluor- 450 1/40 11 β-hydroxy-l 6a- (0,66-1,59) (26,5-290,0) 20 methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat (IIC-4)Chloromethyl 17a- 1.07 51.5 18000 ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro- 450 1/40 11 β-hydroxy-l 6a- (0.66-1.59) (26.5-290.0) 20 methyllandrosta-1 , 4-diene-3-on-17β-carboxylate (IIC-4)

Chloormethyl 9a-fluor-11 β- 2,38 46,0 7270 hydroxy-17a-methoxy- 202 1/36 25 carbonyloxy-16a- (1,60-3,78) (36,0-62,1) methylandrosta-1,4-dieen-3-οη-^β-οβΓΡοχνΙβθί (IIC-11)Chloromethyl 9a-fluoro-11 β- 2.38 46.0 7270 hydroxy-17a-methoxy- 202 1/36 25 carbonyloxy-16a- (1.60-3.78) (36.0-62.1) methyllandrosta- 1,4-diene-3-οη- ^ β-οβΓΡοχνΙβθί (IIC-11)

Hydrocortison 17-butyraat 480 1 1,3 1 1 30 (313-892) (1.1-1,5)Hydrocortisone 17-butyrate 480 1 1.3 1 1 30 (313-892) (1.1-1.5)

Betamethason 17-valeraat 100 5 4 1 (0,24-0,36) 35 a \/oor <jg ontstekingswerende werkzaamheid bij katoenbolletjes-granuloma (pg/bollelje). b Voor de subcutaan benodigde hoeveelheid voor thymus-remmende werking (mg/kg).Betamethasone 17-valerate 100 5 4 1 (0.24-0.36) 35 µg / yg anti-inflammatory activity in cotton ball granuloma (pg / ball). b For subcutaneously required amount for thymus inhibitory activity (mg / kg).

c De verhouding van de relatieve potentie voor de EDso tot de relatieve potentie voor de TED40; aan hydrocortison 17-butyraat is een waarde van 1 gegeven.c The ratio of the relative potency for the ED50 to the relative potency for the TED40; hydrocortisone 17-butyrate has a value of 1.

40 Vergelijkende proeven40 Comparative Trials

Voor de vergelijkende proeven werd dezelfde methode toegepast als bij de beschreven Granuloma-vormingsproef.The same method was used for the comparative tests as for the Granuloma formation test described.

Ter bepaling van het vermogen van de onderzochte verbindingen om de granuloma-votming te remmen werd de ED^ gemeten. Naarmate de ED^, kleiner is, is de granuloma bestrijdende werking en dienovereen-45 komstig de ontstekingswerende werkzaamheid groter. Het relatieve vermogen werd op basis van de granuloma bestrijdende werkzaamheid van betamethason-17-valeraat als vergelijkingsmiddel berekend. Een groter relatief vermogen geeft een grotere ontstekingswerende werkzaamheid aan.ED was measured to determine the ability of the compounds tested to inhibit granuloma absorption. The smaller the ED, the greater the granuloma control activity and, accordingly, the anti-inflammatory activity. Relative power was calculated based on the granuloma-fighting activity of betamethasone-17-valerate as a comparator. Greater relative power indicates greater anti-inflammatory activity.

Ter bepaling van de thymolyse werd de ED40 gemeten. Naarmate de ED40 kleiner is, is de thymoiyse sterker, dat wil zeggen de giftigheid of bijwerkingen groter.ED40 was measured to determine thymolysis. The smaller the ED40, the greater the thymosis is, i.e. the greater the toxicity or side effects.

50 De therapeutische index werd berekend volgens de volgende vergelijking:50 The therapeutic index was calculated according to the following equation:

Relatief vermogen om granulomavorming te remmen Therapeutische index - Re|atjef vemrogen om thymolyse te veroorzakenRelative ability to inhibit granuloma formation Therapeutic index - Re-dry the agent to cause thymolysis

Een aanzienlijke toename van de therapeutische index vormt derhalve een aanwijzing voor een aanzienlijke 55 ontstekingswerende werkzaamheid met geringere bijwerkingen.A significant increase in the therapeutic index therefore indicates significant anti-inflammatory activity with lesser side effects.

De onderzochte verbindingen zijn vermeld in tabel Ml, waarin de verbindingen volgens de uitvinding aangegeven zijn door de nummers van de betreffende voorbeelden.The compounds tested are listed in Table M1, wherein the compounds of the invention are indicated by the numbers of the respective examples.

192343 16192343 16

Ter vergelijking werd het in DE-OS 29 04 614 beschreven chloormethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-11β-hydroxy-16p-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dieen-17p*carboxylaat toegepast.For comparison, the chloromethyl-17a-acetoxy-9a-fluoro-11β-hydroxy-16p-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17p * carboxylate described in DE-OS 29 04 614 was used.

De resultaten zijn vermeld in tabel Mil.The results are shown in Table Mil.

5 TABEL Ml5 TABLE Ml

Proefverbinding No. R1 R2 R 3 R4 R5 Z Δ IIC-4 -CH2CI -C2Hs a-CH3 F H \ /OH 1,4 10Test compound No. R1 R2 R 3 R4 R5 Z Δ IIC-4 -CH2CI -C2Hs a-CH3 F H \ / OH 1.4 10

HH

IIC-3 -CH2CI -C2H5 P-CH3 F HIIC-3 -CH2CI -C2H5 P-CH3 F H

IIC-15 -CH2CI -CH(CH3)2H h hIIC-15 -CH2CI -CH (CH3) 2H h h

IIC-9 -CH2CI n-C3H7 -CH3 F HIIC-9 -CH2CI n-C3H7 -CH3 F H

15 : TABEL Mil15: TABLE Mil

Proefverbinding No. Anti-granuloma Thymolyse Therapeuti- - ----sche index 20 ED50 Relatieve ED^ Relatieve (pg/pellet) vermogen (pg/pellet) vermogen IIC-4 1,07 7925 >1000 <21,2 >373,8 IIC-3 6,45 1315 >1000 <21 >62,6 25 IIC-15 119 71,3 6733 3,1 23,0 IIC-9 1,20 7067 189 112 63,1Test compound No. Anti-granuloma Thymolysis Therapeutic - 20 Index 50 ED50 Relative ED ^ Relative (pg / pellet) power (pg / pellet) power IIC-4 1.07 7925> 1000 <21.2> 373.8 IIC- 3 6.45 1315> 1000 <21> 62.6 25 IIC-15 119 71.3 6733 3.1 23.0 IIC-9 1.20 7067 189 112 63.1

Verbinding van DE-OS 20,0 '424 67,7 313 1,4 29 04 614* 30 Betamethason-17-valeraat 84,8 100 212 100 1 * Chloormethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-11 p-hydroxy-"^-rnethyl-3-oxoandrosta-1,4-dieerv17(}-carboxylaat.Compound of DE-OS 20.0 '424 67.7 313 1.4 29 04 614 * 30 Betamethasone-17-valerate 84.8 100 212 100 1 * Chloromethyl-17a-acetoxy-9a-fluoro-11 p-hydroxy- -ethyl-3-oxoandrosta-1,4-derverv17 (} -carboxylate.

De verbindingen met formule 1 kunnen in het algemeen bereid worden volgens bekende methoden, waarbij de gekozen methode afhangt van de identiteit van de verschillende substituenten in het gewenste eind-35 product.The compounds of formula 1 can generally be prepared according to known methods, the method chosen depending on the identity of the different substituents in the desired final product.

Een algemeen bruikbare methode voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, waarin Z de β-hydroxy-methyleengroep en X zuurstof is, maakt gebruik van steroïdale uitgangsmaterialen met de formule 2 van het formuleblad, waarin R3, R4, Rs en de stippellijn in ring A gedefinieerd zijn zoals in het voorafgaande, die op gemakkelijke wijze bereid kunnen worden door behandeling van de overeenkomstige 40 21-hydroxypregnenolonen met de formule 2a van het formuleblad, waarin R4, R5, R3 en de stippellijn in ring A gedefinieerd zijn zoals in het voorafgaande, met NaJ04 in een geschikt organisch oplosmiddel bij kamertemperatuur of verhoogde temperatuur. Volgens deze werkwijze laat men een uitgangsmateriaal met formule 2 reageren met R2OCOCI of R2OCOBr (gevormd door reactie van R2OH met COCI2 of COBr2, waarin R2 de eerder genoemde betekenissen bezit) onder waterige omstandigheden in een geschikt inert 45 organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan, chloroform of tetrahydrofuran, bij voorkeur in aanwezigheid van een geschikte zuuracceptor (bijvoorbeeld triethylamine, pyridine, calciumcarbonaat. De tijd en de temperatuur zijn geen kritische factoren, doch de reactie wordt met voordeel uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur gedurende 1 tot 6 uren. Het verkregen nieuwe ^-carbonzuur 17a-carbonaat bezit de formule 3 van het formuleblad, waarin R2, R3, R4, R5 en de stippellijn in de ring A de 50 eerder genoemde betekenissen bezitten.A generally useful method for the preparation of the compounds of formula 1, wherein Z is the β-hydroxy-methylene group and X oxygen, uses steroidal starting materials of the formula 2 of the formula sheet, wherein R3, R4, Rs and the dotted line are in ring A are defined as above, which can be readily prepared by treating the corresponding 40 21-hydroxypregnenolones of the formula 2a of the formula sheet, wherein R4, R5, R3 and the dotted line in ring A are defined as in the previously, with NaJO 4 in a suitable organic solvent at room temperature or elevated temperature. According to this method, a starting material of formula 2 is reacted with R2OCOCI or R2OCOBr (formed by reacting R2OH with COCI2 or COBr2, wherein R2 has the aforementioned meanings) under aqueous conditions in a suitable inert organic solvent such as dichloromethane, chloroform or tetrahydrofuran , preferably in the presence of a suitable acid acceptor (e.g. triethylamine, pyridine, calcium carbonate. Time and temperature are not critical factors, but the reaction is advantageously carried out at a temperature between 0 ° C and room temperature for 1 to 6 hours. New carboxylic acid 17a carbonate obtained has the formula 3 of the formula sheet, wherein R2, R3, R4, R5 and the dotted line in the ring A have the 50 meanings mentioned above.

Na de eerderbeschreven invoering van de 17a-substituent wordt het verkregen nieuwe tussenproduct met formule 3 omgezet in het overeenkomstige metaalzout met de formule 4 van het formuleblad, waarin R2, R3, R4, Rs en de stippellijn in de ring A de eerder genoemde betekenissen bezitten en M een geschikt metaal is, bijvoorbeeld een alkalimetaal zoals natrium of kalium, een aardalkalimetaal/2 of thallium of NH4. 55 Het nieuwe zout met formule 4 wordt bijvoorbeeld gevormd door reactie van het steroïde met formule 3 met een hydroxyde (MOH) of alkoxyde (MOR) in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals diethylether of tetrahydrofuran, bij een temperatuur van 0°C tot kamertemperatuur gedurende een tijd van 0,5 tot 4 uren.After the previously described introduction of the 17a substituent, the obtained new intermediate of formula 3 is converted into the corresponding metal salt of formula 4 of the formula sheet, wherein R2, R3, R4, Rs and the dotted line in the ring A have the aforementioned meanings and M is a suitable metal, for example an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal / 2 or thallium or NH4. The new salt of formula 4 is formed, for example, by reaction of the steroid of formula 3 with a hydroxide (MOH) or alkoxide (MOR) in a suitable organic solvent, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature of 0 ° C to room temperature for a time of 0.5 to 4 hours.

17 19234317 192343

Vervolgens laat men het zout met formule 4 reageren met een verbinding met de formule R1-W, waarin R, de eerdergenoemde betekenissen bezit en W een halogeenatoom is ter verkrijging van het gewenste eindproduct met formule 1. Deze trap van de reactie kan op geschikte wijze uitgevoerd worden bij kamertemperatuur gedurende 1 tot 24 uren of bij het kookpunt van het oplosmiddel (bijvoorbeeld acetonitril, 5 THF, enzovoort). Wanneer het gewenst is om een halogeengesubstitueerde R.,-groep in het steroïde in te voeren, bijvoorbeeld wanneer een verbinding met formule 1, waarin R1 de chloormethylgroep is, gewenst wordt, is gevonden, dat de reactie goed verloopt onder toepassing van hexamethylfosforamide als oplosmiddel bij lagere temperaturen (0-10°C) en onder toepassing van een R,-W reagens, waarin W jood is, bijvoorbeeld joodchloormethaan.The salt of formula 4 is then reacted with a compound of formula R1-W, wherein R, has the aforementioned meanings and W is a halogen atom to obtain the desired final product of formula 1. This reaction step may be suitably run at room temperature for 1 to 24 hours or at the boiling point of the solvent (e.g., acetonitrile, 5 THF, etc.). When it is desired to introduce a halo-substituted R1 group into the steroid, for example, when a compound of formula I wherein R1 is the chloromethyl group is desired, the reaction has been found to proceed well using hexamethylphosphoramide as a solvent at lower temperatures (0-10 ° C) and using a R, -W reagent, wherein W is iodine, for example iodo chloromethane.

10 Bij een andere werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, waarin Z de β-hydroxymethyleengroep is, wordt gebruik gemaakt van dezelfde 17a-hydroxy-17p-carbonzuuruitgangsmaterialen met formule 2 als toegepast bij het eerderbeschreven syntheseschema, doch vindt de vorming van de 17P-COOR,-groep vóór in plaats van nè de invoering van de 17a-OCOOR2-substituent plaats. In hoofdzaak dezelfde non-steroïdale reagentia, reactiecondities, enzovoort als eerder-15 beschreven worden toegepast voor de invoering van elke groep. Aldus laat men het uitgangsmateriaal met formule 2 eerst reageren met MOH of MOR ter vorming van het overeenkomstige tussenproduct met formule 5 van het formuleblad, waarin R3, R4, Rs en M en de stippellijn in ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, dat men vervolgens laat reageren met RnW, waarin R, en W de eerdergenoemde betekenissen bezitten, ter vorming van het overeenkomstige 17p-carboxylaat met formule 6 van het 20 formuleblad, waarin Rn, R3, R4, Rs en de stippellijn in A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, dat men op zijn beurt laat reageren met R2OCOCI of R2OCOBr, waarin R2 de eerdergenoemde betekenissen bezit, ter vorming van het overeenkomstige 17a-carbonaat met formule 1. De verschillende parameters van de werkwijze voor de omzetting van de verbinding met formule 2 in de verbinding met formule 5 zijn hetzelfde als eerder beschreven met betrekking tot de omzetting van de verbinding met formule 3 in de verbinding 25 met formule 4. Op soortgelijke wijze lopen de parameters van de werkwijze voor de omzetting van de verbinding met formule 5 in de verbinding met formule 6 parallel aan de eerderbeschreven parameters met betrekking tot de omzetting van de verbinding met formule 4 in de verbinding met formule 1. Voorts zijn de parameters voor de omzetting van de verbinding met formule 6 in de verbinding met formule 1 in hoofdzaak hetzelfde als die voor de omzetting van de verbinding met formule 2 in de verbinding met formule 3.Another process for the preparation of the compounds of formula 1, wherein Z is the β-hydroxymethylene group, uses the same 17a-hydroxy-17p-carboxylic acid starting materials of formula 2 as used in the previously described synthetic scheme, but the formation of the 17P-COOR group before instead of the introduction of the 17a-OCOOR2 substituent instead. Substantially the same non-steroidal reagents, reaction conditions, etc. as previously described are used for the introduction of each group. Thus, the starting material of formula 2 is first reacted with MOH or MOR to form the corresponding intermediate of formula 5 of the formula sheet, wherein R 3, R 4, R 5 and M and the dotted line in ring A have the aforementioned meanings, which are then allowed to reacting with RnW, wherein R, and W have the aforementioned meanings, to form the corresponding 17β-carboxylate of formula 6 of the formula sheet, wherein Rn, R3, R4, Rs and the dotted line in A have the aforementioned meanings, that one in turn, reacts with R2OCOCI or R2OCOBr, wherein R2 has the aforementioned meanings, to form the corresponding 17a carbonate of formula 1. The various parameters of the process for the conversion of the compound of formula 2 into the compound of formula 5 are the same as previously described with respect to the conversion of the compound of formula 3 to compound 25 of formula 4. Similarly, the pa rameters of the process for the conversion of the compound of formula 5 into the compound of formula 6 in parallel with the previously described parameters relating to the conversion of the compound of formula 4 into the compound of formula 1. Furthermore, the parameters for the conversion of the compound of formula 6 in the compound of formula 1 is essentially the same as that for the conversion of the compound of formula 2 into the compound of formula 3.

30 Een andere mogelijke werkwijze voor de bereiding van de verbindingen der uitvinding met formule 1, waarin Z de β-hydroxymethyleengroep is, maakt gebruik van de 17p-carbonzuur 17a-carbonaat-tussenproducten met formule 3. Volgens deze werkwijze wordt een tussenproduct met formule 3 achtereenvolgens behandeld met eerst een mild acylchloride-vormend middel, bijvoorbeeld diethylchloorfosfaat of oxalylchloride ter vorming van het overeenkomstige nieuwe zuurchloride met formule 8, waarin R2, Ra, 1¾. 35 Rs en de stippellijn in ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, en vervolgens met R.,OM', waarin R1 de eerdergenoemde betekenissen bezit en M' een waterstofatoom of M (met de eerdergenoemde betekenis) is, in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld CHCI3, THF, acetonitril of DMF, bij een temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het oplosmiddel gedurende 1 tot 6 uren ter vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 1. Bij toepassing van een verbinding met formule R.,OM' waarin M' waterstof 40 is, is een zuur-bindend middel zoals triethylamine bij voorkeur aanwezig in het reactiesysteem. De twee trappen van deze werkwijze kunnen zeer gemakkelijk uitgevoerd worden in hetzelfde oplosmiddel zonder isoleren van het zuurchloride met formule 8, dat in de eerste trap gevormd wordt.Another possible process for the preparation of the compounds of the invention of formula 1, wherein Z is the β-hydroxymethylene group, uses the 17β-carboxylic acid 17a-carbonate intermediates of formula 3. According to this process, an intermediate of formula 3 successively treated with first a mild acyl chloride forming agent, for example diethyl chlorophosphate or oxalyl chloride to form the corresponding new acid chloride of formula 8 wherein R2, Ra, 1,. Rs and the dotted line in ring A have the aforementioned meanings, and then with R., OM ', wherein R1 has the aforementioned meanings and M' is a hydrogen atom or M (with the aforementioned meaning), in an inert solvent, for example CHCl3 , THF, acetonitrile or DMF, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent for 1 to 6 hours to form the corresponding compound of formula 1. When using a compound of formula R., OM 'wherein M' hydrogen is 40, an acid binding agent such as triethylamine is preferably present in the reaction system. The two steps of this process can be very easily carried out in the same solvent without isolation of the acid chloride of formula 8 formed in the first step.

Een andere voordelige werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, waarin Z de β-hydroxymethyleengroep is, maakt gebruik van 17a-hydroxy-17p-carboxylaten met formule 6. Volgens deze 45 werkwijze laat men een tussenproduct met formule 6 reageren met fosgeen in een geschikt organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen, benzeen, CH2CI2 of acetonitril, bij een lage temperatuur van -20°C tot kamertemperatuur, bijvoorbeeld bij 0°C, gedurende ongeveer 2 uren (of tot de reactie voltooid is). Door indampen ter verwijdering van oplosmiddel en overmaat fosgeen verkrijgt men het gewenste nieuwe 17a-chloorcarbonyloxy-17p-carboxylaat-tussenproduct met formule 7 van het formuleblad, waarin R1t R3, R4, 50 R5 en de stippellijn in A de eerdergenoemde betekenissen bezitten. Men laat het tussenproduct met formule 7 dan reageren met een verbinding met formule R2OM', waarin R2 en M' de eerdergenoemde betekenissen bezitten, in een inert oplosmiddel, bij voorkeur in aanwezigheid van een zuurbindend middel, zoals triethylamine, ter vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 1. Wanneer R2OM' een alcohol met de formule R2OH is, wordt de reactie uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als de reactie voor de 55 omzetting van de verbinding met formule 2 in de verbinding met formule 3. Wanneer anderzijds een verbinding met formule R2OM wordt toegepast, zijn de reacties als beschreven voor de omzetting van de verbinding met formule 8 in de verbinding met formule 1.Another advantageous process for the preparation of the compounds of formula 1, wherein Z is the β-hydroxymethylene group, uses 17a-hydroxy-17β-carboxylates of formula 6. According to this process, an intermediate of formula 6 is reacted with phosgene in a suitable organic solvent, for example toluene, benzene, CH2CI2 or acetonitrile, at a low temperature of -20 ° C to room temperature, for example at 0 ° C, for about 2 hours (or until the reaction is complete). By evaporation to remove solvent and excess phosgene, the desired new 17a-chlorocarbonyloxy-17β-carboxylate intermediate of formula 7 of the formula sheet is obtained, wherein R 1, R 3, R 4, 50 R 5 and the dotted line in A have the aforementioned meanings. The intermediate of formula 7 is then reacted with a compound of formula R2OM ', wherein R2 and M' have the aforementioned meanings, in an inert solvent, preferably in the presence of an acid binding agent, such as triethylamine, to form the corresponding compound of formula 1. When R2OM 'is an alcohol of formula R2OH, the reaction is carried out under the same conditions as the reaction for the conversion of the compound of formula 2 to the compound of formula 3. On the other hand, when a compound of formula R2OM is The reactions are as described for the conversion of the compound of formula 8 to the compound of formula 1.

192343 18192343 18

Als een variant op de hierboven beschreven werkwijze kan men een 17a-hydroxy-17p-carbonzuur met formule 2 laten reageren met fosgeen op de eerderbeschreven wijze ter vorming van het 17a-chloorcarbonyloxy-17p-carbonzuur-tussenproduct met formule 10 van het formuleblad, waarin R3, R4, Rs en de stippellijn in de ring A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, dat men vervolgens kan laten 5 reageren met R2OM' op de eerderbeschreven wijze ter vorming van de overeenkomstige veibinding met formule 3. Men kan het nieuwe tussenproduct dan omzetten in een overeenkomstige verbinding met formule 1 zoals eerder is beschreven.As a variant of the method described above, a 17a-hydroxy-17p-carboxylic acid of formula 2 can be reacted with phosgene in the manner previously described to form the 17a-chlorocarbonyloxy-17p-carboxylic acid intermediate of formula 10, wherein R3, R4, Rs and the dotted line in ring A have the aforementioned meanings, which can then be reacted with R2OM 'in the manner previously described to form the corresponding fiber bond of formula 3. The new intermediate can then be converted into a corresponding compound of formula 1 as previously described.

Bij een nog andere werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, waarin Z de β-hydroxymethyleengroep is, wordt gebruik gemaakt van de 17a-hydroxy-17p-carboxylaten met formule 6.Yet another process for the preparation of the compounds of formula 1, wherein Z is the β-hydroxymethylene group, uses the 17a-hydroxy-17β-carboxylates of the formula 6.

10 Volgens deze methode laat men een tussenproduct met formule 6 reageren met een overmaat van een carbonaat met de formule R20C(=0)0R2 (dat op geschikte wijze bereid kan worden door reactie van fosgeen met 2 equivalenten R20H) in aanwezigheid van een zure katalysator ter vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 1. Afhankelijk van de aard van de groep R2 kan de verbinding R20C(=0)0R2 eveneens dienen als oplosmiddel bij het kookpunt van het carbonaat-reagens of bij het 15 kookpunt van de overeenkomstige R20H-verbinding (die aldus op geschikte wijze verwijderd kan worden uit het reactiemengsel, waardoor de reactie wordt voortgezet tot deze volledig is), of kunnen de reagentia gecombineerd worden in een geschikt inert organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld een aromatische verbinding zoals benzeen of tolueen of een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan of chloroform).According to this method, an intermediate of formula 6 is reacted with an excess of a carbonate of the formula R20C (= O) 0R2 (which can be conveniently prepared by reacting phosgene with 2 equivalents of R20H) in the presence of an acid catalyst to form the corresponding compound of formula 1. Depending on the nature of the group R2, the compound R20C (= O) OR2 may also serve as a solvent at the boiling point of the carbonate reagent or at the boiling point of the corresponding R20H compound (which can thus be conveniently removed from the reaction mixture, allowing the reaction to continue until complete), or the reagents can be combined in a suitable inert organic solvent (e.g. an aromatic compound such as benzene or toluene or a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform).

Andere methoden voor de bereiding van bepaalde verbindingen met formule 1 zullen duidelijk zijn voor 20 deskundigen. Bijvoorbeeld kan een verbinding met formule 1, waarin R1 of R2 een halogeen-gesubstitueerde groep is, onderworpen worden aan een halogeen-uitwisselingsreactie ter vervanging van het halogeen door een verschillend halogeen overeenkomstig de volgorde van de reactiviteit (CI<Br<l). Bijvoorbeeld zal de reactie van een chlooralkyl-17p-carboxylaat met de formule 1 met een alkalimetaaliodide, bijvoorbeeld natriumiodide, het overeenkomstige joodalkyl 17p-carboxylaat leveren. Op soortgelijke wijze kan men een 25 bromidezout (bijvoorbeeld lithiumbromide) laten reageren met een chlooralkyl-17p-carboxylaat ter vorming van het overeenkomstige broomalkyl-17p-carboxylaat. Een geschikt oplosmiddel voor de reactie kan gekozen worden uit de groep van hexamethylfosforamide, aceton, ethanol, methylethylketon, dimethyla-ceetamide, dimethylformamide en acetonitril.Other methods of preparing certain compounds of formula 1 will be apparent to those skilled in the art. For example, a compound of formula 1, wherein R 1 or R 2 is a halogen-substituted group, may be subjected to a halogen exchange reaction to replace the halogen with a different halogen according to the order of the reactivity (CI <Br <1). For example, the reaction of a chloroalkyl-17β-carboxylate of the formula 1 with an alkali metal iodide, for example sodium iodide, will yield the corresponding iodoalkyl-17β-carboxylate. Likewise, a bromide salt (eg, lithium bromide) can be reacted with a chloroalkyl-17β carboxylate to form the corresponding bromoalkyl-17β carboxylate. A suitable solvent for the reaction can be selected from the group of hexamethylphosphoramide, acetone, ethanol, methyl ethyl ketone, dimethyl acetamide, dimethylformamide and acetonitrile.

Op soortgelijke wijze kan een halogeen-uitwisselingsreactie gebaseerd op relatieve oplosbaarheden 30 toegepast worden om een chlooralkyl-17p-carboxylaat of een joodalkyl-17p-carboxylaat met formule 1 om te zetten in de overeenkomstige fluoralkylverbinding. Zilverfluoride kan toegepast worden bij deze reactie, die uitgevoerd wordt in een geschikt organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld acetonitril, en is in het bijzonder geschikt voor de bereiding van de verbindingen, waarin R, een fluormethyl- of fluorethylgroep is.Similarly, a halogen exchange reaction based on relative solubilities can be used to convert a chloroalkyl-17β carboxylate or an iodoalkyl-17β carboxylate of formula 1 to the corresponding fluoroalkyl compound. Silver fluoride can be used in this reaction, which is carried out in a suitable organic solvent, for example acetonitrile, and is particularly suitable for the preparation of the compounds, wherein R 1 is a fluoromethyl or fluoroethyl group.

De 21-hydroxypregnenolonen, waaruit de steroïdale uitgangsmaterialen met formule 2 worden bereid, zijn 35 bekend of kunnen volgens bekende methoden bereid worden. Op soortgelijke wijze zijn de niet-steroïdale uitgangsmaterialen die bij de verschillende eerder beschreven werkwijzen toegepast worden, bekend en verkrijgbaar of kunnen bereid worden volgens bekende chemische methoden.The 21-hydroxypregnenolones from which the steroidal starting materials of the formula II are prepared are known or can be prepared by known methods. Similarly, the non-steroidal starting materials used in the various methods previously described are known and obtainable or can be prepared by known chemical methods.

Tevens kan men een uitgangsmateriaal met formule 2 laten reageren met een verbinding met de formule R2OCOCI of R2OCOBr, waarin R2 de eerder genoemde betekenissen bezit, ter vorming van een tussen-40 verbinding met formule 11 van het formuleblad, waarin R2, R3, R4, R5 en de stippellijn in A de eerdergenoemde betekenissen bezitten, die omgezet kan worden in het overeenkomstige tussenproduct met formule 3 door gedeeltelijke hydrolyse met of zonder isolering van de verbinding met formule 11. Deze reactie van een uitgangsmateriaal met formule 2 met R2OCOCI of R2OCOBr kan uitgevoerd worden onder dezelfde omstandigheden als de reactie van de verbinding met formule 2 met R2OCOCI of R2OCOBr zoals 45 eerder beschreven, met uitzondering, dat het R2OCOCI of R2OCOBr toegepast wordt in een hoeveelheid van 2 mol of meer per mol van de verbinding met formule 2. De partiële hydrolyse van de verkregen verbinding met formule 11 kan uitgevoerd worden in een inert oplosmiddel in aanwezigheid van een katalysator. Voorbeelden van geschikte katalysatoren zijn tertiaire alkylaminen zoals triethylamine en trimethylamine, aromatische aminen zoals pyridine, 4,4-dimethylaminopyridine en chinoline, secundaire 50 alkylaminen zoals diethylamine en dimethylamine, en anorganische basen zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde en kaliumbicarbonaat. Bij voorkeur worden pyridine en kaliumbicarbonaat toegepast. Voorbeelden van geschikte inerte oplosmiddelen voor de hydrolyse zijn water, ethanol, methanol, dimethyl-ether, diethylether, dimethoxyethaan, dioxaan, tetrahydrofuran, dichloormethaan, chloroform, pyridine, triethylamine of een mengsel van twee of meer van de eerdergenoemde oplosmiddelen. De reactie wordt 55 gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot 100°C, bij voorkeur van kamertemperatuur tot 50°C, gedurende 1 tot 48 uren, bij voorkeur 2 tot 5 uren.Also, a starting material of formula 2 can be reacted with a compound of formula R2OCOCI or R2OCOBr, wherein R2 has the aforementioned meanings, to form an intermediate compound of formula 11 of the formula sheet, wherein R2, R3, R4, R5 and the dotted line in A have the aforementioned meanings, which can be converted to the corresponding intermediate of formula 3 by partial hydrolysis with or without isolation of the compound of formula 11. This reaction of a starting material of formula 2 with R2OCOCI or R2OCOBr can be carried out under the same conditions as the reaction of the compound of formula 2 with R2OCOCI or R2OCOBr as previously described, except that the R2OCOCI or R2OCOBr is used in an amount of 2 moles or more per mole of the compound of formula 2. The partial hydrolysis of the obtained compound of formula 11 can be carried out in an inert solvent in the presence of a catal ysator. Examples of suitable catalysts are tertiary alkylamines such as triethylamine and trimethylamine, aromatic amines such as pyridine, 4,4-dimethylaminopyridine and quinoline, secondary alkyl amines such as diethylamine and dimethylamine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium bicarbonate. Pyridine and potassium bicarbonate are preferably used. Examples of suitable inert solvents for the hydrolysis are water, ethanol, methanol, dimethyl ether, diethyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, pyridine, triethylamine or a mixture of two or more of the aforementioned solvents. The reaction is usually carried out at a temperature from 0 to 100 ° C, preferably from room temperature to 50 ° C, for 1 to 48 hours, preferably 2 to 5 hours.

19 19234319 192343

De uitvinding heeft tevens betrekking op nieuwe verbindingen met formule 9 van het formuleblad, waarin R1t R2, R3, R4i R5, en de stippellijn in ring A dezelfde betekenissen bezitten als met betrekking tot formule 1. De 11-ketoverbindingen met formule 9 kunnen bereid worden volgens de eerderbeschreven methode voor de bereiding van de overeenkomstige 11 β-hydroxyverbindingen met formule 1. Bijvoorbeeld laat men 5 een uitgangsmateriaal overeenkomende met formule 2, doch met een 11-ketogroep, reageren met R2OCOCI of R2OCOBr ter vorming van het overeenkomstige nieuwe tussenproduct overeenkomende met formule 3, doch met een 11-ketogroep. Dit tussenproduct wordt vervolgens omgezet in het metaalzout, dat overeenkomt met formule 4 met uitzondering van de aanwezigheid van een 11-ketogroep in plaats van een 11 β-hydroxygroep en men laat het metaalzout dan reageren met R1W ter vorming van de overeenkomstige 10 verbinding met formule 9. Alle reactieomstandigheden zijn zoals eerderbeschreven met betrekking tot de overeenkomstige methoden voor de bereiding van de overeenkomstige verbindingen met formule 1.The invention also relates to new compounds of formula 9 of the formula sheet, wherein R 1, R 2, R 3, R 4 R 5, and the dotted line in ring A have the same meanings as with regard to formula 1. The 11-keto compounds of formula 9 can be prepared according to the previously described method for the preparation of the corresponding 11β-hydroxy compounds of formula 1. For example, a starting material corresponding to formula 2, but having an 11-keto group, is reacted with R2OCOCI or R2OCOBr to form the corresponding new intermediate corresponding to formula 3, but with an 11-keto group. This intermediate is then converted into the metal salt, which corresponds to formula 4 except for the presence of an 11-keto group instead of an 11β-hydroxy group, and the metal salt is then reacted with R1W to form the corresponding compound of formula 9. All reaction conditions are as previously described with respect to the corresponding methods for the preparation of the corresponding compounds of formula 1.

Voorts zijn alle eerderbeschreven alternatieve methoden voor de bereiding van verbindingen met formule 1 eveneens toe te passen voor de bereiding van de verbindingen met formule 9 door de toegepaste overeenkomstige 11 β-hydroxysteroïden te vervangen door het 11-oxo-uitgangsmateriaal, bijvoorbeeld door 15 vervanging van de 11 -hydroxylgroep in formules 5, 6, 7,8,10 en 11 door een 11 -oxogroep en anderzijds tewerk gaande zoals eerder beschreven voor de reacties (2) -»(5) (6) -> (1); (3) -> (8) (1); (6) (7) (1); (2) -» (10) -» (1); (6) -» (1), enzovoort.Furthermore, all of the previously described alternative methods for the preparation of compounds of formula 1 can also be used for the preparation of the compounds of formula 9 by replacing the corresponding 11 β-hydroxysteroids used with the 11-oxo starting material, for example by replacing the 11-hydroxyl group in formulas 5, 6, 7,8,10 and 11 through an 11-oxo group and on the other proceeding as previously described for reactions (2) - (5) (6) -> (1); (3) -> (8) (1); (6) (7) (1); (2) - »(10) -» (1); (6) - »(1), and so on.

Tevens kunnen de verbindingen met formule 9 bereid worden door reactie van de overeenkomstige verbindingen met formule 3 met een oxidatiemiddel. De oxidatie van een verbinding met formule 3 ter 20 vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 9 wordt gewoonlijk uitgevoerd door toepassing van een oxidatiemiddel in een geschikt oplosmiddel. Het oplosmiddel kan een willekeurig gebruikelijk oplosmiddel zijn, bijvoorbeeld water, een organisch zuur, bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, trifluorazijnzuur, een alcohol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld chloroform of dichloormethaan. Het oxidatiemiddel kan tevens elk willekeurig gebruikelijk middel zijn, dat in staat is om 25 een hydroxylgroep te oxideren tot een carbonylgroep, bijvoorbeeld pyridiniumchloorchromaat, chroomtrioxide in pyridine, waterstofperoxide, dichroomzuur, dichromaten (bijvoorbeeld natriumdichromaat, kaliumdichro-maat), pemnangaanzuur, permanganaten (bijvoorbeeld natriumpermanganaat en kaliumpermanganaat). Het oxidatiemiddel wordt gewoonlijk toegepast in een hoeveelheid van 1 mol of meer, bij voorkeur 1 tot 3 mol per mol van de verbinding met formule 3. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van 0 30 tot 40°C, bij voorkeur kamertemperatuur, gedurende 6 tot 30 uren.Also, the compounds of formula 9 can be prepared by reacting the corresponding compounds of formula 3 with an oxidizing agent. The oxidation of a compound of formula 3 to form the corresponding compound of formula 9 is usually carried out using an oxidizing agent in a suitable solvent. The solvent can be any conventional solvent, for example water, an organic acid, for example formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, an alcohol, for example methanol or ethanol, a halogenated hydrocarbon, for example chloroform or dichloromethane. The oxidizing agent may also be any conventional agent capable of oxidizing a hydroxyl group to a carbonyl group, for example pyridinium chlorochromate, chromium trioxide in pyridine, hydrogen peroxide, dichromic acid, dichromates (eg sodium dichromate, potassium dichromate), pemnanganoic acid (permanganates) sodium permanganate and potassium permanganate). The oxidizing agent is usually used in an amount of 1 mole or more, preferably 1 to 3 moles per mole of the compound of formula 3. The reaction is usually carried out at a temperature of 0 to 40 ° C, preferably room temperature, for 6 to 30 hours.

De nieuwe verbindingen met formule 9 zijn bruikbaar als steroïdale ontstekingswerende middelen en tevens voorlopers in vivo of in vitro van de overeenkomstige 11 β-hydroxyverbindingen. Aldus kunnen de verbindingen met formule 9 in vitro gereduceerd worden onder vorming van de overeenkomstige verbindingen met formule 1 onder toepassing van een reductiemiddel, waarvan bekend is dat het in staat is de 35 11-oxogroep te reduceren tot een 11 β-hydroxylgroep zonder wijziging van de rest van het steroïdale uitgangsmateriaal. Bijvoorbeeld is een microbiologische reductie voordelig voor de uitvoering van de gewenste omzetting, hoewel een chemische reductie eveneens mogelijk is. Voorts kunnen de verbindingen met formule 9 in de gebruikelijke doseringsvormen gebracht worden, bijvoorbeeld retentie-enema’s, voor de behandeling van aandoeningen zoals colitis ulcerosa. Bij dergelijke vormen wordt aangenomen, dat de 40 verbindingen met formule 9 microbiologisch gereduceerd worden door bacteriën in het lichaam (bijvoorbeeld in de colon) tot de zeer actieve 11 β-hydroxysteroïden, die de gewenste ontstekingswerende werking veroorzaken.The new compounds of formula 9 are useful as steroidal anti-inflammatory agents and also precursors in vivo or in vitro of the corresponding 11 β-hydroxy compounds. Thus, the compounds of formula 9 can be reduced in vitro to form the corresponding compounds of formula 1 using a reducing agent, which is known to be able to reduce the 11-oxo group to an 11β-hydroxyl group without alteration of the rest of the steroidal starting material. For example, a microbiological reduction is advantageous for carrying out the desired conversion, although a chemical reduction is also possible. Furthermore, the compounds of formula 9 can be brought in the usual dosage forms, for example retention enemas, for the treatment of conditions such as ulcerative colitis. In such forms, it is believed that the 40 compounds of formula 9 are microbiologically reduced by bacteria in the body (for example, in the colon) to the highly active 11β-hydroxysteroids, which cause the desired anti-inflammatory activity.

De voorkeursverbindingen met formule 9 zijn de voorlopers van de voorkeursverbindingen met formule 1, waarin Z de β-hydroxymethyleengroep is, namelijk de overeenkomstige 11-ketoverbindingen met formule 9. 45 Een bijzondere voorkeursgroep van verbindingen met formule 9 zijn degene, waarin R1 en R2 gedefinieerd zijn zoals met betrekking tot formule 1 en de overige structurele veranderingen identiek zijn aan die van cortison (dat wil zeggen dat R3, R4 en R5 elk een waterstofatoom zijn en de 1,2-binding verzadigd is), van prednison (dat wil zeggen, dat R3, R4 en R5 elk een waterstofatoom zijn en de 1,2-binding onverzadigd is) of van de 6a- en/of 9a-fluor en de 16a- of ^-methylverbindingen daarvan.The preferred compounds of formula 9 are the precursors of the preferred compounds of formula 1, wherein Z is the β-hydroxymethylene group, namely the corresponding 11-keto compounds of formula 9. 45 A particularly preferred group of compounds of formula 9 are those wherein R1 and R2 are defined as with regard to formula 1 and the other structural changes are identical to those of cortisone (i.e., R3, R4 and R5 are each a hydrogen atom and the 1,2 bond is saturated), of prednisone (i.e., that R3, R4 and R5 are each a hydrogen atom and the 1,2-bond is unsaturated or of the 6a and / or 9a fluorine and the 16a or 1methyl compounds thereof.

50 De verbindingen met formule 1 kunnen gecombineerd worden met geschikte niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare dragers ter bereiding van farmaceutische preparaten voor toepassing bij de behandeling van plaatselijke of anders gelokaliseerde ontstekingen. Vanzelfsprekend zijn de verbindingen volgens de uitvinding in verband met hun gebrek aan systemische werkzaamheid niet bedoeld voor de behandeling van toestanden, waarvoor systemische adrenocorticale therapie voorgeschreven wordt, bijvoorbeeld adrenocorti-55 cale insufficiënte. Als voorbeelden van ontstekingsverschijnselen, die behandeld kunnen worden met farmaceutische preparaten, die ten minste één verbinding volgens de uitvinding en één of meer farmaceutische dragers bevatten, kunnen genoemd worden dermatologische aandoeningen zoals atopische 192343 20 dermatitis, acne, psoriasis of contact-dermatitis, allergische toestanden zoals bronchiale asthma, ofthalmi-sche en otische aandoeningen met inbegrip van acute en chronische allergische en ontstekingsreacties, ademhalingsaandoeningen, met zweervorming gepaard gaande colitis en anorectale ontsteking, pruritus en pijn gepaard gaande met hemorroïden, proctitis, cryptitis, kloven, postoperatieve pijn en pruritus ani.The compounds of formula 1 can be combined with suitable non-toxic pharmaceutically acceptable carriers to prepare pharmaceutical compositions for use in the treatment of topical or otherwise localized inflammations. Obviously, because of their lack of systemic activity, the compounds of the invention are not intended for the treatment of conditions for which systemic adrenocortical therapy is prescribed, for example, adrenocortic 55 insufficiency. As examples of inflammatory symptoms which can be treated with pharmaceutical preparations containing at least one compound of the invention and one or more pharmaceutical carriers, mention can be made of dermatological conditions such as atopic 192343 dermatitis, acne, psoriasis or contact dermatitis, allergic states such as bronchial asthma, ophthalmic and otic disorders including acute and chronic allergic and inflammatory reactions, respiratory disorders, ulcerative colitis and anorectal inflammation, pruritus and pain associated with hemorrhoids, proctitis, cryptitis, fissures, postoperative pain and pruritus ani .

5 Dergelijke preparaten kunnen tevens plaatselijk toegepast worden als profylactische maatregel tegen de ontsteking en weefselafstoting, die optreden bij transplantaties.Such formulations may also be used topically as a prophylactic measure against the inflammation and tissue rejection associated with transplants.

Vanzelfsprekend zal de keuze van de drager(s) en de doseringsvormen afhangen van de omstandigheden, waarin het preparaat toegediend moet worden.Of course, the choice of the carrier (s) and the dosage forms will depend on the conditions in which the composition is to be administered.

Voorbeelden van verschillende typen van preparaten voor plaatselijke toediening zijn zalven, lotions, 10 crèmes, poeders, druppels (bijvoorbeeld oog- of oordruppels), spray’s (bijvoorbeeld voor de neus of keel), suppositoria, retentie-enemas, kauwbare of zuigtabletten of pillen (bijvoorbeeld voor de behandeling van aphtheuze zweren) en aerosolen. Zalven en crèmes kunnen bijvoorbeeld bereid worden met een waterige of olieachtige basis met toevoeging van geschikte verdikkings- en/of geleringsmiddelen en/of glycolen. Een dergelijke basis kan derhalve bijvoorbeeld water en/of een olie zoals vloeibare paraffine of een plantaardige 15 olie zoals aardnotenolie of ricinusolie of een glycol-oplosmiddel zoals propyleenglycol of 1,3-butaandiol bevatten. Verdikkingsmiddelen, die afhankelijk van de aard van de basis toegepast kunnen worden, zijn zachte paraffinen, aluminiumstearaat, ketostearylalcohol, polyethyleenglycolen, wolvet, gehydrogeneerde lanoline en bijenwas en/of glycerylmonostearaat en/of niet-ionische emulgatoren.Examples of different types of preparations for topical application are ointments, lotions, creams, powders, drops (eg eye or ear drops), sprays (eg for the nose or throat), suppositories, retention enemas, chewable or lozenges or pills ( for example for the treatment of aphthous ulcers) and aerosols. For example, ointments and creams can be prepared with an aqueous or oily base with the addition of suitable thickening and / or gelling agents and / or glycols. Thus, such a base may contain, for example, water and / or an oil such as liquid paraffin or a vegetable oil such as groundnut oil or castor oil or a glycol solvent such as propylene glycol or 1,3-butanediol. Thickeners which can be used depending on the nature of the base are soft paraffins, aluminum stearate, ketostearyl alcohol, polyethylene glycols, wool grease, hydrogenated lanolin and beeswax and / or glyceryl monostearate and / or nonionic emulsifiers.

De oplosbaarheid van het steroïde in de zalf of crème kan verhoogd worden door opname van een 20 aromatische alcohol, zoals benzylalcohol, fenylethylalcohol of fenoxyethylalcohol.The solubility of the steroid in the ointment or cream can be increased by incorporating an aromatic alcohol, such as benzyl alcohol, phenylethyl alcohol or phenoxyethyl alcohol.

Lotions kunnen bereid worden met een waterige of olie-achtige basis en zullen in het algemeen tevens één of meer emulgatoren, dispergeermiddelen, suspendeermiddelen, verdikkingsmiddelen, oplosmiddelen, kleurstoffen en parfums bevatten. Poeders kunnen gevormd worden met behulp van elke geschikte poederbasis, bijvoorbeeld talk, lactose of zetmeel. Druppels kunnen bereid worden met een waterige basis, 25 die tevens één of meer dispergeermiddelen, suspendeermiddelen of oplossende middelen, enzovoorts bevat. Spray-samenstellingen kunnen bijvoorbeeld bereid worden als aerosolen met behulp van een geschikte drijfstof, bijvoorbeeld dichloordifluormethaan of trichloorfluormethaan.Lotions can be prepared with an aqueous or oily base and will generally also contain one or more emulsifiers, dispersants, suspending agents, thickeners, solvents, dyes and perfumes. Powders can be formed using any suitable powder base, for example, talc, lactose or starch. Drops can be prepared with an aqueous base, which also contains one or more dispersants, suspending or solubilizing agents, etc. For example, spray compositions can be prepared as aerosols using a suitable propellant, for example, dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane.

De hoeveelheid werkzaam bestanddeel in de preparaten volgens de uitvinding zal afhangen van de toegepaste verbinding, het type preparaat en de aandoening, waarvoor het preparaat toegediend wordt. Het 30 preparaat zal gewoonlijk 0,0001 tot 5,0 gew.% van de verbinding met formule 1 bevatten. Plaatselijk aan te brengen preparaten zullen in het algemeen 0,0001 tot 2,5 gew.%, bij voorkeur 0,01 tot 0,5% bevatten en eenmaal per dag of naar behoefte toegediend worden. Tevens kunnen de verbindingen volgens de uitvinding in het algemeen opgenomen worden in plaatselijke en andere lokale preparaten, die in hoofdzaak bereid worden als dergelijke verkrijgbare types van preparaten, die bekende glucocorticosteroïden bevatten, 35 met ongeveer dezelfde (of bij de meest actieve verbindingen volgens de uitvinding in verhoudingsgewijs geringere) doseringen als bekende zeer actieve middelen, zoals methylprednisolon-acetaat en beclomethason-dipropionaat of in aanzienlijk lagere doseringen in vergelijking met minder actieve bekende middelen zoals hydrocortison.The amount of active ingredient in the compositions of the invention will depend on the compound used, the type of composition and the condition for which the composition is administered. The composition will usually contain from 0.0001 to 5.0% by weight of the compound of formula 1. Topical preparations will generally contain 0.0001 to 2.5% by weight, preferably 0.01 to 0.5%, and administered once a day or as needed. Also, the compounds of the invention may generally be incorporated into topical and other topical formulations, which are prepared essentially as such types of formulations available, containing known glucocorticosteroids, with approximately the same (or the most active compounds of the invention in relatively smaller dosages as known highly active agents such as methylprednisolone acetate and beclomethasone dipropionate or in considerably lower dosages compared to less active known agents such as hydrocortisone.

Bijvoorbeeld kan een inhaleringspreparaat voor toepassing bij de behandeling van asthma bereid worden 40 in de vorm van een aerosool-eenheid, die afgemeten doses levert en een verbinding volgens de uitvinding zoals chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p*carboxylaat bevat, volgens bekende farmaceutische methoden. Een dergelijke aerosool-eenheid kan een microkristallijne suspensie van de genoemde verbinding in geschikte drijfmiddelen, bijvoorbeeld trichloorfluormethaan en dichloordifluormethaan met oliezuur of een ander geschikt dispergeermiddel bevatten. Elke eenheid bevat bijvoorbeeld 10 mg 45 van het werkzame bestanddeel, waarvan ongeveer 50 microgram per keer wordt afgegeven. Bij toepassing van één van de meer actieve verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy-l 6amethylandrosta-1,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat, bevat elke eenheid bijvoorbeeld 1 mg van het werkzame bestanddeel en wordt per keer ongeveer 5 microgram afgegeven.For example, an inhalation formulation for use in the treatment of asthma can be prepared in the form of an aerosol unit providing metered doses and a compound of the invention such as chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-en-3- on-17p * carboxylate, according to known pharmaceutical methods. Such an aerosol unit may contain a microcrystalline suspension of said compound in suitable propellants, for example trichlorofluoromethane and dichlorodifluoromethane with oleic acid or other suitable dispersant. For example, each unit contains 10 mg 45 of the active ingredient, from which about 50 micrograms are released at a time. When using one of the more active compounds of the invention, for example, chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11β-hydroxy-16 amethylandrosta-1,4-diene-3-one-17p-carboxylate, each unit contains, for example, 1 mg of the active ingredient and releases about 5 micrograms at a time.

50 Een ander voorbeeld van een farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding is een schuim, dat geschikt is voor de behandeling van een groot aantal anorectale ontstekingen en anaal of perianaal kan worden aangebracht, en dat 0,1% van een verbinding met formule 1 zoals chloormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat en 1% van een plaatselijk pijnverdovend middel zoals pra-moxine hydrochloride in een slijmachtig hechtende schuimbasis van propyleenglycol, geëthoxyleerde 55 stearylalcohol, polyoxyethyleen-10-stearylether, cetylalcohol, methylparabeen, propylparabeen, triethanolamine en water met inerte drijfstoffen bevat. Bij toepassing van een meer actieve verbinding volgens de uitvinding wordt in het algemeen minder werkzaam bestanddeel toegepast, bijvoorbeeld 0,05% chloormethyl 21 192343 9<x-fluor-11 β-hydroxy-l 7a-methoxycart)onyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-cartκ)xylaat.Another example of a pharmaceutical composition according to the invention is a foam, which is suitable for the treatment of a large number of anorectal inflammations and which can be applied anally or perianally, and which contains 0.1% of a compound of the formula 1 such as chloromethyl- 17a-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylate and 1% of a topical analgesic such as pra-moxine hydrochloride in a mucilaginous adhesive base of propylene glycol, ethoxylated 55 stearyl alcohol, polyoxyethylene-10-stearyl ether, cetyl alcohol, methyl paraben, propyl paraben, triethanolamine and water with inert propellants. When a more active compound according to the invention is used, generally less active ingredient is used, for example 0.05% chloromethyl 21 192343 9 <x-fluoro-11 β-hydroxy-1a-methoxycart) onyloxy-16a-methylandrosta-1 , 4-diene-3-on-17β-cartκ) xylate.

Een nog ander farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding is een oplossing of suspensie, die geschikt is voor toepassing als retentie-enema, waarvan een enkele dosis bijvoorbeeld 40 mg van een verbinding volgens de uitvinding zoals chloormethyl 17a-ethoxycaibonyloxy-1ip-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p-5 carboxylaat of 20 mg van een meer actieve verbinding volgens de uitvinding zoals chloormethyl 9a-fluor-11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxy-16β-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-ο8Γΐχ^ΐ38ί of chloormethyl 9a-fluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-17a-propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat, tezamen met natriumchloride, polysorbaat 80 en 30-180 cm3 water (dat kort voor het gebruik wordt toegevoegd) bevat. De suspensie kan toegediend worden als een retentie-enema of door continue druppelen verschei-10 dene malen per week bij de behandeling van met zweervorming gepaard gaande colitis.Yet another pharmaceutical composition of the invention is a solution or suspension suitable for use as a retention enema, a single dose of which, for example, 40 mg of a compound of the invention such as chloromethyl 17a-ethoxycaibonyloxy-1ip-hydroxyandrost-4-ene -3-on-17p-5 carboxylate or 20 mg of a more active compound of the invention such as chloromethyl 9a-fluoro-11 β-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy-16β-methylandrosta-1,4-dien-3-one- 17β-ο8Γΐχ ^ ΐ38ί or chloromethyl 9a-fluoro-11 β-hydroxy-l6a-methyl-17a-propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17p-carboxylate, together with sodium chloride, polysorbate 80 and 30-180 cm3 of water (which will be added shortly before use). The suspension can be administered as a retention enema or by continuous drip several times a week in the treatment of ulcerative colitis.

De uitvinding wordt toegelicht door de hierna volgende voorbeelden.The invention is illustrated by the following examples.

Voorbeeld IAExample 1A

Aan een oplossing van hydrocortison (15 g, 0,04 mol) in 120 ml tetrahydrofuran en 30 ml methanol bij 15 kamertemperatuur voegt men een warme (ongeveer 50°C) oplossing van natriummetaperiodaat (25,7 g, 0,12 mol) in 100 ml water toe. Men roert het reactiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur en concentreert dan onder verminderde druk om de tetrahydrofuran en methanol te verwijderen. Men wrijft de vaste stof fijn met 50 ml water, scheidt door filtratie, wat met water en droogt 3 uren in vacuo bij 50°C. Men verkrijgt het product, 11 β.17a-dihydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carbonzuur (dat wil zeggen cortieenzuur) met een 20 smeltpunt van 231-234°C in een opbrengst van ongeveer 96% (13,76 g). Het product bezit de formule 12 van het formuleblad.To a solution of hydrocortisone (15 g, 0.04 mol) in 120 ml of tetrahydrofuran and 30 ml of methanol at room temperature, a warm (about 50 ° C) solution of sodium metaperiodate (25.7 g, 0.12 mol) is added Add 100 ml of water. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated under reduced pressure to remove the tetrahydrofuran and methanol. The solid is triturated with 50 ml of water, separated by filtration, some with water and dried in vacuo at 50 ° C for 3 hours. The product, 11β.17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylic acid (ie, cortienic acid), melting point 231-234 ° C, is obtained in a yield of about 96% (13.76 g). The product has the formula 12 of the formula sheet.

Voorbeeld IBExample IB

Aan een koude oplossing van 11β, 17a-dihydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carbonzuur (5% gew./vol., 1 mol) 25 en triethylamine (4 mol) in dichloormethaan voegt men een 50%’s (gew/vol) oplossing van methylchloorfor-miaat (3,9 mol) in dichloormethaan toe. Men laat het reactiemengsel gedurende 2 uren opwarmen tot kamertemperatuur. Men verwijdert het gevormde neerslag van triethylamine-hydrochloride door filtreren en wast het filtraat achtereenvolgens met 3%’s natriumbicarbonaat, verdunt (1%) zoutzuur en water. Men scheidt de organische laag af, droogt met behulp van magnesiumsulfaat en filtreert. Men concentreert het 30 filtraat onder vacuüm tot een schuim. Men gebruikt het schuim in de volgende trap (bijvoorbeeld het hiernavolgende voorbeeld II) of onderwerpt het aan chromatografie en kristallisatie voor analyse. Het product 11 β-hydroxy-l 7α-methoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17β-carbonzuur smelt bij 198-204°C na chromatografie en kristallisatie. IR (KBr) 3000-2800 (C;H), 1750, 1735, 1720 (C=0), 1650, 1640 (C=C-C=0) cm'1. Het product kan weergegeven worden door formule 13 van het formuleblad.To a cold solution of 11β, 17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylic acid (5% w / v, 1 mol) and triethylamine (4 mol) in dichloromethane is added 50% (w / v) solution of methyl chloroformate (3.9 mol) in dichloromethane. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature for 2 hours. The formed precipitate of triethylamine hydrochloride is removed by filtration and the filtrate is washed successively with 3% sodium bicarbonate, dilute (1%) hydrochloric acid and water. The organic layer is separated, dried with magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under vacuum to a foam. The foam is used in the next step (for example, the following Example II) or subjected to chromatography and crystallization for analysis. The product 11 β-hydroxy-1 7α-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylic acid melts at 198-204 ° C after chromatography and crystallization. IR (KBr) 3000-2800 (C; H), 1750, 1735, 1720 (C = 0), 1650, 1640 (C = C-C = 0) cm -1. The product can be represented by formula 13 of the formula sheet.

35 Bij vervanging van het toegepaste methylchloorformiaat door een equivalente hoeveelheid ethylchloorfor-miaat en herhaling van de bovengenoemde werkwijze verkrijgt men 17a-ethoxycarbonyloxy-11 β-hydroxy-androst-4-een-3-on-17β-carbonzuur met een smeltpunt van 192-195°C na chromatografie en kristallisatie.When the methyl chloroformate used is replaced by an equivalent amount of ethyl chloroformate and the above-mentioned process is repeated, 17a-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxy-androst-4-en-3-one-17β-carboxylic acid with a melting point of 192- 195 ° C after chromatography and crystallization.

IR (KBr) 3500 (11β-0;Η), 3000-2800 (C:H), 1740 (C=0), 1630 (C=C-C=0)crn1; nmr (CDCI3 δ 6,4 (I, b, COOH), 5,67 (I, s, C=CH), 4,43 (l.b, CHOH), 4,13, (2, q, J=7,5Hz, OCH^CHa); Analyse berekend voor 40 CaaHaaO/. C, 65,69; H, 7,67. Gevonden: C, 65,76; H, 7,74.IR (KBr) 3500 (11β-0; Η), 3000-2800 (C: H), 1740 (C = 0), 1630 (C = C-C = 0) crn1; nmr (CDCI3 δ 6.4 (I, b, COOH), 5.67 (I, s, C = CH), 4.43 (lb, CHOH), 4.13, (2, q, J = 7, 5Hz, OCH 2 CHa): Analysis calculated for 40 CaaHaaO / C, 65.69, H, 7.67, Found: C, 65.76, H, 7.74.

Op soortgelijke wijze verkrijgt men bij vervanging van het methylchloorformiaat door een equivalente hoeveelheid butylchloorformiaat en herhaling van de beschreven werkwijze 17a-butoxycarbonyloxy-11 β-hydroxyandrost-4-een-3-on-^-carbonzuur. Het eindproduct bezit na kristallisatie uit tetrahydrofuran-hexaan een smeltpunt van 164-166°C.Similarly, replacing the methyl chloroformate with an equivalent amount of butyl chloroformate and repeating the process described, gives 17a-butoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-one-carboxylic acid. The final product, after crystallization from tetrahydrofuran-hexane, has a melting point of 164-166 ° C.

45 Op soortgelijke wijze verkrijgt men door vervanging van het methylchloorformiaat door een equivalente hoeveelheid isopropylchloorformiaat en herhaling van de beschreven werkwijze 11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17β-carbonzuur, dat na kristallisatie uit tetrahydrofuran-hexaan een smeltpunt van 144,5-146,5°C bezit.45 Similarly, by replacing the methyl chloroformate with an equivalent amount of isopropyl chloroformate and repeating the process described, 11-beta-hydroxy-7a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylic acid, which after crystallization from tetrahydrofuran- is obtained. hexane has a melting point of 144.5-146.5 ° C.

50 Voorbeeld IC50 Example IC

Men combineert 11 β-hydroxy-l7a-methoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17p-carbonzuur met een equivalente hoeveelheid 1N natriumhydroxyde in methanol en verdunt de oplossing met diethylether tot 100 maal het oorspronkelijk volume. Men koelt de verkregen suspensie 1 uur. Vervolgens verwijdert men de gevormde kristallen door filtreren, droogt in een exsiccator onder verminderde druk en lost op in hexame-55 thylfosforamide (1% gew/vol). Men combineert een gedeelte van de verkregen oplossing, die 1 mol van het zout, dat wil zeggen natrium 11 β-hydroxy-l 7a-methoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-^-carboxylaat bevat, met 4 mol chloormethyliodide. Men houdt het reactiemengsel 3 uren op kamertemperatuur en verdunt 192343 22 vervolgens met ethylacetaat tot 10 maal het oorspronkelijke volume. Men wast het verdunde reactiemengsel achtereenvolgens met 5%’s natriumthiosulfaat, 3%’s natriumbicarbonaat en water. Men scheidt de organische laag af, droogt met magnesiumsulfaat en filtreert. Men concentreert het filtraat in vacuo tot een schuim. Men zuivert het schuim door kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel (ethylether of tetrahydrofuran/ 5 hexaan). Men verkrijgt aldus chloormethyl-11 p-hydroxy-1 7a-methoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat met een smeltpunt van 171-173°C na kristallisatie. IR (KBr) 3000-2800 (C-H), 1760,1748 (C=0), 1650 (C=C-C=0)cm'1; NMR (CDCI3) δ 5,67 (s, 1, C=CH), 5,82, 5,62 (ABq, J=5Hz, 2, OCF^CI), 4,47 (b, 1, CHOH); Analyse: berekend voor C23H31CIO : C, 60,72; H, 6,87; Cl, 7,79. Gevonden: C, 60,50; H, 7,06; Cl, 7,50. Het product wordt weergegeven door formule 14 van het formuleblad.11 β-Hydroxy-17a-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylic acid is combined with an equivalent amount of 1N sodium hydroxide in methanol and the solution is diluted to 100 times the original volume with diethyl ether. The resulting suspension is cooled for 1 hour. The crystals formed are then removed by filtration, dried in a desiccator under reduced pressure and dissolved in hexamethyl-55-phosphoramide (1% w / v). A portion of the resulting solution, containing 1 mole of the salt, i.e. sodium 11β-hydroxy-1 7a-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-carboxylate, is combined with 4 moles of chloromethyliodide. The reaction mixture is kept at room temperature for 3 hours and then diluted 192343 with 10 times the original volume with ethyl acetate. The diluted reaction mixture is washed successively with 5% sodium thiosulfate, 3% sodium bicarbonate and water. The organic layer is separated, dried with magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo to a foam. The foam is purified by crystallization from a suitable solvent (ethyl ether or tetrahydrofuran / 5 hexane). Chloromethyl-11 p-hydroxy-1 7a-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17β-carboxylate having a melting point of 171-173 ° C is obtained after crystallization. IR (KBr) 3000-2800 (C-H), 1760.1748 (C = O), 1650 (C = C-C = O) cm -1; NMR (CDCl 3) δ 5.67 (s, 1, C = CH), 5.82, 5.62 (ABq, J = 5Hz, 2. OCF 1 Cl), 4.47 (b, 1, CHOH); Analysis: Calculated for C23 H31 ClO: C, 60.72; H, 6.87; Cl, 7.79. Found: C, 60.50; H, 7.06; Cl, 7.50. The product is represented by formula 14 of the formula sheet.

10 Door vervanging van het toegepaste steroïdale zuur door een equivalente hoeveelheid 17a-ethoxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-een-3-on-17f}-carbonzuur en herhaling van de beschreven werkwijze verkrijgt men als tussenproduct natrium 17a-ethoxycarbonyloxy-1ip-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carbonxylaat, en als eindproduct, chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11p-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat met een smeltpunt van 197-200°C na kristallisatie (uit tetrahydrofuran/hexaan); IR (KBr) 15 3600-3200 (0:H), 3000-2800 (C:H), 1763, 1740 (C=0), 1650 (C=C-C=0)cnr1; NMR (CDCI3) δ 5,7 (s, 1, C=CH), 5,81, 5,62 (ABq, J=5Hz, 2, -OCH^CI); Analyse: Berekend voor C^H^CIO^· C, 61,46; H, 7,09. Gevonden: C, 61,58; H, 7,08.By replacing the steroidal acid used with an equivalent amount of 17a-ethoxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-en-3-one-17f} -carboxylic acid and repeating the described process, the intermediate product is sodium 17a-ethoxycarbonyloxy-1ip- hydroxyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylate, and as end product, chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11p-hydroxyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylate, melting point 197-200 ° C after crystallization ( from tetrahydrofuran / hexane); IR (KBr) 15 3600-3200 (0: H), 3000-2800 (C: H), 1763, 1740 (C = 0), 1650 (C = C-C = 0) cnr1; NMR (CDCl3) δ 5.7 (s, 1, C = CH), 5.81, 5.62 (ABq, J = 5Hz, 2.0 -CH2 Cl); Analysis: Calculated for C 4 H 10 C 10 C, 61.46; H, 7.09. Found: C, 61.58; H, 7.08.

Op soortgelijke wijze verkrijgt men bij vervanging van het toegepaste steroïdale zuur door een equivalente hoeveelheid 17a-butoxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandnost-4-een-3-on-17p-carbonzuur en herhaling van 20 de beschreven werkwijze als tussenproduct natrium 17a-butoxycarbonyloxy-1 ip-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat en als eindproduct chloormethyl 17a-n-butoxycarbonyloxy-1ip-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat met een smeltpunt van 98-100°C na kristallisatie (99,5°-102°C uit tetrahydrofuran/hexaan); IR (KBr) 3600-3300 (0;H), 3000-2800 (C-H) 1765 (02C=0), 1735 (OC=0), 1650 (C=C-C=0)cm'1; NMR (CDCy 8 5,80, 5 5,60 (2,ABq, J=4Hz, -OCHjCI), 5,67 (1, s, C=CH), 4,45 (1, b, CHOH), 4,08 (2, t, J=6Hz, 25 02C0CH2-CH2); Analyse: berekend voor C26H37C107: C, 62,77; H, 7,44; Cl, 7,14. Gevonden: C, 62,88, H, 7,23; Cl, 7.30.Similarly, when the steroidal acid used is replaced with an equivalent amount of 17a-butoxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandnost-4-en-3-one-17p-carboxylic acid, the process described is obtained as an intermediate sodium 17a-butoxycarbonyloxy- 1 ip-hydroxyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylate and as end product chloromethyl 17a-n-butoxycarbonyloxy-1ip-hydroxyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylate with a melting point of 98-100 ° C after crystallization (99.5 ° -102 ° C from tetrahydrofuran / hexane); IR (KBr) 3600-3300 (0; H), 3000-2800 (C-H) 1765 (02C = O), 1735 (OC = 0), 1650 (C = C-C = 0) cm -1; NMR (CDCy 8 5.80, 5 5.60 (2, ABq, J = 4Hz, -OCHjCl), 5.67 (1, s, C = CH), 4.45 (1, b, CHOH), 4 .08 (2.0, J = 6Hz, O2 CO2 CH2-CH2); Analysis: Calculated for C26 H37 ClO7: C, 62.77; H, 7.44; Cl, 7.14. Found: C, 62.88, H , 7.23, Cl, 7.30.

Op soortgelijke wijze verkrijgt men bij vervanging van het toegepaste steroïdale zuur door een equiva-~ lente hoeveelheid 11 p-hydroxy-17a-isoprópoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17p-carbonzuur en herhaling van de beschreven werkwijze als tussenproduct natrium 1ip-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-30 een-3-on-17p-carboxylaat, en als eindproduct, chloormethyl 11 p-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat, met een smeltpunt van 183,5-184,5°C na herkristallisatie uit tetrahyd rof uran-hexaan.Similarly, replacing the steroidal acid used with an equivalent amount of 11 p-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17p-carboxylic acid and repeating the described process as intermediate sodium 1ip- hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-30 a-3-on-17β-carboxylate, and as the final product, chloromethyl 11 p-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-a-3-on-17β-carboxylate, melting point 183 , 5-184.5 ° C after recrystallization from tetrahydric uran-hexane.

35 Voorbeeld IIAExample IIA

Door vervanging van het in Voorbeeld IA toegepaste hydrocortison door een equivalente hoeveelheid van de hierna volgende uitgangsmaterialen en herhaling van de werkwijze verkrijgt men de vermelde producten:By replacing the hydrocortisone used in Example 1A with an equivalent amount of the following starting materials and repeating the process, the products mentioned are obtained:

Uitgangsmateriaal Product 40 -Starting material Product 40 -

Fludrocortison 9a-fluor-11 β, 17a-dihydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carbonzuur, smeltpuntFludrocortisone 9a-Fluoro-11β, 17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylic acid, melting point

250-253°C250-253 ° C

Betamethason 9a-fluor-11 p, 17a-dihydroxy-16p-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17p-Betamethasone 9a-fluoro-11p, 17a-dihydroxy-16p-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17p-

carbonzuur, smeltpunt 248-249°Ccarboxylic acid, mp 248-249 ° C

45 Dexamethason 9a-fluor-11 β,17a-dihydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17p-carbonzuur,45 Dexamethasone 9a-fluoro-11β, 17a-dihydroxy-16a-methylandrosta-1,4-diene-3-on-17p-carboxylic acid,

smeltpunt 275-278,5°Cmp 275-278.5 ° C

Voorbeeld IIBExample IIB

50 Volgens de in Voorbeeld IB beschreven werkwijze verkrijgt men onder toepassing van de geschikte reagentia de nieuwe tussenproducten met formule 15 van het formuleblad volgens de onderhavige uitvinding.According to the method described in Example IB, the new intermediates of formula 15 of the formula sheet of the present invention are obtained using the appropriate reagents.

23 19234323 192343

Verbinding No. R2 R3 R 4 Re Z Δ SmeltpuntConnection No. R2 R3 R 4 Re Z Δ Melting point

5 IIB-1 CH2C6Hs Η Η H \ /OH 4 183-184°CIIB-1 CH2C6Hs Η Η H / OH 4 183-184 ° C

/ \ (ethanol)/ \ (ethanol)

HH

IIB-2 C2H5 H F H \ r /OH 4 190-192°CIIB-2 C2H5 H F H / r / OH 4 190-192 ° C

/ \ (THF/hexaan)/ \ (THF / hexane)

10 H10 H

IIB-3 C2Hs p-CH3 F H \ /OH 1,4 128-129°CIIB-3 C2Hs p-CH3 F H / OH 1.4 128-129 ° C

/ \ (THF/hexaan)/ \ (THF / hexane)

HH

^ HB-4 C2H5 a-CH3 F H \_ /OH 1,4 143-144,5°C^ HB-4 C 2 H 5 a-CH 3 F H / OH 1.4 143-144.5 ° C

/ \ (THF/hexaan)/ \ (THF / hexane)

HH

HB-5 iso-C3H7 a-CH3 F H \ /OH 1,4 154,5~156°CHB-5 iso-C3H7 α-CH3 F H / OH 1.4 154.5 ~ 156 ° C

on y \ (THF/hexaan)on y \ (THF / hexane)

HH

IIB-6 iso-C4HB Η Η H \ /OH 4 125-126°CIIB-6 ISO-C4HB Η Η H \ / OH 4 125-126 ° C

/ \ (THF/hexaan)/ \ (THF / hexane)

HH

25 --- —-25 --- —-

IIB-7 iso-C3H7 P-CH3 F H \ /OH 1,4 171,5-172,5QCIIB-7 iso-C3H7 P-CH3 F H / OH 1.4 171.5-172.5QC

/ \ (THF/hexaan)/ \ (THF / hexane)

HH

IIB-8 n-C3H7 Η Η H \ /OH 4 156-157°CIIB-8 n-C3H7 Η Η H / OH 4 156-157 ° C

30 / ·. (THF/hexaan)30 /. (THF / hexane)

HH

IIB-9 n-C3H7 a-CH3 F H \ /OH 1,4 157-158°CIIB-9 n-C3H7 α-CH3 F H / OH 1.4 157-158 ° C

/ (THF/hexaan) 35 ______-_/ (THF / hexane) 35 ______-_

IIB-10 cyclohexyl Η Η H \ /OH 4 1 56-157,5°CIIB-10 cyclohexyl Η Η H \ / OH 4 1 56-157.5 ° C

(ether/hexaan)(ether / hexane)

HH

40 iiB-11 CH3 a-CHg F H \ /OH 1,4 180-182°C40 iiB-11 CH3 α-CHg F H / OH 1.4 180-182 ° C

/ \ (ethylacetaat)/ \ (ethyl acetate)

HH

IIB-12 n-CgH^ a-CH3 F H \ /OH 1,4 138,5-139,5°CIIB-12 n-C 8 H 3 a-CH 3 F H / OH 1.4 138.5-139.5 ° C

^ / (THF/hexaan)^ / (THF / hexane)

45 H45 H

IIB-13 C2HS a-CH3 F F \ /OH 1,4 157-158°C (ontleding) / \ (THF/hexaan)IIB-13 C2HS a-CH3 F F \ / OH 1.4 157-158 ° C (decomposition) / \ (THF / hexane)

HH

50 -50 -

De verbindingen van ll-B-1 tot en ll-B-15 kunnen als volgt genoemd worden: IIB-1: 17a-benzyloxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carbonzuur, IIB-2: 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hyd roxy a nd rost-4-een-3-on-17p-carbonzuur, IIB-3: 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 p-hydroxy-16p-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17p-carbonzuur, 55 IIB-4:17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 p-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17p-carbonzuur, IIB-5: 9a-fluor-11 p-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17p-carbonzuur, IIB-6: 11 p-hydroxy-17a-isobutoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17p-carbonzuur, 192343 24 IIB-7: 9a-fluor-11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxy-16p-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-173-carbonzuur, IIB-8: 11 β-hydroxy-l 7a-propoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17β-θ8Λ>οηζιωΓ, IIB-9: 9a-fluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-17a-propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dieen-3-on-^-carbonzuur, IIB-10: 17a-cyclohexyloxycarbonyloxy-11 β-hyd roxyandrost-4-een-3-on-17p-carbonzuur, 5 IIB-11: 9a-fluor-11 β-hydroxy-l 7a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-θ3Λκ)ηζϋυΓ1 IIB-12: 17a-n-pentyloxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy-l 6a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-^-carbonzuur, IIB-13: 17a-ethoxycarbonyloxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-carbonzuur.The compounds of 11-B-1 to 11-B-15 can be named as follows: IIB-1: 17a-benzyloxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylic acid, IIB-2: 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 β-hydroxy a nd rost-4-een-3-on-17p-carboxylic acid, IIB-3: 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 p-hydroxy-16p-methylandrosta- 1,4-diene-3-on-17β-carboxylic acid, 55 IIB-4: 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 p-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-diene-3-on-17β-carboxylic acid, IIB-5: 9a-fluoro-11 p-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-diene-3-on-17p-carboxylic acid, IIB-6: 11 p-hydroxy-17a-isobutoxycarbonyloxyandrost-4- a-3-on-17p-carboxylic acid, 192343 24 IIB-7: 9a-fluoro-11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxy-16p-methylandrosta-1,4-diene-3-on-173-carboxylic acid, IIB- 8: 11 β-hydroxy-l 7a-propoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17β-θ8Λ> οηζιωΓ, IIB-9: 9a-fluoro-11 β-hydroxy-l6a-methyl-17a-propoxycarbonyloxyandrosta-1,4 -diene-3-one - ^ - carboxylic acid, IIB-10: 17a-cyclohexyloxycarbonyloxy-11 β-hyd roxyandrost-4-e en-3-on-17p-carboxylic acid, 5 IIB-11: 9a-fluoro-11 β-hydroxy-l 7a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-θ3Λκ) ηζϋυΓ1 IIB- 12: 17a-n-pentyloxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 β-hydroxy-1 6a-methylandrosta-1,4-diene-3-one - ^ - carboxylic acid, IIB-13: 17a-ethoxycarbonyloxy-6a, 9a-difluoro- 11 β-hydroxy-1 6a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylic acid.

1010

Voorbeeld IICExample IIC

Volgens de in Voorbeeld IC beschreven werkwijze en onder toepassing van de geschikte reagentia verkrijgt men de volgende verbindingen met formule 1 van het formuleblad.Following the procedure described in Example 1C and using the appropriate reagents, the following compounds of formula 1 of the formula sheet are obtained.

15 Verbinding R1 R2 R3 R4 Rs Z Δ m.p.15 Connection R1 R2 R3 R4 Rs Z Δ m.p.

No.No.

IIC-2 CH2CI C2Hs H F H \ /OH 4 228-229°CIIC-2 CH2CI C2H5 H F H / OH 4 228-229 ° C

/ \ (THF/hexaan) 20 _H_/ \ (THF / hexane) 20 _H_

IIC-3 CH2CI C2H5 β-0Η3 F H \ /OH 1,4 220-221 °CIIC-3 CH2CI C2H5 β-0Η3 F H / OH 1.4 220-221 ° C

/C \ (THF/hexaan)/ C \ (THF / hexane)

HH

25 IIC-4 CH2CI C2Hs a-CH3 F H \ /OH 1,4 230-235°C25 IIC-4 CH 2 Cl 2 H 3 a-CH 3 F H / OH 1.4 230-235 ° C

/ \ (THF/hexaan)/ \ (THF / hexane)

HH

IIC-14 CH2CI C2H5 Η Η H \ /OH 1,4 220,5-223,5°CIIC-14 CH2CI C2H5 Η Η H / OH 1.4 220.5-223.5 ° C

3q / (THF/hexaan)3q / (THF / hexane)

HH

IIC-15 CH2CI iso-C3H7 Η Η H \ /OH 1,4 197-198°CIIC-15 CH2CI iso-C3H7 Η Η H \ / OH 1.4 197-198 ° C

/C \ (THF/hexaan)/ C \ (THF / hexane)

HH

3535

IIC-16 CH2CI C2Hs H F H \ /OH 1,4 245-248°CIIC-16 CH2CI C2H5 H F H / OH 1.4 245-248 ° C

\ (THF/hexaan)\ (THF / hexane)

HH

IIC-5 CH2CI ïso-C3H7 a-CH3 F H \ /OH 1,4 184,5-186°CIIC-5 CH2CI iso-C3H7 a-CH3 F H / OH 1.4 184.5-186 ° C

40 /C \ (THF/hexaan)40 / C \ (THF / hexane)

HH

IIC-7 CH2CI iso-C3H7 β-CHa F H \ /OH 1,4 174-175,5°CIIC-7 CH2CI iso-C3H7 β-CHa F H \ / OH 1.4 174-175.5 ° C

7 ° \ (THF) 45 _»_7 ° \ (THF) 45 _ »_

IIC-6 CH2CI iso-C4H9 H HH\ /OH 4 140-141°CIIC-6 CH2CI iso-C4H9 H HH / OH 4 140-141 ° C

/C \ (THF/ H isopropylether)/ C \ (THF / H isopropyl ether)

50 IIC-10 CH2CI cyclo- H HH\ /OH 4 148-150°C50 IIC-10 CH2CI cyclo-H HH / OH 4 148-150 ° C

hexyl / \ (isopropylether/ H hexaan)hexyl / \ (isopropyl ether / H hexane)

IIC-8 CH2CI n-C3H7 H HH\ /OH 4 181-182°CIIC-8 CH2CI n-C3H7 H HH / OH 4 181-182 ° C

55 /C \ (THF/hexaan)55 / C \ (THF / hexane)

HH

25 192343 (vervolg)25 192343 (continued)

Verbinding R1 R2 R3 R4 R5 Z Δ m.p.Connection R1 R2 R3 R4 R5 Z Δ m.p.

No.No.

5 —---5 —---

IIC-9 CH2CI n-C3H7 a-CH3 F H \ /OH 1,4 176-176,5°CIIC-9 CH2CI n-C3H7 a-CH3 F H \ / OH 1.4 176-176.5 ° C

/ C \ (THF/hexaan)/ C \ (THF / hexane)

HH

IIC-1 CH2CI benzyl H HH\ /OH 4 182-183°CIIC-1 CH2CI benzyl H HH / OH 4 182-183 ° C

10 / C \ (ethanol)10 / C \ (ethanol)

HH

IIC-16 CH3 iso-C3H7 Η Η H \ /OH 4 181-182,5°CIIC-16 CH3 iso-C3H7 Η Η H \ / OH 4 181-182.5 ° C

I /C \ (THF/hexaan)I / C \ (THF / hexane)

15 CHCL HCHCL H

CH3 iso-C3H7 H HH\ /OH 4 199-200°CCH3 iso-C3H7 H HH / OH 4 199-200 ° C

I /C \ (THF/hexaan)I / C \ (THF / hexane)

CHCL HCHCL H

20 ll-C-71 CH3 iso-C3H7 β-ΟΗ3 F H \ / OH 4 167,5-169°C20 ll-C-71 CH3 iso-C3H7 β-ΟΗ3 F H \ / OH 4 167.5-169 ° C

I / (THF/hexaan)I / (THF / hexane)

CHCL HCHCL H

CH3 iso-C3H7 p-CH3 F H \ / OH 1,4 163-164°CCH3 iso-C3H7 p-CH3 F H / OH 1.4 163-164 ° C

I /C \ (THF/hexaan)I / C \ (THF / hexane)

25 CHCL HCHCL H

IIC-17 CH2CI iso-C3H7 β-0Η3 F H xc = 0 1·4 200-201 °CIIC-17 CH2CI iso-C3H7 β-0Η3 F H xc = 0 1 4 200-201 ° C

7 (THF/ isopropylether) 30 -——-7 (THF / isopropyl ether) 30 -——-

IIC-18 CH2CI C2Hs α-CHg F H xc = 0 1-4 138-140°CIIC-18 CH2CI C2Hs α-CHg F H xc = 0 1-4 138-140 ° C

7 (THF/isopro- pylether)7 (THF / isopropyl ether)

35 IIC-11 CH2CI CH3 a-CH3 F H \ /OH 1,4 260-263°CIIC-11 CH2CI CH3 α-CH3 F H / OH 1.4 260-263 ° C

/ \ (THF/hexaan)/ \ (THF / hexane)

HH

IIC-19 CH2F iso-C3H7 Η Η H \ / OH 4 207,5-210°CIIC-19 CH2F iso-C3H7 Η Η H \ / OH 4 207.5-210 ° C

/ C \ (THF/hexaan)/ C \ (THF / hexane)

40 H40 H

IIC-12 CH2CI n-CjHn a-CH3 F H \ /OH 1,4 176-177°CIIC-12 CH2CI n-CjHn a-CH3 F H \ / OH 1.4 176-177 ° C

/ C \ (THF/hexaan)/ C \ (THF / hexane)

HH

IIC-4 CH2F C2H5 a-CH3 F H \ /OH 1,4 239-240,5°CIIC-4 CH2F C2H5 α-CH3 F H / OH 1.4 239-240.5 ° C

/ C ' (THF/hexaan)/ C '(THF / hexane)

HH

diasteroisomeren 192343 26diasteroisomers 192343 26

Verbinding R, R2 R3 R4 R5 Z Δ SmeltpuntCompound R, R2 R3 R4 R5 Z Δ Melting point

5 IIC-13 CH2CI C2H5 a-CH3 F F \ /OH 1,4 195-197°C5 IIC-13 CH 2 Cl 2 H 5 α-CH 3 F F / OH 1.4 195-197 ° C

/ C \ (THF/hexaan)/ C \ (THF / hexane)

HH

IIC-11 CH2CH2CI C2Hs a-CH3 F H \ /OH 1,4 243-245°CIIC-11 CH2CH2CI C2Hs a-CH3 F H \ / OH 1.4 243-245 ° C

.. / (THF/hexaan).. / (THF / hexane)

10 H10 H

IIC-20 CH2CH2CI iso-CH3H7 Η Η H s /OH 4 188,5-189,5°CIIC-20 CH2CH2CI iso-CH3H7 Η Η H s / OH 4 188.5-189.5 ° C

/ C \ (THF/hexaan)/ C \ (THF / hexane)

HH

1515

De voorafgaande verbindingen kunnen als volgt genoemd worden: IIC-2: chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydΓoxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat, IIC-3: chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy-l 6p-methy land rosta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat, 20 IIC-4: chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy-l 6a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat, IIC-14: chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11 β-hydroxyandrosta-l ,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat, IIC-15: chloormethyl 11 p-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat, IIC-16: chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxyandrosta-l ,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat, 25 IIC-5: chloormethyl 9a-fluor-11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat, IIC-7: chloormethyl 9a-f!uor-11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxy-16p-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat, IIC-6: chloormethyl 11 β-hydroxy-l 7a-isobutoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat, 30 IIC-10: chloormethyl 17a-cyclohexyloxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat, IIC-8: chloormethyl 11 β-hydroxy-l 7a-propoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat, IIC-9: chloormethyl 9a-fluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-17a-propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat, IIC-1: chloormethyl 17a-benzyloxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat, 35 IIC-16: 1 -chloorethyl 11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat, IIC-7: 1-chloorethyl 9a-fluor-11 β-hydroxy-l7a-isopropoxycarbonyloxy-16p-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat, IIC-17: chloormethyl 9a-fluor-17a-isopropoxycarbonyloxy-16p-methylandrosta-1,4-dieen-3,11 -dion-17-carboxylaat, 40 IIC-18: chloormethyl 9a-fluor-17a-isopropoxycatbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dieen-3,11 -dion-17β-carboxylaat, IIC-11: chloormethyl 9a-fluor-11 β-hydroxy-l 7a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat, IIC-19: fluormethyl 11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat, 45 IIC-12: chloormethyl 9a-fluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-17a-pentyloxycarbonyloxyandrosta-1,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat, IIC-4: fluormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy-l6-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat, IIC-13: chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-6a, 9a-difluor-11 β-hydroxy-l6a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-50 17p-carboxylaat, IIC-11: 2-chloorethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 p-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat IIC-20: 2-chloorethyl 17a-isopropoxycarbonyloxy-1 ip-hydroxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaat.The foregoing compounds can be named as follows: IIC-2: chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11β-hydoxyoxyrost-4-en-3-one-17p-carboxylate, IIC-3: chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a- fluoro-11 β-hydroxy-l 6p-methylland rosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylate, 20 IIC-4: chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 β-hydroxy-l 6a- methylandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylate, IIC-14: chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11 β-hydroxyandrosta-1,4-diene-3-on-17β-carboxylate, IIC-15: chloromethyl 11 p-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17p-carboxylate, IIC-16: chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 β-hydroxyandrosta-1,4-diene-3-one- 17β-carboxylate, 25 IIC-5: chloromethyl 9a-fluoro-11 β-hydroxy-L 7a-isopropoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-diene-3-on-17β-carboxylate, IIC-7: chloromethyl 9a-f 11-β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxy-16p-methylandrosta-1,4-diene-3-one-17p-carboxylate, IIC-6: chloromethyl 11 β-hydroxy-l 7a-isobu toxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylate, 30 IIC-10: chloromethyl 17a-cyclohexyloxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylate, IIC-8: chloromethyl 11 β-hydroxy -1a-7-propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylate, IIC-9: chloromethyl 9a-fluoro-11β-hydroxy-16a-methyl-17a-propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-one- 17β-carboxylate, IIC-1: chloromethyl 17a-benzyloxycarbonyloxy-11 p-hydroxyandrost-4-en-3-one-17p-carboxylate, 35 IIC-16: 1-chloroethyl 11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4- 1-3-on-17p-carboxylate, IIC-7: 1-chloroethyl 9a-fluoro-11 β-hydroxy-l7a-isopropoxycarbonyloxy-16p-methylandrosta-1,4-diene-3-on-17p-carboxylate, IIC- 17: chloromethyl 9a-fluoro-17a-isopropoxycarbonyloxy-16p-methyllandrosta-1,4-diene-3,11-dione-17-carboxylate, 40 IIC-18: chloromethyl 9a-fluoro-17a-isopropoxycatbonyloxy-16a-methylandrosta-1 , 4-diene-3,11-dione-17β-carboxylate, IIC-11: chloromethyl 9a-fluoro-11 β-hydroxy-l 7a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-d 1-3-on-17β-carboxylate, IIC-19: fluoromethyl 11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylate, 45 IIC-12: chloromethyl 9a-fluoro-11 β- hydroxy-l6a-methyl-17a-pentyloxycarbonyloxyandrosta-1,4-diene-3-on-17β-carboxylate, IIC-4: fluoromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 β-hydroxy-l6-methylandrosta-1,4- diene-3-on-17β-carboxylate, IIC-13: chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-6a, 9a-difluoro-11 β-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-diene-3-on-50 17β-carboxylate, IIC -11: 2-chloroethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 p-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-diene-3-on-17β-carboxylate IIC-20: 2-chloroethyl 17a-isopropoxycarbonyloxy-1 ip- hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylate.

27 19234327 192343

Voorbeeld III ZalfExample III Ointment

Verbinding met formule 1: 5 chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11 p-hydroxy-androst-4-een-3-on-17β- 0,2% gew/gew carboxylaat of chloomnethyl-11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-een-3-on-17p-carboxylaatCompound of Formula 1: 5-Chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-11 p-hydroxy-androst-4-en-3-one-17β-0.2% w / w carboxylate or chloromethyl-11 β-hydroxy-L 7a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4 -a-3-on-17β-carboxylate

Vloeibare paraffine 10,0% gew/gewLiquid paraffin 10.0% w / w

Witte zachte paraffine 89,8% gew/gew 10White soft paraffin 89.8% w / w 10

Pil tegen aphteuze zwerenPill against aphthous ulcers

Verbinding met formule (1), als boven 0,25 mgCompound of formula (1), as above 0.25 mg

Lactose 69,90 mgLactose 69.90 mg

Acacia 3,00 mg 15 Magnesiumstearaat 0,75 mgAcacia 3.00 mg 15 Magnesium stearate 0.75 mg

Retentie-enemaRetention enema

Verbinding met formule (1), als boven 0,001% gew/vol.Compound of formula (1), as above 0.001% w / v.

Tween 80 0,05% gew/vol.Tween 80 0.05% w / vol.

20 Ethanol 0,015% gew/vol.Ethanol 0.015% w / v.

Propylparabeen 0,02% gew/vol.Propyl paraben 0.02% w / v.

Methylparabeen 0,08% gew/vol.Methyl paraben 0.08% w / v.

Gedestilleerd water q.s. 100 volumedelen.Distilled water q.s. 100 parts by volume.

25 Oogdruppels25 Eye drops

Verbinding met formule (1), als boven 0,1% gew/vol.Compound of formula (1), as above 0.1% w / v.

Tween 80 2,5% gew/vol.Tween 80 2.5% w / v.

Ethanol 0,75% gew/vol.Ethanol 0.75% w / v.

Benzalkoniumchloride 0,25% gew/vol.Benzalkonium chloride 0.25% w / v.

30 Fenylethanol 0,25% gew/vol.Phenylethanol 0.25% w / v.

Natriumchloride 0,60% gew/vol.Sodium chloride 0.60% w / v.

Water voor injectie q.s. 100 volumedelen.Water for injections q.s. 100 parts by volume.

Voorbeeld IV 35 ZalfExample IV Ointment

Verbinding met formule (1):Compound of formula (1):

Chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy-l 6a-methylandrosta- 0,025% gew/gew.Chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 β-hydroxy-16a-methylandrosta- 0.025% w / w.

1,4-dieen-3-on-17p-carboxylaat of chloormethyl 9a-fluor-11 β-hydroxy-l 7a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-17β-carboxylaat 40 Vloeibare paraffine 10,175% gew/gew.1,4-diene-3-on-17β-carboxylate or chloromethyl 9a-fluoro-11 β-hydroxy-1a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-diene-3-on-17β-carboxylate 40 Liquid paraffin 10,175 % w / w

Zachte witte paraffine 89,8% gew/gew.Soft white paraffin 89.8% w / w.

Pil tegen aphteuze zweren Verbinding met formule (1):Pill against aphthous ulcers Compound of formula (1):

Chloormethyl 9a-fluor-11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxy-^- 0,1 mg methylandrosta-1,4-dieen-3-on-1 Ζβ-οβΗκίχνΙθβί of chloormethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 β-hydroxy-l 6a-methylandrosta-1,4-dieen-3-on-^-carboxylaatChloromethyl 9a-fluoro-11 β-hydroxy-l 7a-isopropoxycarbonyloxy - ^ - 0,1 mg methylandrosta-1,4-diene-3-on-1 Ζβ-οβΗκίχνΙθβί or chloromethyl 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 β- hydroxy-1,6a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-carboxylate

Lactose 69,90 mgLactose 69.90 mg

Acacia 3,00 mgAcacia 3.00 mg

Magnesiumstearaat 0,75 mgMagnesium stearate 0.75 mg

Claims

192343 28 Retenum Enema Compound of formula (1) chloromethyl 11 beta-hydroxy-1 7a-isopropoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-one-0.001% w / v. 17β-carboxylate or chloromethyl 9a-fluoro-11 β-hydroxy-t 7a-5 isopropoxycarbonyloxy-1 δβ-methylandrosta-1,4-diene-3-on-17β-carboxylate Tween 80 0.05% w / v. Ethanol 0.015% w / v. Propyl paraben 0.02% w / v. Methyl paraben 0.08% w / v.

10 Distilled water q.s. 100 parts by volume. Eye Drops Compound of Formula (1): Chloromethyl 9a-fluoro-11β-hydroxy-16a-methyl-17a 0.025% w / v. 15-propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-one - (- carboxylate or chloromethyl 9a * fluoro-11 β-hydroxy-1 7a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17p-cart) oxylate Tween 80 2.5% w / v. Ethanol 0.75% w / v.

Benzalkonium chloride 0.02% w / v. Phenylethanol 0.25% w / v. Sodium chloride 0.60% w / v. Water for injections q.s. 100 parts by volume. 25 t. 17a-substituted androsta- (1,) 4- (di) en-3-on-17β-carboxylic acid compounds, characterized in that they have the formula 1 of the formula sheet, wherein:

R1 represents an alkyl group of 1-6 carbon atoms substituted by 1-3 halogen atoms, R2 represents an unsubstituted or 1-3 hr! substituted alkyl group with 1-6 carbon atoms, a cycloalkyl group with! N represents a phenyl or benzyl group, R3 represents a hydrogen atom or a uc; p-mtainyi group, R4 represents a hydrogen or fluorine atom,

R5 represents a hydrogen or fluorine atom, Z represents a carbonyl or β-hydroxymethylene group and the dotted line in ring A indicates that the 1,2 bond is saturated or unsaturated.

A compound according to claim 1, consisting of chloromethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11β-hydroxy-16a-methyl androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylate.

3. Anti-inflammatory pharmaceutical composition comprising an effective amount of a 17a-substituted androsta (1,) 4- (di) een-3-on-17β-carboxylic acid compound and a non-toxic suitable for topical or other topical administration pharmacologically acceptable carrier, characterized in that the active compound consists of a compound according to any one of claims 1-2. Hereby 3 sheets drawing