NL1030417C2 - Azabenzoxazolen voor de behandeling van aandoeningen van het CZS. - Google Patents

Azabenzoxazolen voor de behandeling van aandoeningen van het CZS. Download PDF

Info

Publication number
NL1030417C2
NL1030417C2 NL1030417A NL1030417A NL1030417C2 NL 1030417 C2 NL1030417 C2 NL 1030417C2 NL 1030417 A NL1030417 A NL 1030417A NL 1030417 A NL1030417 A NL 1030417A NL 1030417 C2 NL1030417 C2 NL 1030417C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
disorder
aryl
disease
diazabicyclo
Prior art date
Application number
NL1030417A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1030417A1 (nl
Inventor
Lei Zhang
Christopher John O'donnell
Bruce Nelsen Rogers
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35588927&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1030417(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1030417A1 publication Critical patent/NL1030417A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1030417C2 publication Critical patent/NL1030417C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

5 r Λ·
Azabenzoxazolen voor de behandeling van aandoeningen van het CZS 3.0
Achtergrond van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op <x7-nicotinereceptoragonisten en op een werkwijze voor het behandelen van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel 15 (CZS) en andere aandoeningen bij een zoogdier, waaronder de mens, door middel van het toedienen aan het zoogdier van een a7-nicotinereceptoragonist. Zij heeft ook betrekking op farmaceutische preparaten die een farmaceutisch aanvaardbare drager en een a7-nicotinereceptoragonist die 20 het CZS penetreert, bevatten.
Nicotineacetylcholinereceptoren (nAChRs) spelen een belangrijke rol bij de activiteit van het centraal zenuwstelsel (CZS) en in ander weefsel door geheel het lichaam. Het is bekend dat zij betrokken zijn bij functies, waaron-25 der, maar niet beperkt tot, cognitie, leren, stemming, emotie en neurobescherming. Er bestaan verscheidene typen nicotineacetylcholinereceptoren, en elke receptor blijkt een verschillende rol te bezitten. Sommige nicotinerecep-toren reguleren de functie van het CZS, waaronder, maar 30 niet beperkt tot, aandacht, leren en geheugen; sommige receptoren reguleren pijn, ontsteking, kanker en diabetes door middel van het regelen van de tumornecrosisfactor alfa (TNF-α). Nicotine beïnvloedt al zulke receptoren, en bezit een verscheidenheid van activiteiten. Helaas zijn 35 niet al deze activiteiten gewenst. In feite omvatten ongewenste eigenschappen van nicotine zijn verslavende aard en de lage verhouding van werkzaamheid tot veiligheid.
1030417¾ I * 2
Schizofrenie is een complexe, multifactoriële ziekte die door genetische en niet-genetische risicofactoren die een ruime verscheidenheid van symptomen produceren, wordt veroorzaakt. Historisch wordt de ziekte door positieve en 5 negatieve symptomen gekenmerkt. De positieve symptomen omvatten waanideeën en hallucinaties en de negatieve symptomen omvatten apathie, terugtrekking, en gebrek aan motivering en plezier. Zeer recent zijn deficiten van affect, aandacht, cognitie en informatieverwerking als de sleutel-10 pathologie bij deze complexe stoornis onderkend. Geen enkel biologisch element blijkt als een dominante pathogene factor bij deze ziekte voor te komen. Het is zelfs waar-' "schijnlijk dat schizofrenie een syndroom is dat door de combinatie van veel risicofactoren met een lage penetran-15 tie wordt geproduceerd. Farmacologische onderzoekingen toonden aan dat dopaminereceptorantagonisten werkzaam zijn bij het behandelen van de openlijke psychotische eigenschappen (positieve symptomen) van schizofrenie zoals hallucinaties en waanideeën. Clozapine, een "atypisch" anti-20 psychotisch geneesmiddel, is nieuw omdat het niet alleen werkzaam is bij het behandelen van de positieve symptomen, maar ook bij het behandelen van de negatieve symptomen, en in bepaalde mate de cognitieve symptomen van deze ziekte. De bruikbaarheid van clozapine als geneesmiddel wordt aan-25 zienlijk beperkt, omdat voortdurend gebruik tot een verhoogd risico van agranulocytose en een attaque leidt. Geen ander antipsychotisch geneesmiddel is werkzaam bij het behandelen van de cognitieve symptomen van schizofrenie. Dit is opmerkelijk, omdat het herstel van het cognitieve func-30 tioneren de beste voorspelling is van een succesvol klinisch en functioneel resultaat van schizofreniepatiënten (M.F. Green, Am. J. Psychiatry, 153: 321-30, 1996).
Hieruit volgt dat het duidelijk is, dat betere geneesmiddelen nodig zijn om de cognitieve stoornissen van schi-35 zofrenie te behandelen teneinde een betere toestand van geestelijke gezondheid aan patiënten met deze stoornis te verschaffen.
« » 3 Eén aspect van het cognitieve deficit van schizofrenie kandoor middel van het gebruik van de aan de gehoorgebeur-tenis gerelateerde potentiaal (P50)-test van 'sensory ga-ting' worden bepaald. Bij deze proef worden elektro-5 encefalografische (EEG)-opnamen van de neuronale activiteit van de hippocampus gebruikt om de respons van de patiënt op een reeks 'gehoorklikken' te bepalen (L.E. Adler c.s., Biol. Psychiatry, 46: 8-18, 1999). Normale personen reageren sterker op de eerste klik dan op de tweede klik. 10 In- het algemeen reageren schizofrene en schizotypale patiënten op beide klikken praktisch hetzelfde (C.M. Cullum c.s., Schizophr. Res., 10: 131-41, 1993). Deze gegevens duiden op het onvermogen van een schizofrene patiënt om onbelangrijke informatie te 'filtreren' of te negeren. Het 15 kortstondige 'sensory gating'-deficit blijkt een van de pathologische sleuteleigenschappen van deze ziekte te zijn (K.S. Cadenhead c.s., Am. J. Psychiatry, 157: 55-9, 2000). Meervoudig onderzoek toont aan dat nicotine het gevoelsde-ficit van schizofrenie normaliseert (L.E. Adler c.s., J. 20 Psychiatry, 150: 1856-61, 1993). Farmacologische onderzoekingen toonden aan dat het effect van nicotine op 'sensory gating' via de a7-nAChR verloopt (L.E. Adler c.s., Schizophr. Buil., 2_4 : 189-202, 1998). De biochemische gegevens tonen zelfs aan dat schizofreniepatiënten 50% minder a.7-25 nAChR-receptoren in de hippocampus bezitten, waarbij aldus een reden voor gedeeltelijk verlies van de a7-nAChR-functionaliteit wordt gegeven (R. Freedman c.s., Biol. Psychiatry, £8: 22-33, 1995). Er wordt op gewezen, dat genetische gegevens aantonen dat een polymorfisme in het 30 promotergebied van het a7-nAChR-gen sterk met het 'sensory gating'-deficit bij schizofrenie verband houdt (R. Freedman c.s., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 94 (2): 587-92, 1997; M. Myles-Worsely c.s., Am. J. Med. Genet, £8 (5): 544-50, 1999) . Tot op heden is geen mutatie in het code-35 ringgebied van de a7-nAChR geïdentificeerd. Aldus brengen schizofrene patiënten dezelfde a7-nAChR als niet-schizofrene personen tot expressie. Selectieve a7-nAChR- 4 , agonisten kunnen onder gebruikmaking van een functionele bepaling op FLIPR (zie WO 00/73431) worden gevonden. FLIPR is ontworpen om het fluorescentiesignaal uit elk putje van een plaat met 96 of 384 putjes gedurende maximaal 30 minu-5 ten tot wel twee keer per seconde af te lezen. Deze bepaling kan worden gebruikt om de functionele farmacologie van a7-nAChR nauwkeurig te bepalen. Teneinde een dergelijke bepaling uit te voeren, gebruikt men cellijnen die functionele vormen van de a7-nAChR onder gebruikmaking van 10 het a7-5-HT3~kanaal als het geneesmiddeldoelwit tot expressie brengen en cellijnen die functionele 5HT3R tot expressie brengen. In beide gevallen werd het door ligand-gestuurde ionkanaal in SH-EPl-cellen tot expressie gebracht. Beide ionkanalen kunnen een krachtig signaal bij 15 de FLIPR-test produceren.
C. Bray c.s. beschrijven in: "Mice Deficiënt in CHRNA7, a Subunit of the Nicotinic Acetylcholine Receptor,
Produce Sperm with Impaired Motility", Biol. Reprod. 8 juni 2005, genetisch bewijs dat nicotine-acetylcholinere-20 ceptoren in sperma belangrijk zijn voor het handhaven van normale spermamotiliteit.
Christine N. Metz c.s. en Wouter J. de Jonge beschrijven in resp. Nature Immunol., 6, No. 8, 756-757, 2005 en | i in Nature Immunol., 6, No. 8, 844-851, 2005, dat acetyl- j 25 choline die door stimulering van de nervus vagus wordt afgescheiden, bindt aan a7-nAChRs die door macrofagen tot expressie wordt gebracht, waarbij de pro-inflammatoire cy-tokineproductie wordt onderdrukt. De auteurs geven aan, dat de anti-inflammatoire route met cholinerge agonisten 30 zoals nicotine kan worden gemanipuleerd, waarbij mogelijke therapeutische benaderingswijzen voor het behandelen van de postoperatieve ileus of het beheersen van de inflamma-toire reacties van de gastheer gedurende sepsis worden verschaft.
35 a7-nicotine-receptoragonisten worden ook beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 6.809.094 en 6.881.734, 5 . ' die beide door verwijzing in hun geheel in dit document worden opgenomen.
Farmaceutische preparaten van een a7-nicotine-receptoragonist en een antipsychotisch geneesmiddel worden 5 beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 2003/045540, die door verwijzing in zijn geheel in dit document wordt opgenomen.
De preparaten, volgens de onderhavige uitvinding die een a7-nicotine-receptoragonist bevatten, zijn geschikt 10 voor de behandeling van cognitieve deficiten of beschadigingen bij schizofrenie en bij de ziekte van Alzheimer.
Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbin-15 dingen met formule I
R2 o-CV-K’
Λ 1>-N N
waarin: R1 uit de groep bestaande uit -CN, (Ci~C8) alkyl, (C3-25 C8) cycloalkyl, 3-8-ledige heterocycloalkyl, (C6-Cio) aryl, 5-12-ledige heteroaryl, OR3, -C(=0)NR3R4, -NR3C(=0)R\ -S(=0)2R3, -S(=0)2NR3R4 en -NR3R4 wordt gekozen, waarbij elke alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten, 30 die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -NR9C(=0)R10, -OR9, -C (=0) OR9, -C(=0)R9, -C (=0) NR9R10, -S (=0) 2NR9R10 en R9 worden gekozen; R2 uit de groep bestaande uit F, Cl, Br, I, nitro, -CN, CF3, (Ci-C8) alkyl, (C3-C8) cycloalkyl, 3-8-ledige heterocy-35 cloalkyl, (C6-Cio)aryl en 5-12-ledige heteroaryl, -NR6R7, -NR6C(=0)R7, -NR6S(=0)2R7, -OR6, -OC (=0) R6, -C(=0)0R6, -C (=0) R6, -C(=0)NR6R7, -SR6, -S (=0) R6 en -S(=0)2NR6R7 wordt . 1 6 gekozen; waarbij elke alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -NR9C (=0) R10, -0R9, 5 -C (=0) OR9, -C(=0)R9, -C(=0)NR9R10, -SR9, -S(=0)R9, -S(=0)2R9, -S (=0) 2NR9R10 en R9 worden gekozen; elk van R3, R4, R6 en R7 onafhankelijk uit H, (Ci~ C8)alkyl, (C3-C8) cycloalkyl, 3-8-ledige heterocycloalkyl, (C6~Cio)aryl en 5-12-ledige heteroaryl wordt gekozen; waar-10 bij elk van R3, R4, R6 en R7 eventueel met één tot zes sub-stituenten is gesubstitueerd, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, cyaan, CF3, -NR9R10, -NR9C (=0) R10, -NR9S (=0)2R10, -0R9, -0C (=0) R9, -C(=0)0R9, -C(=0)R9, -C(=0)NR9R10, -SR9, -S (=0) R9, -S(=0)2R9, -S (=0) 2NR9R10 en R9 15 worden gekozen; of R3 en R4 met het stikstofatoom van NR3R4 tezamen genomen een 3-8-ledige heterocycloalkyl vormen; of R6 en R7 met het stikstofatoom van NR6R7 tezamen genomen een 3-8-ledige heterocycloalkyl vormen; 20 elk van R9 en R10 onafhankelijk uit H, (Ci-Ce) alkyl, (C3-C8) cycloalkyl, 3-8-ledige heterocycloalkyl, (C6~Cio)aryl of 5-12-ledige heteroaryl wordt gekozen; waarbij elk van R9 en R10 eventueel met één tot zes substituenten is gesubstitueerd, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, 25 nitro, cyaan, CF3, -NR12R13, -NR12C (=0) R13, -NR12S (=0) 2R13, -OR12, -C(=0)NR12R13, -SR12, -S (=0) R12, -S(=0)2R12, -S (=0) 2NR12R13 en R12 worden gekozen; of R9 en R10 tezamen genomen met het stikstofatoom van NR9R10 een 3-8-ledige heterocycloalkyl vormen; 30 elk van R12. en R13 onafhankelijk uit H, (Ci-Cg) alkyl, (C3-C8) cycloalkyl, 3-8-ledige heterocycloalkyl, (C6-Cio)aryl en 5-12-ledige heteroaryl wordt gekozen; of enantiomere, diastereomere of tautomere isomeren daarvan of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
35 Meer kenmerkende uitvoeringsvormen volgens deze uit vinding hebben betrekking op verbindingen met formule I, waarin R1 (Ci-C8) alkyl, (C3-C8) cycloalkyl, 3-8-ledige hete- \ \ 7 rocycloalkyl, (C8-Cio)aryl of 5-12-ledige heteroaryl is, waarbij elke alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, 5 I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -0R9 en R9 worden gekozen.
Meer kenmerkende uitvoeringsvormen volgens deze uitvinding hebben betrekking op verbindingen met formule I, waarin R1 (Ci~C8)alkyl is, waarbij deze alkyl eventueel is gesubstitueerd met een of meer. substituenten, die onafhan-10 kelijk van elkaar uit de groep van F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, NR9R10, -OR9 en R9 worden gekozen.
Meer kenmerkende uitvoeringsvormen volgens deze uitvinding hebben betrekking op verbindingen ‘met formule I, waarin R1 (Ce-C10) aryl of 5-12-ledige heteroaryl is, waar-15 bij elk van deze aryl en heteroaryl eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit de groep van F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -OR9 en R9 worden gekozen.
Meer kenmerkende uitvoeringsvormen volgens deze uit-20 vinding hebben betrekking op verbindingen met formule I, waarin R1 (Cx-C8) alkyl is. Meer kenmerkende uitvoeringsvormen volgens deze uitvinding hebben betrekking op verbindingen met formule I, waarin R2 uit de groep van F, Cl, Br, I, nitro, -CN, CF3, (Cx-C8) alkyl, (Cö-Cio) aryl, 5-12-25 ledige heteroaryl, -NR6R7 en -OR6 wordt gekozen, waarbij j elke alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroa ryl eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -NR9C(=0)R1d, -OR9, -C(=0)0R9, 30 -C (=0) R9, -C (=0)NR°R10, -SR9, -S(=0)R9, -S(=0)2R9, -S (=0) 2NR9R10 en R9 worden gekozen.
Meer kenmerkende uitvoeringsvormen volgens deze uitvinding hebben betrekking op verbindingen met formule I, waarin R2 uit de groep van -NR6R7, -N02, F, Cl, Br, I, -CN, 35 (C1-C6) alkyl, (Ce-Cio)aryl en 0-(Ce-Cio) aryl wordt gekozen.
Meer kenmerkende uitvoeringsvormen volgens deze uitvinding hebben betrekking op verbindingen met formule I,
( I
8 waarin R1 (Ci-Cg) alkyl is en R2 uit de groep van F, Cl, Br, I, nitro, -CN, CF3, {Ci—C8) alkyl, (Cö-Cio) aryl, 5-12-ledige heteroaryl, -NR6R7 en -0R6 wordt gekozen, waarbij elke alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl- en heteroaryl 5 eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -NR9C (=0) R10, -0R9, -C(=0)0R9, -C(=0)R9, -C(=0)NR9Rxo, -SR9, -S (=0) R9, -S(=0)2R9, -S (=0) 2NR9R10 en R9 worden gekozen.
10 Meer kenmerkende uitvoeringsvormen volgens de uitvin ding hebben betrekking op verbindingen met formule I, waarin R1 (Ci-Cs) alkyl is en R2 uit de groep van -NR6R7, -N02, F, Cl,.....Br, - I, -CN, (Cx-Ce) alkyl, (C6-Ci0)aryl en 0- (C6-Cio)aryl wordt gekozen.
15 Meer kenmerkende uitvoeringsvormen volgens de uitvin- j
ding hebben betrekking op verbindingen met formule I, J
waarin R1 (Ci-Cs) alkyl is en R2 uit de groep van -NR6R7, j -N02, F, Cl, Br, I, -CN, (Ci-Ce) alkyl, fenyl en 0-fenyl wordt gekozen. ! 20 Meer kenmerkende uitvoeringsvormen volgens de uitvin ding hebben betrekking op verbindingen met formule I, waarin R1 (C6-Ci0)aryl is en R2 uit de groep van F, Cl, Br, I, nitro, -CN, CF3, (Ci-Ce) alkyl, (C6-C10) aryl, 5-12-ledige heteroaryl, -NR6R7 en -0R6 wordt gekozen, waarbij elke 25 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -NR9C(=0)R10, -0R9, -C(=0)0R9, -C(=0)R9, ! -C(=0)NR9R10, -SR9, -S (=0) R9, -S(=0)2R9, -S (=0) 2NR9R10 en R9 30 worden gekozen.
Meer kenmerkende uitvoeringsvormen volgens de uitvinding hebben betrekking op verbindingen met formule I, waarin R1 (C6~Cio)aryl is en. R2 uit de groep van -NR6R7, -NO2, F, Cl, Br, I, -CN, (Ci-C6) alkyl en 0- (C6-Cio) aryl 35 wordt gekozen.
De term "alkyl", zoals in dit document wordt gebruikt, omvat, tenzij anders aangeduid, verzadigde eenwaardige I 1 9 koolwaterstofgroepen met vertakte of onvertakte resten. Voorbeelden van alkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, propyl, isopropyl en t-butyl.
De term "cycloalkyl", zoals in dit document wordt ge-5 bruikt, omvat niet-aromatische, verzadigde, cyclische alkylresten, waarbij alkyl is zoals hierboven is gedefinieerd. Voorbeelden van cycloalkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-tyl, cyclohexyl en cycloheptyl.
10 De term "aryl", zoals in dit document wordt gebruikt, omvat, tenzij anders aangeduid, een organische groep die . door middel van het verwijderen van één waterstofatoom van een aromatische koolwaterstof is afgeleid. Voorbeelden van arylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, fenyl en 15 naftyl.
De termen "heterocyclisch" en "heterocycloalkyl", zoals in dit document wordt gebruikt, duiden op niet-aromatische cyclische groepen met een of meer heteroato-men, bij voorkeur in het bereik van één tot vier hetero-20 atomen, waarbij elk heteroatoom uit O, S en N wordt geko zen. De heterocyclische groepen volgens deze uitvinding kunnen ook ringsystemen omvatten die met een of meer oxo-resten zijn gesubstitueerd. Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische groepen omvatten, maar zijn 25 niet beperkt tot, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydro-pyridinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahy-dropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiopyranyl, pi-peridino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, pyrrolinyl, 30 indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxo- lanyl, pyrazolinyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihy-drofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl, chinuclidinyl en chinolizinyl.
35 De term "heteroaryl", zoals in dit document wordt ge bruikt, duidt op aromatische groepen met een of meer hete-roatomen (O, S of N) . Een multicyclische groep met een of \ · 10 meer heteroatomen, waarbij ten minste een ring van de groep aromatisch is, is een "heteroarylgroep". De hetero-arylgroepen volgens deze uitvinding kunnen ook ringsyste-men omvatten die met een of meer oxoresten zijn gesubsti-5 tueerd. Voorbeelden van heteroarylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thia-zolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, iso-10 chinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinno- linyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazoli-15 nyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetra- hydrochinolyl, dihydro-isochinolyl, tetrahydro-isochino-lyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl en aza-indolyl.
De bovenstaande heteroarylgroepen, heterocyclische 20 groepen en heterocycloalkylgroepen kunnen aan C of aan N
(waar dat mogelijk is) zijn gebonden. Een groep bijvoorbeeld die van pyrrool is afgeleid, kan pyrrool-l-yl (aan N gebonden) of pyrrool-3-yl (aan C gebonden) zijn.
Voorbeelden van kenmerkende verbindingen volgens deze 25 uitvinding zijn de onderstaande verbindingen met formule I
en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, solva-ten en optische en andere stereo-isomeren: 4-(6-broom-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 30 4-(6-broom-5-ethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4- diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 4-(5,6-dimethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 4-(6-methyl-5-ethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-35 diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 4-(5-methyl-6-nitro-oxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 11 2-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-5-methyloxazolo-[4,5-b]pyridine-6-ylamine; 4-(6-fluor-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 5 4-(6-chloor-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4- diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 4-(6-chloor-5-ethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3,2.2]nonaan; 4-(5-methyl-6-fenyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-10 diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 4-(5-methyl-6-fenoxyoxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan en —·—-· 2-(1, 4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan-4-yl)-5- methyloxazolo[4,5-b]pyridine-6-carbonitril.
15 Tenzij anders aangegeven, duidt de term "een of meer substituenten", zoals in dit document wordt gebruikt, op één tot het maximale aantal substituenten dat mogelijk is op basis van het aantal beschikbare bindingsplaatsen.
De term "behandeling", zoals in dit document wordt ge-20 bruikt, duidt op het omkeren, verminderen, remmen van de progressie van, of het voorkomen van de stoornis of aandoening, waarop een dergelijke term van toepassing is, of een of meer symptomen van een dergelijke stoornis of aandoening. De term "behandeling", zoals in dit document 25 wordt gebruikt, duidt op de daad van het behandelen, zoals "het behandelen van" onmiddellijk hierboven is gedefinieerd. '
Verbindingen met formule I kunnen chirale centra bevatten en bijgevolg kunnen zij in verschillende enantiome-30 re en diastereo-isomere vormen voorkomen. Afzonderlijke isomeren kunnen worden verkregen door middel van bekende werkwijzen, zoals scheiden in optische antipoden, stereo-selectieve omzetting of chromatografische scheiding bij de bereiding van het eindproduct of het tussenproduct ervan. 35 Deze uitvinding heeft betrekking op alle optische isomeren en op alle stereo-isomeren van verbindingen met formule I, zowel als racemische mengsels als afzonderlijke enantiome- , » 12 ren en diastereo-isomeren van zulke verbindingen, en mengsels daarvan, en op alle farmaceutische preparaten en werkwijzen voor de behandeling die hierboven zijn gedefinieerd, die deze verbindingen respectievelijk bevatten of 5 er gebruik van maken.
Voor zo ver de verbindingen met formule I volgens deze uitvinding basische verbindingen zijn, zijn zij alle in staat een ruime verscheidenheid van verschillende zouten met verscheidene anorganische en organische zuren te vor-10 men. Hoewel zulke zouten farmaceutisch aanvaardbaar voor het toedienen aan dieren dienen te zijn, is het in de praktijk vaak gewenst om in eerste instantie de basische verbinding als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout uit het reactiemengsel te isoleren, en vervolgens door middel 15 van behandeling met een alkalisch reagens dit zout tot de vrije base om te zetten en daarna de vrije base tot een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout om te zetten. De zuuradditiezouten van de basische verbindingen volgens deze uitvinding worden gemakkelijk bereid door middel van 20 het behandelen van de basische verbinding met een nagenoeg equivalente hoeveelheid van het gekozen anorganische of organische zuur in een waterig oplosmiddel of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. Na behoedzaam afdampen van het oplosmiddel wordt het ge-25 wenste vaste zout gemakkelijk verkregen. De zuren die worden gebruikt om de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten uit de voornoemde basische verbindingen volgens deze uitvinding te bereiden, zijn die zuren welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, d.w.z., zouten met far-30 maceutisch aanvaarbare anionen, zoals de chloride-, bromide-, jodide-, nitraat-, sulfaat- of bisulfaat-, fosfaat-of bifosfaat-, acetaat-, lactaat-, citraat- of zuurci-traat-, tartraat of bitartraat-, succinaat-, maleaat-, fu~ maraat-, gluconaat-, saccharaat-, benzoaat-, methaansulfo-35 naat-, ethaansulfonaat-, benzeensulfonaat-, p-toleensulfo-naat en pamoaatzouten (d.w.z., 1,l'-methyleenbis(2- hydroxy-3-naftoaat)).
13
De onderhavige uitvinding omvat eveneens isotoopge-merkte verbindingen, die identiek zijn aan de verbindingen die bij formule I zijn genoemd, maar met dat verschil, dat een of meer atomen door een atoom met een atoommassa of 5 massagetal anders dan de atoommassa of anders dan het mas-sagetal dat men gewoonlijk in de natuur aantreft, zijn vervangen. Voorbeelden van isotopen die in de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden ingebouwd, omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuur-10 stof, fosfor, zwavel, fluor en chloor, zoals respectieve-; lijk 2H, 3H, 13C, uC, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 36C1 en 123I. Verbindingen volgens de onderhavige uitvin-------- ding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs die de voor-15 noemde isotopen en/of andere isotopen van andere atomen bevatten,, vallen onder deze uitvinding. Bepaalde isotoop-gemerkte verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die verbindingen, waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn ingebouwd, zijn geschikt bij ge-20 neesmiddel- en/of substraatweefselverdelingsbepalingen. Aan getritieerde, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z., 14C, isotopen wordt vooral de voorkeur gegeven vanwege hun be-reidingsgemak en detecteerbaarheid. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, bepaal-25 de therapeutische voordelen verschaffen die het resultaat zijn van een grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld een verhoogde in vivo halfwaardétijd of verminderde dose-ringseisen, en derhalve kan aan deze isotopen in sommige omstandigheden de voorkeur worden gegeven. Isotoopgemerkte 30 verbindingen met formule I volgens deze uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door middel van het uitvoeren van de werkwijzen die bij de onderstaande schema's en/of bij de voorbeelden en bereidingen zijn beschreven, door middel van het vervangen van een 35 reagens dat niet met een isotoop is gemerkt door een gemakkelijk verkrijgbaar isotoopgemerkt reagens.
% I
14
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. j 5 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een ! farmaceutisch preparaat voor het behandelen van schizofrenie bij een zoogdier, waaronder de mens, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die werkzaam is bij 10 het behandelen van schizofrenie en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van schizofrenie bij een zoogdier, waaronder de mens, omvattende het toedienen aan 15 het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die werkzaam is bij het behandelen van schizofrenie.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van schizofre-20 nie bij een zoogdier, waaronder de mens, omvattende een a7-nicotinereceptoragoniserende hoeveelheid van een verbinding met formule I en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een 25 werkwijze voor het behandelen van schizofrenie bij een zoogdier, waaronder de mens, omvattende het toedienen aan het zoogdier van een a7-nicotinereceptoragoniserende hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
30 Door deze uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor het behandelen van een stoornis of aandoening, omvattende als een symptoom een deficit van aandacht en/of cognitie bij een zoogdier, waaronder de mens, welke werkwijze het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een 35 verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan die werkzaam is bij het behandelen van genoemde stoornis of aandoening, omvat.
15
De frase "deficit van aandacht en/of cognitie" zoals in dit document bij "stoornis, omvattende als een symptoom een deficit van aandacht en/of cognitie" wordt gebruikt, duidt op een subnormaal functioneren van een of meer cog-5 nitieve aspecten zoals geheugen, intellect of leren en logisch nadenken, bij een bepaalde persoon ten opzichte van andere personen binnen dezelfde algemene leeftijdspopula-tie. "Deficit van aandacht en/of cognitie" duidt ook op een vermindering van het functioneren van een bepaalde 10 persoon bij een of meercognitieve aspecten.
Door de uitvinding wordt verder een werkwijze verschaft voor het behandelen van een neurodegeneratieve stoornis of aandoening bij een zoogdier, waaronder de ~ - mens, welke werkwijze het toedienen aan het zoogdier van 15 een hoeveelheid van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die werkzaam is bij het behandelen van genoemde stoornis of aandoening, omvat.
Zoals in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij 20 anders weergegeven, een "neurodegeneratieve stoornis of aandoening" op. een stoornis of aandoening die door het verkeerd fuctioneren en/of de dood van neuronen in het centraal zenuwstelsel wordt veroorzaakt. De behandeling van deze stoornissen en aandoeningen kan worden vergemak-25 kelijkt door middel van het toedienen van een middel dat het verkeerd fuctioneren of de dood van risiconeuronen bij deze stoornissen of aandoeningen verhindert en/of de functie van beschadigde of gezonde neuronen zodanig verhoogt, dat het verlies van de functie die door het verkeerd fuc-30 tioneren of de dood van risiconeuronen wordt veroorzaakt, wordt gecompenseerd.
Een neurodegeneratieve stoornis die volgens de onderhavige uitvinding kan worden behandeld, omvat, maar is niet beperkt tot, de ziekte van Alzheimer.
35 De verbindingen met formule I zijn geschikt om, of zijn geschikt voor het bereiden van een geneesmiddel om, een stoornis bij een zoogdier te behandelen die kan worden 16 behandeld door het toedienen van een a7-nicotineacetyl-cholinereceptoragonist. De verbindingen met formule I zijn geschikt om, of zijn geschikt voor het bereiden van een geneesmiddel om, een zoogdier te behandelen, waarbij het 5 zoogdier symptomatische verlichting ondervindt door de activering van een a7-nicotineacetylcholinereceptoragonist.
De onderhavige uitvinding heeft bijvoorbeeld ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of aandoening die uit cognitie- en 10 aandachtdeficitsymptomen van de ziekte van Alzheimer, neu-rodegeneratie in verband met ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, preseniele dementie (matige cognitieve beschadiging) , seniele dementie, schizofrenie of psychose, waaronder de cognitieve deficiten die daarmee verbonden zijn, 15 aandachtsstoornis, aandachtsstoornis met hyperactiviteit (ADHD), stemmingsstoornissen en affectieve stoornissen, amyotrofe laterale sclerose, borderline persoonlijkheidsstoornis, traumatisch hersenletsel, gedragsproblemen en cognitieve problemen in verband met hersentumoren, AIDS-20 dementiecomplex, dementie in verband met het syndroom van Down, dementie in verband met Lewy Bodies, de ziekte van Huntington, depressie, algemene angststoornis, aan leeftijd gebonden maculaire degeneratie, de ziekte van Park-inson, tardieve dyskinesie, de ziekte van Piek, posttrau-25 matische stressstoornis, verkeerde regulering van voedsel-opname, waaronder boulimia en anorexia nervosa, ontwenningsverschijnselen in verband met het stoppen met roken en het stoppen met drugsgebruik, het syndroom van Touret-te, glaucoom, neurodegeratie in verband met glaucoom, 30 symptomen in verband met pijn, pijn en ontsteking, aan TNF-α gerelateerde aandoeningen, reumatoide artritis, reu-matoïde spondylitis, spierdegeneratie, osteoporose, osteo-artritis, psoriasis, contactdermatitis, botresorptieziek-ten, atherosclerose, de ziekte van Paget, uveitis, jichti-35 ge artritis, darmziekte met ontstekingsproces, ademnood-syndroom bij volwassenen (ARDS), de ziekte van Crohn, rhi-nitis, colitis ulcerosa, anafylaxie, astma, het syndroom 17 van Reiter, weefselafstoting van een transplantaat, ische-misch reperfusieletsel, beroerte, multiple sclerose, cerebrale malaria, sepsis, septische schock, toxisch shocksyn-droom, koorts en myalgie vanwege infectie, HIV-1, HIV-2 en 5 HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, een herpesvirus (waaronder HSV-1 en HSV-2), een herpes zoster, kanker (multiple myeloom, acute en chronische myeloïde leukemie of cachexie in verband met kanker), diabetes (pancreatische bètaceldestructie of type-I- en type-II-10 diabetes) , wondgenezing (genezing van brandwonden en wonden in het algemeen, waaronder wonden door een operatie), genezing van een botfractuur, ischemische hartziekte, tin-nitus, of stabiele angina pectoris bij een zoogdier, wordt gekozen, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met 15 formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening en een farmaceutisch aanvaardbare drager. Een stoornis waaraan de voorkeur wordt gegeven voor de behandeling is aandachtstoornis, aandachtstoornis 20 met hyperactiviteit, stemmingsstoornissen en affectieve stoornissen, amyotrofe laterale sclerose, borderline persoonlijkheidsstoornis, traumatisch hersenletsel, gedragsproblemen en cognitieve problemen in verband met hersentumoren, AIDS-dementiecomplex, dementie in verband met het 25 syndroom van Down, dementie in verband met Lewy Bodies, de ziekte van Huntington, depressie, algemene angststoornis, aan leeftijd gerelateerde maculaire degeneratie, de ziekte van Parkinson, tardieve dyskinesie, de ziekte van Piek, posttraumatische stressstoornis, verkeerde regulering van 30 voedselopname, waaronder boulimie en anorexia nervosa, ontwenningssymptomen in verband met het stoppen met roken en het stoppen met drugsgebruik, het syndroom van Gilles de la Tourette, glaucoom, neurodegeneratie in verband met glaucoom of symptomen, in verband met pijn.
35 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van mannelijke onvruchtbaarheid.
I ·
I V
18
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een ontsteking, bijvoorbeeld postoperatieve ileus.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een 5 werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening die in de bovenstaande alinea's is genoemd, omvattende het toedienen aan zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, van een hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 10 daarvan, die werkzaam is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een preparaat kan zijn voor het behandelen van een stoornis of aandoening die in de 15 bovenstaande alinea's is genoemd, omvattende een a7-nicotinereceptoragoniserende hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een 20 werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening die in de bovenstaande alinea's is genoemd, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, van een a7-nicotinereceptoragonise-rende hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een 25 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening bij een zoogdier dat daaraan behoefte heeft, waarbij het zoogdier een symptomatische verlichting van de active-30 ring van een a7-nicotineacetylcholinereceptor ondervindt, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. De stoornis of aandoening kan bijvoorbeeld cognitie- en aan-35 dachtdeficitsymptomen van de ziekte van Alzheimer, neuro-degeneratie in verband met ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, preseniele dementie (matige cognitieve bescha- 19 diging) of seniele dementie zijn. De stoornis of aandoening kan.ook bijvoorbeeld schizofrenie of psychose en verwante cognitieve deficiten zijn, die daaraan verwant zijn. De stoornis of aandoening kan bijvoorbeeld ook aandachts-5 stoornis, aandachtsstoornis met hyperactiviteit, stemmingsstoornissen en affectieve stoornissen, amyotrofe laterale sclerose, borderline persoonlijkheidsstoornis, traumatisch hersenletsel, gedragsproblemen en cognitieve problemen die met hersentumoren in verband staan, AIDS-10 dementiecomplex, dementie in verband met het syndroom van Down, dementie in verband met Lewy Bodies, de ziekte van Huntington, depressie, algemene angststoornis, aan leeftijd gerelateerde maculaire degeneratie, de ziekte van Parkinson, tardieve dyskinesie, de ziekte van Piek, post-15 traumatische stressstoornis, verkeerde regulering van voedselopname, waaronder boulimie en anorexia nervosa, ontwenningssymptomen in verband met het stoppen met roken en het stoppen met drugsgebruik, het syndroom van Gilles de la Tourette, glaucoom, neurodegeneratie in verband met 20 glaucoom of symptomen in verband met pijn, zijn.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van mannelijke onvruchtbaarheid bij een zoogdier dat daaraan behoefte heeft, omvattende het toedienen aan een zoogdier van een verbinding 25 met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een ontsteking, zoals postoperatieve ileus, bij een zoogdier dat daaraan behoef-30 te heeft, omvattende het toedienen aan het zoogdier van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een verbinding met formule I, 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een an-tipsychotisch geneesmiddel of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan omvat.
t I
20
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een zoogdier dat aan I schizofrenie of psychose lijdt, omvattende het toedienen van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch 5 aanvaardbaar zout daarvan, met een hoeveelheid die werkzaam is bij het behandelen van schizofrenie, en een anti-psychotisch geneesmiddel of farmaceutisch aanvaardbaar j zout daarvan. De verbinding met formule I en het antipsy-chotische geneesmiddel kunnen tezamen of afzonderlijk wor-10 den toegediend. De verbinding met formule I en het anti-psychotische geneesmiddel kunnen gelijktijdig of met tussenpozen worden toegediend. Wanneer de verbinding met formule I en het antipsychotische geneesmiddel gelijktijdig worden toegediend, kunnen zij in een enkel farmaceutisch 15 preparaat worden opgenomen. Daarnaast kunnen twee afzon derlijke preparaten, d.w.z., één dat een verbinding met formule I bevat, en de andere dat een antipsychotisch geneesmiddel bevat, gelijktijdig worden toegediend.
Het antipsychotische geneesmiddel kan bijvoorbeeld 20 Chloorpromazine, Fluphenazine, Haloperidol, Loxapine,
Mesoridazine, Molindon, Perphenazine, Pimozide, Thiorida-zine, Thiothixeen of Trifluorperazine zijn. Deze geneesmiddelen hebben een affiniteit voor de dopamine-2-receptor. Het antipsychotische geneesmiddel kan bijvoor-25 beeld ook Asenapine, Ziprasidon, Olanzapine, Clozapine,
Risperidon, Sertindole, Quatiapine, Aripiprazole of Ami-sulpride zijn.
Bepaalde combinaties volgens deze uitvinding omvatten ten minste twee werkzame bestanddelen: een atypisch anti-30 psychoticum, een prodrug daarvan, een farmaceutisch aan vaardbaar zout daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de prodrug, en een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. De combinaties volgens deze uitvinding omvatten ook een farmaceu-35 tisch aanvaardbare hulpstof, drager of farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel.
21
De combinaties kunnen een synergistische werking tot resultaat hebben, die het mogelijk maakt dat een lagere dosis van het atypische antipsychoticum wordt toegediend, terwijl ten minste hetzelfde psychotropische effect wordt 5 bereikt zoals met een standaarddosis van het atypische antipsychoticum wordt bereikt. De dosis van het atypische antipsychoticum kan met ongeveer 25-90% worden verminderd, bijvoorbeeld 40-80%, en gewoonlijk 50-70%. De vermindering van de vereiste hoeveelheid antipsychoticum is afhankelijk 10 van de toegediende hoeveelheid verbinding met formule I.
De keuze van de dosering van elk therapeutisch middel is die dosering welke vermindering aan de patiënt kan verschaffen, zoals door middel van een vermindering of ver·^ lichting van de symptomen in verband met de stoornis of 15 aandoening van de patiënt wordt bepaald. Zoals algemeen bekend is, hangt de dosering van elk bestanddeel van verscheidene factoren af, zoals de sterkte van de gekozen kenmerkende verbinding, de wijze van toedienen, de leeftijd en het gewicht van de patiënt, de ernst van de stoor- j 20 nis die behandeld dient te worden en dergelijke. Het bepa- j len van een dosis is een deskundige bekend. Voor de volledigheid, de synthese van de bestanddelen volgens de samenstellingen en de doseringen zijn zoals is beschreven in de bovengenoemde octrooischriften of de Physicians' Desk Re- j 25 ference, 57® druk, Thompson, 2003, die door verwijzing in i dit document worden opgenomen. Bij voorkeur bevat, wanneer ziprasidon als het werkzame middel wordt gekozen, de dagelijkse dosis ongeveer 5 mg tot ongeveer 4 60 mg. Met meer voorkeur bevat elke dosis van het eerste bestanddeel in 30 ongeveer 20 mg tot ongeveer 320 mg ziprasidon, en met de meeste voorkeur bevat elke dosis ongeveer 20 mg tot ongeveer 160 mg ziprasidon. Pediatrische doseringen kunnen minder zijn, zoals bijvoorbeeld ongeveer 0,5 mg tot ongeveer 40 mg per dag. Deze doseringsvorm maakt het mogelijk 35 de volledige dagelijkse dosering in bijvoorbeeld één of twee orale doses toe te dienen.
I ‘ 22
Algemene richtlijnen van de doseringen voor de atypische antipsychotica, en sommige voorkeursdoseringen, worden in dit document verschaft. Er wordt niet beoogd dat deze lijst volledig is, maar deze lijst is louter een 5 richtlijn voor elk van de gewenste combinaties volgens de onderhavige uitvinding.
Olanzapine: ongeveer 0,25 mg tot ongeveer 100 mg, één keer per dag; bij voorkeur ongeveer 1 mg tot ongeveer 30 mg, één keer per dag; en met de meeste voorkeur ongeveer 1 10 mg tot ongeveer 25 mg één keer per dag;
Clozapine: ongeveer 12,5 mg tot ongeveer 900 mg per dag, bij voorkeur ongeveer 150 mg tot ongeveer 450 mg per u dag;
Risperidon: ongeveer 0,25 mg tot ongeveer 16 mg per 15 dag; bij voorkeur ongeveer 2 mg tot 8 mg per dag;
Sertindole: ongeveer 0,0001 mg/kg tot ongeveer 1,0 mg/kg per dag;
Quetiapine: ongeveer 1,0 mg/kg tot ongeveer 40 mg/kg één keer per dag of in afzonderlijke doses; 20 Asenapine: ongeveer 0,005 mg tot ongeveer 60 mg totaal per dag, als een enkele dosis of in afzonderlijke doses toegediend;
Paliperidon: ongeveer 0,01 mg/kg tot ongeveer 4 mg/kg lichaamsgewicht, met meer voorkeur ongeveer 0,04 mg/kg tot 25 ongeveer 2 mg/kg lichaamsgewicht;
Bifeprunox.
Het atypische antipsychoticum dat volgens de uitvinding wordt gebruikt en waaraan tegenwoordig de voorkeur 30 wordt gegeven, is ziprasidon. Ziprasidon (5-[2-[4-(1,2- benzisothiazool-3-yl)piperazine-l-yl]ethyl]-6-chloorindo-line-2-on) is een benzisothiazolylpiperazine atypisch antipsychoticum met in-vitro-activiteit als een 5-ΗΤχΑ-receptoragonist en een remmer van serotonine- en norepine-35 frine-heropname (Amerikaans octrooischrift 4.831.031). De postsynaptische 5-HTift-receptor is bij zowel depressieve stoornissen als angststoornissen betrokken (N.M. Barnes, i 23 T. Sharp, Neuropharmacology, 38, 1083-152, 1999). De orale biobeschikbaarheid van ziprasidon die met voedsel wordt ingenomen, bedraagt ongeveer 60%, met een halveringstijd van ongeveer 6-7 uur, en de eiwitbinding is extensief.
5 Ziprasidon is werkzaam voor de behandeling van patiën ten met schizofrenie en schizo-stemmingstoornissen, re-fractaire schizofrenie, cognitieve verslechtering bij schizofrenie, affectieve en angstsymptomen in verband met schizo-affectieve stoornis en bipolaire stoornis. Het ge-10 neesmiddel wordt als een veilig en werkzaam atypisch anti-psychoticum beschouwd (Charles Caley & Chandra Cooper, 36, Ann. Pharmacother., 839-51; .(2002).
De onderhavige uitvinding is geschikt bij het behandelen van mentale stoornissen en aandoeningen, waarvan de 15 behandeling door middel van het toedienen van ziprasidon wordt vergemakkelijkt. Aldus is de onderhavige uitvinding toepasbaar als de toepassing van ziprasidon wordt geïndiceerd, zoals bijvoorbeeld is beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 6.245.766; 6.245.765; 6.387.904; 20 5.312.925 en 4.831.031 en in EP 0 901 789, gepubliceerd op 17 maart 1999, welke alle door verwijzing in dit document worden opgenomen.
Andere atypische antipsychotica die kunnen worden gebruikt, omvatten, maar zijn niet beperkt tot: Olanzapine, 25 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2, 3-b]- [1,5]benzodiazepine. Olanzapine is een bekende verbinding en zij wordt in het Amerikaanse octrooischrift 5.229.382 als een geschikte verbinding voor de behandeling van schizofrenie, schizofrenievormstoornis, acute manie, matige 30 angsttoestanden en psychose beschreven. Het Amerikaanse octrooischrift 5.229.382 wordt door verwijzing in zijn geheel in dit document opgenomen.
Clozapine, 8-chloor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H- dibenzo[b,e](1,4]diazepine. Clozapine wordt beschreven in 35 het Amerikaanse octrooischrift 3.539.573, dat door verwijzing in zijn geheel in dit document wordt opgenomen. De klinische werkzaamheid bij de behandeling van schizofrenie 24 is beschreven (Hanes c.s., Psychopharmacol. Bull.f 24^ 62 (1988));
Risperidon, 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazool-3-yl)-piperidino)ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-5 [1,2-a]pyrimidine-4-on. Risperidon en de toepassing ervan bij de behandeling van psychotische ziekten wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.804.663, dat door verwijzing in zijn geheel in dit document wordt opgenomen;
Sertindole, 1-[2-[4-(5-chloor-l-(4-fluorfenyl)-lH-in-10 dool-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]imidazolidine-2-on. Sertindole wordt in het Amerikaanse octrooischrift 4.710.500 beschreven. De toepassing ervan bij de behandeling van schizofrenie wordt in de Amerikaanse octrooischriften 5.112.838 en 5.238.945 beschreven. De Amerikaanse octrooi-15 schriften 4.710.500; 5.112.838 en 5.238.945 worden door verwijzing in hun geheel in dit document opgenomen.
Quetiapine, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepine-ll-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanol. Quetiapine en de activiteit ervan bij bepalingen die de toepasbaarheid bij de behande-20 ling van schizofrenie aantonen, worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.879.288, dat door verwijzing in zijn geheel in dit document wordt opgenomen. Quetiapine wordt gewoonlijk als het (E)-2-buteendioaatzout (2:1) toegediend.
25 Aripiprazole, 7-(4-[4-(2,3-dichloorfenyl)-1-pipera- zinyl]butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril of 7-(4-[4-(2,3-di-chloorfenyl)-1-piperazinyl]butoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-chi-nolinon. Aripiprazole is een atypisch antipsychotisch middel dat voor de behandeling van schizofrenie wordt ge-30 bruikt en het wordt beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.734.416 en 5.008.528, die door verwijzingfe-rentie in hun geheel in dit document worden opgenomen.
Amisulpride, dat in het Amerikaanse octrooischrift 4.401.822 wordt beschreven. Het Amerikaanse octrooischrift 35 4.401.822 wordt door verwijzing in zijn geheel in dit do cument opgenomen.
25 i j
Asenapine, trans-5-chloor-2-methyl-2,3,3a,12b-tetra-hydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrool. De bereiding en toepassing van asenapine worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.145.434 en 5.763.476, waar-5 van de gehele inhoud door verwijzing in dit document wordt opgenomen.
Paliperidon, 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazool-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl-6,7,8,9-tetrahyro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-4-on. De bereiding en toepas-10 sing van paliparidon worden in bijvoorbeeld beschreven de Amerikaanse octrooischriften 6.320.048; 5.158.952 en 5.254.556, waarvan de gehele inhoud door verwijzing in dit document wordt opgenomen.
Bifeprunox, 2-[4-[4-(5—fluor-lH-indool-3-yl)-3,6-dihy-15 dro-1(2H)-pyridinyl]butyl]-lH-isoindool-1,3(2H)-dion. De bereiding en toepassing van bifeprunox worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6.225.312, dat door verwijzing in zijn geheel in dit document wordt opgenomen.
Een voorkeurscombinatie is ziprasidon met een verbin-20 ding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout volgens de onderhavige uitvinding.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
De verbindingen met formule I kunnen worden bereid 25 door middel van de werkwijzen welke hieronder worden beschreven, tezamen met de synthetische werkwijzen die uit de stand der techniek van de organische chemie bekend zijn, of modificaties en derivatiseringen die een deskundige bekend zijn. Bij de schema's en bespreking die vol-30 gen, worden R1, R2, R3, R4, R6 en R7, tenzij anders aangegeven, zoals hierboven bij de definitie van de verbindingen met formule I gedefinieerd. Voorkeurswerkwijzen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die werkwijzen welke hieronder worden besdhreven.
35 De hieronder beschreven reacties worden uitgevoerd in oplosmiddelen die geschikt zijn voor de gebruikte reagentia en materialen en die geschikt zijn voor toepassing bij 26 de beschreven reacties. Bij de beschrijving van de hieronder beschreven synthetische werkwijzen spreekt het ook vanzelf dat alle reactieomstandigheden, hetzij werkelijke hetzij voorgestelde, waaronder de keuze van het oplosmid-5 del, reactietemperatuur, tijdsduur van de reactie, druk j bij de reactie en andere reactieomstandigheden (zoals wa-tervrije omstandigheden, onder argon, onder stikstof enz.), en opwerkwerkwijzen, die omstandigheden zijn, die een deskundige gemakkelijk onderkent, welke standaard voor 10 die reactie zijn. Alternatieve werkwijzen die uit de literatuur bekend zijn, kunnen eveneens worden gebruikt.
Schema 1
__ X - M
15 ά , o-rV-, λ ΑΛν aXt — A/r ^ IV 11 ^ ^ 1,1 / x-riHrl ^= B(OR)2, SnR3, R6OH / u’ f’ Zn. Li. Mg
20 V/ R2-M
VI
OR6 ,R2 R2-X
Volgens schema 1 wordt door de reactie een verbinding met formule IV met een halogeneringsreagens een verbinding met formule II gevormd, waarin X het overeenkomstige halo-30 geen is. Het halogeneringsmiddel kan CI2, Br2, I2, N-broomsuccinimide, N-chloorsuccinimide of N-joodsuccinimide zijn, maar is niet daartoe beperkt. De omzetting kan in een inert oplosmiddel zoals water, azijnzuur, methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), tetrachloorkoolstof, chlo-35 roform, acetonitril of mengsels daarvan in aanwezigheid van of bij afwezigheid van een base zoals kaliumacetaat, natriumacetaat, cesiumacetaat, natriumcarbonaat, lithium- 27 carbonaat, kaliumcarbonaat, cesiumcarbonaat, cesiumfluori-de, n-butyllithium, lithiumdiisopropylamide bij een temperatuur in het traject van -78°C tot 100°C worden uitgevoerd. Bij een karakteristieke uitvoeringsvorm verschaft 5 de omzetting met Br2 in water en azijnzuur met natriumace-taat bij een temperatuur in het traject van 25°C tot 100°C een verbinding met formule II, waarin X Br is.
Volgens schema 1 kan een verbinding met formule I uit een verbinding met formule II waarin X chloor, broom of 10 jodium is, worden bereid door deze verbinding eerst met bis(pinacolato)diboor en een palladiumkatalysator zoals palladium(0)-tetrakis(trifenylfosfine), palladium(II)-acetaat, allylpalladiumchloridedimeer, tris(dibenzylideen- aceton)dipalladium(0), het chloroformadduct van tris(di-15 benzylideenaceton)dipalladium(0), palladium(II)-chloride of het dichloormethaanadduct van dichloro[1,l'-bis(di-fenylfosfino)ferroceen]palladium(II), bij voorkeur het dichloormethaanadduct van dichloro [1,l'-bis(difenylfosfi-no)ferroceen]palladium(II), in aanwezigheid van of bij af-20 wezigheid van een fosfineligand zoals 1, l’-bis(difenyl-fosfino)ferroceen, trifenylfosfine, tri-o-tolylfosfine, tri-tert-butylfosfine, 1,2-bis(difenylfosfino)ethaan, 1,3-bis(difenylfosfino)propaan, BINAP, 2-bifenyldicyclohexyl-fosfine, 2-bifenyl-di-tert-butylfosfine, 2-(N,N-dimethyl-25 amino)-2'-di-tert-butylfosfino-bifenyl of 2-(N,N-dimethyl-amino)-21-dicyclohexylfosfinobifenyl, bij voorkeur 1,l'-bis (difenylfosfino) ferroceen, en in aanwezigheid van of bij afwezigheid van een base zoals kaliumacetaat, natri- umacetaat, cesiumacetaat, natriumcarbonaat, lithiumcarbo-30 naat, kaliumcarbonaat, cesiumcarbonaat of cesiumfluoride, bij voorkeur kaliumacetaat, worden bereid, waarbij een verbinding met formule III waarin de X-groep door M is vervangen, waarin M = boraanpinacolester, wordt verkregen. In het algemeen wordt deze reactie in een inert oplosmid-35 del zoals 1,4-dioxaan, acetonitril, methylsulfoxide, te- trahydrofuran, ethanol, methanol, 2-propanol en tolueen, bij voorkeur methylsulfoxide, bij een temperatuur in het 28 traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 200°C, bij voorkeur bij een temperatuur in het traject van ongeveer 80°C tot ongeveer 120°C, uitgevoerd.
Andere werkwijzen voor het omzetten van een verbinding 5 met formule II met de hierboven genoemde X-groep tot een verbinding met formule III waarin de X-groep door M is vervangen, waarin M boronzuur, boronzuurester of trialkyl-stannaan is, zijn uit de stand der techniek bekend. De behandeling bijvoorbeeld van een verbinding met formule II 10 waarin X Br of I is, met een alkyllithiumreagens zoals, maar niet beperkt tot, n-butyllithium, sec-butyllithium of tert-butyllithium, in een oplosmiddel zoals diethylether, tetraiiydrofuran, 1,2-dimethoxyethaan, hexaan, tolueen, di-oxaan of een soortgelijk inert oplosmiddel, bij een tempe-15 ratuur in het traject van -100°C tot 25°C, verschaft de j overeenkomstige verbinding met formule III waarin X Li is. j
Behandeling van een oplossing van dit materiaal met een 1 geschikte boronzuurester zoals trimethylboraat, triethyl-boraat of tri-isopropylboraat, gevolgd door een standaard-20 opwerking in water met zuur verschaft de overeenkomstige verbinding met formule III, waarin M boronzuur is.
Daarnaast verschaft het behandelen van een mengsel van een verbinding met formule II waarin X Br of I is en een boronzuurester met een alkyllithiumreagens, zoals hierbo-25 ven is beschreven, gevolgd door eert standaardopwerking in water met zuur de overeenkomstige verbinding met formule III waarin M boronzuur is. Daarnaast verschaft het behandelen van een verbinding met formule II waarin X Br of I is met een alkyllithiumreagens zoals, maar niet beperkt 30 tot, n-butyllithium, sec-butyllithium of tert-butyl lithium, in een oplosmiddel zoals diethylether, tetra-hydrofuran, dimethoxyethaan, hexaan, tolueen, dioxaan of een soortgelijk inert oplosmiddel, bij een temperatuur in het traject van -100°C tot 25°C, de overeenkomstige ver-35 binding met formule III waarin M Li is. Behandeling van een oplossing van dit materiaal met een geschikt trialkyl-stannylhalogenide zoals, maar niet beperkt tot, trimethyl- 29 stannylchloride of -bromide of tributylstannylchloride of -bromide, gevolgd door een standaardopwerking in water verschaft de overeenkomstige verbinding met formule III, waarin M trimethyl- of tributylstannaan is.
5 Volgens schema 1 verschaft de omzetting van een ver binding met formule III waarin M een boronzuur, boronzuur-ester of trialkylstannaangroep is, met een aryl- of hete-roarylchloride, aryl- of heteroarylbromide, aryl- of hete-roaryljodide, of aryl- of heteroaryltriflaat met formule 10 VII, bij voorkeur een aryl- of heteroarylbromide, met een palladiumkatalysator zoals palladium(O)-tetrakis(trifenyl-fosfine), palladium(II)-acetaat, allylpalladiumchloride-dimeer, tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(0) , het chlo-roformadduct van tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(O), 15 . palladium(II)-chloride of het dichloormethaanadduct van dichloro[l,l'-bis(difenylfosfino)ferroceen]palladium(II), bij voorkeur het dichloormethaanadduct van dichloro[1,l'-bis (dif enylfosf ino) ferroceen] palladium ( II ) , in aanwezigheid van of bij afwezigheid van een fosfineligand zoals 20 1,l'-bis(difenylfosfino)ferroceen, trifenylfosfine, tri-o- tolylfosfine, tri-tert-butylfosfine, 1,2-bis(difenyl- 1 fosfino)ethaan, 1,3-bis(difenylfosfino)propaan, BINAP, 2- bifenyldicyclohexylfosfine, 2-bifenyl-di-tert-butylfosfi- ne, 2-(N,N-dimethylamino)-2'-di-tert-butylfosfino-bifenyl 25 of 2- (N,N-dimethylamino) -2'-dicyclohexylfosfinobifenyl, bij voorkeur 1,1'-bis(difenylfosfino)ferroceen, en in aanwezigheid van of bij afwezigheid van een base zoals kali-umfosfaat, kaliumacetaat, natriumacetaat, cesiumacetaat, natriumcarbonaat, lithiumcarbonaat, kaliumcarbonaat, cesi-30 umfluoride of cesiumcarbonaat, bij voorkeur kaliumfosfaat, een verbinding met formule I. Deze omzetting wordt gewoonlijk in een inert oplosmiddel zoals 1,4-dioxaan, acetoni-tril, methylsulfoxide, tetrahydrofuran, ethanol, methanol, 2-propanol of tolueen, bij voorkeur 1,4-dioxaan, in aanwe-35 zigheid van of bij afwezigheid van ongeveer 1% - ongeveer 10% water, bij voorkeur ongeveer 5% water, met of zonder verwarming met de hulp van een magnetron bij een tempera- 30 tuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 200°C, bij voorkeur bij een temperatuur in het traject van ongeveer 60°C tot ongeveer 100°C, uitgevoerd.
Volgens schema 1 kan daarnaast een verbinding met for-5 mule II worden omgezet met een verbinding met formule VI waarin M een boronzuur, boronzuurester, boraanpinacoles-ter, zink- of trialkylstannaangroep is, in aanwezigheid van een palladiumkatalysator zoals palladium(O)-tetrakis-(trifenylfosfine), palladium(II)-acetaat, allylpalladium-10 chloridedimeer, tris(dibenzylideenaceton)dipalladium (0), het chloroformadduct van tris(dibenzylideenaceton)dipal-ladium(O), palladium(II)-chloride of het dichloormethaan-adduct van dichloro[l,l’-bis(difenylfosfino)ferroceen]palladium (II), bij voorkeur palladium(II)-acetaat, in aanwe-15 zigheid van of bij afwezigheid van een fosfineligand zoals 1, l'-bis(difenylfosfino)ferroceen, trifenylfosfine, tri-o-tolylfosfine, tri-tert-butylfosfine, 1,2-bis(difenyl fosf ino) ethaan, 1,3-bis(difenylfosfino)propaan, BINAP, 2-bifenyldicyclohexylfosfine, 2-bifenyl-di-tert-butylfos-20 fine, 2-(N,N-dimethylamino)-2’-di-tert-butylfosfino-bife-nyl of 2-(N,N-dimethylamino) -2’-dicyclohexylfosfinobife-nyl, bij voorkeur 2-(N,N-dimethylamino)-21-dicyclohexyl-fosfinobifenyl, en in aanwezigheid van of bij afwezigheid van een base zoals kaliumfosfaat, kaliumacetaat, natri-25 umacetaat, cesiumacetaat, natriumcarbonaat, lithiumcarbo-naat, kaliumcarbonaat, cesiumfluoride of cesiumcarbonaat, bij voorkeur cesiumfluoride, waarbij een verbinding met formule I wordt verkregen. Deze omzetting wordt gewoonlijk in een inert oplosmiddel, zoals 1,4-dioxaan, 1,2-30 dimethoxyethaan, acetonitril, methylsulfoxide, tetrahydro-furan, ethanol, methanol, 2-propanol of tolueen, bij voorkeur 1,2-dimethoxyethaan, in aanwezigheid van of bij afwezigheid van ongeveer. 1% tot ongeveer 10% triethylamine, bij voorkeur ongeveer 1% triethylamine, bij een tempera-35 tuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer -200°C, met of zonder verwarming onder gebruikmaking van een magnetron, uitgevoerd.
31
Volgens schema 1 kan daarnaast een verbinding met formule II met een verbinding met formule V worden omgezet, waarbij een verbinding met formule I (a) wordt verkregen. De omzetting kan in aanwezigheid van een koperzout zoals, 5 maar niet beperkt tot, koper(I)chloride (CuCl), koper(II)-triflaat en koper(I)jodide (Cul), in aanwezigheid van of bij afwezigheid van een ligand zoals, maar niet beperkt tot, 2,2,6,6-tetramethylheptaan-3,5-dion (TMHD), 1,10- fenantroline, 8-hydroxychinoline, 2-aminopyridine en pen- 10 taan-2,4-dion (acac) , en in aanwezigheid van of bij afwezigheid van een base zoals cesiumcarbonaat, kaliumfosfaat, kaliumacetaat, natriumacetaat, cesiumacetaat, natriumcar-bonaat, lithiumcarbonaat en kaliumcarbonaat, · bij voorkeur cesiumacetaat, onder gebruikmaking van alcohol als oplos- 15 middel of in een inert oplosmiddel zoals, maar niet beperkt tot, benzeen, tolueen, xyleen, N,N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) en N-methylpyrrolidinon (NMP) bij een temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 200°C, worden uitgevoerd.
20
Schema 2 no2 λ _. λ r& 25·
\ ReL X
e 1 L = Cl, Br, I, NR6R7 f T / 2 0S02alkyl, d d ”1 xP"' 0 f ÏÏ J = Η οΓ CHYZ; Y^2 Y = R6;2 = R7
xi I
V-ζ
iTN
l(b) 35 4 » 32
Verbindingen met formule I kunnen worden bereid zoals bij schema 2 is weergegeven. Volgens schema 2 verschaft het omzetten van een verbinding met formule IX, die bijvoorbeeld kan worden verkregen door middel van nitrering 5 van een verbinding met formule IV, onder reducerende omstandigheden zoals, maar niet beperkt tot, zink, tin of ijzer en zuur, katalytische hydrogenering, overdrachts-hydrogenolyse of natriumbisulfiet in een inert oplosmiddel zoals water, methanol, ethanol, isopropariol, waarbij de 10 voorkeursomstandigheden katalytische hydrogenering onder gebruikmaking van palladium op koolstof als katalysator in ethanol bij omgevingstemperatuur en 50 psi waterstof, een verbinding met formule VIII waarin de nitrogroep tot een primaire amine is omgezet. De verbinding met formule VIII 15 kan vervolgens worden behandeld met een verbinding met formule XI waarin Y en Z worden gedefinieerd zoals R6 en R7 hierboven, maar met dat verschil, dat Y noch Z waterstof kunnen zijn, en een reductiemiddel zoals, maar niet beperkt tot, natriumtriacetoxyboorhydride, natriumboorhydri-20 de, natriumcyaanboorhydride, lithiumaluminiumhydride, katalytische hydrogenering of overdrachtshydrogenolyse in aanwezigheid van of bij afwezigheid van een zuur zoals, maar niet beperkt tot azijnzuur, waterstofchloride, tri-fluorazijnzuur, zwavelzuur, fosforzuur of salpeterzuur in 25 een inert oplosmiddel zoals chloroform, dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan, acetonitril, tolueen, benzeen, ethanol, methanol of water bij een temperatuur in het traject van 0°C tot 100°C, waarbij de voorkeursomstandigheden na- j triumtriacetoxyboorhydride in 1,2-dichloorethaan bij een 30 temperatuur in het traject van 25°C tot 90°C zijn, waarbij een verbinding met formule I(b) wordt verkregen.
Volgens schema 2 kan een verbinding met formule VIII ook worden omgezet met een verbinding met formule X waarin R6 zoals hierboven is gedefinieerd, maar met dat verschil, 35 dat R6 geen waterstof kan zijn, en L een vertrekkende groep is (b.v. Cl, Br, I, OSC>2-alkyl of 0S02-aryl) in aanwezigheid van of bij afwezigheid van een base (b.v. natri- * 1 33 um- of kaliumhydroxide, natrium- of kalium- of cesiumcar-bonaat), natrium- of kalium-tert-butoxide, natrium- of ka-liumbicarbonaat, natrium- of kaliumacetaat) in aanwezigheid van of bij afwezigheid van een inert oplosmiddel zo-5 als water, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitril, ! dichloormethaan, chloroform, 1,2-dichloorethaan, tetrahy- drofuran, diethylether, dioxaan, 1,2-dimethoxyethaan, benzeen, tolueen, dimethylformamide of dimethylsulfoxide bij een temperatuur in het traject van ongeveer -10°C tot on-10 geveer 150°C, waarbij een verbinding met formule I(c) wordt gevormd. De voorkeursomstandigheden zijn L= Br in ethanol bij een temperatuur in het traject van 25°C tot 'v·' 7 8 °C .
Volgens schema 2 kan een verbinding met formule VIII 15 ook een transformatie ondergaan, waarbij een diazonium- groep die van een arylamine is afgeleid door een fluor wordt vervangen, waarbij een verbinding met formule I (d) wordt verkregen. De meest algemeen gebruikte werkwijze voor diazotering van een arylamine omvat natriumnitriet in 20 zoutzuur of zwavelzuur. Fluorbevattende tegenionen kunnen vervolgens in het reactiemengsel worden ingevoerd, om het diazoniumion tot een fluor om te zetten. Algemeen gebruikte tegenionen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, BF4', PF 6_, AsF6” en SbFö". Waterstof fluoride kan ook als een flu-25 oridebron worden gebruikt om een verbinding met formule I (d) te bereiden. Voor een overzicht van deze transformatie, zie: H. Zollinger, Diazo Chemistry I, VCH, Weinheim, 1994 (hoofdstuk 10) .
De verbindingen met formule I en de farmaceutisch aan-30 vaardbare zouten ervan (hierna als "de actieve verbindingen" aangeduid) kunnen door middel van hetzij de orale, transdermale (b.v. door middel van de toepassing van een pleister), intranasale, sublinguale, rectale, parenterale hetzij topische routes worden toegediend. Aan transdermale 35 en orale toediening wordt de voorkeur gegeven. Deze verbindingen worden, het meest gewenst, met een dosering van ongeveer 0,25 mg tot maximaal ongeveer 1500 mg per dag,
, I
34 bij voorkeur ongeveer 0,25 mg tot ongeveer 300 mg per dag met een enkele dosis of met verdeelde doses toegediend, hoewel variaties noodzakelijkerwijs zullen optreden afhankelijk van het gewicht en de conditie van de patiënt die 5 wordt behandeld en de specifieke gekozen toedieningsroute, Een dosering in het traject van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 10 mg per kg lichaamsgewicht per dag wordt met de meeste voorkeur gebruikt. Variaties kunnen niettemin optreden afhankelijk van het gewicht en de conditie van de 10 personen die behandeld worden en hun individuele reacties op genoemd geneesmiddel, evenals van het type gekozen farmaceutische formulering en de tijdsperiode en het interval gedurende welke de toediening wordt uitgevoerd. In sommige gevallen kunnen doseringsgehaltes lager dan de ondergrens 15 van het voornoemde traject meer dan voldoende zijn, terwijl in andere gevallen nog grotere doses kunnen worden gebruikt zonder schadelijke bijwerkingen te veroorzaken, mits zulke grotere doses eerst in verscheidene kleine doses worden verdeeld voor de toediening gedurende de gehele 20 dag.
De actieve verbindingen kunnen afzonderlijk of tezamen met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmid-delen worden toegediend door middel van elk van de verschillende routes die eerder zijn aangegeven. Meer in het 25 bijzonder kunnen de actieve verbindingen met een ruime verscheidenheid van verschillende doseringsvormen worden toegediend, zij kunnen b.v. met verscheidene farmaceutisch aanvaardbare inerte dragers in de vorm van tabletten, capsules, transdermale pleisters, zuigtabletten, pilletjes, 30 harde kandij, poeders, sprays, crèmes, wondzalven, zetpillen, geleien, gels, pasta's, lotions, zalven, suspensies in water, injecteerbare oplossingen, elixirs, siropen en dergelijke worden toegediend. Zulke dragers omvatten vaste verdunningsmiddelen of vulmiddelen, steriele waterhoudende 35 media en verscheidene niet-toxische organische oplosmiddelen. Bovendien kunnen orale farmaceutische preparaten geschikt worden gezoet en/of van een smaak worden voorzien.
1 ' 35
In het algemeen zijn de actieve verbindingen in zulke doser ingsvormen met een concentratie in het traject van ongeveer 5,0 gew.% tot ongeveer 70 gew.% aanwezig.
Voor orale toediening kunnen tabletten die verscheide-5 ne hulpstoffen zoals microkristallijne cellulose, natrium-citraat, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat en glycine bevatten tezamen met verscheidene desintegranten zoals zetmeel (bij voorkeur maïs-, aardappel- of tapiocazetmeel), alginezuur en bepaalde silicaatcomplexen, tezamen met gra-10 nulatiebindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, sucrose, gelatine en acacia, worden gebruikt. Bovendien kunnen smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsul-- faat en talk voor tabletteerdoeleinden worden gebruikt.
Vaste preparaten van een soortgelijk type kunnen ook als 15 vulmiddel bij gelatinecapsules worden gebruikt; voorkeursmaterialen in dit verband omvatten ook lactose of melksuiker evenals polyethyleenglycolen met een hoog molecuulge-wicht. Wanneer suspensies in water en/of elixirs voor orale toediening gewenst zijn, kun het werkzame bestanddeel 20 met verscheidene zoet- of smaakstoffen, kleurpreparaten en, indien gewenst, emulgeer- en suspendeermiddelen, tezamen met verdunningsmiddelen zoals water, ethanol, propy-leenglycol, glycerol en verscheidene combinaties daarvan worden samengevoegd.
25 Voor parenterale toediening kan een oplossing van een actieve verbinding in hetzij sesam- hetzij pindaolie of in propyleenglycol in water worden gebruikt. De oplossingen in water dienen geschikt gebufferd te zijn (bij voorkeur is de pH-waarde groter dan 8), en, indien noodzakelijk, 30 dient de vloeistof eerst isotoon te worden gemaakt. Deze oplossingen in water zijn geschikt voor intraveneuze in-jectiedoeleinden. De olieachtige oplossingen zijn geschikt voor intra-articulaire, intramusculaire en subcutane in-jectiedoeleinden. De bereiding van al deze oplossingen on-35 der steriele omstandigheden wordt gemakkelijk volbracht door middel van farmaceutische standaardwerkwijzen die deskundigen algemeen bekend zijn.
i » 36
Het is ook mogelijk de actieve verbindingen topisch toe te dienen en dit kan, overeenkomstig de farmaceutische standaardwerkwijze, door middel van crèmes, een pleister, geleien, gels, pasta's, zalven en dergelijke worden ge-5 daan.
De verbindingen volgens de uitvinding hebben een voordelige sterkte zoals door middel van functionele activering van de chimere <x7/5-HT3-receptor wordt bepaald, of een hoge selectiviteit ten opzichte van andere ionkanalen, 10 zoals het 5-HT3- of IKr-kanaal, of een combinatie daarvan. De hoge selectiviteit ten opzichte van andere ionkanalen, zoals het 5-HT3- en/of IKr-kanaal, is een karakteristiek voordeel van de verbindingen volgens de uitvinding.
De werkzaamheid van de werkzame verbindingen bij het 15 onderdrukken van de nicotinebinding aan kenmerkende recep-torplaatsen kan worden bepaald door middel van de onderstaande procedure, die een modificatie van de werkwijzen volgens P.M. Lippiello en K.G. Fernandes (in: "The Binding of L-[3H]Nicotine Το A Single Class of High-Affinity Sites 20 in Rat Brain Membranes", Molecular Pharm., 2_9, 448-54, (1986)) en D.J. Anderson en S.P. Arneric (in: "Nicotinic
Receptor Binding of 3H-Cystisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarbamylcholine In Rat Brain", European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)) is. Mannelijke Sprague-Dawley-ratten 25 (200-3Ó0 g) van Charles River werden in groepen in hangen de kooien van roestvrij staal gehuisvest en werden op een licht/donker-cyclus van 12 uur (7 v.m. - 7 n.m. lichtperi-ode) gehouden. Zij ontvingen standaard Purina-rattenvoer en water ad libitum. De ratten werden door middel van ont-30 hoofden gedood. De hersenen werden onmiddellijk na het onthoofden verwijderd. De membranen werden met enige modificaties volgens de werkwijzen volgens Lippiello en Fer-nandez (Molec. Pharmacol., 2J3, 448-454, (1986)) uit her senweefsel bereid. De gehele hersenen werden verwijderd, 35 met ijskoude buffer gespoeld, en onder gebruikmaking van een Brinkmann Polytron™ (Brinkmann Instruments Ine., West-bury, NY), instelling 6, gedurende 30 seconden bij 0°C in ♦ * 37 10 volumen buffer (g/v) gehomogeniseerd. De buffer bestond uit 50 mM Tris HCl bij een pH-waarde van 7,5 bij kamertem-. peratuur. Het homogenaat werd door middel van centrifugeren neergeslagen (10 minuten; 50.000 x g; 0°C-4°C). De su-5 pernatant werd afgeschonken en de membranen werden behoedzaam met de Polytron opnieuw gesuspendeerd en opnieuw gecentrifugeerd (10 minuten; 50.000 x g; 0°C-4°C) . Na de tweede keer centrifugeren werden de membranen bij een concentratie van 1,0 g/100 ml opnieuw in een bepalingsbuffer 10 gesuspendeerd. De samenstelling van de standaardbepalings-buffer was 50 mM Tris HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM Mg-CI2, 2mM CaCl2 en had een pH-waarde van 7,4 bij kamertempe-" ratuur. - . .
Routinebepalingen werden in glazen reageerbuizen van 15 boorsilicaat uitgevoerd. Het bepalingsmengsel bestond gewoonlijk uit 0,9 mg membraaneiwit in een eindvolume van de incubatie van 1,0 ml. Drie reeksen buizen werden bereid, waarbij de buizen in elke reeks respectievelijk 50 μΐ hulpstof, een blanco of een oplossing van de proefverbin-20 ding bevatten. Aan elke buis werd 200 μΐ [3H]-nicotine in bepalingsbuffer gevolgd door 750 μΐ membraansuspensie toegevoegd. De eindconcentratie nicotine in elke buis bedroeg 0,9 nM. De eindconcentratie cytisine in de blanco bedroeg 1 μΜ. De hulpstof bestond uit gedeloniseerd water met 30 25 μΐ 1 N azijnzuur per 50 ml water. De proefverbindingen en cytisine werden in de hulpstof opgelost. De bepalingen werden door votexen na het toevoegen van de membraansuspensie aan de buis geïnitieerd. De monsters werden onder schudden bij 0°C-4°C in een ijs/waterbad geïncubeerd. De 30 incubaties werden onder gebruikmaking van een Brandei™ weefselverzamelaar met veel verdeelstukken (Brandei Biome-dical Research & Development Laboratories, Ine., Gaithersburg, MD) door middel van snelle filtratie onder hoog vacuüm door Whatman GF/B™ glasvezelfilters (Brandei 35 Biomedical Research & Development Laboratories, Ine. Gaithersburg, MD) beëindigd. Na de eerste filtratie van het bepalingsmengsel werden de filters twee keer met ijs- t * 38 koude bepalingsbuffer (elk 5 ml) gewassen. De filters werden vervolgens in telflesjes geplaatst en vóór de kwantitatieve bepaling van de radioactiviteit krachtig met 20 ml Ready Safe™ (Beekman, Fullerton, CA) gemengd. De monsters 5 werden in een LKB Wallac Rackbeta™ vloeistofscintillatie-teller (Wallac Ine., Gaithersburg, MD) met een efficiëntie van 40-50% geteld. Alle bepalingen werden in triplo uitgevoerd .
Berekeningen: De specifieke binding (C) aan het mem- 10 braan is het verschil tussen de totale binding in de monsters die alleen hulpstof en membraan (A) bevatte, en de niet-specifieke binding in de monsters die het membraan en cytisine (B) bevatte, d.w.z.,
De specifieke binding = (C) = (A) - (B).
15 De specifieke binding in aanwezigheid van de proefver- binding (E) is het verschil tussen de totale binding in aanwezigheid van de proefverbinding (D) en de niet-specifieke binding (B), d.w.z., (E) = (D) - (B).
% Remming = (1— ( (E) / (C) x 100.
20 De verbindingen volgens de uitvinding die bij de bo venstaande bepaling werden onderzocht, hebben bij voorkeur een ICso-waarde van minder dan 10 μΜ.
[125I]-Bungarotoxinebinding aan a7-nicotinereceptoren in GH4Cl-cellen: 25 Membraanpreparaten werden bereid voor nicotinerecepto- ren die in de GH4Cl-cellijn tot expressie werden gebracht. Kort gezegd, één gram cellen, natgewicht, werd met een po-lytron in 25 ml buffer die 20 mM Hepes, 118 mM NaCl, 4,5 mM KC1, 2,5 mM CaCl2 en 1,2 mM MgS04 bij pH= 7,5 bevatte, 30 gehomogeniseerd. Het homogenaat werd gedurende 10 minuten bij 4°C bij 40.000 x g gecentrifugeerd, de resulterende pellet werd gehomogeniseerd en opnieuw, zoals hierboven is beschreven, gecentrifugeerd. De eindpellet werd opnieuw in 20 ml van dezelfde buffer gesuspendeerd. De radioligand-.35 binding werd met [125I] -α-bungarotoxine van New England Nu-clear, met een specifieke activiteit van ongeveer 16 μCi/μg, gebruikt bij 0,4 nM eindconcentratie in een micro- 1 * 39 titerplaat met 96 putjes, uitgevoerd. De platen werden ge- durende 2 uur bij 37°C met 25 μΐ geneesmiddel of hulpstof voor de totale binding, 100 μΐ [125I]bungarotoxine en 125 μΐ weefselpreparaat geïncubeerd. De niet-specifieke bin-5 ding werd in aanwezigheid van methyllycaconitine bij een eindconcentratie van 1 μΜ bepaald. De reactie werd door middel van filtratie onder gebruikmaking van met 0,5% po-lyethyleenimine behandelde Whatman GF/B™ glasvezelfilters (Brandei Biomedical Research & Development Laboratories, 10 Ine., Gaithersburg, MD) op een Skatron cell harvester (Mo-lecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) met ijskoude buffer beëindigd, de filters werden gedurende de nacht gedroogd, en op een Beta-plaattelapparaat onder gebruikmaking van Betaplate Seint. (Wallac Ine., Gaithersburg, MD) 15 geteld. De gegevens worden uitgedrukt als ICso-waarden (de concentratie die 50% van de specifieke binding remt) of als een Ki-waarde, IC50/I+[L]/KD. [L] = ligandconcentratie, KD = affiniteitsconstante voor [125I]ligand die bij een afzonderlijk experiment is bepaald.
20 De verbindingen volgens de uitvinding die bij de bo venstaande bepaling werden onderzocht, hebben bij voorkeur een ICso-waarde van minder dan 10 μΜ.
[125I]-Bungarotoxine-binding aan al-nicotinereceptoren bij Torpedo-elektroplaxmembranen: 25 Ingevroren Torpedo-elektroplaxmembranen (100 μΐ) wer den opnieuw in 213 ml buffer die 20 mM Hepes, 118 mM NaCl, 4,5 mM KC1, 2,5 mM CaCl2 en 1,2 mM MgSOi bij pH= 7,5 bevatte met 2 mg/ml BSA gesuspendeerd. De radioligandbinding werd met [125I] α-bungarotoxine van New England Nuclear, met 30 een specifieke activiteit van ongeveer 16 μΟϊ/^, gebruikt bij 0,4 nM eindconcentratie in een microtiterplaat met 96 putjes, uitgevoerd. De platen werden gedurende 3 uur bij 37°C met 25 μΐ geneesmiddel of hulpstof voor de totale binding, 100 μΐ [125I]bungarotoxine en 125 μΐ weefselprepa-35 raat geïncubeerd. De niet-specifieke binding werd in aanwezigheid van α-bungarotoxine bij een eindconcentratie van 1 μΜ bepaald. De reactie werd door middel van filtratie ; 40 » * onder gebruikmaking van met 0,5% polyethyleenimine behandelde GF/B filters op een Brandei cell harvester met ijskoude buffer beëindigd, de filters werden gedurende de nacht gedroogd, en op een Beta-plaattelapparaat onder ge-5 bruikmaking van Betaplate Seint geteld. De gegevens worden uitgedrukt als ICso-waarden (de concentratie die 50% van de specifieke binding remt) ' of als een Ki-waarde, IC50/I+[L]/KD. [L] = ligandconcentratie, KD = affiniteits- constante voor [125I]ligand die bij een afzonderlijk expe-10 riment is bepaald.
De verbindingen volgens de uitvinding die bij de bovenstaande bepaling, werden.onderzocht, hebben bij voorkeur een ICso-waarde van minder dan 100 nM.
5-HT3-receptorbinding in NG-108-cellen onder gebruikma-15 king van 3H-LY278584: NG-108-cellen brengen endogeen 5-HT3-receptoren tot expressie. De cellen worden in DMEM die 10% foetaal runder-serum aangevuld met L-glutamine (1:100) bevat, gekweekt. De cellen wOrden tot confluentie gekweekt en verzameld 20 door het verwijderen van de media, het spoelen van de kolven met een met fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS) en vervolgens laat men hen gedurende 2-3 minuten met PBS die 5 mM EDTA bevatte, staan. De cellen worden losgemaakt en in een centrifugebuis geschonken. De kolven worden met PBS | 25 gespoeld en aan de centrifugebuis toegevoegd. De cellen worden gedurende tien minuten bij 40.000 x g (20.000 om-; wentelingen in een Sorvall SS34 rotor (Kendro Laboratory
Products, Newton, CT)). De supernatant wordt afgegoten (in chlorox) en op dit punt wordt de achtergebleven pellet ge-30 wogen en kan in ingevroren toestand (-80°C) worden opgeslagen totdat deze bij de bindingsbepaling wordt gebruikt. De pellets (vers of ingevroren - 250 mg per plaat met 96 putjes) worden onder gebruikmaking van een Polytron-homogenisator (met 15.000 omwentelingen per minuut) gedu-35 rende 10 sec in 50 mM Tris-HCl-buffer die 2 mM MgCl2 (pH= 7,4) bevat, gehomogeniseerd. Het homogenaat wordt gedurende tien minuten bij 40.000 x g gecentrifugeerd. De super- 41 natant werd afgeschonken en de pellet wordt opnieuw met de Polytron in verse ijskoude 50 mM Tris-HCl-buffer die 2 mM MgCl2 bevat (pH= 7,4), gesuspendeerd en opnieuw gecentrifugeerd. De eindpellet wordt opnieuw in bepalingsbuffer 5 (50 mM Tris-HCl-buf fer (pH= 7,4 bij 37°C) die 154 mM NaCl bevat) voor een eindconcentratie van het weefsel van 12,5 mg per ml buffer (1,25 x eindconcentratie) gesuspendeerd.
De incubaties werden geïnitieerd door middel van het toevoegen van weefselhomogenaat aan polypropeenplaten met 96 10 putjes die proefverbindingen die met 10% DMSO/50 mM Tris Buffer waren verdund en radioligand (1 nM eindconcentratie van 3H-LY278584) bevatten. De niet-specifieke binding werd i onder gebruikmaking van een verzadigde concentratie van een bekende krachtige 5-HT3-antagonist (10 μΜ ICS-205930) 15 bepaald. Na één uur incubatie bij 37°C in een waterbad wordt de incubatie beëindigd door middel van een snelle filtratie onder vacuüm door een met een vlam behandelde Whatman GF/B glasvezelfilter (vooraf gedurende twee uur met 0,5% polyetheenimine ingeweekt en gedroogd) onder ge-20 bruikmaking van een Skatron Harvester met 96 putjes (3 seconden prebevochtiging; 20 seconden wassen en 15 seconden drogen). De filters worden gedurende de nacht gedroogd en vervolgens in Wallac-monsterzakken met 10 ml BetaScint gebracht. De radioactiviteit wordt onder gebruikmaking van 25 een BetaPlate-teller (Wallac, Gaithersburg, MD) kwantitatief door middel van vloeistofscintillatietelling bepaald.
Het percentage remming van de specifieke binding wordt voor elke concentratie van de proefverbinding berekend.
Een IC50-waarde (de concentratie die 50% van de specifieke 30 binding remt) wordt door middel van lineaire regressie van de concentratie-respons-gegevens (log concentratie versus log procentwaarden) bepaald. De Ki-waarden worden volgens Cheng & Prusoff berekend, Ki= IC50 (1 + (L/Kd)), waarin L de concentratie van het gebruikte radioligand bij het ex-35 periment is en de Kd-waarde de dissociatieconstante voor het radioligand is, die bij afzonderlijke verzadigings-proeven werd bepaald.
42
De verbindingen volgens de uitvinding die bij de bovenstaande bepaling werden onderzocht, hebben bij voorkeur een ICso-waarde van groter dan 10 nM, met meer voorkeur groter dan 100 nM.
5
Op een cel gebaseerde bepaling voor de meting van de EC50 van a7-nAChR-aqonisten
Constructie en expressie van de a7-5HT3-receptor:
Het cDNA dat codeert voor de N-eindstandige 201 amino-10 zuren van de humane a7-nAChR die het ligandbindingsdomein van het ionkanaal bevat, werd, zoals door J.L. Eisele c.s., in: "Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor com bines distinct ligand binding and channel'specificities,"
Nature (1993), 2 december; 366 (6454); 479-83 is beschre-15 ven, en door Groppi c.s., WO 00/73431, is gemodificeerd, gebonden aan het cDNA dat voor het porievormende gebied van de muist-5HT3-receptor codeert. Het chimere <x7-5HT3-ionkanaal werd geïnsereerd in pGS175 en pGSl79 die respectievelijk de resistentiegenen voor G-418 en hygromycine B 20 bevatten. Beide plasmiden werden gelijktijdig in SH-EP1-cellen getransfecteerd en cellijnen werden gekozen die resistent tegen zowel G-418 als hygromycine B waren. Cellijnen die het chimere ionkanaal tot expressie brachten, werden geïdentificeerd door hun vermogen om fluorescerend 25 α-bungarotoxine op hun celoppervlak te binden. De cellen met de grootste hoeveelheid fluorescerende a-bungaro-toxinebinding werden onder gebruikmaking van een Fluorescent Activated Cell Sorter (FACS) geïsoleerd. Cellijnen die de chimere a7-5HT3 stabiel tot expressie brachten, 30 werden geïdentificeerd door middel van het meten van de fluorescerende α-bungarotoxinebinding nadat de cellen in minimaal essentieel medium dat niet-essentiële aminozuren bevatte, aangevuld met 10% foetaal runderserum, L-glutamine, 100 eenheden/ml penicilline / streptomycine, 35 250 ng/mg fungizone, 400 μg/ml hygromycine B en 400 μg/ml G-418 bij 37°C met 6% CO2 in een standaard celincubator j , » 43 voor zoogdieren gedurende ten minste vier weken in een continue cultuur waren gekweekt.
Bepaling van de activiteit van de chimere a7-5HT3-receptor 5 Teneinde de activiteit van het <x7-5HT3-ionkanaal te testen, werden cellen die het kanaal tot expressie brachten, in elk putje van hetzij een plaat met 96 putjes hetzij een plaat met 384 putjes (Corning #3614) gebracht en vóór de test tot confluentie gekweekt. Op de dag van de 10 bepaling werden de cellen met een 1:1 mengsel van 2 mM Calcium Green 1, AM (Molecular Probes) opgelost in water-vrije DMSO en 20% pluronic F-127 (Molecular Probes) beladen. Deze oplossing werd rechtstreeks aan het kweekmedium van elk putje toegevoegd teneinde een eindconcentratie van 15 2 μΜ te bereiken. De cellen werden gedurende 60 minuten bij 37°C met de kleurstof geïncubeerd en met een gemodificeerde versie van Earle's gebalanceerde zoutoplossing . (MMEBSS), zoals in WO 00/73431 is beschreven, gewassen. De ionomstandigheden van de MMEBSS werden, zoals in WO 20 00/73431 is beschreven, zodanig ingesteld dat de flux van calciumionen door het chimere a7-5HT3-ionkanaal werd gemaximaliseerd. De activiteit van de verbindingen op het chimere a7-5HT3-ionkanaal werd door middel van FLIPR geanalyseerd. Het instrument werd met een excitatiegolfleng-25 te van 488 nanometer onder gebruikmaking van 500 milliwatt vermogen ingesteld. De fluorescentie-emissie werd boven 525 nanometer met een geschikte F-stop gemeten om een maximale signaal/ruisverhouding te handhaven. De agonist-activiteit van elke verbinding werd gemeten door middel 30 van het rechtstreeks toevoegen van de verbinding aan cellen die het chimere a7-5HT3-ionkanaal tot expressie brengen en de resulterende toename van intracellulair calcium die door de door agonist geïnduceerde activering van het chimere ionkanaal wordt veroorzaakt, te meten. De bepaling 35 is kwantitatief zodat de concentratieafhankelijke toename van intracellulair calcium als een concentratieafhankelij-ke verandering van de fluorescentie van Calcium Green I » 44 wordt gemeten. De werkzame concentratie die voor een verbinding nodig is om een maximale toename van 50% van intracellulair calcium te veroorzaken, wordt als de EC50 aangeduid.
5 De verbindingen volgens de uitvinding die bij de bo venstaande bepaling werden onderzocht, hebben bij voorkeur een ICso-waarde van minder dan 10 μΜ, met meer voorkeur minder dan 1 μΜ.
De onderstaande experimentele voorbeelden lichten de 10 onderhavige uitvinding toe, maar beperken haar niet. Bij de voorbeelden werden commerciële reagentia zonder verdere zuivering gebruikt. Zuivering door middel van chromatogra-fie werd over voorgepakte silicagelkolommen van Biotage (Dyax Corp.,.Biotage Division, Charlottesville, VA) uitge-15 voerd. Smeltpunten (smp.) werden onder gebruikmaking van een Mettler Toledo FP62 smeltpuntapparaat (Mettler-Toledo, Ine., Worthington, OH) met een temperatuurgradiënt van 10°C/min verkregen en zij zijn niet gecorrigeerd. Proton-kernmagnetische resonantiespectra (XH NMR) werden in ge-20 deutereerde oplosmiddelen op een INOVA400 (400 MHz) spec-trometer (Varian NMR Systems, Palo Alto, CA) opgenomen. De chemische verschuiving wordt in delen per miljoen (ppm, δ) ten opzichte van Me4Si (δ= 0,00) vermeld. Koolstof-13 kernmagnetische resonantiespectra (13C NMR) werden door middel 25 van een Varian INOVA400 (100 MHz) opgenomen. De chemische verschuiving wordt in ppm (6) ten opzichte van de centrale lijn van het 1:1:1 triplet van deuterochloroform (δ 77,00), de hartlijn van deuteromethanol (δ 49,0) of deu-terodimethylsulfoxide (δ 39,7) vermeld. Het aantal vermel-30 de koolstofresonanties behoeft in sommige moleculen niet met het werkelijke aantal koolstofatomen overeen te komen vanwege magnetisch en chemisch equivalente koolstofatomen en kan vanwege conformatie-isomeren het aantal werkelijke koolstofatomen overschrijden. Massaspectra (MS) werden on-35 der gebruikmaking van een Waters ZMD massaspectrometer onder gebruikmaking van flow-injectie atmosferische druk chemische ionisatie (APCI) (Waters Corporation, Milford, * * 45
Mass) verkregen. Spectra van gaschromatografie met massa-detectie (GCMS) werden onder gebruikmaking van een Hewlett Packard HP 6890 serie GC systeem met een HP 5973 massase-lectieve detector en een HP-1 (verknoopt methylsiloxaan) 5 kolom (Angilent Technologies, Wilmington, DE) verkregen.
LC-MS-spectra werden, door middel van een Water ZQ 1525μ massaspectrometer met elektrospray (ESI+) en een binaire HPLC-pomp bij 25°C onder gebruikmaking van gradiëntelutie opgenomen. Oplosmiddel A is 98% water, 2% acetonitril met 10 0,01% mierenzuur, oplosmiddel B is 100% acetonitril met 0,005% mierenzuur. Een lineaire gradiënt gedurende 3,55 minuten werd gebruikt, waarbij, van 95% A, 5% B werd uitgegaan en met 0% A, 100% B bij een debiet van 1 ml/min werd geëindigd. Kamertemperatuur (RT) duidt op een temperatuur 15 in het traject van 20°C tot 25°C. De afkorting "h" duidt op "uur". 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonaan werd door middel van geringe modificaties van de gepubliceerde werkwijze . bereid: zie, M.V. Rubstov, E.E. Mikhlina, V. Ya. Vorob'eva en A. Yanina, Zh. Obshch. Khim. 1964, V334, 2222-2226.
20
Voorbeelden Voorbeeld 1 4-(6-Broom-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonaan 25 Een kolf die van een magnetische roerstaaf was voor zien, werd met 4-(5-methyloxazolo[4,5-b)pyridine-2-yl)- 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonaan (1,0 g, 3,02 inmol) , zoals in de Europese octrooiaanvrage 1 219 622 A2 is beschreven, natriumacetaat (3,15 g, 36,1 mmol) en een oplossing van 30 50% AcOH in water (40 ml) geladen. De kolf werd met stik stof gespoeld en afgesloten, en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een homogene oplossing werd gevormd. Vervolgens werd Br2 (170 μΐ, 3,2 mmol) druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende 15 mi-35 nuten geroerd (LCMS toonde een onvolledige omzetting aan). Extra broom (75 μΐ, 1,4 5 mmol) werd toegevoegd en er werd nog 10 minuten geroerd (LCMS toonde aan dat het uitgangs- 46 materiaal verdwenen was). Het mengsel werd in een ijsbad afgekoeld en met 12 N NaOH tot pH= 14 basisch gemaakt. Het mengsel werd vervolgens drie keer met 5% CH2CI2 in methanol geëxtraheerd en het extract werd op MgS04 gedroogd en in-5 gedampt, waarbij 720 mg 4-(6-broom-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan werd verkregen. De opbrengst bedroeg 71%. Het product werd in MeOH opgelost, vervolgens werd 5 ml 4 M HC1 in dioxaan toegevoegd, en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd.
10 Het verkregen residu werd uit methanol en diethylether herkristalliseerd, waarbij het HCl-zout werd verkregen. MS voor Ci4Hi7BrN40: m/z = 337,2 (M+H)+.
Volgens dezelfde werkwijze werd uit 4-[5-ethyl-oxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan 15 de verbinding volgens het onderstaande voorbeeld gesynthetiseerd:
Voorbeeld 2 4-(6-Broom-5-ethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diaza-20 bicyclo[3.2.2]nonaan j LC-MS voor Ci5Hi9BrN40: retentietijd 1,4 min, m/z = 353,0 (M+H)+.
Voorbeeld 3 25 4-(5,6-Dimethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diaza bicyclo [3 .2.2]nonaan
Een magnetronreactorbuis (Smith Process Vial) die van een magnetische roerstaaf was voorzien, werd onder stikstof met 4-(6-broom-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-30 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan-waterstofchloride (100 mg, 0,3 mmol) , Pd(dppf) 2CI2·CH2CI2 (5 mg, 0, 006 mmol), 2 ml wa-tervrij dioxaan en ΖηΜβ2 (0,3 ml 2 M oplossing in tolueen, 0,6 mmol) geladen. Het flesje werd met stikstof gespoeld, afgesloten, en gedurende 15 minuten in een magnetronreac-35 tor (Smithcreator van Personal Chemistry) tot 150°C verhit. Het mengsel werd met 3 ml MeOH verdund, door celiet gefiltreerd en de celietkoek werd met 3 ml MeOH gewassen.
47
De heldere oplossing werd ingedampt en het residu werd door middel van flitschromatografie (silicagel, 5%-10% Me-OH in CH2CI2 met 1% NH4OH) gezuiverd, waarbij 4-(5,6-dimethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo-5 [3.2.2] nonaan werd verkregen. Het product werd in 0,5 ml
MeOH opgelost, vervolgens werd 0,5 ml 2 M HCL in ether toegevoegd en men liet het mengsel kristalliseren. Het precipitaat werd door middel van filtratie verzameld en onder vacuüm gedroogd, waarbij 4-(5,6-dimethyloxazolo[4,5-10 b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan werd verkregen. De opbrengst bedroeg 58%. MS voor C15H20N4O m/z = 273,3 (M+H)+.
Volgens dezelfde 'werkwijze werd uit 4-(6-broom-5-ethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]— 15 nonaan de verbinding volgens het onderstaande voorbeeld gesynthetiseerd:
Voorbeeld 4 4-(6-Methyl-5-ethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diaza-20 bicyclo[3.2.2]nonaan LC-MS voor C16H22N4O: retentietijd 0,6 min, m/z = 287,2 (M+H) +.
Voorbeeld 5 25 4-(5-Methyl-6-nitro-oxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4- diazabicyclo(3.2.2]nonaan 4-(5-Methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicy-clo[3.2.2]nonaan (0,6 g) werd in zwavelzuur (95 - 98%, 4,0 ml) opgelost en in een ijsbad tot 0°C afgekoeld. Een afge-30 koeld mengsel van zwavelzuur (95 - 98%, 2,0 ml) en salpeterzuur (>90%, 2 ml) werd langzaam toegevoegd en het re sulterende mengsel werd gedurende 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, en vervolgens werd het mengsel langzaam op NaHC03 (15,0 g) geschonken. Een oplossing van NaOH (1,0 35 N oplossing in water) werd toegevoegd, waarbij de pH-waarde op ~ 14 werd ingesteld. Het mengsel werd vervolgens met CH2CI2 (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde orga-
J
j i 48 I * nische lagen werden boven Na2SC>4 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd onder gebruikmaking van flitschromatografie (silicagel, 0% - 9,5% MeOH in CH2CI2 met 0,5% NH40H) gezuiverd. De opbrengst be-5 droeg 33%. MS voor C14H17N5O3 m/z = 304,3 (M+H) + .
Voorbeeld 6 2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-6-ylamine 10 Aan een oplossing van 4-(5-methyl-6-nitro-oxazolo[4,5- b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan (0,208 g) in 1:1 EtOH/MeOH (100 ml) werd 10% Pd/C (0,050 g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur onder H2 (45 psi) in een PARR-apparaat geschud, door een kussen van celiet 15 gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd, waarbij 2-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-5-methyloxazolo[4,5-b] pyridine-6-ylamine werd verkregen. MS voor C^HigNsO m/z = 274,3 (M+H)\ 20 Voorbeeld 7 4-(6-Fluor-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo [3.2.2]nonaan 2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-5-methyloxazolo-[4,5-b]pyridine-6-ylamine (0,180 g) werd in een oplossing 25 van HC1 (36%, 0,4 ml) en water (2 ml) opgelost. Het resulterende mengsel werd gedurende 20 minuten op 100°C ver warmd en vervolgens in een ijs/NaCl-bad tot -10°C afge-koeld. Een oplossing van NaNÜ2 (0,055 g) in water (2 ml) werd toegevoegd, gevolgd door het toevoegen van HPF6 (60%, 30 0, 17 ml). De resulterende suspensie werd gedurende nog eens 30 minuten bij -10°C geroerd. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd, waarbij een vaste stof werd verkregen, die naar een medicijnflesje werd overgedragen en gedurende 20 minuten in een oliebad op 165°C werd verhit. 35 Het residu werd onder gebruikmaking van HPLC met omgekeerde fase gezuiverd. De opbrengst bedroeg 6%. MS voor
Ci4H17FN40 m/z = 277,3 (M+H) + .
, I
49
Voorbeeld 8 4-(6-Chloor-5-methyloxazolo[4, 5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan 5 4-(5-Methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicy- clo[3.2.2]nonaan (0,1 g) en N-chloorsuccinimide (0,051 g) werden in CHCI3 opgelost, in een magnetronreactorbuis (Smith Process Vial) afgesloten en gedurende 10 minuten in een magnetronreactor (Smithcreator van Personal Chemistry) 10 op 150°C verhit. Het mengsel werd gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd in MeOH opgelost en HC1 in 1,4-dioxaan (4 M, 0,4 ml) werd toegevoegd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd in MeOH opgelost en met CH2CI2 getritu-15 reerd, waarbij een vaste stof werd verkregen. De opbrengst bedroeg 70,3%. MS voor C14H17CIN4O m/z = 293,0 (M+H)+.
Volgens dezelfde werkwijze werd uit 4-(5-ethyl-oxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan de verbinding volgens het onderstaande voorbeeld gesynthe-20 tiseerd:
Voorbeeld 9 4-(6-Chloor-5-ethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo [3.2.2]nonaan 25 LC-MS voor Ci5H2oClN40: retentietijd 1,4 min, m/z = 307,1 (M+H) +.
Voorbeeld 10 4-(5-Methyl-6-fenyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diaza-30 bicyclo[3.2.2]nonaan 4-(6-Broom-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan (50 mg, 0,15 mmol), fenylboron-zuur (20 mg), tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) (9 |
mg), kaliumcarbonaat (82 mg), ethanol (1 ml) en H2O (0,10 35 ml) werden in een magnetronreactorbuis (Smith Process Vial) die van een roerstaaf was voorzien, samengevoegd. De I
houder werd met stikstof gespoeld, afgesloten en gedurende i 4 * 50 8 minuten in een magnetronreactor (Smithcreator van Perso-nal Chemistry) op 100°C verwarmd. Het mengsel werd met 5% methanol in CH2C12 geëxtraheerd. De organische laag werd op j
MgS04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu 5 werd onder gebruikmaking van flitschromatografie (silica-gelf 7% MeOH in CH2C12) gezuiverd. Het product werd in 0,5 ml MeOH opgelost, vervolgens werd 0,5 ml 4 M HC1 in diox-aan toegevoegd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het verkregen residu werd uit methanol en diethy-10 lether herkristalliseerd. De opbrengst bedroeg 33%. MS voor C20H22N4O m/z = 335,3 (M+H) + .
Voorbeeld 11 15 4-(5-Methyl-6-fenoxyoxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4- diazabicyclo[3.2.2]nonaan 4-(6-Broom-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan (100 mg, 0,3 mmol), fenol (62 mg), CuCl (15 mg), tetramethylheptaan-3,5-dion (5 mg, 0,03 20 mmol), cesiumcarbonaat (193 mg, 0,6 mmol) en NMP (2 ml) werden in een magnetronreactorbuis (Smith Process Vial) die van een roerstaaf was voorzien, afgesloten, met stikstof gespoeld en gedurende 10 minuten op 200°C in een magnetronreactor (Smithcreator van Personal Chemistry) ver-25 hit. Het residu werd in MeOH opgelost en door een kussen van celiet gefiltreerd. De koek werd verder met MeOH gewassen. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd onder gebruikmaking van flitschromatogra-fie (silicagel, 7% MeOH in CH2C12) gezuiverd. Het product 30 werd in 0,5 ml MeOH opgelost, vervolgens werd 0,5 ml 4 M HC1 in dioxaan toegevoegd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het verkregen residu werd uit methanol en diethylether herkristalliseerd. De opbrengst bedroeg 4%. MS voor C2oH22N402 m/z = 351,3 (M+H) + .
35 λ * 51
Voorbeeld 12 2-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-6-carbonitril 4-(6-Broom-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-5 diazabicyclo[3.2.2]nonaan (0,08 g) , CuCN (0,133 g) werden in DM F (1 ml) opgelost. De resulterende suspensie werd in een buis (Smith Process Vial) afgesloten en gedurende 10 minuten in een magnetronreactor (Smithcreator van Personal Chemistry) op 250°C verhit. Het mengsel werd gefiltreerd 10 en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd onder gebruikmaking van HPLC met omgekeerde fase gezuiverd. De opbrengst bedroeg 6%. MS voor C15H17N5O m/z = 284,3 (M+H)+.
15 f030417*

Claims (15)

1. Verbinding met formule I 5 R2 /1 L>-N AN-Si 1 10 waarin: R1 uit de groep bestaande uit -CN, (Ci-Cs) alkyl, (C3-C8)cycloalkyl, 3-8-ledige heterocycloalkyl, (C6-C10) aryl, 5-12-ledige heteroaryl, OR3, -C(=0)NR3R4, -NR3C(=0)R4, -S(=0)2R3, -S(=0)2NR3R4 en -NR3R4 wordt gekozen, waarbij el-15 ke alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten, ! die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -NR9C(=0)R1q, -OR9, -C (=0) OR9, -C(=0)R9, -C (=0) NR9R10, -S (=0) 2NR9R10 en R9 worden gekozen;
20 R2 uit de groep bestaande uit F, Cl, Br, I, nitro, -CN, CF3, (Ci-Ce) alkyl, (C3-C8) cycloalkyl, 3-8-ledige heterocycloalkyl, (C6~Cio)aryl en 5-12-ledige heteroaryl, -NR6R7, -NR6C(=0)R7, -NR6S (=0)2R7, -OR6, -OC (=0) R6, -C(=0)0R6, -C (=0) R6, -C(=0)NR6R7, -SR6, -S (=0) R6, -S(=0)2R6 en
25 -S(=0)2NR6R7 wordt gekozen; waarbij elke alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -NR9C(=0)R10, -OR9, -C (=0) OR9, -C (=0) R9, -C (=0) NR9R10, -SR9,
30 -S(=0)R9, -S(=0)2R9, -S (=0) 2NR9R10 en R9 worden gekozen; elk van R3, R4, R6 en R7 onafhankelijk uit H, vertakte of onvertakte (Cj-Ce) alkyl, (C3-Ce) cycloalkyl, 3-8-ledige heterocycloalkyl, (C6-Cio)aryl en 5-12-ledige heteroaryl wordt gekozen; waarbij elk van R3, R4, R6 en R7 eventueel 35 is gesubstitueerd met één tot zes substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, cyaan, CF3, -NR9R10, -NR9C(=0)R1d, -NR9S (=0)2R1q, -OR9, -OC (=0) R9, 030417 f « -C(=0)0R9, -C (=0) R9, -C (=0)NR9R10, -SR9, -S(=0)R9, -S(=0)2R9, -S (=0) 2NR9R10 en R9 worden gekozen; of R1 en R2 3 tezamen genomen met het stikstofatoom van NR1R2 een 3-8-ledige heterocycloalkyl vormen; 5 of R4 en R5 tezamen genomen met het stikstofatoom van NR4R5 een 3-8-ledige heterocycloalkyl vormen; elk van R9 en R10 onafhankelijk uit H, vertakte of onvertakte (Ci-C8) alkyl, (C3-Ce) cycloalkyl, 3-8-ledige heterocycloalkyl, (C6-C10)aryl en 5-12-ledige heteroaryl wordt 10 gekozen, waarbij elk van R9 en R10 eventueel is gesubstitueerd met één tot zes substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, cyaan, CF3, -NR12R13, -NR12C(=0)R13, -NR12S (=0)2R13, -0R12, -C(=0)NR12R13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -S (=0) 2NR12R13 en R12 worden gekozen; 15 of R9 en R10 tezamen genomen met het stikstofatoom van NR9R10 een 3-8-ledige heterocycloalkyl vormen; elk van R12 en R13 onafhankelijk uit H, vertakte of onvertakte (Ci-Ce) alkyl, (C3-C8) cycloalkyl, 3-8-ledige heterocycloalkyl, (C6-Ci0)aryl en 5-12-ledige heteroaryl wordt 20 gekozen; of enantiomere, diastereomere of tautomere isomeren daarvan of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 (Ci~
25 C6)alkyl, (C3-C8)cycloalkyl, 3-8-ledige heterocycloalkyl, (C6-Cio)aryl of 5-12-ledige heteroaryl is, waarbij elke alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, CN, 30 CF3, -NR9R10, -0R9 en R9 wordt gekozen. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R2 uit de 2 groep bestaande uit F, Cl, Br, I, nitro, -CN, CF3, (Ci-
3 C8) alkyl, (C6-Cio) aryl, 5-12-ledige heteroaryl, -NR4R5 en 4 35 -0R4 wordt gekozen, waarbij elke alkyl, cycloalkyl, hete 5 rocycloalkyl, aryl en heteroaryl eventueel is gesubstitueerd met een of meer substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -NR9C(=0)R10, -OR9, -C(=0)0R9, -C(=0)R9, -C(=0)NR9R10, -SR9, -S(=0)R9, -S(=0)2R9, -S (=0) 2NR9R10 en R9 worden gekozen.
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 (Cx-C8) alkyl is en R2 uit de groep bestaande uit F, Cl, Br, I, nitro, -CN, CF3, (Cx-Ce) alkyl, (Cg-Cxo) aryl, 5-12-ledige heteroa-ryl, -NR6R7 en -OR6 wordt gekozen, waarbij elke alkyl, cy-cloalkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl eventueel 10 is gesubstitueerd met een of meer substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -NR9C (=0) R10, -OR9, -C (=0) OR9, -C(=0)R9, -C (=0)NR9R10, -SR9, -S (=0) R9, -S(=0)2R9, ·-S(=0)2NR9R10 en R9 worden gekozen. 15
5. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 (Cx~C8)alkyl is en R2 uit de groep bestaande uit -NR6R7, -N02, F, Cl, Br, I, -CN, (Cx-C6) alkyl, (Ce-CioJaryl en O- (C6-C10) aryl wordt gekozen. 20
6. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 (Cx~C8)alkyl is en R2 uit de groep bestaande uit -NR6R7, -NO2, F, Cl, Br, I, -CN, (Cx-Cê)alkyl, fenyl en O-fenyl wordt gekozen.
7. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 (C6-Cxo)aryl is en R2 uit de groep bestaande uit F, Cl, Br, I, nitro, -CN, CF3, (Cx-C8) alkyl, (C6-Cxo) aryl, 5-12-ledige heteroaryl, -NRgR7, -OR6 wordt gekozen, waarbij elke alkyl, cyclo-alkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl eventueel is 30 gesubstitueerd met een of meer substituenten, die onafhankelijk van elkaar uit F, Cl, Br, I, nitro, CN, CF3, -NR9R10, -NR9C(=0)R10, -0R9, -C (=0) OR9, -C(=0)R9, -C (=0)NR9R10, -SR9, -S (=0) R9, -S(=0)2R9, -S (=0) 2NR9R10 en R9 worden gekozen. 35
8. Verbinding die wordt gekozen uit de groep bestaande uit: 4-(6-broom-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 4-(6-broom-5-ethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 5 4-(5,6-dimethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4- diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 4-(6-methyl-5-ethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 4-(5-methyl-6-nitro-oxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-10 diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 2-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-5-methyloxazolo[4,5— b]pyridine-6-ylamine; 4- (6-fluor-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 15 4 - (6-chloor-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4- diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 4- (6-chloor-5-ethyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1, 4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 4-(5-methyl-6-fenyloxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-20 diazabicyclo[3.2.2]nonaan; 4-(5-methyl-6-fenoxyoxazolo[4,5-b]pyridine-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonaan en 2-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-5-methyloxazolo[4,5-b]pyridine-6-carbonitril, 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of sol-vaat daarvan of een optische isomeer of stereo-isomeer daarvan wordt gekozen.
9. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding 30 volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. |
10. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of aandoening die uit cognitie- en aandachts- 3. tekortsymptomen van de ziekte van Alzheimer, neurodegene- ! ratie in verband met ziekten zoals de ziekte van Alzhei- ! mer, preseniele dementie (matige cognitieve beschadiging), i seniele dementie, schizofrenie of psychose met in begrip van de daarmee verbonden cognitieve tekorten, aandachtste-kortstoornis, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), stemmingsstoornissen en affectieve stoornissen, 5 amyotrofe laterale sclerose, borderline persoonlijkheidsstoornis, traumatisch hersenletsel, gedragsproblemen en cognitieve problemen in verband met hersentumoren, AIDS-dementiecomplex, dementie in verband met het syndroom van Down, dementie in verband met Lewy-lichaampjes, de ziekte 10 van Huntington, depressie, algemene angststoornis, aan leeftijd gebonden maculaire degeneratie, de ziekte van Parkinson, tardieve dyskinesie, de ziekte van Piek, posttraumatische stressstoornis, verkeerde regulering van voedselopname, waaronder boulimia en anorexia nervosa, 15 ontwenningsverschijnselen in verband met het stoppen met roken en het stoppen met drugs- of geneesmiddelgebruik, het syndroom van Tourette, glaucoom, neurodegeratie in verband met glaucoom, symptomen in verband met pijn, pijn en ontsteking, aan TNF-α gerelateerde aandoeningen, reuma-20 tolde artritis, reumatoïde spondylitis, spierdegeneratie, osteoporose, osteoartritis, psoriasis, contactdermatitis, botresorptieziekten, atherosclerose, de ziekte van Paget, uveitis, jichtige artritis, darmziekte met ontstekingspro-ces, ademnoodsyndroom bij volwassenen (ARDS), de ziekte 25 van Crohn, rhinitis, colitis ulcerosa, anafylaxie, astma, het syndroom van Reiter, weefselafstoting van een trans-plantaat, ischemisch reperfusieletsel, beroerte, multiple sclerose, cerebrale malaria, sepsis, septische schock, toxisch shocksyndroom, koorts en myalgie vanwege infectie, 30 HIV-1, HIV-2 en HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, een herpesvirus (waaronder HSV-1 en HSV-2), een herpes zoster, kanker (multiple myeloom, acute en chronische myeloïde leukemie of cachexie in verband met kanker), diabetes (pancreatische bètaceldestructie of ty-35 pe-I- en type-II-diabetes), wondgenezing (genezing van brandwonden en wonden in het algemeen, waaronder wonden door een operatie), genezing van een botfractuur, ischemi- j sche hartziekte, tinnitus, of stabiele angina pectoris bij een zoogdier, wordt gekozen, omvattende een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die werkzaam is bij het 5 behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
11. Gebruik van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, voor de bereiding 10 van een geneesmiddel voor het behandelen van een stoornis of aandoening waarvan de symptomen verlicht worden door de activering van een a7-nicotineacetylcholinereceptor-agonist, bij een zoogdier.
12. Gebruik volgens conclusie 11, waarbij de stoornis of aandoening uit cognitie- en aandachtstekortsymptomen van de ziekte van Alzheimer, neurodegeneratie in verband met ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, preseniele dementie (matige cognitieve beschadiging) , seniele dementie, 20 schizofrenie, psychose en de daarmee verbonden cognitieve tekorten, aandachtstekortstoornis, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit, stemmingsstoornissen en affectieve stoornissen, amyotrofe laterale sclerose, borderline persoonlijkheidsstoornis, traumatisch hersenletsel, gedrags-25 problemen en cognitieve problemen in verband met hersentumoren, AIDS-dementiecomplex, dementie in verband met het syndroom van Down, dementie in verband met Lewy- lichaampjes, de ziekte van Huntington, depressie, algemene angststoornis, aan leeftijd gebonden maculaire degenera- 30 tie, de ziekte van Parkinson, tardieve dyskinesie, de ziekte van Piek, posttraumatische stressstoornis, verkeerde regulering van voedselopname, waaronder boulimia en anorexia nervosa, ontwenningsverschijnselen in verband met het stoppen met roken en het stoppen met drugs- en genees-35 middelgebruik, het syndroom van Gilles de la Tourette, glaucoom, neurodegeratie in verband met glaucoom of symptomen in verband met pijn, wordt gekozen.
13. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een antipsychotisch geneesmiddel of far- 5 maceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
14. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een antipsychotisch geneesmiddel of farmaceutisch aanvaardbaar 10 zout daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen schizofrenie of psychose bij een zoogdier.
15. Gebruik volgens conclusie 12, waarbij de aandoening of stoornis uit cognitieve tekorten in verband met 15 schizofrenie, cognitie- en aandachtstekortsymptomen van de ziekte van Alzheimer en neurodegeneratie in verband met de ziekte van Alzheimer wordt gekozen. 1030417
NL1030417A 2004-11-15 2005-11-14 Azabenzoxazolen voor de behandeling van aandoeningen van het CZS. NL1030417C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65146304P 2004-11-15 2004-11-15
US65146304 2004-11-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1030417A1 NL1030417A1 (nl) 2006-05-16
NL1030417C2 true NL1030417C2 (nl) 2006-11-23

Family

ID=35588927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1030417A NL1030417C2 (nl) 2004-11-15 2005-11-14 Azabenzoxazolen voor de behandeling van aandoeningen van het CZS.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20060166974A1 (nl)
EP (1) EP1814887A1 (nl)
JP (1) JP2008519820A (nl)
AR (1) AR052236A1 (nl)
CA (1) CA2587826A1 (nl)
GT (1) GT200500333A (nl)
NL (1) NL1030417C2 (nl)
PA (1) PA8653001A1 (nl)
PE (1) PE20061053A1 (nl)
SV (1) SV2006002304A (nl)
TW (1) TW200628476A (nl)
UY (1) UY29211A1 (nl)
WO (1) WO2006051407A1 (nl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN107188900B (zh) * 2017-05-27 2019-09-06 北京师范大学 α7烟碱型乙酰胆碱受体的配体化合物及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809730B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
US20020086871A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
FR2832714B1 (fr) * 2001-11-23 2004-07-16 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
UY29211A1 (es) 2006-06-30
CA2587826A1 (en) 2006-05-18
SV2006002304A (es) 2006-09-14
AR052236A1 (es) 2007-03-07
NL1030417A1 (nl) 2006-05-16
JP2008519820A (ja) 2008-06-12
TW200628476A (en) 2006-08-16
WO2006051407A1 (en) 2006-05-18
PE20061053A1 (es) 2006-10-20
US20060166974A1 (en) 2006-07-27
GT200500333A (es) 2006-06-13
PA8653001A1 (es) 2006-09-22
EP1814887A1 (en) 2007-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1030418C2 (nl) Azabenzoxazolen voor de behandeling van CZS-stoornissen.
JP6712344B2 (ja) Ｂｅｔタンパク質阻害剤としての三環式複素環
JP6572237B2 (ja) ＢＥＴタンパク質阻害剤としての１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン及びピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
TWI531572B (zh) 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶－４－基三亞甲亞胺衍生物
CN104203239B (zh) 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
AU2009302360B2 (en) Imidazopyridazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors
CA2865957C (en) Compounds for treating spinal muscular atrophy
TW201726679A (zh) 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
TW201247665A (en) Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent
CN107428731A (zh) 作为抗癌药物的取代的2‑氢‑吡唑衍生物
CA2710234A1 (en) Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
CA2908098A1 (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
MX2013005603A (es) Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak).
KR20080051153A (ko) 키나아제 억제제
TW200804387A (en) Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
KR101920109B1 (ko) 1,5-나프티리딘 유도체 및 이를 포함하는 ｍｅｌｋ 저해제
AU2010333437A1 (en) 2-arylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
EP2513107A1 (en) Heteroaromatic phenylimidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
AU2012266941A1 (en) Substituted pyridopyrazines as novel Syk inhibitors
KR20190067788A (ko) Pde2 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 화합물
WO2006051410A1 (en) Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
NL1030417C2 (nl) Azabenzoxazolen voor de behandeling van aandoeningen van het CZS.
TW201002716A (en) Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
IL298397A (en) Competitive and noncompetitive inhibitors of the muscarinic acetylcholine m5 receptor
WO2016172547A1 (en) Substituted imidazopyridine and triazolopyridine analogs as positive allosteric modulators of muscarinic acetylcholine receptor m1

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060720

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090601