NL1026978C1

NL1026978C1 - Afgiftesysteem.

Info

Publication number: NL1026978C1
Application number: NL1026978A
Authority: NL
Inventors: Robert C Cuca; Thomas C Riley; Saul R Levinson
Original assignee: Drugtech Corp
Priority date: 2004-07-08
Filing date: 2004-09-06
Publication date: 2006-01-10
Also published as: NZ552406A; ES1060042Y; EP1765452A4; CZ15068U1; BRPI0513066A; WO2006014572A1; FR2872702B3; FR2872702A3; RU2007104782A; WO2006016869A1; EP1765452A1; ES1060042U; AU2005269844A1; MXPA04007681A; CA2572919A1; RU2379027C2; CN1771023A; MX2007000109A; AU2004100776A4; CN102188375A

Description

« *

Afgiftesysteem Gebied van de uitvinding 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een afgiftesysteem dat een toediener omvat die gecontroleerde afgifte van actieve middelen demonstreert, dat een hoge interne fase verhoudingwaarde heeft en dat geschikt is voor gebruik in de vaginale holte.

10 Achtergrond van de uitvinding

Medische behandeling van het vrouwelijke reproductieve systeem voor het voorkomen, behandelen, diagnosticeren en genezen van ziekte omvat typerend het afgeven van farmaceutisch actieve middelen aan de vaginale holte en nabijgelegen 15 organen. In het algemeen worden middelen gestopt in de vorm van gelen, schuimen, crèmes, zetpillen en oplossende tabletten, of andere vormen die in het algemeen bekend zijn in het vakgebied. Echter, deze vormen van afgifte hebben niet het vermogen gedemonstreerd om actieve middelen in een gecontroleerde manier aan de vaginale holte af te geven, vooral voor perioden van drie uur of langer, terwijl voorzien wordt in 20 een hoog gehalte van bioaanhechting en een hoog stabiliteitsniveau in omgevingen met hoge of lage temperaturen.

De biologische karakteristieken van de vagina en de nabijgelegen gebieden maken het moeilijk om de vaginale holte te behandelen en om middelen eraan af te geven. Bijvoorbeeld vertoont de vaginale holte een milieu op waterbasis, met 25 vloeistoffen met een pH in het gebied van 4,5 tot 5,5 en een interne temperatuur van bij benadering 98,6 °F (37 °C). Het milieu van de vaginale holte is ook bevorderlijk voor de groei van micro-organismen, zoals bacteriën en schimmels, waaronder gisten en de retentie van vreemde delen, zoals seminale vloeistof die resulteert uit gemeenschap en menstruele uitstotingen. De vaginale holte wordt ook gekarakteriseerd door het 30 vermogen tot aanzienlijke fysische vervormingen, zoals die welke resulteert uit geslachtsgemeenschap of het inbrengen van tampons.

1026978 2 . '

Middelen zoals fungiciden zijn typerend gebruikt voor het behandelen van kwalen en aandoeningen in de vaginale holte. Echter, de farmaceutische en chemische activiteit van deze middelen heeft geen optimaal niveau van effectiviteit bereikt. Deze beperking in effectiviteit is geheel of gedeeltelijk een gevolg van het inadequaat zijn 5 van de op het ogenblik verkrijgbare afleveringssystemen. Feitelijk hebben de op het ogenblik verkrijgbare afleveringssystemen niet het vermogen vertoond om een farmaceutisch actief middel af te geven op een optimaal veilige manier voor perioden van drie uur of meer, zonder problemen tegen te komen die gerelateerd zijn met bioaanhechting of overmatige afgifte van het actieve farmaceutische ingrediënt.

10 Bijvoorbeeld beginnen afgiftesystemen die beschikbaar zijn in het algemeen bijna direct na inbrenging in de vaginale holte te solubiliseren, af te geven of te vervloeien. Dus hebben deze afgiftesystemen typerend minimale bioaanhechting aan de vaginale wanden.

Conventionele afgifte systemen met een groot deel aan propyleenglycol in de 15 formulering zijn gebruikt voor het versterken van de beschikbaarheid van het opgenomen geneesmiddel. Het voordeel wordt getrokken van zowel de potentiële solubilisatie van de actieve farmaceutische verbinding in een oplosmiddelachtig molecule zoals propyleenglycol en het toegenomen penetratie potentieel door biologische membranen dat afkomstig is van propyleenglycol. Deze extrapolatie naar 20 afgiftesystemen voor slijmweefselmembranen kan overdreven zijn, vooral wanneer toegepast in de vaginale holte. De op water gebaseerde aard van het milieu voorziet in optimale condities voor systemische absorptie van gesolubiliseerde actieve farmaceutische verbindingen. Opname van hoge concentraties van verbindingen die actieve farmaceutische middelen solubiliseren kan het systemische absorptie potentiaal 25 van dat middel vergroten. Hoewel dit in sommige gevallen een gewenst effect is, kan in de behandeling van locale mucosale infecties de verwijdering van het gunstige geneesmiddel uit de directe omgeving het behandelregime verlengen, en kan in sommige gevallen systemische absorptie van actieve farmaceutische verbindingen veroorzaken die niveaus bereiken die niet gunstig zijn.

30 Bovendien kunnen er fysische aspecten zijn van het afgiftesysteem die verslechterd zijn door de invoeging van matige tot overmatige hoeveelheden propyleenglycol. Voor conventionele emulsies kunnen matige tot overmatige 1026978

L

3 hoeveelheden propyleenglycol bijdragen aan de solubilisatie en vervloeiing van het afgiftesystemen in de hydrofiele omgeving van de vaginale holte. Voor meer unieke emulsie systemen kan de invoeging van hogere gehaltes propyleenglycol leiden tot fysische instabiliteit bij zowel gematigde als verhoogde temperaturen.

5 Als een gevolg kan het zijn dat de emulsies van conventionele en unieke afgiftesystemen niet voorzien in optimale behandeling in de vaginale holte. Er is een onvervulde behoefte in het vakgebied aan een gecontroleerd vrijgevend afleveringssysteem dat voorziet in optimale behandeling van vaginale kwalen en aandoeningen. Hiermee in overeenstemming is er een onvervulde behoefte aan een 10 afgiftesysteem dat voorziet in een consistente afgifte van een farmaceutisch actief middel aan de vaginale holte, specifiek een systeem dat farmaceutische activiteit gedurende een verlengde tijdspanne, zoals tenminste drie uur, mogelijk maakt en voorziet in hoge niveaus van bioaanhechting. Verder is er een onvervulde behoefte in het vakgebied aan een afgiftesysteem dat het deel propyleenglycol in de formulering 15 reduceert.

Samenvatting van de uitvinding

De onderhavige uitvinding lost de bovengenoemde problemen, evenals andere, 2Q op door te voorzien in een afgiftesysteem voor de vaginale holte met toegenomen effectiviteit ten opzichte van de afgiftesystemen die op het ogenblik beschikbaar zijn. Met name voorziet een eerste uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding in een afgiftesysteem voor de behandeling van schimmelinfecties de menselijke vrouwelijk vaginale holte, omvattende een effectieve hoeveelheid imidazol derivaat actief middel 25 en een of meer farmaceutisch aanvaardbare hulpmiddelen die het mogelijk maken dat het actieve middel afgegeven wordt op een gecontroleerde manier aan een plaats in de vaginale holte, waarin het afgiftesysteem een interne fase emulsie verhouding heeft van meer dan 70%. Een tweede uitvoeringsvorm van de tweede uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een methode voor het behandelen van een vaginale 30 schimmelinfectie in een vrouwelijk mens, omvattende het toedienen aan de vaginale holte van een afgiftesysteem met een effectieve hoeveelheid van een imidazol derivaat actief middel en een of meerdere farmaceutisch aanvaardbare hulpmiddelen die het 1026978 4 . ’ mogelijk maken dat het actieve middel afgegeven wordt op een gecontroleerde manier aan een plaats in de vaginale holte, waarin het afgiftesysteem een interne fase emulsie verhouding heeft groter dan 70 %.

Meer in het bijzonder, omvat het afgiftesysteem een compacte, voorgevulde, 5 gebruiksklare toediener voor het afgeven van een medicament aan een lichaamsholte omvattende een verlengd lichaam met een proximaal afgifte einde en een distaai vastzettend einde. Het lichaam is van een voldoende lengte om medicament af te geven aan een gewenste locatie in een gekozen lichaamsholte. Een proximaal deel van het verlengde lichaam vormt een reservoir dat aangepast is om een voorbepaalde 10 hoeveelheid medicament te bevatten. Een distaai deel van het verlengde lichaam vormt een zuiger behuizing. Sluitmiddelen zijn aangebracht aan het afgevende einde van het reservoir, en uitdrijvende middelen zijn aanwezig aan zijn distale einde, bij de verbinding van het reservoir en de zuiger samenstel behuizing. Een telescopend zuiger staaf samenstel, met stopmiddelen daarmee geassocieerd voor het beperken van de 15 telescopische uitzetting en het voorkomen van telescopische ineenstorting van het zuiger staaf samenstel, is verbonden met de uitdrijfiniddelen. Vastzettende middelen zijn aangebracht voor het gebruikmaken van het telescopische zuiger staaf samenstel.

De toediener wordt gebruikt door het vast te houden bij het vastzettende einde en het in te brengen,sluitende eind eerst, in de gewenste holte. Het zuiger samenstel wordt 20 teruggetrokken via de vastzettende middelen tot de grens van de stopmiddelen en dan wordt het zuiger samenstel in proximale richting geduwd ten opzichte van het verlengde lichaam, waardoor druk gevormd wordt om het sluitende element te openen en het medicament uit het reservoir af te geven.

Andere eigenschappen van de onderhavige uitvinding zullen duidelijk worden in 25 samenhang met de bijgaande tekeningen. Verdere voordelen en nieuwe eigenschappen van de uitvinding zullen verder duidelijker worden voor het die bekwaam zijn in het vakgebied bij bestudering van het volgende of geleerd worden door het in de praktijk brengen van de uitvinding.

30 Beschrijving van de voorkeursuitvoeringsvormen

In het bijgaande vel met tekeningen: 1026978 * 5 FIG. 1 is een aanzicht van opzij van een medicament toediener die de principes van de onderhavige uitvinding toont, weergegeven in de compacte, gebruiksklare positie; FIG. 2 is een uitvergroot aanzicht op de medicament toediener van FIG. 1, die 5 een sluitdeel toont, een cilindrisch lichaamsdeel, een eerste zuigerelement en een tweede zuigerelement (tezamen een zuiger samenstel vormend), en een vastzettende element;

Zoals geïllustreerd in FIG’S. 1 en 2 heeft een medicament toediener 20 een afgevend einde 22 en een vastzettend einde 24. Een cilindrisch element 26 dient als het 10 voornaamste lichaam van de toediener, met een medicament reservoir deel een zuiger assemblage behuizingsdeel en een vastzettend oppervlak deel 32. Een sluitingelement 34 wordt glijdend ontvangen over een gereduceerde buitendiameter deel 36 van het cilindrische element 26. een zuiger samenstel 38, met een eerste zuigerelement 40 met een zuigerdeel 42 en een tweede zuigerelement 44, wordt glijdend ontvangen in 15 cilindrisch element 26; het zuigerdeel 42 is aangebracht in het medicament reservoirdeel 28 en de rest van het zuigersamenstel 38 is aangebracht in het zuiger samenstel behuizingsdeel 30. Een vastzettende element 46 is aangebracht voor het tweede zuigerelement 44.

De onderhavige uitvinding voorziet in een afgiftesysteem dat een hoge interne 20 emulsieverhouding heeft tussen 70 % en 90 %, bij voorkeur waarin de niet lipoïdale fasen van ongeveer 70 % tot 90 % op basis van volume uitmaken van het systeem. De formuleringen van de onderhavige uitvinding reduceren de hoeveelheid propyleenglycol met ongeveer 20 % tot ongeveer 80 %, bij voorkeur ongeveer 25 %, vergeleken met de formuleringen in de stand van de techniek, terwijl nog steeds dezelfde hoge 25 emulsieverhouding van 70 % tot 90 % gehandhaafd blijft.

Verder kan de onderhavige uitvinding een temperatuur van 86 °F weerstaan gedurende tenminste een maand, bij voorkeur meer dan een maand, met grotere voorkeur meer dan twee maanden, met grotere voorkeur meer dan zes maanden, en met grotere voorkeur meer dan een jaar, bijvoorbeeld drie tot vijfjaren. De toegenomen 30 stabiliteit maakt het mogelijk dat de onderhavige uitvinding opgeslagen wordt in omgevingen die vatbaar zijn voor klimaatwisselingen of extreme temperaturen. Deze verbetering is algemeen bekend als "verbeterde houdbaarheid." 1026978 4 * 6

Deze uitvinding voorziet in een afgiftesysteem voor de vaginale holte, waarin het systeem farmaceutisch actieve middelen afgeeft aan de vaginale holte in een gecontroleerde manier over een verlengde tijdspanne. In een variatie van de onderhavige uitvinding is de verlengde tijdspanne tenminste drie uur, en in de meeste 5 gevallen kan de tijdspanne zo lang duren als tien dagen of meer. Het afgiftesysteem wordt gekarakteriseerd door een hoge interne emulsieverhouding. Het afgiftesysteem is bij voorkeur een emulsie die tenminste 70 % hydrofiele delen bevat op basis van volume van het systeem.

Het afgiftesysteem voorziet in middelen die aandoeningen of kwalen die de 10 vaginale holte aandoen herstellen, onderhouden en genezen. De "vaginale holte" omvat ook aanliggende gebieden, dus omvat het de vagina, de vrouwelijke urinekanalen, zoals de ostium van de urethra, organen en weefsel bij de opening van de vaginale holte evenals reproductieve organen die toegankelijk zijn door de holte. Het afgiftesysteem is ook gekarakteriseerd door een vermogen om zich te hechten (anderszins bekend als 15 "bioaanhechting") aan de wanden van de vaginale holte en aanliggende gebieden, waaronder epitheelcellen, weefsel en organen.

Het afgiftesysteem geeft niet alleen een actief middel af, maar het geeft het middel af in een gecontroleerde manier om optimale absorptie te verkrijgen. Aldus wordt het actieve middel beschikbaar gemaakt voor absorptie, farmacologisch of ander 20 effect op een absorptieplaats of werking in een hoeveelheid die voldoende is voor het veroorzaken va neen gewenste response die consistent is met de intrinsieke eigenschappen van het middel en dat voorziet in het onderhouden van deze response op een passend niveau gedurende een gewenste tijdpanne. Het afgiftesysteem van de onderhavige uitvinding is bij voorkeur gekarakteriseerd door de gecontroleerde afgifte 25 van het actieve middel aan een receptor plaats, werkingsplaats, absorptieplaats of gebruiksplaats en het bereiken van het gewenste effect op die plaats. Het afgiftesysteem is bij voorkeur niet mengbaar met water en is niet schadelijk voor gebruik in de vaginale holte.

Het afgiftesysteem van de onderhavige uitvinding kan een combinatie omvatten 30 van actieve en niet-actieve farmaceutische ingrediënten (hierin ook in het algemeen bekend als "hulpstoffen"). Niet actieve ingrediënten dienen, bijvoorbeeld, voor het solubiliseren, suspenderen, verdikken, verdunnen, emulgeren, conserveren, beschermen, 1026978 ι 7 kleuren, sopsmaak brengen en om de actieve ingrediënten te vormen tot een toedienbaar en werkzaam preparaat dat veilig, gemakkelijk en anderszins aanvaardbaar is voor gebruik. Actieve ingrediënten, die bijvoorbeeld 1,0 % totlO % kunnen uitmaken van het totaalgewicht van het afgiftesysteem, bij voorkeur van ongeveer 1,5 % tot 2,5 %, met 5 grotere voorkeur ongeveer 2,0 %, voorzien in medische of chemische behandeling van de vaginale holte. Deze actieve ingrediënten worden geformuleerd om afgegeven te worden in een gecontroleerde manier. Actieve ingrediënten die het actieve middel vormen kunnen elk van die ingrediënten zijn die goedgekeurd zijn voor, of worden gebruikt voor, de behandeling, profylaxis, heling of verlichting van enige ziekte van de 10 vaginale holte. De primaire actieve ingrediënten van het afgiftesysteem van de onderhavige uitvinding zijn imidazol derivaten, die antischimmel en antibacterieel van aard zijn. De imidazol derivaten kunnen aanwezig zijn in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare zouten of nitraten. Voorbeelden van imidazol derivaten die gebruikt kunnen worden in deze uitvinding omvatten miconazolnitraat, butoconazolnitraat, 15 oxiconazolnitraat, metronidazolnitraat, terconazolnitraat en clotrimazolnitraat, onder anderen die bekend zijn in het vakgebied. Een voorkeurs imidazol derivaat in het afgiftesysteem van de onderhavige uitvinding is butoconazolnitraat.

Het afgiftesysteem kan bestaan uit eenheidscellen. Deze eenheidcellen zijn de basis, ondeelbare, herhalende eenheid van de systemen. De eenheidscellen hebben 20 interne en externe fasen, die respectievelijk staan voor de interne en externe fasen van het afgiftesysteem. De interne fase kan niet lipoïdaal zijn, dat wil zeggen, mengbaar met water, en kan water, glycerine, of combinaties daarvan omvatten. De interne fase kan multifasisch zijn en kan een oplossing suspensie, emulsie, of combinatie daarvan zijn, en kan tenminste een deel van het actieve middel bevatten. De externe fase kan een 25 continue fase zijn en lipoïdaal, dat wil zeggen ,dat hij organische verbindingen bevat omvattende de neutrale vetten, verzuren, wassen, fosfatiden, petrolatum, vetzure esters van monoprotische alcoholen en minerale oliën die onoplosbaar zijn in water maar oplosbaar in alcohol, ether, chloroform of andere vette oplosmiddelen.

Het afgiftesysteem kan conventioneel geclassificeerd worden, bijvoorbeeld als 30 emulsies, emulsies/dispersies, dubbele emulsies, suspensies in emulsies, zetpillen, schuimen of een andere classificatie die bekend is in het vakgebied. Hiermee in overeenstemming kunnen de afgiftesystemen in uitvoeringsvormen van de uitvinding 1026978 8 variëren in vorm. In een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het systeem een emulgering van ingrediënten in een crèmevorm. Andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding omvatten lotions, gels, schuimen en diverse emulgeringen. Verder omvatten andere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding vloeistoffen, 5 semi-vaste stoffen en vaste stoffen met een viscositeit die uiteenloopt van ongeveer 5.000 tot 750.000 centipoise, bij voorkeur 350.000 tot 550.000 centipoise.

Optimaliseren van de viscositeit kan het mogelijk maken dat het afgiftesysteem maximale bioaanhechting op de vaginale holte bereikt.

Het afgiftesysteem is bij voorkeur in de vorm van een emulsie met medium of 10 hoge interne fase verhouding, hetgeen de verhouding is tussen de externe fase en de interne fase. De verhoudingswaarde geeft aan hoeveel de interne fase uitmaakt van het systeem in termen van volumeprocent van het systeem. In uitvoeringsvormen van deze uitvinding kan de verhouding tenminste 70 volumeprocent zijn, bij voorkeur tenminste 75 %, met grotere voorkeur tenminste 80 % en met nog grotere voorkeur tot aan 15 ongeveer 90%.

De gecontroleerde afgifte eigenschap van de onderhavige uitvinding is een product van de hoge interne fase emulsie die vertoond wordt door de onderhavige uitvinding. Emulgatoren, hulpmiddelen, emulgerende middelen of andere hulpmiddelen zoals glycerolmonostearaat, glycerolmonoisostearaat, methylparaben, propylparaben, en 20 in het algemeen oliën, glyceriden, sucrose esters, sorbitan esters, polysorbaten, stearoyl lactylaten, lecithine en andere dergelijke verbindingen vormen geëmulgeerde globulen samengesteld uit niet actieve ingrediënten. De globulen bevatten reservoirs van de actieve middelen. Deze globulen dispergeren langzaam bij toediening, dat wil zeggen, de globulen tenderen ertoe om de bevattende oppervlakken o f membranen op te 25 zoeken, en de globulen verspreiden zich locaal (dus in de vaginale holte), waarbij een "film" gevormd wordt die globulen bevat die het actieve middel afgeven, op een gecontroleerde afgifte manier, in de tijd. Dit proces treedt op gedurende een tijdspanne, zoals bijvoorbeeld drie uur tot aan tien of meer dagen en is daarom algemeen bekend als "gecontroleerde afgifte." 30 De bioaanhechting eigenschap van de onderhavige uitvinding is een product van de hoge interne fase emulsie die vertoond wordt door de onderhavige uitvinding. De geëmulgeerde globulen, die samengesteld zijn uit hulpstoffen (waarvan voorbeelden 1026978 9 hierboven opgesomd zijn), zin klein van volume, maar hebben een relatief hoog specifiek oppervlak. Het specifieke oppervlak en de aard van de oppervlaken maakt het de globulen mogelijk om een interactie aan te gaan met menselijk weefsel door een aantal fysisch bindende moleculaire krachten zoals Van der Waals krachten of 5 waterstofbinding. Deze bindingskrachten worden geïntensifeerd als gevolg van de hoge interne fase verhouding van de emulsie, er is zo’n groot aantal van deze erg kleine globulen vergeleken met het geringe volume van de continue of externe fase die de emulsie bevat.

De onderhavige aanvrage omvat door middel van referentie het U.S.

10 octrooischrift 5.266.329 in zijn geheeld, dat uitgegeven is op 30 november 1999 aan Riley, Jr. ("Riley"). Tenminste een verandering tussen het afgiftesysteem van de onderhavige uitvinding en conventionele afgifte systemen, waaronder dat welk beschreven is in Riley, is de stabiliteit van het afgiftesysteem.

Propyleenglycol kan een invloed hebben op de stabiliteit en diffusiesnelheid van 15 het afgiftesysteem. Propyleenglycol kan opgenomen worden in de formulering van het afgiftesysteem om te dienen als een oplosmiddel dat helpt om het actieve ingrediënt van het afgiftesysteem, zoals het imidazol, zoals butoconazolnitraat, op te lossen. Het is reeds bekend in conventionele formuleringen om propyleenglycol te gebruiken in 5,00 gewichtsprocent.

20 In uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding kan het propyleenglycol aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 1,0 tot ongeveer 4,0 gewichtsprocent, met grotere voorkeur van ongeveer 3,5 tot ongeveer 3,85 gewichtsprocent, en met grootste voorkeur ongeveer 3,75 gewichtsprocent, dus is de hoeveelheid propyleenglycol gereduceerd met ongeveer 25 % vergeleken met de 5,00 25 gewichtsprocent waarvan aangenomen werd dat dit vereist was in voorgaande afgiftesystemen.

Het afgiftesysteem van tenminste sommige uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding verbetert de afgiftesystemen die bekend zijn in het vakgebied door het reduceren van de hoeveelheid propyleenglycol in de formulering. De reductie 30 van propyleenglycol heeft geen invloed op de interne fase emulsieverhouding, die groter is dan 70 %, en voorkomt evenmin de vorming van een emulsie niet. Verder 1026978 'l « 10 bereikt de gebruikte reductie van propyleenglycol onverwachte resultaten die erg voordelig zijn en gunstig voor de farmaceutische en medische vakgebieden.

Het afgiftesysteem van de onderhavige uitvinding lost de beperkingen of van de stand van de techniek. Bijvoorbeeld verbetert het reduceren van de hoeveelheid 5 propyleenglycol de diffusiesnelheid van het actieve farmaceutische middel in het afgiftesysteem terwijl zijn gunstige farmaceutische eigenschappen en effectiviteit gehandhaafd blijven.

Verder heeft het afgiftesysteem van uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding fysische kenmerken gedemonstreerd zoals bioaanhechting en potentieel 10 toegenomen fysische stabiliteit in relatie tot fase scheiding en het vermogen om op zijn plaats te blijven, waarbij dispersie gedurende verlengde tijdspannen tegengegaan wordt. De totale toegenomen fysische kenmerken van het afgiftesysteem van de onderhavige uitvinding voorziet in een effectiever product voor de consument en een optimalere behandeling in de vaginale holte, dus is de emulsie stabiel en heeft verbeterde controle 15 over difïusiesnelheden van het actieve farmaceutische ingrediënt en is aldus effectiever. Tenslotte voorziet de toegenomen stabiliteit in toegenomen houdbaarheid in gebieden waar temperaturen niet gecontroleerd worden, hetgeen het verder mogelijk maakt dat het systeem gebruikt wordt door een groter aantal mensen.

Voorbeeld uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn nu beschreven 20 in overeenstemming met de bovenstaande voordelen. Het zal erkend worden dat deze voorbeelden slechts illustratief zijn voor de uitvinding. Vele variaties en modificaties zullen duidelijk zijn voor hen die bekwaam zijn in het vakgebied.

)1026978

Claims

1. Afgiftesysteem dat omvat een toediener omvattende: een compacte, voorgevulde, gebruiksklare toediener voor het afgeven van een medicament aan de 5 vaginale holte, de toediener heeft een verlengd lichaam met een proximaal afgevend einde, het lichaam heeft en voldoende lengte voor het afgeven van medicament aan een gewenste locatie in de vaginale holte; een proximaal deel van het verlengde lichaam vormt een reservoir aangepast om een voorbepaalde hoeveelheid medicament te bevatten; een distaai deel van het verlengde lichaam vormt een zuigerbehuizing; 10 sluitmiddelen zijn aangebracht aan het afgevende einde van het reservoir, en voortstuwende middelen zijn aangebracht aan zijn distale eind, bij de verbinding van het reservoir en de zuigersamenstel behuizing; een telescoperend zuigerstang samenstel met stop middelen daarmee geassocieerd voor het beperken van telescopische verlengingen en het voorkomen van telescopische ineenstorting van het zuigerstang samenstel 15 verbonden met de voortstuwende middelen; en vastzetmiddelen voor het bedienen van het telescoperende zuiger stang samenstel; het medicament heeft een effectieve hoeveelheid van een actief middel en een of meerdere farmaceutisch aanvaardbare hulpmiddelen die het mogelijk maken dat het actieve middel afgegeven wordt in een gecontroleerde manier aan een plaats in de vaginale holte, waarin het afgiftesysteem een 20 interne fase emulsie verhouding heeft groter dan 70 % na opslag bij een temperatuur van 86 °F gedurende tenminste een maand.

2. Het afgiftesysteem volgens conclusie 1, waarin het antischimmel actieve middel ongeveer 1,5 % tot 3 % uitmaakt van het totaalgewicht percentage van het 25 afgiftesysteem.

3. Het afgiftesysteem volgens conclusie 1, waarin het actieve middel een imidazol derivaat is.

4. Het afgiftesysteem volgens conclusie 1, waarin het afgiftesysteem is samengesteld uit tenminste 70 % hydrofiele delen op basis van volume van het afgiftesysteem. 1026978 .

5. Het afgiftesysteem volgens conclusie 4, waarin het afgiftesysteem is samengesteld uit tenminste 80 % hydrofiele delen op basis van volume van het afgiftesysteem. 5

6. Het afgiftesysteem volgens conclusie 5, waarin het afgiftesysteem is samengesteld uit tenminste 90 % hydrofiele delen op basis van volume van het afgiftesysteem

7. Het afgiftesysteem volgens conclusie 1, waarin het of de farmaceutisch aanvaardbare hulpmiddel(en) het mogelijk maken dat het afgiftesysteem hecht aan de wanden van de vaginale holte.

8. Het afgiftesysteem volgens conclusie 1, waarin het afgiftesysteem in een vorm is 15 gekozen uit de groep bestaande uit een emulsie, emulsie/dispersie, dubbele emulsie en een suspensie in een emulsie of mengsel.

9. Het afgiftesysteem volgens conclusie 3, waarin het imidazol derivaat gekozen is uit een groep bestaande uit miconazol, butoconazol, oxiconazol, metronidazol en 20 clotrimazol, of het farmaceutisch aanvaardbare zout of nitraat daarvan.

10. Het afgiftesysteem volgens conclusie 9, waarin het imidazol derivaat butoconazol of het farmaceutisch aanvaardbare zout of natraat daarvan is.

11. Het afgiftesysteem volgens conclusie 1, waarin het afgiftesysteem ongeveer 4,5 gewichtsprocent of minder propyleenglycol bevat.

12. Het afgiftesysteem volgens conclusie 11, waarin het afgiftesysteem ongeveer 3,75 gewichtsprocent of minder propyleenglycol bevat. 30 1026978

13. Het afgiftesysteem volgens conclusie 11, waarin het afgiftesysteem propyleenglycol bevat in een hoeveelheid van ongeveer 1,0 gewichtsprocent tot ongeveer 4,0 gewichtsprocent.

14. Het afgiftesysteem volgens conclusie 1, waarin het afgiftesysteem een interne fase emulsie verhouding heeft van groter dan 70 % na opslag bij een temperatuur van 86 °F gedurende meer dan een maand.

15. Het afgiftesysteem volgens conclusie 14, waarin het afgiftesysteem een interne 10 fase emulsie verhouding heeft van groter dan 70 % na opslag bij een temperatuur van 86 °F gedurende meer dan twee maanden.

16. Het afgiftesysteem volgens conclusie 15, waarin het afgiftesysteem een interne fase emulsie verhouding heeft van groter dan 70 % na opslag bij een temperatuur van 86 15 °F gedurende tenminste zes maanden.

17. Het afgiftesysteem volgens conclusie 16, waarin het afgiftesysteem een interne fase emulsie verhouding heeft van groter dan 70 % na opslag bij een temperatuur van 86 °F gedurende tenminste een jaar. 20

18. Het afgiftesysteem volgens conclusie 1, waarin het afgiftesysteem gecontroleerde afgifte van het actieve middel aan de plaats in de vaginale holte mogelijk maakt gedurende tenminste drie uur.

19. Het afgiftesysteem volgens conclusie 1, waarin het afgiftesysteem in een vorm is van een vloeistof of een semi-vaste stof met een viscositeit van ongeveer 5.000 tot ongeveer 750.000 centipoise.

20. Het afgiftesysteem volgens conclusie 19, waarin het afgiftesysteem in een vorm 30 is van een vloeistof of een semi-vaste stof met een viscositeit van ongeveer 350.000 tot ongeveer 550.000 centipoise. 1026978 1«

21. Het afgiftesysteem volgens conclusie 1, waarin het imidazol derivaat actieve middel aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 1,5 % tot ongeveer 3 % van het totaalgewicht percentage van het afgiftesysteem, en dat verder propyleenglycol bevat in een hoeveelheid van ongeveer 1,0 % tot ongeveer 4,0 % van het totaalgewicht 5 percentage van het afgiftesysteem.

22. Methode voor het behandelen van een vaginale schimmelinfectie in een vrouwelijk mens, omvattende: het toedienen aan de vaginale holte van een afgiftesysteem met een effectieve 10 hoeveelheid aan een imidazol derivaat actief middel en een of meer farmaceutisch aanvaardbare hulpmiddelen die het mogelijk maken dat het actieve middel afgegeven wordt in een gecontroleerde mannier aan een plaats in de vaginale holte, waarin het afgiftesysteem een interne fase emulsieverhouding heeft van meer dan 70 % na opslag bij een temperatuur van 86 °F gedurende tenminste een maand. 15

23. De methode volgens conclusie 22, waarin het actieve middel gedurende tenminste drie uur afgegeven wordt.

24. De methode volgens conclusie 22, waarin het imidazol derivaat actieve middel 20 butoconazol of het farmaceutisch aanvaardbare zout of nitraat daarvan is.

25. De methode volgens conclusie 22, waarin de effectieve hoeveelheid van het imidazol derivaat actieve middel ongeveer 1,5 % tot ongeveer 3 % uitmaakt van het totale gewichtspercentage van het afgiftesysteem. 25

26. De methode volgens conclusie 22, waarin het imidazol derivaat actieve middel aanwezig is in een hoeveelheid die uiteenloopt van ongeveer 1,5 % tot ongeveer 3 % van het totale gewichtspercentage van het afgiftesysteem en propyleenglycol aanwezig is in een hoeveelheid die uiteenloopt van ongeveer 1,0 % tot ongeveer 4,0 % van het 30 totaal gewichtspercentage van het afgiftesysteem. 1026978

27. Methode voor het vergroten van de houdbaarheid van een op water gebaseerd, interne fase emulsie van een afgiftesysteem dat geschikt is voor het behandelen van schimmelinfecties van de menselijke vrouwelijke vaginale holte dat blootgesteld wordt aan extreme temperaturen, omvattende het lager houden van het propyleenglycol dan 4 5. van het totaalgewicht van het systeem.

28. Gebruik van een op water gebaseerde, interne fase emulsie van een afgiftesysteem met een hoeveelheid propyleenglycol kleiner dan 4 % van het totaalgewicht van het systeem voor het behandelen van schimmelinfecties van de 10 menselijke vrouwelijke vaginale holte.

29. Constructiemethode voor een afgiftesysteem geschikt voor het behandelen van schimmelinfecties van de menselijke vrouwelijke vaginale holte omvattende: het mengen van een effectieve hoeveelheid antischimmel actief middel en 15 ongeveer 1,0 tot ongeveer 4,0 gewichtsprocent propyleenglycol.

30. Constructiemethode volgens conclusie 28, waarin het antischimmel actieve middel een imidazol derivaat is.

31. Constructiemethode volgens conclusie 29, waarin het imidazol derivaat gekozen is uit een groep bestaande uit miconazol, butoconazol, oxiconazol, metronidazol en clotrimazol of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of nitraat daarvan.

32. Constructiemethode volgens conclusie 30, waarin het imidazol derivaat 25 butoconazol of het farmaceutisch aanvaarbare zout of nitraat daarvan is.

33. Constructiemethode volgens conclusie 31, waarin het butoconazol of het farmaceutisch aanvaardbare zout of nitraat daarvan aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 1,5 tot ongeveer 3 gewichtsprocent. 30 1026978 ·* ^

34. Methode voor het reduceren van het afgifteprofiel van een actief farmaceutisch middel in een plaats afgiftesysteem door het reduceren van het gehalte propyleenglycol van dat plaats afgiftesysteem.

35. De methode volgens conclusie 35 waarin het propyleenglycol minder dan vier gewichtsprocent is.

36. De methode volgens conclusie 36 waarin het propyleenglycol minder dan 1 gewichtsprocent is. 10

37. Het afgiftesysteem volgens conclusie 1, waarin het actieve middel een antischimmelmiddel is.

38. Afgiftesysteem dat omvat een toediener omvattende een effectieve hoeveelheid 15 van een actief middel; en een of meer farmaceutisch aanvaardbare hulpmiddelen die het mogelijk maken dat het actieve middel afgegeven wordt in een gecontroleerde manier aan een plaats in de vaginale holte, waarin het afgiftesysteem een interne fase emulsie verhouding heeft van groter dan 70 % na opslag bij een temperatuur van 86 °F gedurende tenminste een maand. 20 1026978