NL1024499C2 - Thiazoolverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve stoornissen. - Google Patents

Thiazoolverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve stoornissen. Download PDF

Info

Publication number
NL1024499C2
NL1024499C2 NL1024499A NL1024499A NL1024499C2 NL 1024499 C2 NL1024499 C2 NL 1024499C2 NL 1024499 A NL1024499 A NL 1024499A NL 1024499 A NL1024499 A NL 1024499A NL 1024499 C2 NL1024499 C2 NL 1024499C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
thiazol
acetylamino
amide
pentanoic acid
hydroxy
Prior art date
Application number
NL1024499A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1024499A1 (nl
Inventor
Yuhpyng Liang Chen
Michael Leon Corman
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1024499A1 publication Critical patent/NL1024499A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1024499C2 publication Critical patent/NL1024499C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

5 10
Thiazoolverbindingen voor de behandeling van neurodegene-ratieve stoornissen 15 Terrein van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de behandeling van ziekte van Alzheimer en andere neurodegene-ratieve stoornissen bij mammalia, waaronder de mens. De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op het remmen 20 bij mammalia, waaronder de mens, van de productie van Αβ-peptiden, die kunnen bijdragen tot vorming van neurologische afzetsels van amyloïdeproteïne. Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op thiazoolverbindingen, die bruikbaar zijn voor de behandeling van neu-25 rologische stoornissen, zoals ziekte van Alzheimer en syndroom van Down, die verband houden met Αβ-peptide-productie.
Achtergrond van de uitvinding 30 Dementie is het resultaat van een grote verscheiden heid van onderscheidenlijke pathologische processen. De gewoonste pathologische processen, die démentie veroorzaken, zijn ziekte van Alzheimer (AD), cerebraal amyloïde angiopathie (CAA) en door prion gemedieerde ziekten (zie 35 bijvoorbeeld Haan et al. Clin. Neurol Neurosurq. 1990, 92(4):305-310,- Glenner et al. J. Neurol. Sci., 1989, 94:1-28). AD treft nagenoeg de helft van alle mensen boven 85 1024499- H jaar, het snelst groeiend gedeelte van de bevolking van de
Verenigde Staten. Als zodanig wordt verwacht, dat het aan- tal AD patiënten in de Verenigde Staten toeneemt van onge- veer 4 miljoen tot ongeveer 14 miljoen in het midden van 5 de volgende eeuw.
Behandeling van AD is met name de steun, die wordt H geleverd door een begeleidend familielid. Geregelde, ge- I stimuleerde geheugenoefeningen bleken het geheugenverlies te vertragen, maar niet te stoppen. Een paar medicijnen, I 10 bijvoorbeeld Aricept® leveren behandeling van AD op.
I Een kenmerk van AD is de opzameling in de hersenen I van extracellulaire onoplosbare afzetsels, amyloïde plak- I ken genaamd en abnormale letsels in neuronaalcellen, dié I neurofibrilair verstrengelingen worden genoemd. Toegenomen I 15 plakvorming gaat vergezeld met een toenemend risico op AD.
I De aanwezigheid van amyloïdeplakken, samen met neurofibri- I lair verstrengelingen vormen zelfs de basis voor defini- I tieve pathologische diagnose van AD.
I De hoofdcomponenten van amyloïdeplakken zijn de amy- I 20 lolde Αβ-peptiden,. ook Αβ-peptiden genaamd, die bestaan I uit drie proteïnen met 40, 42 of 43 aminozuren, resp. aan- I ’ geduid als de Αβι-4ο, Αβχ-42 en Αβχ-ο peptiden. De Αβ- I peptiden worden geacht gedeeltelijke zenuwceldestructie te I veroorzaken, omdat zij in vitro en in vivo toxisch voor I 25 neuronen zijn.
De Αβ-peptiden zijn afgeleid van .grotere amyloïde- I voorloperproteïnen (APP proteïnen), die bestaan uit vier I proteïnen, die 695, 714, 751 of 771 aminozuren bevatten, I respectievelijk aangeduid als de APPe95/ APPm, APP751 en I 30 AP Pm. Aangenomen wordt, dat proteasen de Αβ-peptiden pro- I duceren door splitsing van specifieke aminozuursequenties I binnen de verschillende APP-proteïnen. De proteasen worden I "secretasen" genoemd, omdat de Αβ-peptiden, die ze produ- I ceren, door cellen in de extracellulaire omgeving worden I 35 afgescheiden. Deze secretasen worden elk genoemd naar de I splitsing of splitsingen, die zij ter productie van de Αβ- I peptiden maken. De secretase, die het eindstandige ami- 3 noeinde van de Αβ-peptiden vormt, wordt de β-secretase genoemd. De secretase, die het eindstandige carboxyleinde van de Αβ-peptiden vormt, wordt de gamma-secretase genoemd (Haass, C. en Selkóe D. J. 1983, Cell 75:1039-1042).
5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen, die Αβ-peptideproductie remmen, op farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten en op methoden voor het gebruiken van dergelijkè verbindingeo. voor het behandelen van neurodegeneratieve stoornissen.
10
Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule: 15
_3 H
B R4 I
d!—-Av ^K,N-^SV-r7
YY ^ J
20 R2 l N“V
25 waarin: A is gekozen uit -(C=0)C(=0)-, -C(=0)NRS-, -C(=0)Z-, -C(=s)Z-, -C(=NRS)Z- en -S(0)2-, waarin Z is: -CH2-, -CH(OH)-, -CH (OC (=0)R1X) -, -CH(NR9R10)-, -CH(CH2(OH))-, -CH(CH{Ci-C4 alkyl) (OH))-, of 30 -CH(C(Ci-C4 alkyl) (Ci-C4 alkyl) (OH)-, bijvoorbeeld -CH(C(CH3) (CH3) (OH) ) - of -CH(C(CH3) (CH2CH3) (OH) ) -, R1 is gekozen uit Ci-C20 alkyl en -Ci-C20 alkoxy, C3-Ce cycloalkyl, (C4-C8) cycloalkenyl, (C5-Cix)bi- of .tricyclo-alkyl, (C7-Cn)bi- of tricycloalkenyl, (3-8 ledige) hetero- 35 cycloalkyl, (C6-Ci4) aryl, of (5-14 ledige) heteroaryl, waarbij de alkyl en de alkoxy elk eventueel een tot vijf dubbele of drievoudige bindingen bevatten en waarin elk 1n944 99" 4 waterstofatoom van de alkyl en de alkoxy eventueel is vervangen door een fluor, waarin, wanneer Rl alkyl of alkoxy is, R1 eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten Rla en waarin, als 5 R1 cycioalkyl, cycloalkenyl, bi of tri-tricycloalkyl, bi-of tricycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl of heteroaryl is> R1 eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten Rlb,
Rla telkens onafhankelijk is gekozen uit -OH, .-Ci-Ce 10 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Cl, -F,. -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(«0)NR9R10, -S(0)nNR9R10, -C(=0)Ru, -S(O)nR11» -C(=0)0R12, 15 -C3-Ce cycioalkyl, -C4-Ce cycloalkenyl, -(Cs-Cu)bi- of tri -cycloalkyl, -(C7-Cn)bi- of tricycloalkenyl, -(3-8 ledi ge) het erocycloalkyl, - (C6-C14)aryl, -(5-14 ledige) heteroaryl, - (C6-Ci4) aryloxy en -(5-14 ledige) heteroaryloxy, waarbij deze alkyl, alkoxy, cycioalkyl, cycloalkenyl, bi-20 of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, heterocyclo-alkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy en heteroaryloxy elk onafhankelijk eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 sub<* stituenten Rlb,
Rlb telkens onafhankelijk is gekozen uit -Cl, -F, -Br, 25 -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)Rn, -C(=0)0R12·, -S (0)nR11, -S(0)nNR9R10, -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhanke lijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C4 30 hydroxyalkyl, - (Ce-Ci4) aryloxy, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (C6-Ci4) aryl, -(5-15 ledige)heteroaryl en -Ca-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en onafhankelijk gesubstitueerd is met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen 35 uit F, Cl, Br en I, R2 is gekozen uit -H, -Ci-C4 alkyl, die eventueel een of twee dubbele of drievoudige bindingen bevat, -C(=0) (Ci- 5 C4 alkyl), -C6-C10 aryl, -S02- (C6-Ci0 aryl) en -S02-CH2-(C6--Cio aryl) en R2 eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten R1*, R3 is gekozen uit Ci-C6 alkyl, -C2-C6 alkenyl, -C2-C6 5 alkynyl, - (Cnui-C4 alkyleen) - (C3-C6 cycloalkyl) en - (Cnui~C4 alkyleen) - (C3-C6 cycloalkenyl), waarbij de alkyl, alkenyl en alkynyl elk eventueel zijn gesubstitueerd met een substituent, gekozen uit -OH, Ci-C4 alkoxy en -S- (Ci-C4 alkyl), 10 R4 H, D, F of Ci-C4 alkyl is, of R3 en R4 samen eventueel een cyclopropyl, cyclobu-tyl, cyclopentyl, cyclohexyl, morfolino, piperidino of perhydro-2H-pyranrest kunnen vormen, waarbij deze doof R3 en R4 gevormde rest eventueel is gesubstitueerd met een 15 tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -OH, -Cl, -F, -CN, -CF3, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, allyl ' en -OCF3, R5 is gekozen uit -H, -Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een tot drie Rla en -C6-Ci0 aryl, eventueel 20 gesubstitueerd met een tot drie R1*, of R5 en R1 samen eventueel een vijf tot veertienledi-ge heteroarylring of een vijf tot achtledige heterocyclo-alkylring kunnen vormen, waarbij de heteroarylring eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhanke-25 lijk gekozen uit N, O en. S en de heterocycloalkylring
eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N-R9, O en S(0)nui-2 en waarbij de heterocycloalkylring eventueel een tot drie dubbele bindingen bevat en waarbij de heteroaryl- of heterocycloalkyl-30 ring eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten R
R6 is gekozen uit -H, -Ci-C2o alkyl, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=0)Ru, -C(=0)R12, -S(0)nNR9R10, -SiOJnR11, -C(=NR9)R15, -C3-Ci2) cycloalkyl, -C4-C12) cycloalkenyl en 35 -C6-Ci0 aryl, en waarbij de alkyl, alkyleen, cycloalkyl, cycloalkenyl en aryl van R6 elk eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten R1*, 1024499- 6 R7 is gekozen uit -H, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NOa, -NR1SR15, -CF3, -C(=0)NR14R15, -C(=0)R13, -S(0)„R13/ -C(=0)OR13, -C(=NR9)RXS, -S(0)„NR14R15, -C1-C20 alkyl, -C1-C20 alkoxy, -Caui-C4 alkyleen) - (C3-C12 cycloalkyl), -Cnui-C4 alky-5 leen) - ((C4-C12) cycloalkenyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) - ((Cs- C2o)bi- of tricycloalkyl) , - (Cnui-C4 alkyleen)-((C7-C2o)bi- of tri cycloalkenyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) -((3-12 ledi ge) heterocycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen)-((7-20 ledige) heterobi- of heterotricycloalkyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) - ((Cg-10 Ci4)aryl) en - (Cnui-C4 alkyleen)-((5-15 ledige) heteroaryl), .
waarbij R7 eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit Rla, . -(CH2)i-i0NR9R10, -C3-C12 cycloalkyl, -((4-12 ledige) heterocyclo alkyl) , -(Ce-Cw) aryl, -((5-15 ledige)heteroaryl).-(4-12 15 ledige) heterocycloalkoxy), - (C6-Ci2) aryloxy en -((5-12 ledige) heteroaryloxy), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl van R7 elk eventueel en onafhankelijk zijn gesubstitueerd met een tot zes F, de 20 alkyl, alkoxy en alkyleen van R7 elk eventueel een tot vijf dubbele of drievoudige bindingen bevatten en elk waterstofatoom van de alkyl, alkoxy en alkyleen van R7 onafhankelijk, eventueel is vervangen door een fluor, of R6 en R7 samen eventueel een - (Ce-Cio)arylring, 25 - (C6-C8) cycloalkyl of cycloalkenylring, een vijf tot acht- ledige heterocycloalkyl of heterocycloalkenylring, een - (C10-C14) ledige bicycloalkyl of bicycloalkenylring, of een tien tot veertienledige heterobicycloalkyl- of hetero-bicycloalkenylring, gecondenseerd met de thiazoolring met 30. formule I kunnen vormen, waarbij een tot drie leden van de heterocycloalkyl- of heterocycloalkenylring en een tot vijf leden van de heterobicycloalkyl- of heterobicycloal-kenylring, onafhankelijk zijn gekozen uit N-R9, 0 en S(O)nui-2 en waarbij de aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, he-35 terocycloalkyl, heterocycloalkenyl, bicycloalkyl, bicyclo-alkenyl, heterobicycloalkyl en heterobicycloalkenylringen eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie R1*, 7 R9 en R10 elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -OH, -Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige verbindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel is vervangen door een flu-5 or, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel is vervangen door een fluor, -C (=0) R11, -S(0)nR11, -C (=0) OR12, -S (0)„NRllR12, - (Cam-C* alkyleen) - (C3-Ce cycloalkyl) , - (Caui~C4 alkyleen) - (C4-Ce cy-10 cloalkenyl) , -Caui-C4 alkyleen)-((Cs-Cu)bi- of tricyclo-alkyl) , - (Caui-C4 alkyleen) - ((C7-Cu)bi- of tricycloalke- nyl), - (Chui-C4 alkyleen) - (C6-Ci4 aryl), - (Cnui-C4 alkyleen)-(3-8 ledige heterocycloalkyl) en - (Caui-C4 alkyleen)-5-14 ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, 15 bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, heterocycloalkyl en heteroaryl elk eventueel onafhankelijk zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NOj, -NR.14R15, -C(=0)NR14R1S, -C(-0)RX1, -C(=0)0R12, -S (O) aR11 , -S(0)nNR14R15, 20 -ÖH, -Ci-C6 alkyl die onafhankelijk eventueel een tot drie ’ dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 hydroxyalkyl, - (C6-Ci4) aryloxy, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (Cnui-C4) - ((CG-C14) aryl), i 25 - (Cnui-C4) - (5-14 ledige heteroaryl) en -Ci-Ce alkyl, die on afhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 6 atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, of NR9R10 onafhankelijk eventueel een heterocyclo-30 alkylrest kan vormen met vier tot zeven ringleden, welke heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N-R9, 0 en S(0)nui-2, en onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele bindingen bevat en deze heterocycloalkylrest 35 onafhankelijk eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten, pnafhankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, 1024499- 8 -CN, -N02, -NR14R15, -C( = )ONR14R15' -C(=0)Rn, -C(=0)0R12, - S(0)nRU; -S (0)nNR14R15, -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel 5 een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-Ce hydroxyalkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -(C«-Ci4) aryloxy, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (Cnui-C4) - ((C8-Ci4) aryl), - (Cnui-C4) - (5-14 ledige heteroaryl) en -Ci-Ce alkyl, die on-10 afhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F,. Cl, Br en I, R11 en R12 elk onafhankelijk zijn gekozen uit H, -C1-C6 alkyl, - (Cnui-C4 alkyleen) - (C3-C8 cycloalkyl) , -Caui-C4 alky-15 leen) - (C4-C8 cycloalkenyl), - (Caui-C4 alkyleen) -((C5-Cu)bi- of tricycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen) -((C7-Cu)bi- of tricycloalkenyl) , -(Caui-C4 alkyleen) - (C6-Cx0 aryl), - (Caui-C4 alkyleen)-((3-8 ledige) heterocycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen)-((5-14 ledige) heteroaryl) en R11 en R12 onafhan-20 kelijk, eventueel zijn gesubstitueerd, met een tot drie R1**, R13 is gekozen uit H, -Ci-C6 alkyl, die eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk, eventueel is vervangen door een fluor, - (Cnui-C4 alkyleen) - (C3-C12 cycloalkyl), - (Cnui-C4 25' alkyleen) - (C4-Cl2 cycloalkenyl), - (Caui-C4 alkyleen) -((Cs-C20)bi- of tricycloalkyl), en - (Ca„i-C4 alkyleen)-((C7-C20)bi- of tricycloalkenyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C6-Ci4 aryl), - (C,mi-C4 alkyleen)-((3-12 ledige) heterocycloalkyl), - (Caui-C4 alkyleen)-((7-20 ledige) heterobi- of he-30 terotricycloalkyl) en - (Caui-C4 alkyleen)-((5-14 ledige) heteroaryl) en R13 eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituent en Rlb, R14 en R15 elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -Ci-C20 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot vijf dubbe-35 le of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel is vervangen door een fluor, ηΟΛ A 0Q- 9 -C(=0)R11, -S(0)nRu, -C(=0)OR12, -SiOJnNR^R12, -C^-C* alkyleen)-C3-C12 cycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C4-Ci2 cycloalkenyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - ((C5-C2o)bi- of tricycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - ((C7-C20) bi- of tricycloalke-5 nyl) , - (Ckui-C4 alkyleen) - (C5-Ci4 aryl), - (Cnui-C4 alkyleen)-(3-8 ledige heterocycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen) - (5-14 ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, heterocycloalkyl en heteroaryl elk onafhankelijk eventueel 10 zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel is vervangen door fluor, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NHa, 15 -OH, -C (=0) H, -S(0)nH, -C(=0)0H, -C (=0)NH2, -S(0)nNH2, -Ci-Ce alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel is vervangen dóór fluor, -Cj-Ce hy-droxyalkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dub-20 bele of drievoudige bindingen bevat en waarin elk waterstof onafhankelijke eventueel is vervangen door fluor, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (C4-Cj.4 aryloxy), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C6-C14 aryl), - (Cnui-C4 alkyleen)-((5-14 ledige) heteroaryl) en Ci-C6 alkyl, onafhankelijk gesubstitueerd 25 met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, of NRl4R15 eventueel onafhankelijk een heterocyclo-aikylrest kan vormen van vier tot zeven ringleden, welke 30 heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N-R9, 0 en S (0)nui-2 en onafhankelijk eventueel tot drie dubbele bindingen bevat en de heterocycloalkylrest onafr hankelijk eventueel is gesubstitueerd met een tot drie 35 substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Ci-C* alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk 1024499- 10 eventueel door fluor is vervangen, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -no2, -nh2, -OH, -C (=0) H, -S (O) „H, -C (=0) OH, -C(=0)NH2, -S(0)nNH2, -Ci-Ce alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbe-5 le of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Ci-Ce hy-droxyalkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elk waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, 10 -(5-14 ledige) heteroaryloxy, -(C6-C14 aryloxy), -(Cnui"C4 alkyleen) - (C6-C14 aryl), -(Cnui-C4 alkyleen) - ((5-14 ledige) heteroaryl) en Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes atomen,, onaf-15 hankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I en n telkens een geheel getal is, onafhankelijk gekozen uit nul, 1, 2 en 3 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Verbindingen met formule I remmen productie van Αβ-20 peptide. Verbindingen met formule I en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn dan ook bruikbaar voor de behandeling van neurodegeneratieve stoornissen, bijvoorbeeld AD, bij mammalia, waaronder mensen.
In een uitvoering levert de onderhavige uitvinding 25 verbindingen met formule I, waarin A -C(=0)Z- of -C(“0)C(=0)- is. Indien A -C(=0)Z- is, is Z bij voorkeur -CH2- of -CH(OH)-.
Bij een andere uitvoering is Z -CH(NH2)-.
Bij een andere uitvoering levert de uitvinding ver-30 bindingen met formule I, waarin R3 C1-C4 alkyl is, waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel is vervangen door • een fluor. Bij een andere uitvoering is R3 allyl. Bij een andere uitvoering is R3 methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl of -CH2CH2SCH3.
35 Bij een andere uitvoering levert de onderhavige uit vinding verbindingen met formule I, waarin R6 is gekozen uit waterstof, methyl, ethyl, -F, -Cl, -Br en -CF3.
11
Bij een andere uitvoering levert de onderhavige uitvinding verbindingen met formule I, waarin R1 is: -C2-Ci2 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, (Cs-Ce) cycloalkenyl, -(Cs-Cu)bi-of tricycloalkyl, -C7-Cn)bi- of tricycloalkenyl, (3-8 le- 5 dige) heterocycloalkyl) , - (C«-Ci0) aryl, -(5-10 ledige) he-teroaryl of C1-C4 alkyl, gesubstitueerd met Rla, waarin Rla - (Ce-Cio)aryl of -(5-10 ledige)heteroaryl is.
Bij een andere uitvoering levert de onderhavige uitvinding verbindingen met formule I, waarin Rl C2-Ci0 alkyl, 10 C3-C10 cycloalkyl of - (C7-Cn)bicycloalkyl is, waarbij de alkyl eventueel 1 tot 5 dubbele bindingen bevat en waarbij elk waterstofatoom van de alkyl eventueel door een fluor kan zijn vervangen.
Als R1 een C2-Cj.o alkyl is, is R1 bij een uitvoering 15 rechtketenig. Bij een andere uitvoering is, als R1 C2-Ci0 alkyl is, R1 vertakte C3-Ci0 alkyl.
Bij een andere uitvoering is R1 C3-Cn> alkyl met een tertiaire koolstof, bijvoorbeeld i-propyl of 2-methylpropyl. Bij een andere uitvoering is R1 C4-C10 alkyl 20 met een kwaternaire koolstof, bijvoorbeeld t-butyl.
Bij een andere uitvoering is R1 gekozen uit fenyl, thienyl en pyridyl, eventueel en onafhankelijk gesubstitueerd met een of twee substituenten R3*. Als .R1 fenyl, thienyl of pyridyl is, die eventueel is gesubstitueerd met een 25 of twee substituenten R1**, is elke Rlb bij voorkeur onafhankelijk gekozen uit -C1-C4· alkyl (die bij verschillende uitvoeringen, onafhankelijk, eventueel een of twee dubbele of drievoudige bindingen bevat), CF3, -C1-C4 alkoxy (die bij verschillende uitvoeringen onafhankelijk eventueel een 30 of twee dubbele of drievoudige bindingen bevat), -F, -Cl, -Br, fenyl en fenoxy.
Bij een andere uitvoering is R1 fenyl of pyridyl en is eventueel gesubstitueerd met een of twee substituenten Rlb, onafhankelijk gekozen uit -F, -Cl en -CF3-.
35 Bij een andere uitvoering is R1 C3-C7 cycloalkyl, bij voorbeeld [2.2.1]-heptanyl.
1024499- 12
Bij elk van de bovengenoemde uitvoeringen is A bij voorkeur -C(=0)Z- of -C (=0)C(=0)-, waarbij Z bij voorkeur -CH2- of -CH(OH) - is . Verder is R3 bij voorkeur C1-C4 alkyl, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, i-5. butyl, s-butyl of is R3 allyl óf -CH2CH2SCH3 en is R6 bij voorkeur waterstof, methyl, ethyl, -F, -Cl, -Br en -CF3.
Bij een andere uitvoering is A -C(=0)Z- of -C(=0)C(=0)-, is Z -CH2- of -CH(OH)-, is R3 C1-C4 alkyl, waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door een 10 fluor is vervangen, of is R3 allyl of -CH2CH2SCH3, is R6 gekozen uit waterstof, methyl, ethyl, -F, -Cl, -Br en -CF3 en is R1 -C2-Ci2 alkyl, Ca-Ce cycloalkyl, (Cs-
Ce)cycloalkenyl, -(Cs-Cu)bi- of tricycloalkyl, -(C7-Cu)bi-of tricycloalkenyl, -((3-8 ledige) heteroeycloalkyl), 15 - (Ce-Cio)aryl, -(5-10 ledige)heteroaryl, of C1-C4 alkyl, die is gesubstitueerd met Rla, waarbij Rla - (Ce-Ci0) aryl of -(5-10 ledige) heteroaryl is.
Bij een andere uitvoering levert de onderhavige uitvinding verbindingen met formule I, waarin A is -C(=0)Z-20 of -C(=0)C(=0.}·, Z is -CH2- of -CH(OH)-, R3 C1-C4 alkyl is, waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, of R3 allyl of -CH2CH2SCH3 is, R6 is gekozen uit waterstof, methyl, ethyl, -F, -Cl, -Br en -CF3 en R1 C2-C10 alkyl, C3~Ci0 cycloalkyl of - (C7-I 25 Cu)bicycloalkyl is, waarbij de alkyl eventueel een tot vijf dubbele bindingen bevat en waarin elk waterstofatoom van de alkyl eventueel door een fluor is vervangen.
Bij een andere uitvoering levert de uitvinding verbindingen met formule I, waarin A is -C(=0)Z- of 30 -C(=0)C(=0), Z is -CH2- of -CH(OH)-, R3 C1-C4 alkyl is, waarin elke waterstof onafhankelijk, eventueel door een fluor is vervangen, of R3 allyl of -CH2CH2SCH3 is, R6 is gekozen uit waterstof, methyl, ethyl, -F, -Cl, -Br en -CF3 en R1 rechtketenige C2-Ci0 alkyl of vertakte C3-C10 alkyl 35 is.
Bij een andere uitvoering is A -C(=0)Z- of 1024499- 13 -C (=0)0(=0)-, is Z -CH2- of -CH(OH)-, is R3 C!-C4 alkyl, waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel is vervangen door een fluor of is R3 allyl of -CH2CH2SCH3, is Re gekozen uit waterstof, methyl, ethyl, -F, -Cl, -Br en -CF3 en is R1 5 C3-C10 alkyl met een tertiaire koolstof, bijvoorbeeld i- propyl of 2-methylpröpyl of is R1 C4-C10 alkyl met een kwa-ternaire koolstof, bijvoorbeeld t-butyl.
Bij een andere uitvoering is A -C(=0)Z- of -C(=0)C(=0)-, is Z -CHa- Of -CH(OH)-, is R3 Ci-Ci alkyl, 10 waarin elke waterstof onafhankelijk, eventueel is vervangen door een fluor of is R3 allyl of -CH2CH2SCH3/ is R6 gekozen uit waterstof, methyl, ethyl, -F, -Cl, -Br en -CF3 en is R1 gekozen uit fenyl, thienyl en pyridyl, eventueel en onafhankelijk gesubstitueerd met een of twee substitu-15 enten Rlb, bij voorkeur onafhankelijk gekozen uit -C1-C4 alkyl, CF3, -C1-C4 alkoxy, -F, -Cl, -Br, fenyl en fenoxy.
Bij een andere uitvoering is A C(=0)Z- of -C(=0)C(=0) -, is Z -CH2- of -CH(OH)-, is R3 C1-C4 alkyl, waarin elke waterstof onafhankelijk, eventueel door een 20 fluor is vervangen of is R3 allyl of.-CH2CH2SCH3, is R6 gekozen uit waterstof, methyl, ethyl, -F, -Cl, -Br en -CF3 en is R1 fenyl of pyridyl en is eventueel gesubstitueerd met een of twee substituenten Rlb, onafhankelijk gekozen uit 25 -F, -Cl en -CF3.
Bij een andere uitvoering is A C(=0)Z- of -C(=0)C(=0)-, is Z -CH2- of -CH<0H)-, is R3 C1-C4 alkyl, waarin elke waterstof onafhankelijk, eventueel door een fluor is vervangen, of is R3 allyl of -CH2CH2SCH3, is R6 ge-30 kozen uit waterstof, methyl, ethyl, -F, -Cl, -Br en -CF3 en is R1 C3-C7 cycloalkyl, bijvoorbeeld [2.2.1]-heptanyl.
Bij een andere uitvoering geeft de onderhavige uitvinding verbindingen met formule I, waarin R7 is gekozen uit -H, -C1-C12 alkyl, die eventueel een tot vijf dubbele 35 binding bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, -Ci-C20 alkoxy, die eventueel 1 tot 5 dubbele bindingen bevat en waarin elke 1024499- 14 waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, - (C3-C12) cycloalkyl, eventueel gesubstitueerd met een tot zes fluor, -((3-12 ledige) heterocycloalkyl), eventueel gesubstitueerd met 5 een tot zes fluor, -(C6-Ci4) aryl, -((5-15 ledige) heteroa-ryl), -CHO, -C(=0) (Ci-C15 alkyl), -C (=0)((5-12 ledige) he-tero-cycloalkyl) , -C(=0) (C6-C14 aryl) , -C (-0)((5-15 ledige) heteroaryl), -C(=0) (C5-C12 cycloalkyl), -C(=0)0(Cx-C8 alkyl), -C(=0)N(Ci-Cio alkyl) (Ci-C10 alkyl), -C (=O)N(Cx-C10 10 alkyl) (Ce-C10 aryl) , -C(=O)NH(Ce-C10 aryl), -C (=O)N(Cx-Cx0 alkyl)((5-10 ledige) heteroaryl), -C(=0)NH((5-10 ledige) heteroaryl), -C (=O)N(Cx-C10 alkyl) ((5-10 ledige) heterocycloalkyl), -C(=0)NH((5-10 ledige) heterocycloalkyl), -C(=0)N(Cx-Cio alkyl) (C5-C10 cycloalkyl), -C(=O)NH(C5-Cx0 cy-15 cloalkyl) -S(0)n(Cx-Cx5 alkyl), -S(0)n(C5-C12 cycloalkyl, -S(0)n(C6-Cxs aryl), -S(0)n((5-10 ledige) heteroaryl), waarin de alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl elk eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -F, -Cl, -Br, -I, 20 -OH, -Cx-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -NRSR10, -(ΟΗ^χ.χοΝίΛί10, -C (=0) R11, -S(0)„R11, -C(=0)0R11, C(=0)NR9R10, -S (O) nNR9R10, -(C3-C12) cycloalkyl, -((4-12 ledige) heterocycloalkyl) , - (C6-C15) aryl, -((5-15 ledige) 25 heteroaryl), -((4-12 ledige) heterocycloalkoxy), - (C6-C12) aryloxy en -((6-12 ledige) heteroaryloxy).
Bij een andere uitvoering is R7 gekozen uit -Cx-C12 alkyl, die eventueel een tot vijf dubbele bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door een 30 fluor is vervangen, - (C3-C12) cycloalkyl, die eventueel is gesubstitueerd met een tot zes fluor en -((3-12 ledige) heterocycloalkyl), eventueel gesubstitueerd met een tot zes fluor, waarbij de alkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl elk eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie 35 substituenten, onafhankelijk gekozen uit -OH, -Cx-Ce alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -NR9R10, - (CH2) x-6NR9R10, 15 -C (=0) R11, -C(=0) OR11, -C (=0)NR9R10, -S (0)nNR9R10, - (C6-C14) aryl, -((5-15 ledige) heteroaryl), -((4-12 ledige) hetero-cycloalkoxy), - (C6-C12) aryloxy en -((6-12 ledige) heteroa-ryloxy) .
5 Bij een andere uitvoering geeft de uitvinding verbin dingen met formule I waarin R7 is gekozen uit -Ci-Ci2 alkyl, die eventueel een tot vijf dubbele bindingen bevat, - (C3-Ci2) cycloalkyl en -((3-12 ledige) heterocycloalkyl), waarin de alkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl elk even- 10 tueel zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -OH, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele bindingen of drievoudige bindingen bevat, -NR9R10 en - (CH2)i-eNR9R10.
Bij een andere uitvoering is R7 gekozen uit -Ci-C12 15 alkyl, die eventueel een tot vijf dubbele bindingen bevat, - (C3-C12) cycloalkyl en -(3-12 ledige) heterocycloalkyl, waarbij de alkyl, cycloalkyl en heterocycloalkyl elk eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -OH en -Ci-C6 alkoxy, die onaf- 20 hankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat.
Bij een andere uitvoering is R7 gekozen uit -Ci-Ci2 alkyl, die eventueel een tot vijf dubbele bindingen bevat en -C3-Ci5 cycloalkyl, waarbij de alkyl en cycloalkyl elk < 25 eventueel onafhankelijk zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten -NR9R10.
Bij een andere uitvoering is R7 -((3-12 ledige) heterocycloalkyl, waarbij de heterocycloalkyl eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk 30 gekozen uit -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele bindingen of drievoudige bindingen bevat, -Ci-Ce alkoxy, die onafhankelijk eventueel een toe drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, - (Cg-Cio) aryl en -(5-15 ledige) heteroaryl, 35 De uitdrukkingen "halogeen" en dergelijke, als hier gebruikt omvatten, tenzij anders aangegeven, P, Cl, Br en I.
1024499- I 16 I De uitdrukking "alkyl" als hier gebruikt omvat, ten- zij anders aangegeven, verzadigde eenwaardige koolwater- I stofradicalen met rechte of vertakte resten. Voorbeelden I van alkylgroepen zijn, maar niet beperkt tot, methyl, I 5 ethyl, n-propyl, isopropyl en t-butyl.
De uitdrukking "alkenyl" als hier gebruikt omvat, I tenzij anders aangegeven, alkylresten met ten minste een I koolstof-koolstof dubbele binding, waarbij alkyl is gede- I finieerd als boven. Voorbeelden van alkenyl zijn, maar I 10 niet beperkt tot, ethenyl en propenyl.
I De uitdrukking "alkynyl" als hier gebruikt omvat, I tenzij anders aangegeven, alkylresten met ten minste een I koolstof-koolstof drievoudige binding, waarin alkyl is als I boven gedefinieerd. Voorbeelden van alkynylgroepen zijn, I 15 maar niet beperkt tot ethynyl en 2-propynyl.
I De uitdrukking "cycloalkyl" als hier gebruikt, omvat, I tenzij anders aangegeven, niet aromatische, verzadigde cy- clische alkylresten, waarin alkyl is als boven gedefini- I eerd. Voorbeelden van cycloalkyl zijn, maar niet beperkt I 20 tot, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en I cycloheptyl. "Bicycloalkyl" en "tricycloalkyl" groepen zijn niet aromatische, verzadigde, carbocyclische groepen, I bestaande uit respectievelijk twee of drie ringen, waarbij I deze ringen ten minste een koolstofatoom delen. Ten behoe- I 25 ve van de onderhavige uitvinding en tenzij anders aangege- I ven omvatten bicycloalkylgroepen spirogroepen en geconden- I seerde ringgroepen, Voorbeelden van bicycloalkylgroepen I zijn, maar niet beperkt tot, bicyclo-[3.1.0]-hexyl, bicy- clo-[2.2.1]-hept-l-yl, norbornyl, spiro[4.5]decyl, spi- 30 ro[4.4]nonyl, spiro [4.3] octyl en spiro[4.2]heptyl. Een I voorbeeld van een tricycloalkylgroep is adamantyl. Andere I cycloalkyl-, bicycloalkyl en tricycloalkylgroepen, zijn in I de techniek bekend en deze groepen worden omvat door de onderhavige definities "cycloalkyl", "bicycloalkyl" en I 35 "tricycloalkyl". "Cycloalkenyl", "bicycloalkenyl" en "tri- I cycloalkenyl" hebben betrekking op niet aromatische carbo- I cyclische cycloalkyl-, bicycloalkyl- en tricycloalkylres- 17 ten als boven gedefinieerd met als uitzondering dat zij een o£ meer koolstof-koolstof dubbele bindingen bevatten, die koolstofringleden verbinden (een "endocyclische" dubbele binding) en/of een of meer koolstof-koolstof dubbele 5 bindingen bevatten, die een koolstofringlid en een naburige niet ring koolstof verbinden (een "exocyclische" dubbele binding). Voorbeelden van cycloalkenylgroepen zijn, maar niet beperkt tot, cyclopentenyl, cyclobutenyl en cy-clohexenyl en een niet beperkend voorbeeld van een bicy-10 cloalkenylgroep is horbornenyl. Cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl en bicycloalkenylgroepen omvatten ook groepen, die met een of meer oxoresten zijn gesubstitueerd. Voorbeelden van dergelijke groepen met oxoresten zijn oxo-cyclopentyl, oxocyclobutyl, oxocyclopentenyl en norcam-15 foryl. Andere cycloalkenyl, bicycloalkenyl en tricycloal-kenyl groepen zijn in de techniek bekend en dergelijke groepen zijn inbegrepen bij de onderhavige definities "cycloalkenyl", "bicycloalkenyl" en "tricycloalkenyl".
De uitdrukking "aryl" als hier gebruikt omvat, tenzij 20 anders aangegeven, een organisch radicaal, dat van een * aromatische koolwaterstof is afgeleid door verwijdering van een waterstof, zoals fenyl, naftyl, indënyl, indanyl en fluorenyl. "Aryl" omvat gecondenseerde ringgroepen, waarin ten minste een ring aromatisch is.
, 25 De uitdrukkingen "heterocyclisch", "heterocycloalkyl" en dergelijke uitdrukkingen, als hier gebruikt, hebben betrekking op niet aromatische cyclische groepen met één of meer heteroatomen, bij voorkeur een tot vier heteroatomen, elk gekozen uit O, S en N. "Heterobicycloalkyl" groepen 30 zijn niet aromatische, tweering, cyclische groepen, waarbij deze ringen een of twee atomen delen en waarbij ten minste een van de ringen een heteroatoom (O, S of N) bevat. Heterobicycloalkylgroepen omvatten voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding en tenzij andere aangegeven, 35 spirogroepen en gecondenseerde ringgroepen. "Heterotricy-cloalkyl" groepen zijn niet aromatische drieringige cyclische groepen, waarbij deze ringen aan elkaar zijn gecon- 1024499- 18 denseerd of een spirogroep vormen (met andefe woorden ten minste twee van deze ringen delen een of twee atomen en de derde ring deelt een of twee atomen met ten minste een van deze twee ringen) . De heterocyclische (dat wil zeggen he-5 terocycloalkyl, heterobicycloalkyl en heterotricycloalkyl) groepen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 0, S(0)nui-2 en/df N-R9 als heteroatomen bevatten, waarbij R9 is als boven gedefinieerd en waarbij de talon "nul-2" van S(0)nui-2 een groep gehele getallen vertegen-10 woordigt bestaande uit nul, 1 en 2. Aldus vertegenwoordigt S (O) nul-2 e groep, bestaande uit S, S(»0) en S(0)2.
Bij een uitvoering bevat elke ring in de heterobicycloalkyl of heterotricycloalkyl tot vier heteroatomen (dat wil zeggen nul tot vier heteroatomen, met dien verstande, 15 dat ten minste een ring ten minste een heteroatoom bevat). De heterocyclische groepen, waaronder de heterobicyclische en heterotricyclische groepen van de uitvinding kunnen ook ringatomen bevatten, die zijn gesubstitueerd met een of meer oxoresten. De heterocyclische groepen, waaronder de 20 heterobicyclische en heterotricyclische groepen, kunnen dubbele of driedubbele bindingen bevatten, bijvoorbeeld heterocycloalkenyl, heterobicycloalkenyl en heterotricy-cloalkenyl. Voorbeelden van niet aromatische heterocyclische groepen zijn aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 25 piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydro-pyridinyl, oxiranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morfolino, thio-morfolino, thioxanyl, pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dihy-30 dropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.l.Ojhexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, chinolizinyl, chinuclidinyl, l,4-dioxaspiro[4.5]decyl, l,4-dioxaspiro[4.4]nonyl, 1,4-dioxospiro[4.3]octyl en l,4-dioxaspiro[4.2]heptyl.
35 "Heteroaryl" als hier gebruikt heeft betrekking op aromatische groepen met een of meer heteroatomen (0, S of N) bij voorkeur een tot vier heteroatomen. Een multicycli- 19 sche groep met een of meer heteroatomen, waarbij ten minste een ring van de groep aromatisch is, is een "heteroa-rylgroep". De heteroarylgroepen van de onderhavige uitvinding kunnen ook ringsystemen omvatten, die met een of meer 5 oxoresten zijn gesubstitueerd. Voorbeelden van heteroarylgroepen zijn pyridinyl, pyridazinyl, imidaOlyl, pyrimidi-nyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, isochino-lyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrro-10 lyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofurany1, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, isoindolyl, 1-oxoisoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofura-zanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, 15 benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, nafthyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahydrochinolyl, dihydroisochinolyl, tetrahydroisochinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolo-pyrimidinyl en azaindolyl..
De bovengenoemde groepen als afgeleid van de boven 20 opgesomde verbindingen, kunnen C-gebonden of N-gebonden zijn, waar dit mogelijk is. Zo kan bijvoorbeeld een van pyrrool afgeleide groep pyrrol-1-yl (N-gebonden) of pyr-rol-3-yl (C-gebonden) zijn. De uitdrukkingen, die de groepen aanduiden, omvatten ook alle mogelijke tautomeren.
25 Verbindingen met formule I kunnen optische centra hebben en kunnen dan ook voorkomen in verschillende enan-tiomere, diastereomere en meso-configuraties. De uitvinding omvat alle enantiomeren, diastereomeren en andere stereomeren van dergelijke verbindingen met formule I, 30 alsmede racemische en andere mengsels daarvan. De uitvinding omvat ook alle tautomeren met formule I. Als de verbindingen met formule I van de onderhavige uitvinding een optisch centrum hebben verdient het 11S" enantiomeer de voorkeur.
35 De onderhavige uitvinding omvat ook isotoop gemerkte verbindingen met formule I, die identiek zijn aan de onder formule I genoemde, maar onder inachtneming van het feit, 1024499- I dat een of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal, dat afwijkt van de atoommas- sa of het massagetal, dat het meest in de natuur voorkomt.
Voorbeelden van isotopen, die in de verbindingen van de 5 uitvinding kunnen worden opgenomen, zijn isotopen van wa- I terstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, fluor, jo- I dium en chloor, zoals 3H, X1C, 14C, ieF, 123I en l25I. Verbin- .
dingen met formule I van de onderhavige uitvinding en far- maceutisch aanvaardbare zouten, complexen en derivaten van 10 deze verbindingen, die de bovengenoemde isotopen en/of an- I dere isotopen of andere atomen bevatten, vallen onder de I omvang van de onderhavige uitvinding. Isotopisch gemerkte I verbindingen met formule I, bijvoorbeeld die, waarin ra- dioactieve isotopen zijn opgenomen, zoals 3H en 14C, zijn I 15 bruikbaar bij medicijn- en/of substraatweefselverdelings- I bepalingen. Getritieerde,. dat wil zeggen 3H en koolstof- I 14, dat wil zeggen 14C isotopen verdienen de bijzondere I voorkeur omdat ze gemakkelijk te bereiden én aan te tonen I zijn. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen, zoals I 1 20 deuterium, dat wil zeggen 2H, bepaalde therapeutische I voordelen met zich mee brengen, die leiden tot grotere me- I tabolische stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde halverings- I tijd in vivo of verlaagde dosiseisen en kunnen zodoende onder sommige omstandigheden de voorkeur verdienen. Iso- I 25 toop gemerkte verbindingen met formule I van de onderhavi- I ge uitvinding kunnen in het algemeen worden bereid door I bij de bereiding van deze verbinding een gemakkelijk ver- I krijgbaar met isotoop gemerkt reagens te gebruiken in plaats van niet met isotoop gemerkt reagens.
I 30 Zouten van verbindingen met formule I kunnen worden I verkregen door zouten te vormen met een zure of basische I groep, die aan een verbinding met formule I aanwezig is.
I Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten van de I verbindingen met formule I zijn de zouten van zoutzuur, p- 35 tolueensulfonzuur, fumaarzuur, citroenzuur, barnsteenzuur, I salicylzuur, oxaalzuur, broomwaterstofzuur, fosforzuur, I methaansulfonzuur, wijnsteenzuur, maleinezuur, di-p- 21 toluoylwijnsteenzuur, azijnzuur, zwavelzuur, joodwater-stofzuur, amandelzuur, natrium, kalium, magnesium, calcium en lithium.
De onderhavige uitvinding omvat ook alle promedicij -5 nen van verbindingen met formule I. Een promedicijn is een verbinding, die als zodanig niet de gewenste farmacologische activiteit kan hebben, maar aan mammalia. kan worden toegediend, bijvoorbeeld parenteraal of oraal en daarna in het lichaam van de mammalia wordt gemetaboliseerd onder 10 vorming van een verbinding met de gewenste farmacologische activiteit. Zo wordt bijvoorbeeld een promedicijn van een verbinding met formule I na toediening aan mammalia gemetaboliseerd tot een verbinding met formule L Voorbeelden van promedicijnen met formule I zijn verbindingen met for-1S mule I waarin een hydroxy re s t is vervangen door een rest, gekozen uit -CH(0C(=0)R2a)Rla en -CH(0C(=0)0R2a)Rla, waarin R2a is gekozen uit - (Ci-C* alkyl, -C(OH) (Ci-C4 alkyl), -CH(OH) ((C5-C6) aryl), -CH(OH)((5.6 ledige) heteroaryl) , - CH(OH) (C5-C6 cycloalkyl), -CH(OH) (C5-C6 cycloalkenyl) en -20 CH(OH)((5.6 ledige) heterocycloalkyl). Verder zullen deskundigen begrijpen, dat bepaalde beschermde derivaten van verbindingen met formule I, die kunnen zijn gemaakt voor een uiteindelijke ontschermstadium, in bepaalde gevallen aan mammalia kunnen worden toegediend 25 en daarna worden gemetaboliseerd in het lichaam van de mammalia onder vorming van verbindingen van de uitvinding, die farmacologisch actief zijn. Dergelijke derivaten zijn dan ook "promedicijnen" van verbindingen met formule I en vormen deel van de onderhavige uitvinding.
30 Voorkeursuitvoeringen van de onderhavige uitvinding zijn de volgende verbindingen met formule I en alle farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, complexen daarvan en derivaten daarvan, die bij toediening worden omgezet in een farmaceutisch aanvaardbare verbinding: 35 1024499- I 22 I 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-(4-fenylthia- zol-2-ylpropionamide; I 2-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)acetylamino]propionyl- I amino}-4-fenyl-thiazool-5-carbonzuur ethylester, I 5 2-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)acetylamino]pentanoyl- I amino}-thiazol-4-yl)azijnzuur ethylester, I 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (4-nitro-benzeensulfonyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I 10 (4-hydroxyaminobenzeensulfonyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-difluörfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (4-amino-benzeensulfonyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[5-(5-broomthiofen-2-yl)-thiazol-2-yl]-2-[2-(3,5- I difluorfenyl)acetylamino]-butyramide, I 15 2- [2- (3,5-difluorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur 15- I (4-benzylaminobenzeensulfonyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]- pentaanzuurbenzothiazol-2-ylamide, I 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I 20 methylthiazol.-:2-yl) amide, I 2- [2- (3,5-difluorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur I [4,5-dimethylthiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I nitrothiazól-2-yl)-amide, I 25 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuurthia- I zol-2-ylamide, I 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur I [5,6-dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl)-amide, I s 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I 30 chloorthiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur 14- I methylthiazol-2-yl)-amide, I (2-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoyl- I amino}-thiazol-4-yl)-azijnzuur, I 35 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I amino-thiazol-2-yl]-amide, 23 2- [2- (3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (4-chloor-benzeensulfonyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(5-methoxy- 1,5-dimethylhexyl) -thiazol-2-yl]-butyramide, 5 2-(2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-(5,6,7,8- tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-2-yl)-butyramide, N-(4-cyclopentylthiazol-2-yl)-2-[2-(3,5-difluorfenyl )acetylamino]-butyramide, 2- [2- (3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-(6-methyl-10 4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl]-butyramide, 2- [2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-(5-methylsulfany1-thiazol-2-yl]-butyramide, 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-(5-isopropyl-thiazol-2-yl]-butyramide, 15 2- [2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino)-pentaanzuur {4- [(butylethylcarbamoyl)-methyl]-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2- (3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- (benzylcarbamoylmethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- 20 broomthiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-(4-fenylthiazol-2-yl]-butyramide, 2- [2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-(4,5-difenyl-thiazol-2-yl)-butyramide, 25 N-(5-acetylthiazol-2-yl)-2-[2-(3,5-difluorfenyl)- acetylamino]-butyramide, 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino] -pentaanzuur [4- ethylcarbamoylmethyl-thiazol-2-yl)-amide, N-(5-sec-butylthiazol-2-yl)-2-[2-(3,5-difluorfenyl)-30 acetylamino]butyramide, 2- [2- (3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-(6-methyl-benzothiazol-2-yl)-butyramide, 2- [2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-(6-methoxy-benzothiazol-2-yl)-butyramide, 35 N-(6-chloorbenzothiazol-2-yl)-2-[2-(3,5-difluor fenyl) -acetylamino] -butyramide, 1024499- I N-(4-chloorbenzothiazol-2-yl)-2-[2-(3,5-difluor- fenyl)-acetylamino]-butyramide, 2- [2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {4- I [ (cyclopropylme thyl - carbamoyl) methyl ] -thiazol-2-yl} -amide, I 5 3,7-dimethyl-oct-6-enozuurll-(5-methyl-thiazol-2- ylcarbamoyl) -butyl] -amide, I . 2-(2-cyclohexyl-2-hydroxyacetylamino)pentaanzuur (5- I methylthiazol-2-yl)amide, I 2- [2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-(4,5,6,7- I 10 tetrahydro-benzothiazol-2-yl]-butyramide, I 2- (2-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-butyryl- I amino}-thiazol-4-yl)-2-methylpropionzuurethylester, I 2.- [2- (3,5-dif luorfenyl) -acetylamino] -N- [6- (piperi- I dine-l-sulfonyl)benzothiazol-2-yl]-butyramide, I 15 2- (2-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]- I pentaanzuur (5-methylthiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(4- I fluorfenyl)-thiazol-2-yl]-butyramide, 2-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-butyryl- I 20 amino}-thiazol-4-yl]-methoxyimino-azijnzuurethylester, I 2- [2-(5-broompyridin-3-yl)-acetylamino]-pentaanzuur I (5-methylthiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3-fenoxyfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- I butyl-thiazol-2-yl]-amide, I 25 2- (2-hydroxy-3-methyl-butyrylamino) -pentaanzuur (5- I isopropyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- I isopropyl-thiazol-2-yl)-amide, I 4-methyl-2-{2-[2-(3-fenoxyfenyl)-acetylamino]penta- I 30 noylamino}-thiazool-5-carbonzuurdimethylamide I 2-[2-(5-broompyridin-3-yl)-acetylamino]-pentaanzuur I (5-isopropylthiazol-2-yl)-amide, 3,7-dimethyl-oct-6-enonzuur[1-(5-isopropylthiazol-2- ylcarbamoyl)-butyl]-amide, I 35 2-(2-hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5- I isopropyl-thiazol-2-yl)-amide, 25 2-Hydroxy-N-[2-(2-hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentanoyl]-N-(5-isopropyl-thiazol-2-yl)-3-methylbutyr-amide, 3,7-dimethyl-oct-6-enonzuur[1-(5-isopropyl-thiazol-2-5 ylcarbamoyl)-butyl]-amide, 2-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoyl-amino}-4 -ethoxymethyl-thiazool-5-carbonzuurethylester, 2-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoyl-amino}-thiazool-5-carbonzuuramide, 10 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur { [5- [(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-acetyl]-thiazol-2-yl}-amide, t 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(methylfenylamino)-thiazol-2-yl]-amide, 15 2-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoyl- amino}-4-methyl-thiazol-5-carbonzuur (4-chloorfenyl)- amide, 2-{2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino)-pentanoyl-amino}-thiazool-5-carbonzuurmethylester, en 20 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- acetyl]-thiazol-2-yl}-amide.
Andere voorkeursuityoeringen van de onderhavige uitvinding omvatten de volgende verbindingen met formule I en alle farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, complexen 25 daarvan en derivaten daarvan, die bij toediening overgaan in een farmaceutisch actieve verbinding: (2-{2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoyl-amino}-thiazol-4-yl)-azijnzuurethylester, (2-{2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-butyryl-30 amino}-thiazol-4-yl)-methoxyiminoazijnzuurethylester, 2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoyl-amino}-thiazool-5-carbonzuurmethylester, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- acetyl-thiazol-2-yl)-amide, 35 2- [2- (3,5-Dif luorf enyl) -2-hydroxy-acetylamino] - pentaanzuur [5-(5-methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl)-amide, 1 024499* 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I (5-isopropyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-,(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]- I pentaanzuur (5-methyl-thiazol-2-yl)-amide, I 5 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]- I . pentaanzuur (5-methyl-thiazol-2-yl)-amide, I Hydroxyfenylazijnzuur [1-(5-isopropyl-thiazol-2-yl- carbamoyl)-butylcarbamoyl]-fenylmethylester I 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur (5-iso- I 10 propyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5- methyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(1,5-di- I methylhex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-butyramide, I 15 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-hexaanzuur (5- I isopropyl-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(5-hydroxy- I 1,5-dimethylhexyl) -thiazol-2-yl]-propionamide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(5-methoxy- I 20 1,5-dimethyl-hexyl) -thiazol-2-yl]-propionamide, I 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]-N-[5- I (5-hydroxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(5-methoxy- I 1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, I 25 2-Hydroxy-N-{l-[5-(5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)- I thiazol-2-ylcarbamoyl]-ethyl}-3-methylbutyramide, I 2-Hydroxy-N-{l-[5-(5-methoxy-l,5-dimethylhexyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl]-ethyl}-3-methylbutyramide, I 2-Hydroxy-N-{l-[5-(5-hydroxy-l, 5-dimethylhexyl)- I 30 thiazol-2-ylcarbamoyl]-ethyl}-3,3-dimethylbutyramide, I 2-Hydroxy-N-{l-[5-(5-methoxy-l, 5-dimethylhexyl)- I thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethyl}-3,3-dimethylbutyramide, I N- [5-(5-Hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-2- I (2-hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-propionamide, I 35 2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-N-[5-(5-methoxy-l,5- I dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, 27 N-[5-(5-Hydroxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-2-(2-oxo-2-thiofen-2-yl-acetylamino)-propionamide, N-[5-(5-Methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-2-(2 -oxo-2-thiofen-2-yl-acetylamino)-propionamide # 5 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino] -N-[5-(5- hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino]-N-[5-(5-methoxy-1,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentaanzuur. [5-10 (1,3,3-trimethylbutyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- (2-Hydroxy-3,3-dimethylbutyrylamino) -pentaanzuur [5-(5-methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, » 2-(2-Hydroxy-3-methylbutyrylamino) -pentaanzuur [5-(5-niethoxy-1,5-dimethylhexyl) -thiazol-2-yl] -amide, 15 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-3-hydroxy-3-methylbutyryl amino] -pentaanzuur thiazol-2-ylamide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(2-Hydroxy-3,3-dimethylbutyrylamino)-butyryl-20 amino]-4-trif.luorraethylthiazool-5-carbonzuur ethylester * 2- [2- (3., 5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur ben zyl-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2- (Oxo-2-thiofen-2-yl-acetylamino) -pentaanzuur [5-(5-methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 25 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(5-methoxy- 1,5-dimethylhexyl)thiazol-2-yl]-butyramide, 2- [2-(Oxo-2-thiofen-2-yl-acetylamino) -pentaanzuur [5-(5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)rthiazol-2-yl]-amide, 2- [2- (Oxo-2-thiofen-2-yl-acetylamino) -pentaanzuur [5-30 (l, 5-dimethylhex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(3,3-Dimethyi-2-oxo-butyrylamino)-pentaanzuur [5-isopropylthiazol-2-yl)-amide, 2-(2-(3,5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur [5-(1-ethyl-1-hydroxypropyl) -thiazol-2-yl]-amide, 35 2-(2-Hydroxy-2-fenylacetylamino)-pentaanzuur [5-(5- hydroxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl] -amide, 1024499- I 28 I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N- [5-(ΞΙ methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-butyramide, I . 2-(2-Hydroxy-2-fenylacetylatnino) -pentaanzuur [5-(5- I methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 52-(2-Hydroxy-N-[1-(5-isopropylthiazol-2-ylcarbamoyl)- I ethyl]-3,3-dimethylbutyramide, I 2- (2-Hydroxy-2-fenylacetylamino) -N- (5-isopropylthia- I zol-2-yl)-butyramide, I 2-(2-Hydroxy-2-fenylacetylamino)-N-(5-isopropylthia- I 10 .zol-2-yl)-propionamide, I 2-Hydroxy-N- [1- (5-isopropylthiazol-2-ylcarbamoyl) - I ethyl]-3-methylbutyramide, I 2-Hydroxy-N- [1- (5-isopropyl thiazol-2-ylcarbamoyl) - I propyl]-3-methylbutyramide, I 15 2-Hydroxy-3,3-dimethylboterzuur 1-[1-(5-isopropyl- I thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl]-2,2- I dimethylpropylester, I Hydroxyfenylazijnzuur [1-(5-isopropylthiazol-2-yl- I carbamoyl) -propylcarbamoyl] fenylmethylester, I 20 2-Hydroxy-3-methyl-boterzuur 1-[1-(5-isopropylthia- I zol-2-ylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-2-methylpropylester, I 2-Hydroxy-3-methyl-boterzuur 1-{l-[1-(5-isopropyl- I thiazol-2-ylcarbamoyl)propylcarbamoyl] -2-methylpropoxy- I carbonyl]-2-methylpropylester, I 25 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-.yl)-2-hydroxy-acetylamino]-N- I [5-(5-methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl)-butyramide, I 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino]-N-(5-iso- propylthiazol-2-yl)-butyramide, I Hydroxyfenylazijnzuur [1-(5-isopropyl-thiazol-2-yl- I 30 carbamoyl)-ethylcarbamoyl]-fenylmethylester, 2-Hydroxy-3-methyl-boterzuur 1-[1-(5-isopropylthia- I zol-2-ylcarbamoyl) -ethylcarbamoyl] -2-methylpropylester, I 2 -Hydroxy-N- [1- (5- isopropyl thiazol-2-ylcarbamoyl) - I propyl ] - 3,3 - dime thylbutyramide, I 35 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I (5-isopropenyl-thiazol-2-yl)-amide, I -I no /1 /1 η n - 29 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino]-N-(5-isopropyl thiazol -2 -yl )-propionamide, 5 2-(3,5-Difluorfenyl)-3-hydroxy-3-methylpentaanzuur [1- (thiazol-2-ylcarbatnoyl)butyl] -amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(1,3,3-trimethylbutyl)-thiazol-2-yl)-amide, 1- (3,5-Difluorfenyl)-cyclopentaancarbonzuur [1-(5-10 methyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-butyl]amide, 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(1,5-dimethyl -hex-4-enyl) -thiazol-2-yl]propionamide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-butylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 15 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-butylamino-ethyl)-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl) -acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-ethylpropyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur 20 [5-(1,5-dimethyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- (2-Amino-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur (5-isopropyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(5-methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 25 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(5-methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur 30 [5-(5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- (5-methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- (5-methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 35 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5-acetyl-thiazol-2-yl)-amide, 1024499- I 30 I 2-(2 -Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur I (5-acetyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-propylbutyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 5 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (l^propylbutyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (l-ethyl-3-methylbutyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I 10 (1-ethyl-1-hydroxypropyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I [5-(1-ethyl-l-hydroxypropyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-hydroxy-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 15 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- I acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-butylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- I 20 methyl-5-(1-propylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- I (3,3-dimethyl-cyclohexyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- I ethyl-thiazol-2-yl]-amide, I 25 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- I formyl-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- I 30 ethylsulfanyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (8H- I 3-thia-l-azacyclopenta[a]inden-2-yl)-amide, I 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- I fenyl-5-(piperidine-1-carbonyl)-thiazol-2-yl)-amide, I 35 (2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-péntanoyl- I amino}-thiazol-5-ylmethylsulfanyl)-azijnzuurethylester, I ino^/ion- 31 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-hydroxyethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2^(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-hydroxy-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 5 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-ethylpropenyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-2-fenylacetylamino)-pentaanzuur [5-(1- ethyl-l-hydroxypropyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-2-fenylacetylamino)-pentaanzuur [5-(Ι- ΙΟ ethyl-1-hydroxypropyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[1-(2-methoxy-ethylamino)-ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4-15 methyl-5-(1-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3-Penoxy-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 20 2-(2-Hydroxy-3-methylbutyrylamino)-pentaanzuur [5-(1- ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(5-Broompyridin-3-yl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-25 (1,3-dimethyl-but-l-enyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-isobutyl-vinyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[(1-benzyl-piperidin-4-ylamino)-methyl]-thiazol-2-yl}-30 amide, 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 35 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- methyl-5-(1-methylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, f024499- 32 .
2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-ethylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (l-isopropyl amino-ethyl) -4-methyl-thiazol-2-yl] -amide,.
5 2-[2-(3,5-Dif luorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5- [1-(2-hydroxy-ethylamino)-ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-amide, 2- [2- (3,5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur [4- methyl-5-(l-morfolin-4-yl-ethyl]-thiazol-2-yl]-amide, 10 2- [2- (3,5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur {4- methyl-5-[1-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethyl]-thiazol-2-yl}-4 amide, 1 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(1-ethyl- propyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, 15 N-{l-[5-(1-Ethyl-propyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]- ethyl]-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyramide, 2- (2-Hydroxy-2 -fenyl-acetylamino) -pentaanzuur [5-(1- ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-20 {[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methyl]-thiazol-2-yl)- amide, 2- [2- (3,5-Dif luorfenyl) racetylamino] -pentaanzuur {5-[1- (3,3-dimethylbutylamino) -ethyl] -4-methyl-thiazol-2-yl}-• amide, I 25 2-[2-(3,5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur [5- (1-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2- (3,5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur {4- methyl-5- [1- (3-methylbutylamino) -ethyl] -thiazol-2-yl}-amide, 30 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentaanzuur (5- hydroxymethyl-thiazol-2-yl) -amide, 2- [2-(3,5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur (5-morfolin-4-ylmethyl-thiazol-2-yl) -amide, 2- [2- (3,5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur {5-35 [ (butyl-ethylamino) -methyl] -thiazol-2-yl] -amide, 2-(2-(3,5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur (5-trimethylsilanyl-thiazol-2-yl)-amide, 33 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5-acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl) -amide, 2-(2 tHydroxy-3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5-acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 5 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur (5- acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur {5-[1-(5-acetyl-4-methyl-thiazol-2-ylimino)-ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-amide, 10 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur (5- trifluoracetyl-thiazol-2-yl)-amide, 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[ (1-ethyl-propylamino)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, N- [5- (1-Ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-2-(2-hydroxy-2-15 fenyl-acetylamino)-propionamide, N-[5-(1-Ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-2-(2-hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-butyramide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- ethylaminomethyl-thiazol-2-yl)-amide, 20 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- dimethylaminomethyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (isopropylamino-methyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5- 25 (2,2,2-trifluor-l-hydroxy-ethyl)-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- aminomethyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5-formyl-thiazol-2-yl)-amide, 30 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(1-propyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-N-{l-[5-(1-propyl-butyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-propyl}-butyramide, 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-N-{l-[5-(1-propyl-butyl)-35 thiazol-2-ylcarbamoyl]-ethyl}-butyramide, 2- (2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur (4-methyl-5-vinyl-thiazol-2-yl) amide, 1024499- I 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I {5-[(3-methyl-butylamino)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, I 2 -(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I {5-[(3,3-dimethyl-butylamino)-methyl-thiazol-2-yl}amide, I 5 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur I [5-(isobutylamino-methyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2 - (2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur I (5-{[3-methyl-butyl)-amino)-methyl}-thiazol-2-yl)amide, I 2 -(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I 10 [5-(1,3,3-trimethylbutyl)-thiazol-2-yl)amide, I 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5 - I (1,3,3-trimethyl-butyl)-thiazol-2-yl)amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (4- I methyl-5-(1-fenethylamino-ethyl)-thiazol-2-yl)-amide, I 15 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-benzylamino-ethyl) -4-methyl-thiazol-2-yl) -amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- I acetyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- I 20 (5-hydroxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]amide, I 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- (1,5-dimethyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl]amide, I 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5- I (1,5-dimethyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl)amide, I 25 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (5-methoxy-1,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- 30 (1,5-dimethyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]-pen- I taanzuur [5-(5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]- I amide, I 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {4- I 35 methyl-5-[i-(2,2,2-trifluorethylamino)-ethyl]-thiazol-2- yl}-amide, 35 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-dimethylamino-ethyl) -4-methyl-thiazol-2-yl] -amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[1-(2-hydroxy-ethylamino)-ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-5 amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[(2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]pentanoyl-amino}-thiazol-5-ylmethyl)-amino]-pentaanzuurmethylester, 10 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-isopropylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-benzylaminoethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-15 [1-(3,3-dimethylbutylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[1-(3-methylbutylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-ethyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 20 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- methyl-5-(l-methylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- methyl-5-(l-methylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[(2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]pentanoyl-25 amino)-thiazol-5-ylmethyl)-amino]-pentaanzuur, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5- [1-(2-hydroxy-ethylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-fenethylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 30 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (l-morfolin-4-yl-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-trifluoracetyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-.(2-(3,5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur [5- · 35 (1-hydroxy-3,3-dimethoxy-l-methylpropyl)-thiazol-2-yl]- amide, 1024499- Η 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (2,2,2-trifluor-.l-hydroxy-ethyl) -thiazol-2-yl] -amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-.
I [1-(l-benzyl-pyrrolidon-3-ylamino)-ethyl)-thiazol-2-yl}- 5 amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino)-pentaanzuur {5- [1-(2-methoxy-ethylamino)-ethyl)-thiazol-2-yl}-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, I 10 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino)-pentaanzuur [5- I (1-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, I . 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino)-pentaanzuur (5- I (1-propylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, en I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5- I 15 [1-(3,3-dimethylbutylamino)-2,2,2-trifluor-ethyl]-thiazol- 2-yl}-amide.
I Andere verbindingen mét formule I, die onder de on- I derhavige uitvinding vallen, zijn: I 2-Benzeensulfonylamino-pentaanzuur-[5-(1-ethyl- I 20 propyl)-thiazol-2-yl)-amide I chiraal
I ?Y
I 25 I
nrt) I ^ 30 CH, en 35 2-(4-Chloor-benzeensulfonylamino)-pentaanzuur [5- (5- I hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide 37
°Τχ,? ο js-L
·. r • CH» 10 ' en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Van de boven genoemde verbindingen met formule I ver-15 dienen de volgende verbindingen nog meer voorkeur: 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-propyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-¢2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino)-pentaanzuur [5-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 20 2- (2-hydr.pxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur [5-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-butylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2- 12-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino)-pentaanzuur [4-t 25 methyl-5-(1-propylamino-ethyl)-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino)-pentaanzuur [5-(3,3-dimethyl-cyclohexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-ethyl-thiazol-2-yl)-amide, 30 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1 -benzyl - 4 - hydroxy-piper idin- 4 -yl) - thiazol - 2 -yl 1 - amide, 2-12-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino)-pentaanzuur [5-(1-hydroxy-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)^acetylamino]-pentaanzuur [5-35 (1-hydroxyethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5-(l-ethyl-l-hydroxy-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 1024499- I 38 I 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I [1-(2-methoxy-ethylamino)-ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl]- I amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- I 5 methyl-5-(1-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I t5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3-Fenoxyfenyl)-acetylamino]pentaanzuur [5-(1- I . ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 10 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- I (1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- I (1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]- I 15 pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2- (5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino]-pentaanzuur I [5-(1-ethylpropyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- I methyl-5-(1-methylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 20 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-ethylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- I methyl-5-(l-morfolin-4-yl-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(1-ethyl- I 25 propyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, I N-{l- [5-(1-Ethyl-propyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]- ethyl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutyramide, I 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5-(1- ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 30 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {4- methyl-5-[1-(3-methyl-butylamino)-ethyl]thiazol-2-yl}- I amide, 35 2-[2-(3,5-D'ifluorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur (5- I morfolin-4-ylmethyl-thiazol-2-yl)-amide, I ln?44QQ- 39 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino)-pentaanzuur [5-(5-methoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2- yl]-amide, N-[5-(1-Ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-2-(2-hydroxy-2-5 fenyl-acetylamino)-propionamide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)pentaanzuur [5-(1-propyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-N-{l-[5-(1-propyl-butyl) -thiazol - 2 -ylcarbamoyl] -propyl·} -butyramide, 10 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-N-{l-[5-(1-propyl-butyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl]-ethyl}-butyramide, 2-(2- Hydroxy- 3,3 - dimethyl -butyrylamino) -pentaanzuur {5-[(3,3-dimethyl-butylamino)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3 -dimethyl-butyrylamino)pentaanzuur 15 [5-(isobutylamino-methyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5-{[methyl-(3-methyl-butyl)amino]-methyl}-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur 20 [5-(1,3,3-trimethyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- (1,3,3-trimethyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- methyl-5-(1-fenethylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 25 2-[2-(3,5-Dif luorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-benzylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2- (2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino) -pentaanzuur [5- (5-hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino)-pentaanzuur [5- 30 (5-hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {4- methyl-5-[1-(2,2,2-trifluorethylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2-[(2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-penta-35 noylamino}-thiazol-5-ylmethyl)-amino]-pentaanzuurmethyl-ester, 1024499- I 40 I 2 -(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I (5-isopropyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur (5-iso- I propyl-thiazol-2-yl) -amide, I 5 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-hexaanzuur (5- I isopropyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino]-N[5-(5- I hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl) -thiazol-2-yl]-propionamide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I 10 (1,3,3-trimethyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I (5-(5 -methoxy-1,5 - dimethylhexyl) - thiazol - 2 -yl ] - amide, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- I (5-methoxy-l, 5-dimethyl-hexyl) - thiazol-2-yl] -amide, I 15 2-(2-Oxo-2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentaanzuur [5- I (5-hydroxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(3,3-Dimethyl-2-oxo-butyrylamino)-pentaanzuur (5- I isopropyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5-(5- I 20 hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-(5-methoxy- I 1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-butyramide, I 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5-(5- methoxy-1,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 25 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-N-(5-isopropyl- I thiazol-2-yl]-butyramide, I 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-N-(5-isopropyl- I thiazol-2-yl]-propionamide, I 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino)-N-(5- I 30 isopropyl-thiazol-2-yl]-butyramide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-butylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 35 2-(2 -Hydroxy-3,3 -dimethyl -butyrylamino) -pentaanzuur I [5-(1,5-dimethyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 1024499- 41 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(5-methoxy-1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(5-methoxy-1,5-dimethyl-hexyl)-thiazpl-2-yl]-amide, 5 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(5-hydroxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- (2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur (5-(5-hydroxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- (2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5 - 10 (5-methoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, en 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- (5-methoxy-l, 5-dimethyl-hexyl) - thiazol-2 -yl) -amide, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
--15- - 1024499- I 42 I Andere voorkeursverbindingen met formule I zijn I verbindingen met de volgende structuren en alle farmaceu- I tisch aanvaardbare zouten daarvan, complexen daarvan en I derivaten daarvan, die bij toediening in een farmaceutisch I 5 actieve verbinding worden omgezet.
liwvY) o s·^ I ' CH» · I . F ψ “ " I y "'
I V
I v A ? o ? .
I HfS
I .
I . “ r1 I i /1 QQ· _43_.
Λ· i
5 S
Br Ιί| jj o 1
10 ^ NT
OH, (H CR 0 „ 9^
<H
<*' ' ! «Η - — /X n o
25 fJ ?\ o . JL
<H
30 formule ^1^196 uitvindin9 9ee£t ook verbindingen met NHj— (II) 1024499“ 44 en AR* f s O ^R6 10 (IV) waarin R3 is gekozen uit Ci-C6 alkyl, -C2-Ce alkenyl, -C2-C6 15 alkynyl, -Cnui-C4 alkyleen) - (C3-C6 cycloalkyl) en -Cnui-C4 alkyleen)-(C3-C6 cycloalkenyl), waarin.de alkyl, alkenyl en alkynyl elk eventueel zijn gesubstitueerd met een substituent, gekozen uit -OH, C1-C4 alkoxy en -S-iCx-C* alkyl), R4 H, D, F of Cx-Ci alkyl is, 20 of R3 en R4 samen eventueel een cyclopropyl, cyclobu- tyl, cyclopentyl, cyclohexyl, morfolino, piperidino of perhydro-2H-pyranrest kunnen vormen, waarbij deze door R3 en R4 gevormde rest eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit.-OH, -Cl,-F, 25 -CN, -CF3, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, allyl en -OCF3, R6 is gekozen uit -H, -C1-C20 alkyl, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=0)R11, -C(=0)0R12, -S(0)nNRsR10, -StOaR11, -C(=NRS)R15, - (C3-C12) cycloalkyl, - (C4-C12) cycloalkenyl, en -C6-Cio aryl, waarbij de alkyl, alkyleen, cycloalkyl, cy-30 cloalkenyl en aryl van R6 elk eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een tot drie substituenten Rlb, R7 is gekozen uit -H, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR14R15, -CF3i -C(=0)NR14R15, -C(=0)R13, -S(0)nR13, -C (=0)OR13, -C(=NR9)R15, -S (O)nNR14R15, -Ci-C20 alkyl, ’-Ca-Cao 35 alkoxy, -Cnui-C4 alkyleen) - (C3-C12 cycloalkyl), -Cnui-C4 alkyleen) - ((C4-C12) cycloalkenyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - ((C5- C2o) bi- of tricycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen)-((C7-C2o)bi- 45 of tricycloalkenyl), - (Cnui-C4 alkyl een) - ((3-12 ledige) heterocycloalkyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) - ( (7-20 ledige) heterobi- of heterotricycloalkyl), - (Caui“C4 alkyleen)- ((C6-C14)aryl) en - (Cnui-C4 alkyleen) - ((5-14 ledige) heteroaryl), 5 waarbij R7 eventueel is gesubstitueerd met êen tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit Rla, - (CH2)i-ioNR9R10, -C3-C12 cycloalkyl, -((4-12 ledige) -heterocycloalkyl) , - (C6-Ci4)aryl, -((5-15 ledige)heteroaryl), -(4-12 ledige) heterocycloalkoxy), - (C6-Ci2) aryloxy en 10 -((5-12 ledige) heteroaryloxy), waarbij de cycloalkyl, cy cloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl van R7 elk eventueel en onafhankelijk zijn gesubstitueerd met een tot zes F, de alkyl, alkoxy en alkyleen van R7 elk eventueel een tot 15 vijf dubbele of drievoudige bindingen bevatten en elk waterstofatoom van de alkyl, alkoxy en alkyleen van R7 onafhankelijk, eventueel is vervangen door een fluor, of R6 en R7 samen eventueel een - (C6-Cxo) arylring, - (C6-Ce) cycloalkyl of cycloalkenylring, een vijf tot acht-20 ledige heterocycloalkyl- öf heterocycloalkenylring, een - (Cio-Ci4) ledige bicycloalkyl of bicycloalkenylring, of een tien tot veertienledige heterobicycloalkyl- of hetero-bicycloalkenylring, die aan de thiazoolring van formule I is gecondenseerd, kunnen vormen, waarbij een tot drie le- 25 den van de heterocycloalkyl- en heterocycloalkenylringen en een tot vijf leden van de heterobicycloalkyl- en hete-robicycloalkenylringen, onafhankelijk zijn gekozen uit N-R9, 0 en S(0)nui-2 en waarbij de aryl, cycloalkyl, cycloal-kenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, bicycloalkyl, 30 bicycloalkenyl, heterobicycloalkyl en heterobicycloalke-nylringen eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie Rlb, R9 en R10 elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -OH, -Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dub-35 bele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie 102 4499-3 I 46 I dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke wa- terstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervan- I gen, -Ci-OÏR11, -S(0)nR11, -C(=0)0R12, -S(0)„NR^R12, - (Caui-C4 I alkyleen) - (C3-Ce cycloalkyl) , - (Caui-C4 alkyleen)-(C4-C8 cy- I 5 cloalkenyl), - (Caui-C4 alkyleen) -((Cs-Cu)bi- of tricyclo- I alkyl), - (Caui-C4 alkyleen) -((C7-Cn)bi- of tricycloalke- I nyl), -(Caui-C4 alkyleen) - (C6-Ci4 aryl) , - (Caui-C4 alkyleen)- I (3-8 ledige heterocycloalkyl) en - (Caui-C4 alkyleen) - (5-14 I ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, 10 bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, hete- I rocycloalkyl en heteroaryl elk eventueel onafhankelijk I zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onaf- I hankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR14R15, I -C(=0)NR14R15, -C(=0)R11, -C(=0)0R12, -S(0)aRu, -S (O) nNR14R15, 15 -OH, -Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 alkoxy, die I onafhankelijk eventueel een tot drie diibbele of drievoudi- I ge bindingen bevat, -Ci~C6 hydroxyalkyl, - (Ce-Ci4) aryloxy, I - (5-14 ledige) heteroaryloxy, -Cnui-C4) - ((C6-Ci4) aryl) , I 20 - (Caui-C4) - (5-14 ledige heteroaryl) en -Ci-C$ alkyl, die on- afhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige I bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met 1 I tot 6 atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, of NR9R10 onafhankelijk, eventueel een heterocyclo- I 25 alkylrest kunnen vormen met vier tot zeven ringleden,-wel- I ke heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit I N-R9, O en S(0)^,1-2, en onafhankelijk eventueel een tot I drie dubbele bindingen bevat en welke heterocycloalkylrest 30 onafhankelijk eventueel is gesubstitueerd met een tot drie I substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, I -CN, -NO2, -NR14R15, -C(=0)R“, -C(=0)0R12, -S(0)nRn, I -S (0)nNR14R15, -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk,, eventu- I eel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, I 35 -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie I dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 hydroxy- I alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of I 1Π9ΛΛQQ- 47 drievoudige bindingen bevat, -(Ce-Ci4) aryloxy, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (Caui-C«) - ((C6-Ci«) aryl) , -(Cnui-C4)- (5-14 ledige heteroaryl) en -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen 5 bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, R11 en R12 elk onafhankelijk zijn gekozen uit H,. -Cx-C6 alkyl, - (Cnui-C4 alkyleen)-!<C3-C8 cycloalkyl), -Cnui-C4 alkyleen) - (C4-Ce' cycloalkenyl), - (Cnui-C4' alkyleen)-((Cs-Cu) bi- 10 of tricycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen)-((C7-Cu)bi- of tricycloaikenyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (Ce~C10 aryl), - (Cn«i-C4 alkyleen)-((3-8 ledige) heterocycloalkyl) en - (Caui-C4 alkyleen)-((5-14 ledige) heteroaryl) en R11 en· R12 onafhankelijk, eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie Rlb, 15 R13 is gekozen uit H, -Ci-Ce alkyl, die eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk, eventueel door een fluor is vervangen, - (Cnui-C4 alkyleen) - (C3-C3.2 cycloalkyl), - (Cm.i-C* alkyleen) - (C4-Cu cycloalkenyl), .-(Cntti-C4 alkyleen)-((C5- 20 C20) bi- of tricycloalkyl), en - (Cntti-C4 alkyleen)-((C7- C2o)bi- of tricycloaikenyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C6-Ci4 aryl), - (Cnui~C4 alkyleen)-((3-12 ledige) heterocycloalkyl), - (Caui~C4 alkyleen)-((7-20 ledige)heterobi- of he-terotricycloalkyl) en -(Cntti“C4 alkyleen)-((5-14 ledige) 25 heteroaryl) en R13 eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten R11*, R14 .en R15 elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -Cx-C2o alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot vijf dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof 30 onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, -C(=G)Ria, -S(0)nR13, -C(*=0)0R12, -SiOJnNR^R12, -CnuX-C4 alkyleen) -C3-C12 cycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C4-Ci2 cyclo-alkenyl), - (Cnui-C4 alkyleen) -((C5-C2o)bi- of tricyclo alkyl), - (Cnui^C4 alkyleen)-((C7-C2o)bi- of tricycloalke-35 nyl), - (Cnui~C4 alkyleen) - (C5-Ci4 aryl), - (Cnui-C4 alkyleen)-(3-8 ledige heterocycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen) - (5-14 ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, 1024499- I bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, hete- I rocycloalkyl en heteroaryl elk onafhankelijk eventueel I zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onaf- I hankelijk gekozen uit -Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk, I 5 eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen I bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel I door fluor is vervangen, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NH2, I -OH, -C (=0) H, -S(0)nH, -C(=0)0H, -C(=0)NH2, -S(0)nNH2, -C2- I C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbe- 10 le of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof I onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Ci-C« hy- droxyalkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dub- I bele of drievoudige bindingen bevat en waarin elk water- stof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, I .15 -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (Ce-Cu aryloxy), - (Cnui-C« I alkyleen) - (C6-Ci4 aryl) , - (Cnui-C4 alkyl een)-((5-14 ledige) I heteroaryl) en Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk is gesubsti- I tueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit I F,. Cl, Br en I, en onafhankelijk eventueel een tot drie I 20 dubbele of drievoudige bindingen bevat, I of NR14R15 onafhankelijk eventueel een heterocyclo- I alkylrest kan vormen met vier tot zeven., ringleden, welke I heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nog een of I twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit I 25 N-R9, O en S(0)nui-2 en onafhankelijk eventueel een tot drie I dubbele bindingen bevat en deze heterocycloalkylrest onaf- I hankelijk eventueel is gesubstitueerd met een tot drie I substituenten, . onafhankelijk gekozen uit -Ci-C6 alkyl, die I onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudi- 30 ge bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk I eventueel door fluor is vervangen, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, I -N02, -NH2, -OH, -C(=0)H, -S(0)„H, -C(=0)0H, -C(=0)NH2, I -S(0)nNH2, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin I 35 elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is ver- I vangen, -Ci-C6 hydroxyalkyl, die onafhankelijk eventueel I een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en I 1Π9Α A QQ- 49 waarin elk waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, -(C6-Cn aryloxy), - (Caui-C4 alkyleen) - (C6-Cn aryl) , - (Cnui-C4 alky- leen)-((5-14 ledige) heteroaryl) en Ci-Ce alkyl, die onaf-5 hankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, Rla telkens onafhankelijk is gekozen uit -OH, -Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele 10 of drievoudige bindingen bevat, -Cx-Ce alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9RX0, -C(=0)NR9R10, -S (O)„NR9R10, -C(=0)Ru, -S(0)aRu, -C(=0)0R“, -Cj-Ce cycloalkyl, -C4-Ce cycloalkenyl, -(C5-CiX)bi- of tri-15 cycloalkyl, -(C7-Cu)bi- of tricycloalkenyl, - (3-8 ledi ge) het erocycloalkyl, - (C6-Ci4)aryl, -(5-14 ledige) heteroaryl, -(C«-Ci4) aryloxy en -{5-14 ledige) heteroaryloxy, waarbij de alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, heterocycloalkyl, 20 aryl, heteroaryl, aryloxy en heteroaryloxy elk onafhankelijk eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituen-ten R1*,
Rlb telkens onafhankelijk is gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NRsR10, -C(-0)NR9R10, -C (=0) R11, -C(=0)0Ria, 25 -S (0) nR11 / -S(0)nNR9R10, -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhanke lijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Cj-Cj alkoxy, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C® hydroxyalkyl, - (C6-Ci4) aryloxy, -(5-14 ledige) heteroary- 30 loxy, - (C6-Ci4) aryl, -(5-15 ledige)heteroaryl en -Cx-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, 35 n telkens een geheel getal is, onafhankelijk gekozen uit nul, 1, 2 en 3.
1024499- I Verbindingen met formule II en formule TV zijn bruik- I baar als tussenproducten voor de synthese van verbindingen I met formule I.
De uitvinding geeft ook verbindingen met formule I 5 I 4 r' I r,/AtVl I RJ . 0 . .
I 10 (lil) I 15 d'i I (V) I waarin: A is gekozen uit -(C=0)C(=0)-, -C(»0)NR9-, -C(=0)Z-, I 20 -C(=S)Z-, -C(=NRS)Z- en -S(0)2-, I waarin Z staat voor -CH2-, -CH(OH)-, -CH(00(=0)^1)-, I -CH (NR9R10) - , -CH (CH2 (OH)) -, -CH (CH (Ci-C, alkyl) (OH))-, of I -CH(C(Ci-C4 alkyl) (Ci-C4 alkyl) (OH)-, bijvoorbeeld I -CH (C (CH3) (CH3) (OH)) -. of -CH (C (CH3) (CH2CH3) (OH)) - , 25 R1 is gekozen uit Ci-C20 alkyl en -Ci-C2o alkoxy, C3-C8 I cycloalkyl, (C4-C8) cycloalkenyl, (Cs-Cn)bi- of tricyclo- I alkyl, (C7-Cn)bi- of tricycloalkenyl, (3-8 ledige) hetero- cycloalkyl, (C6-Cn) aryl, of (5-14 ledige) heteroaryl, I waarbij de alkyl en de alkoxy elk eventueel een tot vijf I 30 dubbele of drievoudige bindingen bevatten en waarin elk waterstofatoom van de alkyl en de alkoxy eventueel door I een fluor is vervangen, I waarin als R1 alkyl of alkoxy is, R1 eventueel is ge- I substitueerd met 1 tot 3 substituenten R1* en waarin, als I 35 R1 cycloalkyl, cycloalkenyl, bi-tricycloalkyl, bi- of tri- I cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl of heteroaryl is, R1 51 eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten Rlb,
Rla telkens onafhankelijk is gekozen uit -OH, -Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele 5 of drievoudige bindingen bevat, -Ci-Ce alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -S(0)nNR9R10, -Ci-OjR11, -S(0)nR11, -C(=0)0R12, -C3-C8 cycloalkyl, -C4-Ce cycloalkenyl, -(C5-Cn)bi- of tri-10 cycloalkyl, -(C7-Cu)bi- of tricycloalkenyl, -(3-8 ledige) heterocycloalkyl, - (C6-Ci4)aryl, -(5-14 ledige) heteroa-ryl, - (Ce-Ci4) aryloxy en -(5-14 ledige) heteroaryloxy, waarbij de alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, heterocycloalkyl, 15 aryl, heteroaryl, aryloxy en heteroaryloxy elk onafhankelijk eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten Rlb,
Rlb telkens onafhankelijk is gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)Rx1, -C(=0)0R12, 20 -S('0)aR11, -S (0)nNR9R10, -OH, -Ci-Ce alkyl, die onafhanke lijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Cj-C* alkoxy, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Cx-C6 hydroxyalkyl, - (C6-Ci4) aryloxy, -(5-14 ledige) heteroary- 25 loxy, - (C6-Ci4) aryl, en -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, R2 is gekozen uit -H, -Ci-C4 alkyl, die eventueel éen 30 of twee dubbele of drievoudige bindingen bevat, -C(=0)(Ci-C4 alkyl), -C6-Cio aryl, -S02-(Ce-Cio aryl) en -S02-CH2- (C6-C10 aryl) en R2 eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten Rlb, R3 is gekozen uit Cj.-C6 alkyl, -Ca-Cg alkenyl, -C2-C6 35 alkynyl, - (Cnui-C4 alkyleen) - (C3-C6 cycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen)-(C3-C6 cycloalkenyl), waarbij de alkyl, alkenyl en alkynyl elk eventueel zijn gesubstitueerd met een sub- 1024499- H stituent, gekozen uit -OH, Ci-C4 alkoxy en -S-(Ci-C4 I alkyl), I R4 H, D, F of C1-C4 alkyl is, I of R3 en R4 samen eventueel een cyclopropyl, cyclobu- 5 tyl, cyclopentyl, cyclohexyl, morfolino, piperidino of perhydro-2H-pyranrest kunnen vormen, waarbij deze door R3 H en R4 gevormde rest eventueel is gesubstitueerd met een I tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -OH, I -Cl, -F, -CN, -CF3, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, allyl I 10 en -OCF3,
Rs is gekozen uit -H, -C1-C6 alkyl, die eventueel is H gesubstitueerd met een tot drie Rla en -C5-C10 aryl, die I eventueel is gesubstitueerd met een tot drie Rla, of R5 en Rl samen eventueel een vijf tot veertienledi- I 15 ge heteroarylring of een vijf tot achtledige heterocyclo- alkylring kunnen vormen, waarbij de heteroarylring eventu- I eel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhanke- I lijk gekozen uit N, 0 en S en de heterocycloalkylring eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onaf- I 20 hankelijk gekozen uit N-R9, 0 en S(0)nui-2 en waarbij de he- I · terocycloalkylring eventueel een tot drie dubbele bindin- I gen bevat en waarbij de heteroaryl- of heterocycloalkyl- I ring eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substi- I tuenten Rlb, I I 25 R9 en R10 elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -OH, I -C1-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel'een tot drie dub- I bele of drievoudige verbindingen bevat en waarin elke wa- I terstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervan- gen, -C1-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot I 30 drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke I waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is ver- I vangen, -C(=0)Ru, -S(0)nRu, -C(=0)0R12, -S (0) nNR11R12, - I (Cnui-Ci alkyleen) - (C3-C8 cycloalkyl), -(Cnui-C4 alkyleen)- I (C4-C8 cycloalkenyl), -(Cnui-C4 alkyleen)-((C5-Cn)bi- of I 35 tricycloalkyl), -(C„ui-C4 alkyleen)-( (C7-Cu)bi- of tricy- I cloalkenyl), -(Cnui-C4 alkyleen) - (C6-Ci4 aryl), -(Cnui-C4 I alkyleen) - (3-8 ledige heterocycloalkyl) en -(Cnui-C4 alky- 53 leen)-5-14 ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cy-cloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, heterocycloalkyl en heteroaryl elk eventueel onafhankelijk zijn gesubstitueerd met een tot drie substituen-5 ten, onafhankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR14R1S, -C(=0)NR14Ris, -C(=0)R11, -C(*0)0R12, -S(0)nR11, -S(0)nNR14R15, -OH, -Οχ-Ce alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-Ce alkoxy, die 10 onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-Ce hydroxyalkyl, - (Ce-C14) aryloxy, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (Cnui-C4) - ((C«-Ci4) aryl), - (Caui-C*) - (5-14 ledige heteroaryl) en -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige 15 bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met 1 tot 6 atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br eh I, of NR9R10 onafhankelijk eventueel een heterocyclo-alkylrest kunnen vormen met vier tot zeven ringleden, welke heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nog een of 20· twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N-R9, O en S (Q)nui-2, en onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele bindingen bevat en welke heterocycloalkylrést onafhankelijk eventueel is gesubstitueerd met een tót drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, 25 -CN, -N02, -NR14Ris, -C( = )0NR14R15' -C^OjR11, -C(=0)0R12, - S (O) nR11, -S (0)aNR14R15, -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie 30 dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-Ce hydroxyalkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, - (C6-Ci4) aryloxy, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (Cnui-C4) - ((C6-Cj.4) aryl), -(Caui-C4)-(5-14 ledige heteroaryl) en -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk 35 eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, 1024499- I 54 I R11 en R12 elk onafhankelijk zijn gekozen uit H, -Ci-Ce I alkyl, - (Caui-C4 alkyleen) - (C3-CB cycloalkyl), -Caui-C4 alky- I leen) - (C4-C8 cycloalkenyl), - (Caui-C4 alkyleen) - ((C5-Cu) ΜΙ of tricycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen) - ((C7-Cu)bi- of I 5. tricycloalkenyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C6-Ci0 aryl), - (Cnui-C4 I alkyleen) - ((3-8 ledige) heterocycloalkyl) en - (Cnui-C4 I alkyleen) - ((5-14 ledige) heteroaryl) en R11 en R12 onafhan- I kelijk, eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie Rlb, I R14 en R15 elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -Ci- I 10 C2o alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot vijf dubbe- I le of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof I onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, I -C (=0) R11, -S (0) nR11, -C (=0) 0R12, -S(0)aNRuR12, -Caui-C4 alky- I leen)-C3-C12 cycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C4-C12 cyclo- I 15 alkenyl), - (Caui-C4 alkyleen) -((C5-C20)bi- of tricyclo- I alkyl), . - (Caai-C4 alkyleen)-((C7-C2o)bi- of tricycloalke- nyl), - (Caui-C4. alkyleen) - (C5-C14 aryl), - (Caui-C4 alkyleen)- I (3-8 ledige heterocycloalkyl) en - (C^-Ca alkyleen) - (5-14 I ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, I 20 bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, hete- I rocycloalkyl en heteroaryl elk onafhankelijk eventueel I zijn gesubstitueerd met een tot drie substituent en, onaf- I hankelijk gekozen uit -Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen I 25 bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel I door fluor is vervangen, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NH2, I -OH, -C (=0) H, -S (O) nH, -C (=0) OH, -C(=0)NH2, -S(0)„NH2, -^- I C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbe- I le of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof I 30 onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Ci-Ce hy- droxyalkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dub- I bele of drievoudige bindingen bevat en waarin elk water- I stof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, - (5-14 ledige) heteroaryloxy, - (C6-Ci4 aryloxy), - (Caui-C4 35 alkyleen) - (Ce-Cl4 aryl), - (Caui-C4 alkyleen)-((5 -14 ledige) heteroaryl) en C!-C6 alkyl, die onafhankelijk gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, 55
Cl, Br en I, en onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, of NR14R15 onafhankelijk eventueel een heterócyclo-alkylrest kunnen vormen met vier tot zeven ringleden, wel-5 ke heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N-R9, O en S(0)aui-2 en onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele bindingen bevat en welke heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel is gesubstitueerd met een tot drie 10 substituehten, onafhankelijk gekozen uit -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Cl, -P, -Br, -I, -CN, -N02, -NH2, -OH, -C(=0)H, -S (O)nH, -C (s=0)0H, -C(=0)NH2, 15 -S{Q)nNH2, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Ci-Ce hydroxyalkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en 20 waarin elk waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (Ce-C14 aryloxy) , - (Cnui-C4 alkyleen) - (Ce-Ci4 aryl) , - (Cnui-C4 alky- leen)-((5-14 ledige) heteroaryl) en Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige 25 bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I en n telkens een geheel getal is, onafhankelijk gekozen uit nul, 1, 2 en 3 en 30 L hydroxy of een geschikte afsplitsende groep is of A-L een alkylester of een arylester is.
Verbindingen met formule III en verbindingen met formule V zijn bruikbaar als tussenproducten voor het synthetiseren van verbindingen met formule I.
35 Bij een uitvoering van de uitvinding worden verbin dingen met formule III geleverd, waarin L hydroxy of een halogeenatoom is. Bij een andere uitvoering worden verbin- 1024499- H dingen met formule III geleverd, waarin L hydroxy of -Cl, -Br of -I is. Bij een andere uitvoering worden verbindin- I gen met fomule III geleverd, waarin A-L een alkylester of H een arylester is.
I 5 Bij een andere uitvoering van de uitvinding worden I verbindingen met formule V geleverd, waarin L hydroxy of I een halogeenatoom is. Bij een andere uitvoering worden I verbindingen met formule V geleverd, waarin L hydroxy of I -Cl, -Br of -I is. Bij een andere uitvoering worden ver- I 10 bindingen met formule V geleverd, waarin A-L een alkyles- I ter of een arylester is.
De onderhavige uitvinding geeft ook verbindingen met I formule 15 I r! P* I RVyo
20 p2 L
(VI) I 25 waarin: R2 is gekozen uit -H, -Ci-C4 alkyl, die eventueel een I of twee dubbele of drievoudige bindingen bevat,. -C(=0) (C2- I C4 alkyl), -C6-C10 aryl, -S02-(C6-Ci0 aryl) en -S02-CH2-(C6- I Cio aryl) en R2 eventueel is gesubstitueerd met een tot I 30 drie substituenten R11*, I R3 is gekozen uit Cx-Ce alkyl, -C2-C6 alkenyl, -C2-C6 I alkynyl, - (Cnui-C4 alkyleen) - (C3-C6 cycloalkyl) en - (Cnui-C4 I alkyleen)-(C3-C6 cycloalkenyl) , waarin de alkyl, alkenyl en alkynyl elk eventueel zijn gesubstitueerd met een substi- I 35 tuent, gekozen uit -OH, Ci-C4 alkoxy en -S-(Ci-C4 alkyl), I R4 H, D, F of Ci-C4 alkyl is, I 1024499- 57 of R3 en R4 samen eventueel een cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, morfoli.no, piperidino of perhydro-2H-pyranrest kunnen vormen, waarbij deze door R3 en R4 gevormde rest eventueel is gesubstitueerd met een 5 tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -OH, -Cl, -P, -CN, -CF3, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, allyl en -OCP3,
Rlb telkens onafhankelijk is gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -no2, -nr9r10, -C(=O)NR9R10f -C(=0)R11, -C(=0)OR12, 10 -S(0)nR11, -S(0)nNR9R10, -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhanke lijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C« alkoxy, die onafhankelijk, eventueel ' een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C« hydroxyalkyl, -(C$-C14) aryloxy, -{5-14 ledige) heteroary- 15 loxy, -(C6-Ci4) aryl, -(5-15 ledige) het eroaryl en -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en eventueel is gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, 20 R9 en R1:.?. elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie 25 dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, -C(-O) R11, -StOJnR11, -C (=0) OR12, -S (O) nNRuR*2, - <Cnux-C4 alkyleen) - (C3-C8 cycloalkyl), - (Cnui-Ci alkyleen) - (C4-C8 cy-cloalkenyl), -Caui-C4 alkyleen) -((C6-Cu)bi- of tricyclo-30 alkyl), - (Cnttx-C4 alkyleen)-((C7-Cn)bi- of tricycloalke-nyl) , - (Caul-C4 alkyleen) - (C6-Ci4 aryl) , - (Caui-C4 alkyleen)-(3-8 ledige heterocycloalkyl) en - (Cnux-C4 alkyleen)-5-14 ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, hete-35 rocycloalkyl en heteroaryl elk eventueel onafhankelijk zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onaf- 1024499- I hankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR14R15, I -C(=0)NR14R15, -Ct-OJR11, -C (=0) 0R12, -S(0)aR11, -S (O) «NR^R15, -OH, -Ci-C6. alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 alkoxy, die 5 onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudi- I ge bindingen bevat, -Ci-C6 hydroxyalkyl, -(C6-Ci4) aryloxy, I - (5-14 ledige) heteroaryloxy, -Cnui-C4) - ((C6-C14) aryl), I - (Cnui-CJ " (5-14 ledige heteroaryl) en -Ci-Ce alkyl, die on- I afhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige 10 bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een I tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, of NR9R10 onafhankelijk eventueel een heterocyclo- I alkylrest kunnen vormen met vier tot zeven ringléden, wel- ke heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nog een of I 15 twee andere heteroatomen bevat; onafhankelijk gekozen uit I N-R9, O en S (0) nui-2, en onafhankelijk eventueel een tot I drie dubbele bindingen bevat en deze heterocycloalkylrest I onafhankelijk eventueel is gesubstitueerd met een tot drie I substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, I 20 -CN, -N02, -NR14R15, C(=)0N14N1s' -Ci-0)Ru, -C(=0)0R12, - I S (0 ) nR11 / I -S(0)öNR14R15, -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventu- I eel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, I -Cx-Cg alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie I 25 dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 hydroxy- I alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of I drievoudige bindingen bevat, - (C6-Ci4) aryloxy, -{5-14 le- I dige) heteroaryloxy, - (Cnui-C4) - ((C6-Ci4) aryl), - (Cnui-C4)- I (5-14 ledige heteroaryl) en -Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk I 30 eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen I bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes I atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, I R11 en R12 elk onafhankelijk zijn gekozen uit H, -Ci-Ce I alkyl, - (Cnui-C4 alkyleen) - (Cj-Ce cycloalkyl) , -Cnui-C4 alky- I 35 leen) - (C4-C8 cycloalkenyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) - ((C5-C11)bi- I of tricycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen)-((C7-Cu)bi- of I tricycloalkenyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) - (C6-Ci0 aryl), - (Cnui-C4 59 alkyleen) - ((3-8 ledige) heterocycloalkyl.) en - (CnUi-C4 alkyleen)-((5-14 ledige) heteroaryl) en Ru en R12 onafhankelijk, eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie R1*, R14 en Rls elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -Ci-5 C2o alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot vijf dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, -C(=0)R11, -S(O)„R11, -C(=0)0R12, -StOnNR^R13, -Caui-C4 alkyleen) -C3-C12 cycloalkyl), - (Ca„i-C4 alkyleen) - (C4-Ci2 cyclo- 10 alkenyl), - (Caui-C4 alkyleen) -((C5-C2o)bi- of tricyclo-alkyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) -((C7-C20)bi- of tricycloalke- nyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C5-Ci4 aryl), - (Cnui~C4 alkyleen)-(3-8 ledige heterocycloalkyl) en - (Caui-C4 alkyleen) - (5-14 ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, 15 bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, heterocycloalkyl en heteroaryl elk onafhankelijk eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk,, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen 20 bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NH2, -OH, -C (=0) H, -S (O) nH, -C (=0) OH, -C(=0)NH3, -S(0)nNH2, -Ci- C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof 25 onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Ci-Ce hy-droxyalkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elk waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (C6-Ci4 aryloxy), - (Caui-C4 30 alkyleen) - (C6-Ci4 aryl), - (Cnui-C4 alkyleen)-((5-14 ledige) heteroaryl) en Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, en onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, 35 of NR14R15 onafhankelijk eventueel een heterocyclo- alkylrest kunnen vormen met vier tot zeven ringleden, welke heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nog een of 1024499- H twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N-R9, O en S(0)nui-2 en onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele bindingen bevat en welke heterocycloalkylrest on- afhankelijk eventueel is gesubstitueerd met een tot drie 5 substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Ci-Cg alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudi- ge bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, I -N02, -NH2, -OH, -C(=0)H, -S(0)nH, -C(=0)OH, -C(=0)NH2, 10 -S(0)„NH2, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin I elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is ver- I vangen, -Ci-C6 hydroxyalkyl, die onafhankelijk eventueel I eén tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en I 15 waarin elk waterstof onafhankelijk eventueel door een flu- I or is vervangen, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (C«-Ci4 I aryloxy) , - (Cnui-C4 alkyleen) - (C6-Ci4 aryl), - (Cnui-C4 alky- I leen)-((5-14 ledige) heteroaryl) en C1-C6. alkyl, die onaf- I hankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige I 20 bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een I tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, I n telkens een geheel getal is, onafhankelijk gekozen I uit nul, 1, 2 en 3.
I L hydroxy of een geschikte afsplitsende groep is en I 25 P1 een aminobeschermende groep is.
I Voorbeelden van aminobeschermende groepen zijn, maar I niet beperkt tot, N-Boc, benzyl, p-methoxybenzyl, trime- I thylsilyl en t-butyldimethylsilyl.
I Verbindingen met formule VI zijn bruikbaar als tus- I 30 senproducten voor het synthetiseren van verbindingen met I formule I.
I De onderhavige uitvinding geeft ook methoden voor het I synthetiseren van verbindingen met formule I 35 I moAAQa- 61
5 3 V
B3 o4 , A V n~^sV-R7 R2 I N"^R6 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin: 15 A is gekozen uit -(C=0)C(=0)-, -C(=0)NR9-, -C(=0)Z-, -C(=S)Z-, -C(=NR5)Z- en -S(0)2-, waarin Z Staat voor -CH2-, -CH(OH)-, -CH (OC(=0) R11) -, -CH (NR9R10) -, -CH (CH2 (OH)) -, -CH (CH (C3-C4 alkyl) (OH)) -, of -CH(C(Ci-C4 alkyl) (Cx-C4 alkyl) (OH)-, bijvoorbeeld 20 -CH(C(CH3) (CH3) (OH) ) - of -CH(C(CH3) (CH2CH3) (OH))-, R1 is gekozen uit Ci-C2o alkyl en -Ci-C2o alkoxy, C3-Ce cycloalkyl, (C4-CB)cycloalkenyl, (C5-Cnjbi- of tricyclo-alkyl, (C7-Cu)bi- of tricycloalkenyl, (3-8 ledige) hetero-cycloalkyl, (Ce-Ci4) aryl, of (5-14 ledige) heteroaryl, 25 waarbij de alkyl en de alkoxy elk eventueel een tot vijf dubbele of drievoudige bindingen bevatten en waarin elk waterstofatoom van de alkyl en de alkoxy eventueel door een fluor is vervangen, waarin als R1 alkyl of alkoxy is, Rl eventueel is ge-30 substitueerd met 1 tot 3 substituenten Rla en waarin, als R1 cycloalkyl, cycloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl of heteroaryl is, R1 eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten Rlb, 35 Rla telkens onafhankelijk is gekozen uit -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 alkoxy, die onafhan- 1024499- I kelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bin- I dingen bevat, rCl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, I -C(=0)NR9R10, -S(0)nNR9R10, -C(=0)R11, -S(0)nRu, -C(=0)0R12, I -C3-C8 cycloaikyl, -C4-C8 cycloalkenyl, -(C5-Cxx)bi- of tri- I 5 cycloalkyl, -(C7-Cxx)bi- of tricycloalkenyl, -(3-8 ledi- ge)heterocycloalkyl, - (C6-CX4) aryl, -(5-14 ledige) heteroa- I ryl, - (C6-CX4) aryloxy en -(5-14 ledige)heteroaryloxy, I waarbij de alkyl, alkoxy, cycloaikyl, cycloalkenyl, bi- of I tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, heterocycloalkyl, I 10 aryl, heteroaryl, aryloxy en heteroaryloxy elk onafhanke- lijk eventueel zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituen- I ten R1*,
H
R1* telkens onafhankelijk is gekozen uit -Cl, -F, -Br, I -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C (=0)R11, -C(=0)0Ria, I 15 -s(0)aRu, -S(0)nNR9R10, -OH, -Cx-C« alkyl, die onafhanke- lijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bin- I dingen bevat, -Cx-Ce alkoxy, die onafhankelijk, eventueel I een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 hydroxyalkyl, - (C€-Cx4)aryloxy, -(5-14 ledige) heteroary- I 20 loxy, -(C6-Cw) aryl, -(5-15 ledige) heteroaryl eü -Cx-Ce alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele I of drievoudige bindingèn bevat en onafhankelijk is gesub- I stitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen I uit F, Cl, Br en I, I 25 R2 is gekozen uit -H, -Cx-C4 alkyl, die. eventueel een of twee dubbele of drievoudige bindingen bevat, -C(=0)(Cx- I C4 alkyl), -C6-Ci0 aryl, -S02-(C6-Ci0 aryl) en -S02-CH2- (C6- I Cio aryl) en R2 eventueel is gesubstitueerd met een tot I drie substituenten R11*, I 30 R3 is gekozen uit Ci-Ce alkyl, -C2-C6 alkenyl, -C2-Ce alkynyl, - (Cnui-C4 alkyleen) - (C3-Ce cycloaikyl) en - (Cnui-C4 I alkyleen)-(C3-C6 cycloalkenyl), waarbij de alkyl, alkenyl I en alkynyl elk eventueel zijn gesubstitueerd met een sub- stituent, gekozen uit -OH, Cx-C4 alkoxy en -S-(Cx-C4 I 35 alkyl), I R4 H, D, F of Cx-C4 alkyl is, I 1024499- 63 of R3 en R4 samen eventueel een cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, morfolino, piperidino of perhydro-2H-pyranrest kunnen vormen, waarbij deze door R3 en R4 gevormde rest eventueel is gesubstitueerd met een 5 tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -OH, -Cl, -F, -CN, -CF3, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, allyl en -OCF3, R5 is gekozen uit -H, -Ci-Ce alkyl, die eventueel is gesubstitueerd met een tot drie Rla en -C6-C10 aryl, die 10 eventueel is gesubstitueerd met een tot drie Rla, of R5 en R1 samen eventueel een vijf tot veertienledi-ge heteroarylring of een vijf tot achtledige heterocyclo-alkylring kunnen vormen, waarbij de heteroarylring eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhanke-15 lijk gekozen uit N, O en S en de heterocycloalkylring eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N-R9, O en S(0)nui-2 en waarbij de heterocycloalkylring eventueel een tot drie dubbele bindingen bevat en waarbij de heteroaryl- of heterocycloalkyl- 20. ring eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten Rlb, R6 is gekozen uit -H, -C1-C20 alkyl, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -CE3, -C(=0)Rl\ -C (=0) R12, -S(0)nNR9R10, -S(0)nRl\ -C (=NR9) R1S, -C3-Ci2) cycloalkyl, -C4-C12) cycloalkenyl en 25 -C6-Cio aryl, en waarbij de alkyl, alkyleen, cycloalkyl, cycloalkenyl en aryl van R6 elk eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten R1*, R7 is gekozen uit -H, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR14R15, -CF3, -C(=0)NRl4R15, -C(«0)R13, -S(0)nR13, 30 -C(=0)OR13, -C(=NR9)R15, -S (0)nNR14R15, -Ci^o alkyl, -Ca-C20 alkoxy, -Cnui-C4 alkyleen) - (C3-C12 cycloalkyl) , -Cnui-C4 alkyleen) - ((C4-C12) cycloalkenyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) - ((C5- C20)bi- of tricycloalkyl) , - (Cnui-C4 alkyleen)-((C7-C2o)bi- of tricycloalkenyl) , - (Cnui-C4 alkyleen)-(<3-12 ledi- 35 ge) heterocycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen)-((7-20 ledige) heterobi- of heterotricycloalkyl), - (C„„i-Cd alkyleen)-((Ce-Ci4)aryl) en - (Caui-C4 alkyleen)-((5-14 ledige) heteroaryl), 1024499- I 64 I waarbij R7 eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit Rla, I - (CH2)i-ioNR9R10, -C3-C12 cycloalkyl, -((4-12 ledige) -hetero- cycloalkyl) , - (C6-Ci4)aryl, -((5-15 ledige)heteroaryl), I 5 -(4-12 ledige) heterocycloalkoxy), - (Ce-Ci2) aryloxy en I -((5-12 ledige) heteroaryloxy), waarbij de cycloalkyl, cy- I cloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl van R7 elk eventueel I en onafhankelijk zijn gesubstitueerd met een tot zes F, 10 de alkyl, alkoxy en alkyleen van R7 elk eventueel een tot I vijf dubbele of drievoudige bindingen bevatten en elk wa- I ter stof atoom van de alkyl, alkoxy en alkyleen van R7 onaf- I hankelijk, eventueel is vervangen door een fluor, I of R6 en R7 samen eventueel een - (C6-Cio) arylring, 15 - (C6-C8) cycloalkyl of cycloalkenylring, een vijf tot acht- I ledige heterocycloalkyl- of heterocycloalkenylring, een I - (C10-C14) ledige bicycloalkyl of bicycloalkenylring, of I een tien tot veertienledige heterobicycloalkyl- of hetero-
I bicycloalkenylring, die aan de thiazoolring van formule I
I 20 is gecondenseerd, kunnen vormen, waarbij een tot drie le- I den van de heterocycloalkyl- en heterocycloalkenylringen I en een tot vijf leden van de heterobicycloalkyl- en hete- robicycloalkenylringen, onafhankelijk zijn gekozen uit N- I R9, O en S(0)nui-2 en waarbij de aryl, cycloalkyl, cycloal- I 25 kenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, bicycloalkyl, bicycloalkenyl, heterobicycloalkyl en heterobicycloalke- I nylringen eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie I Rib' R9 en R10 elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -OH, I 30 -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dub- I bele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke water- I stof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, I -Ci-Ce alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke wa- I 35 terstof onafhankelijk' eventueel door een fluor is vervan- I gen, -C(=0)Ru, -S(0)„Ru, -C(=0)0R12, -S (OJnNR^R12, - (Caui-C4 I alkyleen) - (C3-Ce cycloalkyl), >- (Cnui-C4 alkyleen) - (C4-C8 cy- I 1024499- 65 cloalkenyl) , -(Cnui“C4 alkyleen) - ((C5-Cn)bi- of tricycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - ((C7-C11) bi- of tricycloalkenyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C6-Ci4 aryl), - (Caui-C4 alkyleen)-<3-8 ledige heterocycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen) - (5-14 5 ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, heterocycloalkyl en heteroaryl elk eventueel onafhankelijk zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR14R15, 10 -C(=0)NRlV5, -C (=0) R11, -C(=0)0Ria, -S(0)nR11, -S (0)nNRl*R15, -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 hydroxyalkyl, - (C6-Ca4) aryloxy, 15 - (5-14 ledige) heteroaryloxy, -Cnui-C4) - ((C«-Ci4) aryl), - (Caui-G4) - (5-14 ledige heteroaryl) en -Cx-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met 1 tot 6 koolstofatomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br 2 0 en I, of NR9R10 onafhankelijk eventueel een heterocyclo-alkylrest kunnen vormen met vier tot zeven ringleden, welke heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit 25 N-R9, O en S(0)nui-2» en onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele bindingen bevat en welke heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR14R15, -C( = )0NR14Ris' -C(=0)Ru, -C(=0)0R12, - 30 S (0) aRX1, -S (0)nNRl4Rls, -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-Ce alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 hydroxy-35 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -(C6-Ci4) aryloxy, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (Cnui-C4) - ((C6-Ci4) aryl), - (Cnui-C4) - 1024499- I 66 I (5-14 ledige heteroaryl) en -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk I eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen I bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes I atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, I 5 R11 en R12 elk onafhankelijk zijn gekozen uit H, -Ci-C6 I alkyl, - (Cnui-C4 alkyleen) - (C3-Ce cycloalkyl), -Cnux-C4 alky- I leen)-(C4-Ce cycloalkenyl) , - (Cnui“C4 alkyleen) -((Cs-Cu)bi- I of tricycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen)-((C7-Cn)bi- of I tricycloalkenyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) - (C6-Ci0 aryl), - (Cnui-C4 I 10 alkyleen)-((3-8 ledige) heterocycloalkyl) en - (Cnui-C4 I alkyleen)-((5-14 ledige) heteroaryl) en R11 en R12 onafhan- kelijk, eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie R1*, I R13 is gekozen uit H, -Ci-Ce alkyl, die eventueel een I tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin 15 elke. waterstof onafhankelijk, eventueel door een fluor is I vervangen, - (Cnui-C4 alkyleen) - (C3-Ci2 cycloalkyl) , - (Cnui-C* I alkyleen) - (C4-Ci2 cycloalkenyl), - ( Cnui-C4 alkyleen)-((C5- C20)bi- of tricycloalkyl), en - (Cnui-C4 alkyleen)-((C7- I C20)bi- of tricycloalkenyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C6-Ci4 I 20 aryl), - (Cnui-C4 alkyleen)-((3^12 ledige) heterocyclo- I alkyl), - (Cnui-C4 alkyleen)-((7-20 ledige) het erobi- of he- I terotricycloalkyl) en - (C,mi-C4 alkyleen)-((5-14 ledige) I heteroaryl) en R13 eventueel is gesubstitueerd met een tot I drie substituenten R3*, I 25 R14 en R15 elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -Ci- I C20 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot vijf dubbe- I le of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, I -C(=0)Ru, -S(0)nRu, -C(=0)OR12, -βίΟίηΝΚ^Η12, -Cnui-C4 alky- I 30 leen)-C3-Ci2 cycloalkyl), - (Caui-C4 alkyleen) - (C4-Ci2 cyclo- I alkenyl), -(Cnui-C4 alkyleen) -((Cs-C20)bi- of tricyclo- I alkyl), - (Cnui-C4 alkyleen)-((C7-C2o)bi- of tricycloalke- I nyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) - (C5-Ci4 aryl), - (CLi-Ci alkyleen)- I (3-8 ledige heterocycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen) - (5-14 I 35 ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, I bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, hete- I rocycloalkyl en heteroaryl elk onafhankelijk eventueel 67 zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel 5 door fluor is vervangen, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NH2, -OH, -C(=0)H, -S(0)nH, -C(=0)0H, -C(=0)NH2, -S(0)nNH2, -C2-Ce alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Ci-Ce hy-10 droxyaljcyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elk waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (C6-Ci4 aryloxy), - (Caui-C* alkylèen) - (C6-Ci4 aryl), - (Cnui-C4 alkyl een)-((5-14 ledige) 15 heteroaryl) en Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, en onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, of NR14R1s onafhankelijk eventueel een heterocyclo-20 alkylrest kan vormen met vier tot zeven ringleden, welke ‘ heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N-R9, O en S(0)nui-2 en onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele bindingen bevat en deze heterocycloalkylrest onaf-) 25 hankelijk eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, 30 -N02, -NH2, -OH, -C(=0)H, -S(0)nH, -C(=0)0H, -C(=0)NH2, -S(0)nNH2, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Ci-C6 hydroxyalkyl, die onafhankelijk eventueel 35 een tot drié dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elk waterstof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (C*-C14 (| 0244 99- 68 aryloxy), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C6-C14 aryl), - (Cnui-C4 alky- leen)- ((5-14. ledige) heteroaryl) en Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een 5 tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I en n telkens een geheel getal is, onafhankelijk gekozen uit nul, 1, 2 en 3.
Bij een uitvoering laat men een verbinding met forrnu- 10 le .Nv p6
nhYR
15 · 'c_V
s^r’ (II) 20 waarin R6 en R7 zijn als boven gedefinieerd, reageren met een verbinding met formule 25 R4
. R’/AvYL
k o 30 (III) waarin R1, R2, R3, R4 en A zijn als boven gedefinieerd en L 35 hydroxy of een geschikte afsplitsende groep is.
69
Bij een andere uitvoering wordt een methode voor de synthese van een verbinding met formule I gegeven, waarbij men een verbinding met formule IV
5 A R4 I 8 ^XfNX>-R’ io o (IV)' 15 waarin R3, R4, R6 en R7 zijn als boven gedefinieerd, laat reageren met een verbinding met formule r’—a-l 20 (V) waarin R1 en A zijn als boven gedefinieerd en L hydroxy of een geschikte afsplitsende groep is, of R1 is als boven gedefinieerd en A-L een alkylester 25 of een arylester is.
De uitvinding geeft verder een methode voor het synthetiseren van een verbinding met formule I als beschreven in de voorafgaande alinea, waarbij de verbindng met formule IV wordt verkregen door reactie van een verbinding met 30 formule .N. p6 ’"'-q
.35 R
(H) 1024499- I 70 I waarin R6 en R7 zijn als boven gedefinieerd, I 5 met een verbinding met formule I P1—
I R2 L
I (v|) I 15 I waarin R2, R3 en R4 zijn als boven gedefinieerd, L hy- I droxy of een geschikte afsplitsende groep is en P1 een I amino beschermende groep is.
I De onderhavige uitvinding geeft ook een farmaceutisch I 20 preparaat voor het behandelen bij mammalia, met inbegrip I van de mens, van een ziekte of aandoening, die vergezeld, I gaat met Άβ-peptideproductie, welk farmaceutisch preparaat I een verbinding met formule I in een hoeveelheid, die voor I het remmen van Αβ-productie effectief is en een farmaceu- I 25 tisch aanvaardbare drager bevat.
I De onderhavige uitvinding geeft ook een farmaceutisch I preparaat voor het behandelen bij mammalia, met inbegrip I van de mens, van een ziekte of aandoening, die met Αβ- I peptideproductie vergezeld gaat welk farmaceutisch prepa- I 30 raat een verbinding met formule I in een voor het remmen I van de ziekte of aandoening effectieve hoeveelheid en een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.
I De onderhavige uitvinding geeft ook een farmaceutisch preparaat voor het behandelen bij mammalia, met inbegrip I 35 van de mens, van een ziekte of aandoening, gekozen uit I ziekte van Alzheimer, hereditair cerebraal hemorrage met I amyloidedosis, cerebraal amyloide angiopathie, een prion 71 gemedieerde ziekte, waaronder lichaamsmyositis, beroerte en syndroom van Down, welk farmaceutisch preparaat een verbinding met formule I. in een voor het remmen van Αβ-productie effectieve hoeveelheid en een farmaceutisch aan-5 vaardbare drager bevat.
De onderhavige uitvinding geeft ook een farmaceutisch preparaat voor het behandelen bij mammalia, waaronder de mens van een ziekte of aandoening, gekozen uit ziekte van Alzheimer, hereditair cerebraal hemorrage met amyloide do-10 sis, cerebraal amyloide angiopathie, een prion gemedieerde ziekte, waaronder lichaamsmyositis, beroerte en syndroom van Down, welk farmaceutisch preparaat een verbinding met formule I in een voor het remmen van de ziekte of aandoening effectieve hoeveelheid en een farmaceutisch aanvaard-15 bare drager bevat.
De onderhavige uitvinding geeft ook een methode voor het behandelen bij mammalia, waaronder de mens, van een ziekte of aandoening die met Αβ-peptideproductie vergezeld gaat, bij welke methode men aan de mammalia een hoeveel-20 heid verbinding met formule I toedient, die effectief is voor het remmen van Αβ-productie.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een methode voor het behandelen bij mammalia, waaronder de mens van een ziekte of aandoening, die met Αβ-productie 25 vergezeld gaat, waarbij men aan mammalia een hoeveelheid verbinding met formule I toedient, die voor het behandelen van deze ziekte of aandoening effectief is.
De onderhavige uitvinding geeft ook een methode voor het behandelen bij mammalia, met inbegrip van de mens van 30 een ziekte of aandoening, gekozen uit ziekte van Alzheimer, hereditair cerebraal hemorrage met amyloidedosis, cerebraal amyloide angiopathie, een prion gemedieerde ziekte, waaronder lichaamsmyositis, beroerte en syndroom van Down, waarbij men aan de mammalia een hoeveelheid verbin-35 ding met formule I toedient, die voor het remmen van Αβ-productie effectief is.
1024499- I De onderhavige uitvinding geeft ook een methode voor H het behandelen bij mammalia, met inbegrip van de mens, van I een ziekte, of aandoening, gekozen uit ziekte van Alzhei- H mer, hereditair cerebraal hemorrage met amyloidedosis, ce- I 5 rebraal amyloïde angiopathie, een prion gemedieerde ziek- I te, waaronder lichaamsmyositis, beroerte en syndroom van
Down, waarbij men. aan de mammalia een hoeveelheid van de I verbinding met formule I toedient, die effectief is voor het behandelen van deze ziekte of aandoening.
10 Verbindingen met formule I kunnen alleen worden ge- I bruikt of worden gebruikt als een combinatie met een ander I medicijn, waaronder, maar niet beperkt tot, een geheugen- I ' versterkend middel, antidepressivum, anxiolyticum, anti- I psychotisch middel, slaapmiddel, anti-inflammatoir middel, I 15 anti-oxidant, cholesterol modulerend middel (bijvoorbeeld I een middel, dat LDL verlaagt of HDL verhoogt) of antihy- I pertensief middel. Dienovereenkomstig geeft de onderhavige I uitvinding ook een farmaceutisch preparaat voor het behan- I delen bij mammalia, waaronder de mens, die daaraan behoef- I 20 te heeft, die· een effectieve hoeveelheid bevat van een verbinding met formule I en een effectieve hoeveelheid van I een ander medicijn, bijvoorbeeld een geheugenversterkend I middel, antidepressivum, anxiolyticum, antipsychotisch I middel, slaapmiddel, antiinflammatoir middel, antioxidant, I ) 25 cholesterolmodulerend middel (bijvoorbeeld een middel, dat I LDL verlaagt of HDL verhoogt) of antihypertensief middel I en een farmaceutisch aanvaardbare drager. De uitvinding I geeft ook een methode voor het behandelen van dementie, I bijvoorbeeld ziekte vein Alzheimer bij mammalia, waaronder I 30 de mens, waarbij men aan de mammalia een effectieve hoe- I veelheid toedient van een verbinding met formule I en een I effectieve hoeveelheid van een ander medicijn, bijvoor- I beeld een geheugenversterkend middel, antidepressivum, anxiolyticum, antipsychoticum, slaapmiddel, antiinflamma- I 35 toir middel, antioxidant, cholesterolmodulerend middel I (bijvoorbeeld een 'middel, dat LDL verlaagt of HDL ver- I hoogt) of hypertensivum, waarbij de verbinding met formule 73 I en het andere medicijn afzonderlijk of samen in een enkel farmaceutisch preparaat worden toegediend.
Verbindingen met formule I of allerlei combinaties, die zijn beschreven in de onmiddellijk voorafgaande alinea 5 kunnen eventueel in samenhang worden gebruikt met een bekende P-glycoproteïneremmer, zoals verapamil.
Wanneer hier wordt gesproken over ziekten en aandoeningen "die met Αβ-peptideproductie vergezeld gaan" betekent dit een ziekte of aandoening, die ten minste ten dele 10 wordt veroorzaakt door Αβ-peptide en/of de productie daarvan. Aldus is Αβ-peptide een bijdragende factor maar niet noodzakelijk de enige bijdragende factor tot een "ziekte of aandoening, die met Αβ-peptideproductie vergezelt gaat".
_15 De uitdrukkingen "behandeling" en dergelijke hebben betrekking op het tegengaan, verlichten of remmen van de voortgang van een stoornis of aandoening. Als hier gebruikt kunnen "behandeling" en soortgelijke uitdrukkingen ook betrekking hebben op het verminderen van de waar-20 schijnlijkheid van het oplopen of optreden van· een ziekte of aandoening bij mammalia, vergeleken bij een onbehandelde controlepopulatie of bij dezelfde mammalia voor behandeling volgens de onderhavige uitvinding. "Behandeling" kan ook vertraging of voorkoming van het beginnen van de 25 ziekte of een aandoening inhouden. "Behandeling" als hier gebruikt omvat ook het voorkomen van de terugkeer van een ziekte of aandoening.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding 30 Verbindingen met formule I kunnen worden bereid vol gens de volgende reactieschema's en bespreking. Tenzij anders aangegeven zijn R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A en Z in de volgende reactieschema's en bespreking als boven gedefinieerd.
35 De verbindingen met formule I kunnen asymmetrische koolstofatomen hebben en kunnen dan ook voorkomen als ra- 1024499“ I cemische mengsels, diastereoisomeren of als individuele I optische isomeren.
Scheiding van een mengsel van isomeren van verbindin- gen met formule I tot enkelvoudige isomeren kan volgens in I 5 de techniek bekende traditionele methoden geschieden.
De verbindingen met de formule (I) kunnen worden be- I reid met de onder beschreven methode, samen met synthese- I methoden, die in de techniek van de organische chemie be- I kend zijn, of modificaties en afleidingen daarvan, waarmee I 10 deskundigen bekend zijn. Voorkeursmethoden zijn, maar niet I beperkt tot, de onder beschrevene.
I De onderstaande reacties worden uitgevoerd in oplos- I middelen, die passen bij de reagentia en materialen, die I worden gebruikt en zijn voor gebruik bij de reacties ge- I 15 schikt. Bij de beschrijving van de onder beschreven syn- I thesemethoden zijn natuurlijk alle voorgestelde of uitge- I voerde reactieomstandigheden, waaronder keuze van oplos- I middel, reactietemperatuur, reactieduur, reactiedruk, re- I actieomstandigheden (zoals watervrije omstandigheden, on- 20 der argon, onder stikstof, enz.) en opwerkprocedures geko- I zen onder omstandigheden, die voor deze reacties standaard zijn, wat deskundigen natuurlijk zullen inzien. Eventuele I andere methoden kunnen ook worden gebruikt.
2-amino-l,3-thiazolen II kunnen worden bereid met be- I 25 kende methoden (bijvoorbeeld Can. J. Chem., EN, 66 (1988), I 1617-1624, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), EN 5, I (1969) 46-48, J, Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), EN, 6·, I (1970), 1196-1200; Hoekfelt, B., Joensson, A., JMPCAS, I Med. Pharm. Chem., EN, 5, (1962) 247-257, J. Chem. Soc., I 30 (1951), 2430, 2440, J. Amer. Chem. Soc., 72 (1950), 3722, I J.Chem. Soc., (1945) 455, 457) of met de onder beschreven I methoden. Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen met formule I II worden verkregen door reactie van een verbinding met I formule VII, waarin L1 een afsplitsende groep is, zoals I 35 broom, chloor of jodium, met thioureum in een geschikt op- I losmiddel of mengsel van oplosmiddelen, zoals C1-C4 alco- I hol, THF, 1,4-dioxan, tolueen, diethylether, DMF, water, 75 methyleenchloride, of chloroform, bij een geschikte temperatuur, zoals vanaf ongeveer 0°C tot ongeveer verhitting onder terugvloeikoeling.
Gelet op schema 1 kunnen verbindingen met formule VII 5 worden bereid door reactie van verbindingen met formule VIII met halogeen, zoals I2, Br2, Cl2, N-broomsuccinaat (NBS), N-chloorsuccinaat of N-broombarbituraat, met of zonder azijnzuur, in een passend oplosmiddel, zoals diethylether, THF, 1,4-dioxan, methyleenchloride, 10 dichloorethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof of benzeen, bij een geschikte temperatuur, bijvoorbeeld van ongeveer -78°C tot ongeveer verhitting onder terugvloeikoeling, bij voorkeur bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer kamertemperatuur onder gebruik van standaar-15 domstandigheden of analoge omstandigheden als in de literatuur worden aangetroffen.
SCHEMA 1 20 - L1
O 1 O
^ R7/JsSv^
25 R6 V
(VIII) (VII) 30 Eventueel kunnen verbindingen met formule ΓΕ worden bereid door verbindingen, die analoog zijn met verbindingen met formule II, maar waarin R7 H is, te laten reageren met n-BuLi, af te schrikken met een electrofiel (zoals trimethylsilylchloride) ter bescherming van de vrije NH2 35 groep van de analoge verbindingen met formule IJ[ en daarna nog meer n-BuLi toe te voegen teneinde een carbanion te vormen, dat wordt afgeschrikt met een electrofiel (zoals 1024499- I een aldehyde keton, alkylhalogenide, enz.), gevolgd door I zuur/baseopwerking. Deze methode is hetzelfde als in de I literatuur beschreven methoden (Can. J. Chem., EN, 66 I (1988), 1617-1624).
I 5 Verbindingen met formule ^1, waarin. R7 een alcoholrest I bevat, kunnen worden geoxideerd met in de techniek bekende I standaardoxidatiemethoden, zoals, bijvoorbeeld, Dess-
Martin reagentia, Swem oxidatie, of gebruik van Cr03, ter I verkrijging van verbindingen met formule II, waarin R7 ëen I 10 keton of aldehyde is. Verbindingen met formule ΓΕ, waarin I R7 een keton of aldehyde is, kunnen worden omgezet in de overeenkomstige verbindingen met formule II, waarin R7 een I imine is (door reactie met een amine) , alkeen (met een
Wittig-reactie), alcohol (met een Grignard-reactie), of I 15 ander derivaat (door standaardreacties).
I De verbindingen met formule _I van de onderhavige uit- I vinding en hun zouten kunnen worden bereid met een werk-
I wijze, waarbij men een verbinding met formule II
I 20 I S-<R7 I 25 . (II)
I laat reageren met een verbinding met formule III
30 I R4
I . R,^fYL
I 35 R' o I (lil) 77 of een verbinding met formule IV 5 (4Rr s 10 _R7 o N“^r· 1 <tV) .
15
laat reageren met een verbinding met formule V
R1~-a-l 20 (V) waarin R1, R3, R4, R6, R7 en A zijn als boven gedefinieerd en L hydroxy of een geschikte afsplitsende groep is. Desgewenst kan het 2-amino-l,3-thiazoolderivaat met formu-I 25 le I of het synthetische tussenproduct met formule 3Λ7 in een zout worden omgezet door in de techniek bekende methoden .
Voorbeelden van specifieke verbindingen met formule III en V, waarin L hydroxy of een geschikte afsplitsende 30 groep is, zijn die, waarin L een halogeenatoom. voorstelt, zoals Cl, Br of I, of A-L een alkyl of arylester is.
Verbindingen met formule i^ kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met formule 11^ en een. carbon-zuur met formule ΙΙΙ of een verbinding met formule IV met 35 een verbinding met formule V. Verbindingen met formule IV kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met formule I][ met een verbinding met formule VI.
1024499- I De reactie tussen verbindingen met formule 11 en ver-I bindingen met formule III, tussen verbindingen met formule I IV en verbindingen met formule V en tussen verbindingen I met formule II en verbindingen met formule VI, kan met I 5 standaardmethoden worden uitgevoerd. Wanneer L bijvoor- beeld een hydroxygroep is, kunnen deze reacties worden uitgevoerd in aanwezigheid van een koppelmiddel of een op I een polymeer gedragen koppelmiddel, zoals bijvoorbeeld I carbodiimide, dat wil zeggen 1,3-dicyclohexylcarbodiimide I 10 (DCC), 1,3-diisopropylcarbodiimide, 1-(3-dimethylamino- propyl)-3-ethylcarbodiimide (EDC), N-cyclohexylcarbo-I diimide, of N'rmethylpolystyreen in aanwezigheid of afwe-I zigheid van HOBt, in een geschikt oplosmiddel, zoals bij-I voorbeeld, een enkel oplosmiddel of een combinatie van I 15 verschillende oplosmiddelen, gekoen uit dichloormethaan I (CH2C12), chloroform (CHC13), tetrahydrofuran (THF), I diethylether (Et20), 1,4-dioxan, azijnzuurnitril, (CH3CN), I tolueen, N,N-dimethylformamide (DMF), of dimethylsulfoxide I (DMSO), bij een geschikte temperatuur, zoals van ongeveer I 20 -10°C tot ongeveer verhitting onder terugvloeikoeling, ge-I durende een geschikte tijd, gevolgd door chromatografie of LC-MS. Een alternatieve methode, waarbij L OH is, wordt I uitgevoerd door omzetting van OH in een afsplitsende groep I door reactie met oxalylchloride, thionylchloride of een I .25 methode met gemengd anhydride, onder gebruik van een al -I kylchloorformiaat, zoals Cj.-C4 alkylchloorformiaat, in aan-I wezigheid van een base, zoals triethylamine, N,N-I diisopropylethylamine, pyridine of dimethylaminopyridine, I in een geschikt oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld methyleen-I 30 chloride, chloroform, tetrahydrofuran (THF), tolueen, I diethylether, azijnzuurnitril, 1,4-dioxan, N,N-I dimethylformamide, dimethylsulfoxide (DMSO), N-I methylpyrrolidinon (NMP), of xyleen, bij een temperatuur I van ongeveer.-30°C tot ongeveer kamertemperatuur.
35 Eventueel kan aminothiazoolkoppeling als volgt worden I verkregen. Een verbinding met formule _I kan worden bereid I door koppeling van een aminothiazool II met III, waarin 79 C(»0)L een ester is, in aanwezigheid van trialkylalumini-um, bij voorkeur trimethylaluminium in een passend oplosmiddel, zoals methyleenchloride, THF, dioxan, tolueen, enz., bij een passende teirqperatuur, zoals van ongeveer ka-5 mertemperatuur tot ongeveer verhitting onder terugvloei-koeling, of in een afgesloten reactor (zoals een afgesloten buis of flesjes met schroefdop) . Insgelijks kan verbinding IV worden bereid door reactie van een aminothia-zool II, trimethylaluminium en N-Boc van een Δ ΙΟ aminozuurester, gevolgd door verwijdering van de Boc-groep onder gebruik van standaardmethoden.
De beschermde aminogroepen zoals een verbinding met een N-Boc-groep, met formule VI kunnen worden bereid met in de literatuur welbekende methoden, bijvoorbeeld de me-15 thoden, beschreven in het -boek van Theodora W. Green, getiteld: "Protective Groups in Organic Synthesis". Verbindingen met formule 3W kunnen volgens een analoge methode als boven worden bereid door reactie van een verbinding met formule II met een verbinding met formule VI, gevolgd 20 door deblokkering van de P1-groep. Ontscherming kan worden uitgevoerd met welbekende methoden, bijvoorbeeld wanneer P* N-Boc is, verwijdering volgens allerlei in de literatuur welbekende methoden, bijvoorbeeld HCl(g) in een passend oplosmiddel, zoals 1,4-dioxan, diethylether of tri-25 fluorazijnzuur in methyleenchloride. Vele andere aminobe-schermende groepen zijn bekend en kunnen ook worden gebruikt, zoals benzyl of p-methoxybenzyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, enz. Methoden voor het deblokkeren van dergelijke groepen zijn ook in de literatuur welbekend 30 en kunnen worden gebruikt.
Rl β* o
P1—fsT
l2 \
R L
35 (vi) 1024499- I De verbindingen met formule II, III en IV zijn beken- I de verbindingen of kunnen volgens bekende méthoden worden verkregen.
I Verbindingen met formule III en V, waarin L een af- 5 splitsende groep is als boven, gedefinieerd, kunnen volgèns traditionele methoden worden verkregen uit de overeenkom- I stige carbonzuren met formule III, waarin X hydroxy is.
I Verbindingen met formule IV kunnen worden bereid door I reactie van een verbinding met formule II mét een verbin- I 10 ding met formule V, onder gebruik van bekende methoden.
Een estergroep van R7 in verbindingen met formule I of I I_I kan in het overeenkomstige amide worden omgezet onder I gebruik van eenzelfde methode voor amidebindingvorming, I bij voorkeur onder gebruik van trimethylaluminium in een 15 passend oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, zo- I als THF/tolueen.
I Een ketogroep van R7 in verbindingen met formulé I of I II kan in het overeenkomstige amine worden omgezet onder I gebruik van een welgevestigde reductieve amineringsmethode 20 door reactie van een dergelijk keton met een passend ami- I ne, met of zonder zure katalysator/ammoniumace- I taat/droogmiddelen (zoals watervrij Na2S04 of MgS04). en een I reductiemiddel, zoals natriumtriacetoxyboriumhydride, na- triumcyaanboriumhydride, of natriumboriumhydride, of het I 25 overeenkomstige aan polymeer gebonden-NaBH4, aan polymeer I gebonden-NaBHaCN, of aan polymeer gebonden -NaB(Oac)3H of een reductiemiddel (bijvoorbeeld hydrogenering), dat in de techniek bekend is voor het reduceren van een iminebinding I tot een amine, in een passend oplosmiddel, zoals dichloor- 30 ethaan, chloroform, THF, MeOH, ethanol., isopropanol, t- I butanol of tolueen, bij een temperatuur van ongeveer ka- I mertemperatuur tot ongeveer verhitting onder terugvloei- I koeling, bij voorkeur van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer 65°C.
I 35 Verbindingen, waarin R6 een halogeengroep is, kunnen I worden gevormd door reactie van het uitgangsmateriaal, I waarin R6 H is, met NBS, NCS of S02C12, I2 in een passend 81 oplosmiddel, zoals methyleenchloride of chloroform. De ha-logeengroep kan dan door een andere groep worden vervangen onder gebruik van in de techniek bekende methoden, zoals halogeen-metaaluitwisseling, gevolgd door afschrikking met 5 een electrofiel, of onder gebruik van kenmerkende Suzuki koppelomstandigheden onder gebruik van een katalysator, zoals een palladiumcomplex, bijvoorbeeld tetra-kis(trifenylfosfine)-palladium, met natriumcarbonaat als een base, in een geschikt oplosmiddel zoals THF, DME, of 10 ethanol en een boronzuur.
De bij de procedures van de bovenstaande reacties gebruikte uitgangsstoffen, waarvan de syntheses boven niet worden beschreven, zijn hetzij in de handel verkrijgbaar, hetzij in de techniek bekend, hetzij gemakkelijk verkrijg-15 baar uit bekende verbindingen onder gebruik van methoden, die voor deskundigen voor de hand liggen.
De verbindingen met formule I en de tussenproducten, die in de bovenstaande reactieschema's worden getoond, kunnen worden geïsoleerd en gezuiverd met traditionele me-20 thoden, zoals herkristallisatie of chromatografische scheiding, zoals over silicagel, hetzij met een ethylace-taat/hexaan elueergradiênt, hetzij een methyleenchlori-de/methanolelueergradiênt, hetzij een chloroform/methanol elueergradiênt. Eventueel kan er een omgekeerde fase, pre-25 paratieve HPLC of chirale HPLC scheidingstechniek worden gebruikt. Bij elk van de boven besproken of toegelichte reacties, is druk niet kritisch tenzij anders aangegeven. Drukken van ongeveer 0,5 atmosfeer tot ongeveer 5 atmosfeer zijn in het algemeen aanvaardbaar en heersende druk, 30 dat wil zeggen ongeveer 1 atmosfeer, verdient voor het gemak de voorkeur.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van een verbinding met formule I kunnen op traditionele wijze worden bereid door een oplossing of suspensie van de overeenkomstige 35 vrije base of het zuur te behandelen met een chemisch equivalent van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base. Traditionele concentratie- of kristallisatietechnieken fl.02449ir I 82 H kunnen voor het isoleren van de zouten worden gebruikt.
I Voorbeelden van geschikte zuren zijn azijnzuur, melkzuur, I barnsteenzuur, maleïnezuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, I gluconzuur, ascorbinezuur, benzoëzuur, kaneelzuur, fumaar- I 5 zuur, zwavelzuur, fosforzuur, zoutzuur, broomwaterstof- zuur, joodwaterstofzuur, sulfaminezuur, sulfonzuren, zoals I methaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur I en verwante zuren. Goede voorbeelden van basen zijn natri- I um, kalium en calcium.
I 10 Een verbinding van de onderhavige uitvinding kan al- I leen of in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dra- I gers in hetzij, enkelvoudige, hetzij meervoudige doses wor- I den toegediend. Geschikte farmaceutische dragers zijn in- erte vaste verdunningsmiddelen of vulmiddelen, steriele I 15 waterige oplossingen en verscheidene organische oplosmid- delen. De farmaceutische preparaten, die zijn gevormd door I combinatie van een verbinding met formule I of een farma- ceutisch aanvaardbaar zout daarvan, kunnen daarna gemakke- I lijk worden toegediend in een verscheidenheid van doseer- 20 vormen, zoals -tabletten, poeders, zuigtabletten, siropen, I * injecteerbare oplossingen en dergelijke. Deze farmaceuti- sche preparaten kunnen, indien gewenst, extra bestanddelen I bevatten, zoals smaakstoffen, bindmiddelen, excipiênten en dergelijke. Aldus kunnen ten behoeve van orale toediening I j 25 tabletten, die verscheidene excipiênten bevatten, zoals natriumcitraat, calciumcarbonaat en calciumfosfaat worden I gebruikt, samen met verscheidene desintegreermiddelen, zo- I als zetmeel, methyl'cellulose, alginezuur en bepaalde corn- I plexe silicaten, samen met bindmiddelen, zoals polyvinyl- I 30 pyrrolidon, saccharose, gelatine en acacia. Daarbij wordexi I vaak smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, natriumlau- I rylsulfaat en talk voor tablet.tering gebruikt. Vaste pre- I paraten vêui een soortgelijk type kunnen ook als vulmidde- len in zachte en harde gevulde gelatinecapsules worden ge- I 35 bruikt. Voorkeursstoffen voor dit doel zijn lactose of I melksuiker en polyethyleenglycolen met hoog molecuulge- I wicht. Wanneer waterige suspensies of elixers voor orale 83 toediening gewenst zijn, kan het essentiële actieve bestanddeel daarin worden gecombineerd met verscheidene zoetstoffen of smaakstoffen, kleurstoffen of verfstoffen, desgewenst, emulgatoren of suspendeermiddelen, samen met 5 verdunningsmiddelen, zoals water, ethanol, propyleengly-coi, glycerol en combinaties daarvan.
Voor parenterale toediening kunnen oplossingen worden gebruikt, die een verbinding van de onderhavige uitvinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan in sesam-10 olie of pindaolie, waterige propyleenglycol of in steriele, waterige oplossing bevatten. Dergelijke waterige oplossingen moeten zonodig geschikt worden gebufferd en het vloeibare verdunningsmiddel moet eerst isotoon worden gemaakt met voldoende zout of glucose.. Deze bijzondere . waterige 15 oplossingen zijn speciaal geschikt voor intraveneuze, in-tramusculaire, subcutane en intraperitoneale toediening. De gebruikte steriele waterige media zijn alle gemakkelijk verkrijgbaar met in de techniek bekende standaardmethoden.
Een verbinding met formule I of een farmaceutisch 20 aanvaardbaar zout daarvan kan oraal, transdermaal (bijvoorbeeld door gebruik van een pleister), parenteraal (bijvoorbeeld intraveneus), rectaal of uitwendig worden toegediend. In het algemeen gaat de dagelijke dosis voor het behandelen van een- neurodegeneratieve ziekte of aan-25 doening of een ziekte of aandoening, die vergezeld gaat met Αβ-peptideproductie van ongeveer 0,1 mg/kg tot ongeveer 5 g/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur van ongeveer 0,1 mg/kg tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht. Variaties, gebaseerd op het bovengenoemde dosistraject kunnen worden 30 aangebracht door een arts of een deskundige onder inachtneming van bekende overwegingen, zoals het gewicht, de leeftijd en de conditie van de te behandelen persoon, de ernst van de aandoening en de bepaalde gekozen toedie-ningsweg.
35 Een speficieke verbinding met formule I kan op het remmen van Αβ-peptideproductie worden getest onder gebruik 1024499- Μ I van biologische bepalingen, die in de techniek bekend zijn, bijvoorbeeld de onder beschreven bepalingen.
I De activiteit van verbindingen van de uitvinding voor het remmen van gamma-secretaseactiviteit werd bepaald aan 5 een gesolubiliseerd membraanpreparaat, in het algemeen volgens de beschrijving, gegeven in McLendon et al. Cell- I free assays for γ-secretase activity, The FASEB Journal (Vol..14, december 2000, biz. 2383-2386). Bij een derge- lijke bepaling bleken verbindingen van de uitvinding een 10 IC50 activiteit voor het remmen van γ-secretaseactiviteit I te hebben van minder dan ongeveer 32 micromolair. Zo heeft H bijvoorbeeld onderstaand voorbeeld 11 een IC50 van ongeveer 5 micromolair.
I De volgende voorbeelen lichten de onderhavige uitvin- I 15 ding toe. Men begrijpt echter dat de uitvinding, zoals I hierin volledig beschreven en vermeid in de conclusies, I geacht wordt niet door de details van de volgende voor- I beelden te zijn beperkt.
I 20 Voorbeelden I Algemene procedure A: I Koppelmethode voor amidevorminq I a) EDC/HOBt/trialkylaminekoppelprocedure I Een mengsel van een carbonzuur (1,0 eq), amine (1,0 I 25 eq), HOBt (1,1-1*5 eq), EDC (1,2-1,8 eq) en een trialkyla- I mine (triethylamine of diisopropylethylamine) (3-6 eq) in I een passend oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, bij- I voorbeeld methyleenchloride, dichloorethaan, THF of DMF, I werd bij kamertemperatuur geroerd tot productvorming of I 30 verdwijning van uitgangsmateriaal. Het oplosmiddel werd I onder verlaagde druk verwijderd, het residu werd opgenomen I in ethylacetaat (of soortgelijk geselecteerd oplosmiddel, zoals methyleenchloride of chloroform) en water. De orga- I nische laag werd afgescheiden, gewassen met verdund HC1 I 35 (indien het gewenste product een functionele basische I groep bevat, kan wassing met verdund HC1 worden weggela- I ten) en pekel op natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd toen bij verlaagde druk verwijderd ter verkrijging van product.
85 b) HATU/trialkylaminekoppelprocedure 5 Een mengsel van een carbonzuur (1,0 eq), amine (1,0 eq) , HATU (1,1-1,5 eq) en een trialkylamine (triethylamine of diisopropylethylamine) (3-6 eq) in een passend oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld me-thyleenchloride, di chloor et haan, THF of DMF, werd bij ka-10 mertemperatuur geroerd tot productvorming of verdwijning van uitgangsmateriaal. Het Oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd én het residu opgenomen in ethylacetaat (of soortgelijk uitgekozen oplosmiddel, zoals methyleen-chloride of chloroform) en water. De organische laag werd 15 afgescheiden, gewassen met verdund HC1 (indien het gewenste product een functionele basische groep bevat, kan wassing met verdund HC1 worden weggelaten) en pekel en pp na-triumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd toen bij verlaagde druk verwijderd ter verkrijging van product.
20 c) PyBOP/1 rialkylaminekoppelprocedure
Een mengsel van een carbonzuur (1,0 eq), amine (1,0 eq) , PyBOP (1,1-^1,5 eq) en een trialkylamine (triethylamine of diisopropylethylamine) (3-6 eq) in een passend op-25 losmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld methyleenchloride, dichloorethaan, THF, of DMF, werd bij kamertemperatuur geroerd tot productvorming of verdwijning van uitgangsmateriaal. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd opgenomen in ethyla-30 cetaat (of soortgelijk uitgekozen oplosmiddel, zoals methyleenchloride of chloroform) en water. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met verdund HC1 (indien het gewenste product een functionele basische groep bevat, kan wassing met verdund HCl worden weggelaten) en pekel en 35 op natriümsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd bij verlaagde druk verwijderd ter verkrijging van product.
1024499- I d) HBTU/trialkylaminekoppelprocedure I Een mengsel van een carbonzuur (1,0 eq), amine (1,0 I eq), HBTU (1,1-1,5 eq) en een trialkylamine (triethylamine I of diisopropylethylamine) (3-6 eq) in een passend oplos- I 5 middel of een mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld me- I thyleenchloride, dichloorethaan, THF, of DMF, werd bij ka- mertemperatuur geroerd tot productvorming of verdwijning van uitgangsmateriaal. Het oplosmiddel werd onder verlaag- I de druk verwijderd en het residu werd opgenomen in ethyla- 10 cetaat (of soortgelijk uitgekozen oplosmiddel, zoals me- I thyleenchloride of chloroform) en water. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met verdund HCl (indien I het gewenste product een functionele basische groep bevat, I . kan wassing met verdund HCl worden weggelaten) en pekel en I 15 op natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd bij ver- I laagde druk verwijderd ter verkrijging van product.
I e) Chloor-alkylformiaatkoppeling
Een mengsel van een carbonzuur (1 eq) en triethylami- I 20 ne (eq) werd opgelost in een passend oplosmiddel, zoals I DMF en tot -23°C gekoeld. Er werd isobutylformiaat (1 eq) I onder roeren bijgedruppeld. Na een tijd roeren (15 min.
I tot 2 uur) werd er een 2-aminothiazool of een amine (1 eq) I toegevoegd en werd er nog 30 min. bij -23°C geroerd. Het I .25 mengsel werd toen tot kamertemperatuur opgewarmd tot ami- I devorming (met name gedurende de nacht). Het mengsel werd met water en pekel afgeschrikt en geëxtraheerd met een I passend oplosmiddel zoals ethylacetaat, methyleenchloride I of chloroform. De organische laag werd gewassen met ver- I 30 dund NaHS04, NaHC03 en pekel en het oplosmiddel werd onder I verlaagde druk verwijderd ter verkrijging van product.
Zuivering kan nodig zijn.
I f) Trimethylaluminiumkoppelprocedure I .35 Er werd een mengsel van een amine of een aminothia- I zool (1-2 eq) en 2M trimethylaluminium gemaakt in een pas- I send oplosmiddel, zoals THF, tolueen, xyleen, methyleen- 87 chloride of dichloorethaan, of een mengsel van oplosmiddelen, zoals THF/tolueen. Het mengsel werd 15 min. tot 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarop er een ester (1 eq) werd toegevoegd. Het resulterende mengsel werd bij een 5. temperatuur tussen kamertemperatuur en verhitting onder terugvloeikoeling geroerd tot productvorming. Het mengsel wordt zorgvuldig afgeschrikt mét Rochelle zout en geëxtraheerd met een passend oplosmiddel, zoals ethylacetaat of methyleenchloride en gefiltreerd door Celite. De orgaiii-10 sche laag werd gewassen met verdund HC1, met verzadigd natriumbicarbonaat geneutraliseerd en met pekel gewassen. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd en geconcentreerd onder verkrijging van het gewenste amide. Zuivering kan nodig zijn.
15
Algemene procedure B;
Methode voor reductieve aminering a) Natriumtriacetoxyboorhydridé
Een amine (1-4 eq) in dichloorethaan of THF werd toe-20 gevoegd aan een oplossing van een keton (1 eq) , NaBH(OAc)3 (1-3 eq) en azijnzuur (1-3 eq) in dichloorethaan of THF. Hét mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd tot productvorming of verdwijning van uitgangsmateriaal. Het mengsel werd afgeschrikt met verdunde base eii geëxtraheerd met me-I 25 thyleenchloride of ander passend oplosmiddel., zoals chloroform of ethylacetaat. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd en geconcentreerd tot het gewenste amide. Zuivering kan nodig zijn.
30 b) Nat riumcyaanboriumhydride
Een mengsel van een keton of aldehyde (1 eq) , een amine (1-20 eq), natriumcyaanboriumhydride (1-5 eq), azijnzuur (1-3 eq), natriumacetaat (1-3 eq) , wateiprrij na-triumsulfaat in dichloorethaan of THF, werd bij kamertetn-35 peratuur geroerd tot .60°C, bij voorkeur op 35-50°C verhit tot productvorming. Het mengsel werd af geschrikt met verdunde base en geëxtraheerd met methyleenchloride of een 1024499- I 88 I ander passend oplosmiddel, zoals chloroform of ethylace- I taat. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd en I geconcentreerd tot het gewenste amide. Zuivering kan nodig I zijn.
I c) Kaliumformiaat en palladiumacetaat I Een oplossing van een aldehyde of keton (1 eg) en een I amine (1 eq) in droog DMF werd gedurende 4 uur bij kamer- I temperatuur geroerd in aanwezigheid van moleculaire zeven.
I 10 Bij het resulterende reactiemengsel werden kaliumformiaat I (2 eg) en palladiumacetaat (katalytische hoeveelheid 0,02 I eq) gevoegd. Het mengsel werd op 40-60°C verhit tot volle- I dige reactie (TLC) en na koeling werd het met ijswater I verdund. Het mengsel werd geëxtraheerd met een passend op- 15 losmiddel (zoals methyleenchloride, ethylacetaat, of chlo- I roform). De organische laag werd afgescheiden, gedroogd en I geconcentreerd tot het gewenste amide. Zuivering kan nodig zijn.
I 20 Algemene procedure C: I Reductie van keton of aldehyde met natriumboriumhydride I Een mengsel van eén aldehyde of een keton (1 eq) en natriumboriumhydride (1-10 eq) in een passend oplosmiddel I (methanol of ethanol) werd ter voltooiing van reactie 25 (TLC) gedurende 10 min. bij kamertemperatuur bij 0°C ge- I roerd. Het mengsel werd tot een klein volume geconcen- I treerd, met water afgeschrikt en geëxtraheerd met een pas- send oplosmiddel (zoals methyleenchloride, ethylacetaat, I of chloroform) . De organische laag werd afgescheiden, ge- I 30 droogd en geconcentreerd tot het gewenste amide. Zuivering I kan nodig zijn.
I Algemene procedure D: I N-tBOC ontschermprocedure I 35 Bij een oplossing van N-tBOC verbinding in 1,4-dioxan I (0,03-0,09 M) werd onder stikstof 4 N HC1 in 1,4-dioxan of I watervrij HC1 gas gevoegd. Het reactiemengsel werd bij ka- 89 mertemperatuur gedurende 1-24 uur geroerd tot al het uitgangsmateriaal was verbruikt (TLC). De oplossing werd geconcentreerd en in vacuo gepompt. Het uiteindelijke HC1 zout van het overeenkomstige amine werd met name zonder 5 verdere zuivering gebruikt.
Bereiding A
[1-(5-Methyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-butyl]-carbaminezuur tert-butylester 10 Een mengsel van 2-tert-butoxycarbonylamino-pentaan zuur (1,0 eq) , 2-amino-5-methylthiazool (1,0 eq), HOBt (1,05 eq), EDO . HCl (1,2 eq) en een triethylamine (4 eq) in methyleenchloride werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd met water afgeschrikt en met me-15 thyleenchloride geëxtraheerd. De organische laag werd met verdund HCl gewassen, afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het oplosmiddel werd bij verlaagde druk verwijderd ter verkrijging van product. M+l=314,3, Hl-NMR (DMSO-de) d 7,11 (s, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 2,3 (s, 3H) , 20 1,54 (τη, 2H) , 1,34 (t, 9H), 1,2-1,4 (m, 2H) , 0,83 (t, 3H) ppm.
De volgende verbindingen werden bereid met analoge methoden als die boven beschreven voor preparaat A: 25 {l-[5-(1-Ethyl-propyl)-thiazol-2-ylcarbamoylJ-butyl}- carbaminezuur tert-butylester, M+l=370,4, [1-(5-Isopropyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-butyl]-carbaminezuur tert-butylester, 30 M+l=342,5, [1-(4,5-Dimethyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)rbutyl]-carbaminezuur tert-butylester, M+l=328,4, {l-[5-(5-Methoxy-1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-35 ylcarbamoyl]-butyl}-carbaminezuur tert-butylester, M+l=442,5, 1024499- I 90 I {l-[5-(5-Methoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2- I ylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminezuur tert-butylester, I M+l=414,4,.
I [1-(4,5-Dimethyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-butyl]- I 5 carbaminezuur tert-butylester, I M+l=328,4, I [1-(Thiazol-2-ylcarbamoyl)-butyl]-carbaminezuur tert- I butylester, M+l+300,3, I 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-butyrylamino)-4- I 10 trifluormethyl-thiazol-5-carbonzuur ethylester, M+l=426,3, I {1-[5-(5-Methoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2- I ylcarbamoyl]-propyl}-carbaminezuur tert-butylester, I M+l=428,3, I [1-(5-Isopropyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethyl]- I 15 carbaminezuur tert-butylester, M+l=314,2, [1-(5-Isopropyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-propyl]- I carbaminezuur tert-butylester, M+l=328,3, I [1-(5-Broom-thiazol-2-ylcarbamoyl)-butyl]-carbamine- zuur tert-butylester, M+l=378,l, 380,0, I 20 {l-[5-(5-Hydroxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2- I ylcarbamoyl]-butyl}-carbaminezuur tert-butylester, I M+l=428,5, I {1-[5-(1,3,3-Trimethyl-butyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]- I butyl}-carbaminezuur tert-butylester, M+l=398,3, I 25 (1-{5-[1-(3,3-Dimethylbutylamino)-propyl]-thiazol-2- I ylcarbamoyl}-butyl)-carbaminezuur tert-butylester, I M+l=439,6, I [1-(5-Propionyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-butyl]- I carbaminezuur tert-butylester, M+l=356,4, I 30 {l-[5-(5-Methoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2- I ylcarbamoyl]-propyl}-carbaminezuur tert-butylester, I M+l=428,3,
I Bereiding B
I 35 2-Amino-N-(5-isopropyl-thiazol-2-yl) -propionamide I 4N HC1 in 1,4-dioxan (20 ml) werd toegevoegd aan {l- I [5- (5-methoxy-l, 5-dimethylhexyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] - 91 propyl}-carbaminezuur tert-butylester (3,6 g, 8,43 ml) en 20 min. bij kamertemperatuurt geroerd. De reactieoplosisng werd geconcentreerd en in vacuo gepompt onder verkrijging van de titelverbinding (3,0 g, 98 %) als een gele olie.
5 De volgende verbindingen werden bereid volgens analo ge methoden als boven beschreven voor bereiding B: 2-Amino-pentaanzuur (5-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-Amino-pentaanzuur [5-(5-methoxy-l,5-dimethyl- 10 hexyl)-thiazol-2-yl)-amide, M+l=270709 2-Amino-pentaanzuur (5-(1-propyl-butyl-thiazol-2-yl)-amide, M+l=298,4, 2-Amino-N-[5-(1-propyl-butyl)-thiazol-2-yl]-butyr-amide, M+l*284,3, 15 2-Amino-N- [5- (1-propyl-butyl) -thiazol-2-yl] -propion- amide, M+l=270,3, 2-Amino-pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2- yl]-amide, M+l=270,3, 2-Amino-N-[5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl)-propion-20 amide, 2-Amino-N-[5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-butyramide, 2-Amino-N- [5- (5-methoxy-l, 5-dimethyl-hexyl) -thiazol-2-yl]-propionamide, M+l=314,3, .1 25 2-Amino-pentaanzuur (4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)- amide, M+l=228,3, 2-Amino-pentaanzuur thiazol-2-yl]-amide, M+l=200,2, 2-(2-Amino-butyrylamino)-4-trifluormethyl-thiazol-5-carbonzuur ethylester, 1H NMR(CD3OD) d 4,39 (q, 2H), 4,10 30 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,38 (t, 3H), 1,07 (t, 3H) ppm, 2-Amino-N-[5-(5-methoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-butyramide, M+l=328,4, 2-Amino-N-(5-isopropyl-thiazol-2-yl]-propionamide, M+l=214,2, 35 2-Amino-N-(5-isopropyl-thiazol-2-yl]-butyramide, M+l=228,2, 2-Amino-pentaanzuur (5-isopropyl-thiazol-2-yl3-amide, 1024499- Η M+l=242,3, 2-Amino-pentaanzuur . [5-(5-hydroxy-1,5-dimethyl- I hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, Μ+1*328,5, I 5 Voorbeeld 1 I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]pentaanzuur (5-acetyl- I thiazol-2-yl)-amide
Een mengsel van 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]- I pentaanzuur (271 mg, 1 mmol), 5-acetyl-2-amino-thiazool I 10 (223 mg, 1 mmol), HOBt (165 mg, 1,2 mmol), EDC, HCl (290 mg, 1,5 mmol) en triethyl amine (0,6 ml) in methyleenchlo- I j ride (20 ml) werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd.
Het mengsel werd af geschrikt met water en met methyl een- I chloride geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen I 15 met verdund HCl, afgescheiden, gedroogd en geconcentreerd.
Het residu werd gezuiverd door Shimadzu HPL onder verkrij-
I ging van de titelverbinding als een gele olie. LC-MS, RT
I 2,3 min, M+l=496,3.
I 20 Voorbeeld' 2 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]pentaanzuur (5-acetyl- I 4-methyl-thiazol-2-yl)-amide I Bij een oplossing van 5-acetyl-2-amino-4-methylthia- I zool (2,19 g, 14,02 mmol) in een mengsel van THP (10 ml) I ) 25 en tolueen (20 ml) werd bij kamertemperatuur 2 M AlMe3 in I tolueen (7 ml, 14 mmol) gevoegd en 1 uur geroerd. Er werd I 2-[2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur- I methylester (2,000 g, 7,01 mmol) toegevoegd en het resul- I terende mengsel werd een nacht onder terugvloeikoeling I 30 verhit. Het mengsel werd afgeschrikt met Rochelle zout en I met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd ge- I wassen met water, verdund HCl en pekel, afgescheiden, ge- I droogd en geconcentreerd tot 2,48 g titelverbinding als I een oranje vaste stof. De vaste stof werd gezuiverd door 35 silicagelkolomchromatografie onder gebruik van 1 % metha- I nol in methyleenchloride als eluceermiddel onder verkrij-
I ging van de titelverbinding als een gele vaste stof. LC-MS
93 RT 2,3 min, M+l=410,3, ^-NMR (CDCl3) d 6,86 (m, 2¾) , 6,75 (m, 1H) , 6,10 (d, 1H, NH) , 4,68 (m, 1H) , 3,65 (Abq, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 1,89 (m, 1H) , 1,68 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, 3H) ppm.
5
Voorbeeld 3 2-[2-(Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5- formyl-thiazol-2-yl)-amide
Een mengsel van (S,S)-2-(2-hydroxy-3,3-dimethyl- 10 butyrylamino)-pentaanzuur (1,09 g, 4,71 mmol), 2-amino-thiazool-5-carbaldehyde (0,606 g, 4,71 mmol), HOBt (0,763 g, 5,65 mmol), EDC HC1 (1,348 g, 7,07 mmol) en triethylamine (2,7 ml, 18,84 mmol) in methyleenchloride (50 ml) werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het 15 mengsel werd afgeschrikt met water.en met methyleenchloride gedroogd. De organische laag werd gewassen met verdund HCl, afgescheiden, gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd door silicagelkolomchromatografie gezuiverd onder gebruik van 2 % methanol in methyleenchloride als elueermid-20 del onder verkrijging van de titelverbinding (505 mg) als een gele vaste stof.
Voorbeeld 4 2- (2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)pentaanzuur_[5- (2,2,2- 25 trifluor-1-hydroxyethyl)-thiazol-2-yl]-amide
Bij een oplossing van 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur (5-trifluoracetyl-thiazol-2-yl)-amide (43 mg) in methanol (2 ml) werd bij kame r t empe ra tuur natriumboriumhydride (43 mg) gevoegd en 10 min geroerd. 30 Het mengsel werd afgeschrikt mét water, tot een klein volume geconcentreerd en met methyleenchloride geëxtraheerd. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd tot de titelverbinding (47 mg), die door HPLC werd gezuiverd tot een witte vaste stof (18 35 mg) als een mengsel van twee isomeren.
1024499- 94
Voorbeeld 5 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]pentaanzuur (4-methyl--5-(1-propylamino-ethyl)-thiazol-2-yl)-amide
Een mengsel van 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-5 pentaanzuur (5-acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide (100 mg, 0,24 mmol, n-propylamine (0,5 ml), natriumcyaanborium-hydride (100 mg, 1,59 mmol), azijnzuur (0,1 ml), natri-umacetaat (100 mg) en watervrij natriumsulfaat (100 mg) in dichloorethaan werd gedurende een nacht in een oliebad op 10 45°C verhit. Het mengsel werd met water afgeschrikt en met methyleenchloride geëxtraheerd. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd en geconcentreerd tot de titelver-binding (217 mg) als een olie. De olie werd gezuiverd door shimadzu HPLC onder verkrijging van de verbinding als een 15 witte vaste stof (45 mg). LC-MS RT 1,6 min, M-l=451, *Η-NMR (DMSO-de) d 8,5- (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 6,97 (m, 2H), 5,87 (brs, 1H), 4,38 (m, 1H) , 4,02 (m, 1H), 3,52 (Abq, 2H), 2,2-2,6 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 1,2-1,7 (m, 6H) , 1,25 (d, 3H), 0,85 (t, 3H), 0,84 (t, 3H) ppm.
20 De volgende verbindingen werden bereid volgens anala- oge methoden als boven beschreven in voorbeeld 5: 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-(1-butylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 25 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (4- methyl-5-(1-propylamino-ethyl)-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4-fenyl-5-(piperidine-1-carbonyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-30 [1-(2-methoxy-ethylamino)-ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}- amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4-methyl-5-(1-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-12- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-35 [(1-benzyl-piperidin-4-ylamino)-methyl]-thiazol-2-yl}- amide, 95 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4-methyl-5-(1-methylamino-ethyl)-thiazol-2-yl] -amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-ethylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 5 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-isopropylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[1-(2-hydroxy-ethylamino)-ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-amide, 10 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- methyl-5-(l-morfolin-4-yl-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {4-' methyl-5-[1-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethyl]-thiazol-2-yl}- amide, 15 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- {[ethyl-(2-hdyroxy-ethyl)-amino]-methyl}-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentaanzuur {5-[1-(3,3-dimethylbutylamino)-ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-20 amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {4-methyl-5-[1-(3-methylbutylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl)-I 25 amide, 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-morfolin-4-ylmethyl-thiazol-2-yl)-amide, 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[(butyl-ethyl-amino)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, 30 2-12-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5- [ (1 -ethyl-propylamino) -methyl] - thiazol-2-yl}-amide, 2-12-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-ethylaminomethyl-thiazol-2-yl)-amide, 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- 35 dimethylaminomethyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [s-(isopropylamino-methyl)-thiazol-2-yl]-amide, 1024499- Η 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- aminomethyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyry1amino) -pentaanzuur {5-[(3-methyl-butylamino)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, 5 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur {5-[(3,3-dimethyl-butylamino)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, I 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I (5-(isobutylamino-methyl)-thiazol-2-yl]-amide, H 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I 10 (5-{[methyl-(3-methyl-butylamino]-methyl}-thiazol-2-yl)- I amide, I 2-[2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4 - I methyl-5-(1-fenethylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I 15 (l-benzylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol^2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {4- I methyl-5- [1-.(2,2,2-trifluorethylamino) -ethyl] -thiazol-2- yl}-amide, I 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I 20 (1-dimethylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5- I [1-(2-hydroxy-ethylamino)-ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}- I amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I 25 (1-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[ (2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]- I pentanoylamino}-thiazol-5-ylmethyl)-amino]-pentaanzuur- I methylester, 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I 30 (1-isopropylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-butylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1- I benzylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 35 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5- I [1-(3,3-dimethylbutylamino)-ethyl] -thiazol-2-yl}-amide, I 1024499- 97 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-[1-(3-methyl-butylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur . (4-methyl-5-(1-methylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 5 2-[2-(3,5-Dif luorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (4- methyl-5-(1-methylamino-ethyl)-thiazol-2-yl)-amide, 2-[(2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-penta-noylamino}-thiazol-5-ylmethyl) amino]-pentaanzuur, 2-(2-(3,5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur (5- 10 [1-(2-hydroxy-ethylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}amide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1 -f enethylamino-ethyl) -thiazol-2-yl) amide, 2-(2-(3,5-Dif luorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur [5- (1-morfolin-4-yl-ethyl)-thiazol-2-yl]amide, 15 2-[2-(3,5-Dif luorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- [1-(l-benzylpyrrolidin-3rylaminp)-ethyl]-thiazol-2-yljamide, 2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentaanzuur (5- [1-(2-methoxy-ethylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide, 20 2-[2-(3,5-Dif luorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- * (1-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino] -pentaanzuur (5- I 25 (1-propylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]amide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-péntaanzuur (5- [1- (3,3-dimethylbutylamino)-2,2,2-trifluor-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide,
De volgende verbindingen, die in onderetaande tabel-30 len 1-3 worden opgesomd, werden bereid volgens analoge methoden als boven beschreven.
1024499- I 98 I Tabel 1 I /I P R* I ’^a«Vyv.· 0
I V
I (voorbeeldT^3 Ί * R" I MW . I Massa I Massa (M+1) (M-1) I . T Me" : ! C00E1 ' ΡΪΓ 365,4 "474^3 ' I ~7 UW H COOEt 439,5 440,2 I 1 ' n^Pr r S(0a)-p-Ph-N02 H 53^6 53^2 1 frPr S(02)-p-Ph-NH0H H 524^ 525^3 I 15 : n-Pr S(02)-p-Ph-NH2 H | 545 50£t3 lï it ' 2-{5-Br-thieno) IT 500,4 "50^2 I 12 77Pr S(Oz)-p-Ph-NHCH2Ph H 598,7 599,4 I 13 ! n-Pr Me ! FT 367,4 368^ I ~ΰ ' n-Pr Me ' Me 381,4 382^3 I 15 TbPr NÖ^ “ H I 398,4 399^ I 16 'ThPr Η H 353,4 354,3 I "Ϊ7 n-Pr 1 - Cl : H 387,8 388,2 I Τβ TTPx H Me 367,4 "368^3 I l9“ ”"n-Pr H ” CH2COOH 411,4 412,3 I ~2Q ThPr Νϊζ H 36^4 369^2 " I ·. ~2Ï frPr S(02)-p-Ph-CI H 528,0 528^ I 12 nFr C(Me)(CH2)3C(Me2) H 481,6 482,4 I (OMe) I *23 Et Cyclopentyl H . 407,5 408,3 I “24 “It SMe H 385,5 38Ïp I "25 it ΤρΓ : H 381/ 382/ I "26 ThPr H CH2CON(Et) 494,6 495,5 ’ I (n-Bu) t 99 [27 : ΓΤ^Ρτ H CHjCONHCH 2Ph 500.6 501.4 ! . "28 ' n-Pr Br H ~ 432,3 "432^ 434,2
"29 Et Ph ! ' Ph 491,6 ~2UJ
"30 Ët C(=0)Me ! H 381,4 38^5 “ “31 Et H CH2CONHEt 438,5 439,3 *32 Et CH(Me)(Et) ! 1 H~ 395,5 396,5 *33 ïTPr Η ' CH2CONHCHr 464,5 465,4 cyclopropyl ~34 Et " H C(Me)2(COOEt) 453,5 454,4 “35 "Et /^PIvF ^ H 433,5 433,5 ‘ 36 ~” n-Pr f-Pr H 395,5 396,4 *37 rbPr COOEt CH2OEt "48^5 “484^ ' ~38 n-Pr CONH2 ' Ή 396/4 397,5 "39 rvPr NMePh H 458,5 "459^5 "4Ö ivPr C(=0)N-p-Ph-CI Η '"521 521,6 7Ϊ l>Pr hf : “ CH2COOEt | ' “ “42 ' Et H · CH(=NOMe)(CO 468,5 469,4 OEt) “43 rbPr COOMe ! H 411,4 412,3 “44" n-Pr COMe H 395/4 396,3 1 ~4S~^ /£Pr CH(Me)|CH2CH2CH2C H 511,6 512,6
Me2(OMe)] "46 Ü CH(Me)(CH2CH2CH= ' H ~ 449,6 45(),4 CMe2)
"47 n-Bu ί-Pr H
"48" Me CH(Me)[CH2CH2CH2C H 453,6 454/4
Me2(OH}] "49 Me CH(Me)[CH2CH2CH2C H - 4i57,6 468,4 .
Me2(OMe)] 50 rhPr CH(Me)(CH2CMe3) H 451,6 452,4 T5 " "ThPr CMe2(OH) H ” 411,5 412,3 - "52 ËÏ CH(Me)ICH2CH2CH2C H 481,2 482,2
Me2(OMe)] “53 rbPr C(Et)2(OH) H 439,5 440,3 54 ËT CH(Me){CH2CH2CH2C H 481,6 482^2 1024499“ I 100 IMe2(OMejj r r Γ f CH(Me)(CH2CH2CH= H 435,5 436/ CMe2) CH(MeKNH-nBu) Η Ιδξβ 453,2 __ __ _ _____ CH(/7-Pr)2 H 451,6 45?/ : CH(El)(CH2CHMe2) H : “451/ 452/ _____ _ __ __ COMe ' Me 409,45 410,3 CH(Me)(NH-n-Bu) Me 466,6 467/ CH(Me)(NH-o-Pr) ! Me 452,6 453/ " Ët H 381,5 382/ CHÖ H 381/ 382/ SB FT 413,5 414,9 ______ _ ______ — (S)-CH(Me)(OH) Me 411,5 ~4Ï2/ [R)-CH(Me)(OH) Me 411,5 412/ 3(Et)(=CHMe) Η "421/ 422/ .· :H(Me)(NH- · Me 468,6 467/ :H2CH2OMe) ;(Me)(=CHMe) ~H 435,5 436/ ;(CH2CHMe2)(=CH2) H 435,5 "436/ JH(Me)(NHMe) : “ Me" 424,5 423/ ;H(Me)(NHEl) " Me” 438/ 437/ :H(Me)(NH-APr) ' Me ' 452,6 451,6 JH(Me){NHCH2CH2OH) Me 454/ ! 453/ ;HEt2 1 H 395/ 396/ ” :H2N(Et)(CH2CH2OH) H 454/ 455/ ;(Me)[NH(GH2)2CMe33 ” Me 494,7 495/ :(Me)(NHCH2CHMe2) Me 466/ ! “465/ (MeHNHtCHzfcCHMe^ Mi 480/ 481/ __ ; h 383/ 384/ H2NEt(n-Bu) H 466,6 465,3 _____ ; pj- 452/ "453/ __ H 410/ 409/ H2NMe2 " H 410,5 4ÏÏ/ " 101 ["88 n-Pr CH^HCHMej H 424,,5 425,3 “89 'n-Pr CHjNHj H 382/ 381/ "9Ö rFPr CH(Me)(NHCH2CH2Ph) Me 514,6 515/ "9Ï ή-Ρτ CH(Me)(NHCH2Ph) Me 500,6 5ÓÏ/ ~92 rTPr COMe H 395,4 396/ "93 rFPr CH(Me)ICH2CH2CH2C Η 48Ϊ "483/
Me2(OH)J
“94 ’IhPr CH(Me)[CH2CH2CH2C H 495/6 497/
Me^OMe)] 15 n-Pr CH(Me)(CH2CH2CH= H 463,6 465,5 ' CMe2) 16 1 rvPr CH(Me)(NHCH2CF3) Me 492,5 493/ “ "97 'n-Pr CH{Me)(NMe2) Me 438/ 437/ 18 rFPr CH2NHCH(n- : Π 496,6 497,3 ’
Pr)(COOMe) "99 rFPr CH(Me)(NHCHMe2) H ' 438,5 439,5 1ÖÖ ~/hPr CH(Me)(NHCH2Ph) H 486,6 487,5 1Ö1 rFPr C(Me)[NH(CH2)2CMeal “"H 480,6 481/ " 1Ö2 rFPr C(Me)[NH(CH2)2CH MeJ " H 466,6 467/ ! 103 n-Pr El “ Me 395,5 396/ “Ϊ04 n4Pr (S)-CH(Me)(NHMe) Me . 424/ 423/ 105 />Pr (R)-CH(Me)(NHMe) Me 424/ 423/
1Ö6 /FPr CH2NHCH(n- H
Pr)(COOH) "ÏÖ7 r>Pr CH(Me)(NHCH2CH2OH) H 440/ 441/ 1Ö8 rFpr CH(Me)(NHCH2CH2Ph) H 500,6 501/ 1Ö9 ! rbPr C(=0)CF3 H 449/ 450,3 1ÏÖ 5 rhPr CMe(OH){CH2CHOMe2) “h 485,5 48fp ΤΠ rFPr CH(OH)(CF3) : H 451/ 452/ *“ 1Ϊ2 rFPr CH(Me)(NHCH2CH20 H 454/ 455/“
Me) "ΤΪ3 thPr (SF Me 466,6 467,2 : CH(Me)(NHCH2CHMe2) 1Ϊ4 ή-Pr (SF Me 466/ 467,2 CH(Me)(NHCH2CHMe2) "ÏÏ5 /FPr C(Me)(NH-n-Pr) F) : 438/ 439/ ΤΪ6 n-Pr CH(CF3)[NH(CH2)2CMe3) H 534/ | 535/ 1024499“ 102
Tabel 2 I Λ O R3 “-^KQr I Voorbeeld ^ R™5 MW Massa spectra | (M+1) · I 117 n-Pr H 403.5 404,3 I . TÏ8 It 5-Me ! ‘ 403.5 " 404,3 I · 1Ï9 Ët 5-OMe 419.5 420)3 “ I "Ï2Ö ' Ët 5-CI 423.9 424,4 .
"Ï2Ï Ët 7^CÏ 423.9 424,4 I Tabel 3 I ^Voorbeeld Structuur MW Massa Massa · I . (M+1) <M-1) I ^ 122 "~F ! ch) ' “ “V ' I A 0 J 393,5 394/3 I Ï23 : F ' “ 407,5 408,3 :
I H3C
103 124 F 407,5 408,4 Ï25 ! <>ζ 365,5 366,4 CH, CH. O ( o S-jy CH» 126 CH3 353,5 354,4
L JL xL/N. .N
NYf Y/> oh o s^y ch3 127 -: "f : 393,5 394,4 “
HfT
Ï28 F Ch£ 383,4 384,3 JL .ίΧ A ,Α F^T^N ï Y/> OH O S-y CH3 1024499- I 104 1Ï29 Br ' CH3 1*11,3 1411,2, :
Jk* . 413^2
I N.%. JL ^\ /N' N
I vA/VTY) o s—f I CH3 I 465<6 466^6
I . HP
I 131” ! ψΐ 34Ϊ7 342? ; .
I xL H s^/^ch.
I H!c/YNNv^iLN^ J
I OH NT
I CH3 I . 13? F* ——— 536^6 537,4 I / VT^ I Ϊ33 1 : ~p{ 49p «5,5.
I ^crfVYVVW^ I ip I 1024499-
IÏ34-: Br ” pi/ 1441^ n I
105 r1 ' " ch3 - Ϊ35- ~ : 5^-39P—39^5 r1 136 " CHs o 9Hs 341-»5 ^4¾6 y .s--t/^ch3 HjC ; N s----~Jj oh ^ hr CH,
7γ}--: QhL 393.6 394jT
137 CH OL O I * * . r .•WAJUT* r‘
CH
138 F : OH “57V “57V "
Au^A^0 ,
A
CH.
I _:_1_I . I_I
1024499- I 106 I [Ï39 F 542,7 1543,1 !
I
I CH, ·
I - v-'^xP
CHj I Ï4Ï~ F 540,6 541,0 I Λ o % I AAxA a s-A>ta I i \_y I ^ π I CH, \gfil I . Ϊ42- F 464,6 465,4 Λλ^ο I c I 143 " F 555,7 556,5 I x o r*~*
I i N
I CH, 107 IÏ44-~~T~ F ’ ' ' (452,5 ' )453,2 1 V v CH3 Ϊ45-: 1 " 480,6 ! 479,6
N
CH,. _ . .
Ϊ46 ” F~~ ’ ' ! ” 466,6 467,5 ' / CH.
Ϊ47-“ F T ' 49p 49p CH, ^48 556,6 · CH, 1024499- I 108 I JÏ49 T” ~ ψί : PP 056,4 I ^ jf OH ^ Vi I 150 " F 383,4 384,3 I -A'M-or 0 ^ Vi I CHj I Ϊ5Ϊ " “? ! : 383,4 384,3 I O "" I CHs I Ϊ52 “ ~ T~ 509,6 510,4 I ^Λ-Α^ I Y j n I CT0 ^ I 153 / 376^ I · UJL I λΑ' I νΆ^-<Τ
I O lA
I CH, I 154 i Ö 313,4 314^ I V-A-tf OH ^ V* I ch3 1 ___ ______ 1 — I J_ 109 fj55 /Ν. . 1^61/5 )362,4 Ί
Ö/YUY
Ο ch3 Ϊ56--Γ~ : · *9p *W~ Ϊ57 | «3,6 ^,4
Aw^ ' 159 : ~ '«3,6 414,4 : ö i Lo 413'6 5,3:3 O = Ï6Ï" 433,6 434,4 ÜS2 ! ““ ““447,6 448,4 ~ ,1024499- Η I no I Ϊ63 _ 437/ 438/ I ^ ^ 451,6 452,4 I Ϊ65 497,5 499,3 ..
I Ϊ65-βΓ~~ " Xzv^ ^ 513'3 ~ I O v* I Ϊ67 ’ ~~ ! L· 455,7 456,3
I /YJl>va^SJ/S^S
I o ^ NT
I a — ; IX “'* “>· I V^-V^
I O NT
I 169 ~ ' L· 479'7 ^8¾3 caAjlV^
I Ο l NT
I L_J___ ..., L .L
• » I
in
P Π Ö “ j i° r-‘ P’ I I
0 ^ vtt " : ; Π H7'6 ~~" 0 N-^ 172 ----- ~ : : j 353,5 355,3 _V 1 || ./ i y 0 ^ N·^ 173 --- ; π> τ<*& ^ Ογΐ^Λ^
° IN
m— : : j p7"
Al j?
0 ^ N
175 ---Ö Γ 327,4 328/3 “ o = ^ 176 -- Ö : j W 36^3~ θΛΛ</·
0 f N
Ϊ77 -—“ ~ j "347,4 348,3 “ OAJL-o^ 0 : N · 1024499“ I 112 I JÏ78 1 '0 ........... |— WÏ ·
Or. N·— I Ï79 Ö : : : Γ 327/ 32p | “ I '^ν^-Λ-or''
I o s N
I 180 Ö · 7 441,6 442,5 O N— .
I y I 181 · q I · 495,6 496,4 I Ογ'ν^-Η'Τ'
I O I NT
I °=< / I 0 I 182 Ö l 427,6 428/ I VWL.vj'
I <w° s' N
I -C° I Ü3 Br j LÖ^ 53¾54 341/ .
I y.
I Ϊ84 ’ Br^_ I 425,4 427,3· I rv I B s-^A.
I / n 111 113
τ Γ' r I I
0 i ο=>( χ—0 Ϊ86---- Ö Γ *Üj~^ 0 = Hr . i° Ϊ87 q 1 341,5 342,3
Al {? S^A
Ά»-Κ\Τ
O
188 Ο II 353,5 354,3 χλΧ Ο Ν Ϊ89--; ~Ζ Γ~ 371^ ^37ζ3 . “TV^^A 'J' Ο Ν-^
Ï9Ö Br '41Ü Ï1V
fHl I
£ Ν J
Ϊ9Ϊ Γ~ _" 425,5 426,2 ^χί^ s' 1024499- I 114 I p92 : ! i i :
0 'v^ N
I .-193 “ ~ I Ϋ2 «P «V
o ^ ur I 194 o I 354^5 355,3 I "Ha'^n-<xs·
N ^ N
I .« “T Ί IX Wl ^~
I 0 N
I 196 “7^ 456^ I Μλ/ O ^ Vr I Ϊ97 ~^Z ~ i { 478,6 479,1 I CIA i I ^Λγ'ύΜΤ | o I 198 0 | I 0 441,6 442,5 I ° ^ 115 p T ”7^ 1441,6 1442,5 ~Ί
Ji Ο ^ - 2ÖÖ ~ ]ΊΖ Μ1'6 *** Ο I ντ ZÖ1-:--; Ζο^ Μ1'6 ° ^ Ν 57y? " ” *0 355.5 · 356^4 202 ν Ο Λ Η ' Ο ^ 203 : ^ ^5 «0,2 : Ον^.<Γ\
°^J U
204 -: ~ ^ «Ρ 42^2 “ f\ 1 g s-3^
O
1024499- I 116 I 205 ' 383,6 384,4 o vr I 206 P '—I 479J6 480,4 I [pyi' I 207 : 369,5 370,4 I X^K^LK^j\ I ° n V ____ __________.____ I 208 Br. ---1 467,4 467,2, I /X I 8 - «V· I · sN=/v^"'rJL-N-< J Λ I ^ I 209 F —-η 439,5 440,3 I ^ν^-^τΛ
I F O
I 2ÏÖ F —-s 439,5 440,3
I · 0vM-crS
I F‘ 0 ^=- I 2ΪΪ 355,5 356/3 I 0 117 212 ---1 403,5 . 404,4 213 ~ ! ~0 ! " 369,5 370,4 ! · . .
O
214 o 9 355,5 354^ ; λα-λ.κ.·τΛ 2ΪΓ Ö : ^ 39^3 0 ^ 216 1 I 5ÓV ~508^4 λ-V' O N^\ 2Ϊ7 ” jT ’ «ξ4 430^
Jjf f O vr 218 "~ ~ 'η 375/5 376,3 Ου*-.-Λη·τγ\ Ο : N— 1024499- I 118 I 219 *"'1 389,5 390,3 I f\X II eJv I j \ 0 Jr hr I 220 ‘ Ö 9 ~"«V «^4 I <v^wx O ^ Yr I 22Ï ‘ “ : 9~ *+& I -l A I s/ I /A"A»h j I O . N-^ I I 411,6 412,4 O ^ ^ I 22Γ Ί 397^6 · 39¾¾ !
I ‘TV^^HjfV
I 0 ^ hr A
I 224 I 383,6 384,4 I Aj\ Ο N" \ J_L_ L.
119 225 \ O · 35375 354,4 Ο Ν*^\ 226 . ο \_ 412,6 413,5
Ο ^ V
227 -- ο ” 426,6 427,5 ° ^) V® 22Q ι Ο 398,6 397,4 Ο 229"-1 ' ^Γ~“ \ «ξ6 42p 4Jl χ
/ Υ Ν Υ-ν-<ν I I
ο ϊ* 230 ~~ . ο 11/ 397/6 398*5 0 ^ Ν 231 --- i \~0 429,6 ' 426,5
Ο NT
t 024499- I 120 I 232 ~ ! T~ \ 409,6. 4Τζ5
I 0 V
I 233 I "I \ : 443,6 445,5 I r I 234 ” 7 T~~ 497,6 496,5 " I 1 Γτν···'| I [

Claims (15)

5
1. Verbinding met formule 15 ·' -fr tl 20. o R 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin A is gekozen uit -(C=0)C(=0)-, -C(=0)NR9-, -0(=0)2-, -C(=S)Z-, -C(=NR5)Z- en -S(0)2-, waarin Z is: -CH2-, -CH(0H)-, -CH (0C (=0) Ru) - ,
30 -CH (NR9R10) - , -CH (CH2 (OH)) - , -CH (CH (Ca-C4 alkyl) (OH) )-, of .. -CH(C(Ci-C4 alkyl) (Ci-C4 alkyl) (OH)-, bijvoorbeeld -CH (C (CH3) (CH3) (OH) ) - of -CH (C (CH3) (CH2CH3) (OH) ) - , R1 is gekozen uit Ci-C20 alkyl en -Ci-C20 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl, (C4-C8) cycloalkenyl, (C5-Cn)bi- of tricyclo- 35 alkyl, (C7-Cu)bi- of tricycloalkenyl, (3-8 ledige) hetero- cycloalkyl, (C6-Ci4) aryl, of (5-14 ledige) heteroaryl, waarbij de alkyl en de alkoxy elk eventueel een tot vijf 1024499- I 122 H dubbele of drievoudige bindingen bevatten en waarin elk waterstofatoom van de alkyl en de alkoxy eventueel is ver- I vangen door een fluor, I waarin, wanneer R1 alkyl of alkoxy is, R1 eventueel is I 5 gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten Rla en waarin, als I R1 cycloalkyl, cycloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of I tricycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl of heteroaryl is, I R1 eventueel is gesubstitueerd met een ‘tot drie substitu- I enten Rlb, I 10 Rle telkens onafhankelijk is gekozen uit -OH, -Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele I of drievoudige bindingen bevat, -Ci-Ce alkoxy, die onafhan- I kelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bin- dingen bevat, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, I 15 -C(=0)NR9R10, -S(0)„NR9R10, -C(=0)Ru, -S(0)nR11, -C(=0)0R12, I -C3-Ce cycloalkyl, -C<-Ce cycloalkenyl, -(C5-Cu)bi- of tri- cycloalkyl, -(C7-Cu)bi- of tricycloalkenyl, -(3-8 ledi- I ge)heterocycloalkyl, -(Ce-CnJaryl, -(5-14 ledige) heteroa- I ryl, -(C6~Ci4) aryloxy en -(5-14 ledige)heteroaryloxy, I 20 waarbij deze alkyl., alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, bi- · of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, heterocyclo- I alkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy en heteroaryloxy elk on- I afhankelijk eventueel zijn gesubstituèerd met 1 tot 3 sub- I stituenten Rlb, I , 25 Rlb telkens onafhankelijk is gekozen uit -Cl, -F, -Br, I -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9Rw, -C(=0)Ru, -C(*0)0R12, I -S(0)„Ru, -S(0)nNR9R10, -OH, -Ci-C6 alkyl, die . onafhanke- I lijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bin- I dingen bevat, -Ci-Cö alkoxy, die onafhankelijk, eventueel I . 30 een tót drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -C1-C6 hydroxyalkyl, -(C6-Cn)aryloxy, -(5-14 ledige) heteroary- I loxy, -(C6-C14) aryl, -(5-15 ledige) heteroaryl en -C1-C6 I alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele I of drievoudige bindingen bevat en onafhankelijk gesubsti- 35 tueerd is met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen I uit F, Cl, Br en I, R2 is gekozen uit -H, -C1-C4 alkyl, die eventueel een of twee dubbele of drievoudige bindingen bevat, -C(=0)(Ci-C4 alkyl), -C6-Ci0 aryl, -S02- (C6-Ci0 aryl) en -SOa-CH2- (C6-C10 aryl) en R2 eventueel is gesubstitueerd met een tot 5 drie substituenten Rlb, R3 is gekozen uit Ci-C6 alkyl, -C2-Ce alkenyl, -C2-Ce alkynyl, - (C—i-C. alkyleen) - (C3-C« cycloalkyl) en - {Caui-C4 alkyleen)-(C3-C« cycloalkenyl), waarbij de alkyl, alkenyl en alkynyl elk eventueel zijn gesubstitueerd met een sub-10 stituent, gekozen uit -OH, C1-C4 alkoxy en -S-(Ci-C4 alkyl) , R4 H, D, F of C1-C4 alkyl is, of R3 en R4 samen eventueel een cyclopropyl, cyclobu-tyl, cyclopentyl, cyclohexyl, morfolino, piperidino of 15 perhydro-2H-pyranrest kunnen vormen, waarbij deze door R3 en R4 gevormde rest eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -OH, -Cl, -F, -CN, -CF3, methyl, ethyl, methoxy, ëthoxy, allyl en -0CF3,
20 R5 is gekozen uit -H, -C1-C6 alkyl, eventueel gesub stitueerd met een tot drie Rla en -C6-Ci0 aryl, eventueel gesubstitueerd met een tot drie Rla, of R5 en R1 samen eventueel een vijf tot veertienledi-ge heteroarylring of een vijf tot achtledige heterocyclo-25 alkylring kunnen vormen, waarbij de heteroarylring eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N, O en S en de heterocycloalkylring eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N-R9, 0 en S(0)nui-2 en waarbij de he-30 terocycloalkylring eventueel een tot drie dubbele bindingen bevat en waarbij de heteroaryl- of heterocycloalkylring eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituenten Rlb, R6 is gekozen uit -H, -Ci-C20 alkyl, -Cl, -F, -Br, -I, 35 -CN, -CF3, -C(=0)R11, -C (=0) R12, -S (0) «NR9R10, -S(0)nR11, -C(=NR9)R1S, -C3-Ci2) cycloalkyl, -C4-C12) cycloalkenyl en 1024499- I 124 I -Cg-Cio aryl, en waarbij de alkyl, alkyleen, cycloalkyl, cycloalkenyl en aryl van R6 elk eventueel zijn gesubstitu- I eerd met een tot drie substituenten Rlb, R7 is gekozen uit -H, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, I 5 -NR15R1S, -CF3, -C(»0)NR14R15, -C(=0)R13, -S(0)nR13, I -C (=0)0R13, -C(=NR9)R15, -S (0)nNR14R15, -Ci-Cjo alkyl, -Ci-C20 I alkoxy, -Cnui-C4 alkyleen) - (C3-Ci2 cycloalkyl), -Cnui-C4 alky- leen) - ((C4-Ci2) cycloalkenyl), - (CnUi-C4 alkyleen) - ((Cs- I C20)bi- of tricycloalkyl) , - (Cnui-C4 alkyleen)-((C7-C20)bi- I 10 of tricycloalkenyl), - (Cnui-C4 alkyleen) -((3-12 ledi- I ge)heterocycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen)-((7-20 ledige) I heterobi- of heterotricycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - ((C6- I CX4)aryl) en - (C™,i-C4 alkyleen)-((5-15 ledige) heteroaryl), I waarbij R7 eventueel is gesubstitueerd met een tot drie I 15 substituenten, onafhankelijk gekozen uit. Rla, -(CH2)i. I ioNRsR10, -C3-Ci2 cycloalkyl, -((4-12 ledige)heterocyclo- I alkyl), - (C6-Ci4) aryl, -((5-15 ledige) heteroaryl) .-(4-12 I ledige) heterocycloalkoxy), - (C6-CX2) aryloxy en - ((5-12 I ledige) heteroaryloxy), waarbij de cycloalkyl, cycloalke- I 20 nyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, hetero- I cycloalkyl, aryl en heteroaryl van R7 elk eventueel en on- I afhankelijk zijn gesubstitueerd met een tot zes F, de I alkyl, alkoxy en alkyleen van R7 elk eventueel een tot I vijf dubbele of drievoudige bindingen bevatten en elk wa- I 25 terstofatoom van de alkyl, alkoxy en alkyleen van R7 onaf- I hankelijk, eventueel is vervangen door een fluor, I of R6 en R7 samen eventueel een - (Ce-Cio)arylring, I - (Ce-Cg) cycloalkyl of cycloalkenylring, een vijf tot acht- I ledige heterocycloalkyl of heterocycloalkenylring, een 30 - (Cio-Ci4) ledige bicycloalkyl of bicycloalkenylring, of een tien tot veertienledige heterobicycloalkyl- of hetero- bicycloalkenylring, gecondenseerd met de thiazoolring met I formule I kunnen vormen, waarbij een tot drie leden van de heterocycloalkyl- of heterocycloalkenylring en een tot I 35 vijf leden van de heterobicycloalkyl- of heteróbicycloal- I kenylring, onafhankelijk zijn gekozen uit N-R9, 0 en I S(0)nui.2 en waarbij de aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, he- terocycloalkyl, heterocycloalkenyl, bicycloalkyl, bicycloalkenyl, heterobicycloalkyl en heterobicycloalkenylringen eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie Rlb, R9 en R10 elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -OH, 5 -Cj.-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dub bele of drievoudige verbindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel is vervangen door een fluor, -Ci-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke wa-10 terstof onafhankelijk eventueel is vervangen door een fluor, -C («0) R11, -S(0)nR11, -C (=0) OR12, -S(0)nNRllR12, - (CW-C4 alkyleen) - (C3-C8 cycloalkyl) , - (Cnui-C4 alkyl een) - (C4-C8 cy-cloalkenyl), -Caui-C4 alkyleen) -((C5-Cu)bi- of tricyclo-alkyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) -((C7-Cu)bi- of tricycloalke- 15 nylj, - (Caui-C4 alkyleen) - (C6-Ci4 aryl), - (Coui-C4 alkyleen)-(3-8 ledige heterocycloalkyl) en - (Cnui~C4 alkyleen)-5-14 ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, heterocycloalkyl en heteroaryl elk eventueel onafhankelijk 20 zijn gesubstitueerd met ëen tot drie substituenten, onafhankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR14R1S, -C(=0)NR14R15, -C(=0)Rn, -C (=0) 0R22, -S(0)aRu, -$ (O)«NR14R15, -OH, -C1-C6 alkyl die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-Ce alkoxy, die 25 onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -Ci-C6 hydroxyalkyl, - (C6-Ci4) aryloxy, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (Cnui-C4) - ((Ce-C14) aryl), - (Cnui-C4) - (5-14 ledige heteroaryl) en -Ci-C« alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige 30 bindingen bevat en eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 6 atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, of NR9R10 onafhankelijk eventueel een heterocyclo-alkylrest vormt met vier tot zeven ringleden, welke hete-rocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nóg een of twee 35 andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N-R9, 0 en S (0)nui-2/ en onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele bindingen bevat en deze heterocycloalkylrest onafhan- 1024499" I . 126 H kelijk eventueel is gesubstitueerd met een tot drie sub- stituenten, onafhankelijk gekozen uit -Cl, -F, -Br, -I, I -CN, -no2, -NR14R1S, -C( = )0N14N15' -c(=o)r11, -c(=o)or12, - I S(0)nRU, I 5 -S (0)nNR14R15, -OH, -Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk, eventu- I eel .een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, I -Ci-Ce alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie I dubbele of .drievoudige bindingen bevat, -Cy-C6 hydroxy- I alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of I 10 drievoudige bindingen bevat, -(C6-Ci4) aryloxy, -(5-14 le- I dige) heteroaryloxy, - (CnUi-q4) - ((C6-Ci4) aryl), - (Cnui-C4) - I (5-14 ledige heteroaryl) en -Ci-Ce alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen I bevat en onafhankelijk is gesubstitueerd met een tot zes I 15 atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, R11 en R12 elk onafhankelijk zijn gekozen uit H, -Ci-C« I alkyl, - (Cnui-C4 alkyleen)-(C3-C8 cycloalkyl), -Cnui-C4 alky- I leen)-(C4-C8 cycloalkenyl), - (Cnui-C4 alkyleen)-((C5-Cu)bi- I of tricycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen) -((C7-Cu) bi- of I 20 tricycloalkenyl), - (Caui“C4 alkyleen) - (Ce-Ci0 aryl), - (Cnui-C4 I alkyleen)-((3-8 ledige) heterocycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen) -((5-14 ledige) heteroaryl) en R11 en R12 onafhan- I kelijk, eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie R1*, I R13 is gekozen uit H, -Ci-C6 alkyl, die eventueel een I 25 tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin I elke waterstof onafhankelijk, eventueel is vervangen door I een fluor, - (CnUi-C4 alkyleen) - (C3-C12 cycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C4-Ci2 cycloalkenyl), - (Cnui-C4 alkyleen) -((Cs- I C20)bi- of tricycloalkyl), en - (Cnui-C4 alkyleen) -((C7- I 30 C2o)bi- of tricycloalkenyl) , - (Cnui-C4 alkyleen) - (Ce-Ci4 I aryl), - (Cnui”C4 alkyleen)-((3-12 ledige) heterocyclo- I alkyl), - (Cnui-C4 alkyleen)-((7-20 ledige) he terobi- of he- I terotricycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen)-((5-14 . ledige) I heteroaryl) en R13 eventueel is gesubstitueerd met een tot I 35 drie substituent en Rlb, I R14 en R15 elk onafhankelijk zijn gekozen uit -H, -Ci- I C20 alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot vijf dubbe- le of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel is vervangen door een fluor, -C(=0)Ru, -S(0)nR11, -C(=0)0R12, -S(0)nNRllR12, -Cnul-C4 alkyleen)-C3-C12 cycloalkyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C4-C12 cyclo- 5 alkenyl), -(Cnui-C4 alkyleen) -((Cs-C20)bi- of tricyclo-alkyl) , - (Caui-C4 alkyleen) -((C7-C20) bi- of tricycloalke- nyl), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C5-C14 aryl), -(Cnui-C4 alkyleen)-(3-8 ledige heterocycloalkyl) en - (Cnui-C4 alkyleen) - (5-14 ledige heteroaryl), waarbij de cycloalkyl, cycloalkenyl, 10 bi- of tricycloalkyl, bi- of tricycloalkenyl, aryl, heterocycloalkyl en heteroaryl elk onafhankelijk eventueel zijn gesubstitueerd met een tot drie subetituenten, onaf-^ hankelijk gekozen uit -C3-C« alkyl, die onafhankelijk, eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen 15 bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel is vervangen door fluor, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NH2, -OH, -C (=0) H, -S (O) nH, -C (=0)0H, -C(=Ö)NH2, -S(0)aNH2, -C3-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof 20 onafhankelijk-eventueel is vervangen door fluor, -Ci-Ce hy-droxyalkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elk waterstof onafhankelijke eventueel is vervangen door fluor, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (C«-Ci4 aryloxy), - (Cnui~C4 ï 25 alkyleen) - (Ce-Ci4 aryl), -(Cnui-C4 alkyleen) - (. (5-14 ledige) heteroaryl) en Ci-Cj alkyl, onafhankelijk gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I, onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, 30 of NR14RIS onafhankelijk een heterocycloalkylrest kan vormen van vier tot zeven ringleden, welke heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel nog een of twee andere heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen uit N-R9, 0 en S (O)nui-2 en onafhankelijk eventueel tot drie dubbele bin-35 dingen bevat en de heterocycloalkylrest onafhankelijk eventueel is gesubstitueerd met een tot drie substituen-ten, onafhankelijk gekozen uit -Cj-Ce alkyl, die onafhanke- 1024499- lijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NH2, -OH, -C (=0) H, -S(0)nH, -C(=0)0H, -C(=0)NH2, -S(0)nNH2, -Ca-5 C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elke waterstof onafhankelijk eventueel door fluor is vervangen, -Ci-C« hy-droxyalkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en waarin elk water-10 stof onafhankelijk eventueel door een fluor is vervangen, -(5-14 ledige) heteroaryloxy, - (C6-Ci4 aryloxy), - (Cnui-C4 alkyleen) - (C6-Ci4 aryl), - (Cnui~C4 alkyleen) - ((5-14 ledige) heteroaryl) en Ci-C6 alkyl, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat en onaf-15 hankelijk is gesubstitueerd met een tot zes atomen, onafhankelijk gekozen uit F, Cl, Br en I en n telkens een geheel getal is, onafhankelijk gekozen uit nul, 1, 2 en 3.
2-Benzeensulfonylamino-pentaanzuur [5-(l-ethyl- propyl)-thiazol-2-yl]-amide en 2-(4-Chloor-benzeensulfonylamino)-pentaanzuur [5-(5-hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]amide, 5 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
2-Hydroxy-N-[1-(5-isopropyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-. propyl]-3,3-dimethyl-butyramide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur 20 (5-isopropenyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino]-N-(5-isopropyl -thiazol-2-yl)-propionamide, 25 2- (3,5-Difluor-fenyl) -3-hydroxy-3-methy.lpentaanzuur [5-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-butyl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(1,3,3-trimethyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, 1- (3,5-Difluor-fenyl)-cyclopentaancarbonzuur [1-(5-30 methyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-butyl]-amide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-N-[5-(1,5-dimethyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-butylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 35 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-butylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 1024499- 2- [2- (3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [.5-(1-ethylpropyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(1,5-dimethyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-amide, 5 2-(2-Amino-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5- isopropyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur [5- (5-methoxy-l, 5-dime thy lhexyl) -thiazol-2-yl] -amide, 2- (2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur 10 [5- (5-methoxy-l,5-dimethylhexyl) -thiazol-2-yl] -amide, 2-(2 -Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur [5-(5- hydroxy-1,5 - dimethylhexyl) - thiazol - 2 -yl ] - amide, 2- (2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur [5-(5- hydroxy-1,5 - dimethyl - hexyl) - thiazol - 2 -yl ] - amide, 15 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino) -pentaanzuur [5- (5-methoxy-l, 5-dimethylhexyl) -thiazol-2-yl] -amide, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino) -pentaanzuur [5- (5-trimethoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- (2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur 20 (5-acetyl-thiazol-2-yl)-amide, 2- (2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur (5-acetyl-thiazol-2-yl)-amide, 2- [2- (3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-propyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, 25 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-propyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2- (3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-ethyl-3-methyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-30 (1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- (2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur [5-(1-ethyl-l-hydroxy-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2- (3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-hydroxy-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 35 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, .1 n?44.Q0- 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylaminol-pentaanzuur [5-(1-butylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-,(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4-methyl-5-(1-propylamino-ethyl)-thiazol-2-yll-amide, 5 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (3,3-dimethyl-cyclohexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylaminol-pentaanzuur (5-ethyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-10 (1-benzyl-4-hydroxy-piperidin-4-yl) -thiazol-2-yl] -amide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-formyl-thiazol-2-yl) -amide, 2-12-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-ethylsulfanoyl-thiazol-2-yl)-amide, 15 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (8H-3-thia-l-aza-cyclopenta[a]inden-2-yl)-amide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4-fenyl-5-(piperidine-1-carbonyl)-thiazol-2-yl]-amide, (2-{2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentanoyl-20 amino}-thiazol-5-ylmethylsulfanyl)azijnzuurethylester, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-hydroxy-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-hydroxy-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 25 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-ethyl-propenyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5-(1-ethyl-l-hydroxy-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5-(1-30 ethyl-1-hydroxy-propyl) -thiazol-2-yl] -amide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[1-(2-methoxy-ethylamino)ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-amide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4-35 methyl-5-(1-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- (2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl)-amide, 1024499- 2-[2-(3-Fenoxy-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-ethylpropyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 5 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1,3-dimethyl-but-1-enyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-10 (1-isobutyl-vinyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[(1-benzyl-piperidin-4-ylamino)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-2-hydroxy-acetylamino]-15 pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-2-hydroxy-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-methylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 20 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1-ethylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-isopropylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-(3,5-Difluor-fenyl) -acetylamino], -pentaanzuur {5-25 [1-(2-hydroxy-ethylamino) -ethyl] -4-methyl-thiazol-2-yl}- amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4-methyl-5-(l-morfolin-4-yl-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-12-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {4-30 methyl-5-[1-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-N-[5-(1-ethyl-propyl) -thiazol-2-yl]-propionamide, N-{1-[5-(1-Ethyl-propyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-35 ethyl}-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyramide, 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5-(1- ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-^ [2- (3,5-Dif luor-fenyl) -acetylamino] -pentaanzuur [5-{[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methyl}-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-5 [1-(3,3-dimethyl-butylamino)-ethyl]-4-methyl-thiazol-2- yl}-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl3-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {4-10 methyl-5-[1-(3-methyl-butylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- hydroxymethyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-15 morfolin-4-ylmethyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[(butyl-ethyl-amino)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-trimethylsilanyl-thiazol-2-yl)-amide, 20 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5-acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5-acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur (5- 25 acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethylbutyrylamino)-pentaanzuur {5-[1-(5-acetyl-4-methyl-thiazol-2-yliminoJ-ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-amide, 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur (5- 30 trifluoracetyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[(1-ethyl-propylamino)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, N-[5-(1-Ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-2-(2-hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-propionamide,
35 N-[5-(1-Ethyl-propyl)-thiazol-2-yl]-2-(2-hydroxy-2- fenyl-acetylamino)-butyramide, t024499' 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-ethylaminomethyl-thiazol-2-yl)-amide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-dimethylaminomethyl-thiazol-2-yl)-amide, 5 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (isopropylamino-methyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5- (2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2- (3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-10 aminomethyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5-formyl-thiazol-2-yl)-amide, J 2- (2 τHydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino) -pentaanzuur [5-(1-propyl-bptyl)-thiazol-2-yl]-amide, 15 . 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-N-{l-[5-(1-propyl-butyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl]-propyl}-butyramide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-N-{l-[5-(1-propyl-butyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-ethyl}-butyramide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur 20 (4-methyl-5-yinylTthiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur {5- ((3-methyl-butylamino)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur {5- [ (3,3-dimethylbutylamino.) -methyl] -thia2ol-2-yl}-amide, i 25 2-(2 -Hydroxy- 3,3 -dimethyl -butyrylamino) rpentaanzuur [5- (isobutylaminomethyl) -thiaizol-2-yl] -amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5-{[methyl- (3-methyl-butyl) -amino] -methyl}-thiazol-2-yl] -amide, 30 2-(2 -Hydroxy-3,3 -dimethyl -butyrylamino) -pentaanzuur [5-(1,3,3-trimethyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- (1,3,3-trimethyl-butyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4-35 methyl-5-(1-fenethylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2- (3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-benzylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-acetyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 5 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- (1,5-dimethyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5- (l,5-dimethyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-10 (5-hydroxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(5-methoxy-1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1,5-dimethyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-amide, 15 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-2-hydroxy-acetylamino]- pentaanzuur [5-(5-hydroxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazól-2-yl]-amide, 2-12-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino)-pentaanzuur (4-methyl-5-[1-(2,2,2-trifluor-ethylamino)-ethyl]-thiazol-2-20 yl}-amide, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-dimethylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-[1-(2-hydroxy-ethylamino)-ethyl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-25 amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino)-pentaanzuur [5-(1-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-((2-(2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-penta-noylamino}-thiazol-5-ylmethyl)-amino] -pentaanzuurmethyl-30 ester, 2- [2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-isopropylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-benzylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, . 35 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- [1-(3,3-dimethyl-butylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide, 1024499- I 144 I 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5- [1-(3-methyl-butylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- ethyl-4-methyl-thiazol-2-yl)-amidé, I 5 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- methyl-5-(1-methylamino-ethyl)-thiazól-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [4- methyl-5-(1-methylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2- [ (2-{2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-penta- 10 noylamino)-thiazol-2-ylmethyl]-amino]-pentaanzuur, I 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5- [1-(2-hydroxy-ethylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide, 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- I (1-fenethylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 15 2-(2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino)-pentaanzuur [5- I (l-morfolin-4-yl-ethyl)-thiazbl-2-yl]-amide, I 2-(2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- trifluoracetyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino)-pentaanzuur [5- I 20 (l-hydroxy-3,3-dimethoxy-l-methyl-propyl)-thiazbl-2-yl]- I amide, I 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- I (2,2,2-trifluor-l-hydroxy-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5- I : 25 (1-(1-benzyl-pyrrolidin-3-ylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}- I amide, I 2-(2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5- [1-(2-methoxy-ethylamino)-ethyl]-thiazol-2-yl}-amide, I 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- I 30 (l-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazbl-2-yl]-amide, I 2-(2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- (l-isobutylamino-ethyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-propylamino-ethyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 35 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5- I [1-(3,3-dimethyl-butylamino)-2,2,2-trifluor-ethyl]- I thiazol-2-yl}-amide,
2-Hydroxy-3-methyl-boterzuur 1-[1-(5-isopropyl- 15 thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl]-2-methyl-propylester,
2-Hydroxy-N-[1-(5-isopropyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)- I ethyl)-3-methyl-butyramide, I 2-Hydroxy-N-[1-(5-isopropyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)- I 30 propyl]-3-methyl-butyramide, I 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-boterzuur 1-[1-(5-isopropyl- I thiazol-2-ylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl]-2,2-dimethylpropyl- I ester, I Hydroxy-fenyl-azijnzuur [1-(5-sopropyl-thiazol-2-yl- I 35 carbamoyl]-fenylmethylester, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-boterzuur 1-[1-(5-isopropyl- thiazol-2-ylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-2-methylpropyl-ester, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-boterzuur l-{l-[1-(5-isopropyl-5 thiazol-2-ylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-2-methyl-propoxy-carbonyl)-2-methylpropylester, 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-acetylamino]-N-[5-(5-methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-butyramide, 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino]-N-(5-iso-10 propyl-thiazol-2-yl)-butyramide, Hydroxyfenylazijnzuur [1-(5-isopropyl-thiazol-2-yl-carbamoyl)-ethylcarbamoyl]-ethylcarbamoylj-fenylmethyl-\ estër,
2-Hydroxy-N-{1-[5- (5-hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl) -10 thiazol-2-ylcarbamoyl] -ethyl}-3,3-dimethylbutyramide, 2-Hydroxy-N-{l-[5-(5-methoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-ethyl}-3,3-dimethylbutyramide, N-[5-(5-Hydroxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-2-(2-hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-propionamide, 15 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino) -N-[5-(5-methoxy- 1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, N-[5-(5-Hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-2-(2-oxo-2-thiofen-2-yl-acetylamino)-propionamide, N- [5-(5-Methoxy-1,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-2-20 (2-oxo-2-thiofen-2-yl-acetylamino)-propionamide, 2-[2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino)-N-[5-(5-hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl) - thiazol-2-yl] -propionamide, 2- [2-(5-Broom-pyridin-3-yl)-acetylamino]-N-[5-(5-methoxy-1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, 25 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (1,3,3-trimethyl-butyl)-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur [5- (5-methoxy-l, 5-dimethylhexyl) - thiazol - 2-yl] -amide, 2- (2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino) -pentaanzuur [5-30 (5-methoxy-l, 5-dimethyl-hexyl) - thiazol-2-yl] -amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-3-hydroxy-3-methyl-butyrylamino]-pentaanzuur thiazol-2-ylamide, 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-thiazol-2-yl]-amide, 35 2-[2-(2-Hydroxy-3r3-dimethyl-butyrylamino)-butyryl amino] -4-trifluormethyl-thiazool-5-carbonzuurethylester, 1024499* I 136 I 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur I benzyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Oxo-2-thiofen-2-yl-acetylamino) -pentaanzuur [5- (5-methoxy-1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 5 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-N-[5-(5- I methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-butyramide, I 2-(2-0xo-2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentaanzuur [5- I (5-hydroxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-(2-Oxo-2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentaanzuur [5- I 10 (1,5-dimethyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2- (3,3-Dimethyl-2-oxo-butyrylanu.no) -pentaanzuur (5- I ^ isopropyl-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (1-ethyl-1-hydroxypropyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 15 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5-(5- I hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluor-fenyl)-acetylamino]-N-[5-(5- I methoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-butyramide, I 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur [5-(5- I 20 methoxy-l,5-dimethylhexyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-(2-Hydroxy-N-[1-(5-isopropyl-thiazol-2r I ylcarbamoyl) -ethyl]-3,3-dimethyl-butyramide, I 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-N-(5-isopropyl- I thiazol-2-yl]-butyramide, I « 25 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-N-(5-isopropyl- I thiazol-2-yl]-propionamide,
2-Hydroxy-N-{l-[5-(5-methoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-ethyl}-3-methylbutyramide,
2-Hydroxy-N- [2- (2-hydroxy-3-methyl-butyrylamino) -20 pentanoyl] -N- (5-isopropyl) -thiazol-2-yl) -3-methylbutyr-amide, 3,7-Dimethyl-oct-6-enonzuur [1-(5-isopropyl-thiazol-2-ylcarbamoyl)-butyl]-amide, 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-25 4-ethoxymethy1-thiazol-5-carbonzuurethylester, 2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino }-thiazol-5-carbonzuuramide, 2- [2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {5-[(4-hydroxy-4-fenyl-piperidin-l-yl)-acetyl]-thiazol-2-yl)-30 amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(methylfenylamino)-thiazol-2-yl]-amide, 2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-4-methyl-thiazool-5-carbohzuur (4-chloor-35 fenyl)-amide, 2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino- thiazol -5-carbonzuurmethylester, 1024499- Η 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- (acetyl-thiazol-2-yl]-amide, . I 2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]- I pentanotlamino}-thiazol-4-yl]-azijnzuurethylester, 5 2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl}-acetylamino]-butyryl- I amino]-thiazol-4-yl]-methoxyiminoazijnzuurethylester, I 2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]- I pentanoylamino]-thiazol-5-carbonzuurmethylester, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- 10 acetyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-apetylamino]- pentaanzuur [5-(5-methoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2- I yl]-amide, I 2-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butyrylamino)-pentaanzuur I 15 (5-isopropyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]- pentaanzuur (5-methyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]- I pentaanzuur (5-methyl-thiazol-2-yl]-amide, I 20 Hydroxy-fenylazijnzuur [1-(5-isopropyl-thiaol-2-yl- I carbamoyl)-butylcarbamoyl)butylcarbamoyl]-fenylmethyl- ester, I 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur (5-iso- propyl)-thiazol-2-yl)-amide, I 25 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5- I methyl-thiazol-2-yl) -amide, I 2-(2-Hydroxy-2-fenyl-acetylamino)-pentaanzuur (4,5- I dimethyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(1,5-di- 30 methyl-hex-4-enyl)-thiazol-2-yl]-butyrylamide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-hexaanzuur (5- I isopropyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(5-hydroxy- I 1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, I 35 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[5-(5-methoxy- I 1,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]-N-[5-(5-hydroxy-l, 5-dimethylhexyl) -thiazol-2-yl] -propionamide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]-N-[5-(5-methoxy-l,5-dimethyl-hexyl)-thiazol-2-yl]-propionamide, 5 2-Hydroxy-N-{l-[5-(5-hydroxy-l,5-dimethyl-hexyl)- thiazol-2-ylcarbamoyl]-ethyl}-3-methylbutyramide,
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin A -C(=0)Z-20 of -C(=0)C(=0)- is.
3. Verbinding volgens conclusie 2, waarin Z-CH2- of -CH(OH)- is.
4-Methyl-2-{2-[2-(3-fenoxyfenyl)-acetylamino)-penta-noylamino}-thiazol-5-carbonzuurdimethylamide, 2- [2- (5-broompyridin-3-yl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-isopropyl-thiazol-2-yl)-amide, 15 3,7-dimethyl-oct-6-enonzuur [1-(5-isopropyl-thiazol- 2-ylcarbamoyl)-butyl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3-methylbutyrylamino)-pentaanzuur (5-isopropyl-thiazol-2-yl)-amide,
4. Verbinding volgens een van de conclusies 1, 2, of 3, waarin R3 allyl, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, i- 25 butyl, s-butyl of -CH2CH2SCH3 is.
5. Verbinding volgens een van de conclusies 1-4, waarin R6 is gekozen uit waterstof, methyl, ethyl, -F, -Cl, -Br en -CF3.
6. Verbinding volgens een van de conclusies 1-5, 30 waarin R1 staat voor -C2-Ci2 alkyl, C3-Ce cycloalkyl, (Cs- C8)cycloalkenyl, -(Cs-Cn)bi- of tricycloalkyl, -(C7-Cn)bi-of tricycloalkenyl, (3-8 ledige) heterocycloalkyl), - (Ce- Cx0)aryl, -(5-10 ledige) heteroaryl of Cx-C4 alkyl, . die is gésubstitueerd met Rla, waarbij Rla - (C«-Cio)aryl of -(5-10 35 ledige)heteroaryl is.
7. Verbinding volgens een van de conclusies 1-6, waarin R1 rechtketenige C2-Cxo alkyl of vertakte C3-C10 alkyl is.
8. Verbinding volgens een van de conclusies 1-7, 5 waarin R1 C3-C10 alkyl is, die een tertiaire koolstof bevat of C4-C10 alkyl is, die een kwatemaire koolstof bevat.
9. Verbinding volgens een van de conclusies 1-5, waarbij R1 is gekozen uit fenyl, thienyl en pyridyl, eventueel en onafhankelijk gesubstitueerd met een of twee sub- 10 stituenten R1*.
10. Verbinding volgens een van de conclusies 1-9, waarin R7 is gekozen uit -H, -C1-C12 alkyl, die eventueel een tot vijf dubbele bindingen bevat en waarin elke waterstof eventueel onafhankelijk door een fluor is vervangen,
15 -C1-C20 alkoxy, die eventueel een tot vijf dubbele bindin gen bevat en waarin elke waterstof eventueel onafhankelijk door een fluor is vervangen, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, - (C3-C12) cycloalkyl, die eventueel is gesubstitueerd met een tot zes fluor, -((3-12 ledige)heterocycloalkyl) die 20 eventueel is gesubstitueerd met een tot zes fluor, - (Ce-C14) aryl, -((5-15 ledige) heteroaryl), -CHO, -C (=0) (Cx-CxS alkyl), -C(*0)((5-12 ledige) heterocycloalkyl), -C(=0)(C6-C14 aryl), -C(«0)((5-15 ledige) heteroaryl), -C(=0) (C5-C12 cycloalkyl) , -C(=0)O(Cx-Ce alkyl), -C (=0) N(Cx-Cx0 alkyl) (Cx-25 C10 alkyl), -C (=0)N(Cx-Cxo alkyl) (C6-Cl0 aryl), -C(=0)NH(Ce- C10 aryl), -C{=0)N(Cx-C10 alkyl) ((5-10 ledige) heteroaryl), -C (=0)NH ((5-10 ledige) heteroaryl), -C(=O)N(Ci-Ci0 alkyl)((5-10 ledige) heterocycloalkyl), -C(=0)NH((5-10 ledige) heterocycloalkyl) , -C(*0)N(Cx-Cio alkyl) (C5-C10 cyclo-30 alkyl), -C(=0)NH(C5-Cxo cycloalkyl -S(0)n(Cx-C15 alkyl), -S (0) n (C5-C12 cycloalkyl), -S (0)n(C6-Cx5 aryl), -S(O)n((5-10 ledige) heteroaryl), waarbij de alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl en heteroaryl elk eventueel onafhankelijk zijn gesubstitueerd met een tot drie substituenten, onaf-35 hankelijk gekozen uit -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -Cx-C6 alkoxy, die onafhankelijk eventueel een tot drie dubbele of drievoudige bindingen bevat, -NR9R10, - (CH2) x-xoNR9R10, -C(«0)Ru, 1024499- I 130 I -S (O) nR11* -C (=0) OR11, -C (=0)NR9R10, -SiOnNRV0, - (C3-C12) I cycloalkyl, -((4-12 ledige) heterocycloalkyl), - (C6-C15) I aryl, -((5-15 ledige) heteroaryl), -((4-12 ledige) hetero- I cycloalkoxy), - (Ce-Ci2) aryloxy en - ((6-12 ledige) heteroa- I 5 ryloxy).
10 CONCLUSIES
11. Verbinding volgens conclusie 10, waarin R7 is ge- I kozen uit -Ci-Ci2. alkyl, die eventueel 1 tot 5 dubbele bin- I dingen bevat en waarin elke waterstof eventueel onafhanke- I lijk door een fluor is vervangen, - (C3-Ci2) cycloalkyl, die I 10 eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 6 fluor en -((3-12 I ledige) heterocycloalkyl) eventueel gesubstitueerd met een I tot zes fluor, waarbij de alkyl, cycloalkyl en heterocy- I cloalkyl elk eventueel onafhankelijk zijn gesubstitueerd I met 1 tot 3 substituenten, onafhankelijk gekozen uit -OH, I 15 -Ci-Ce alkoxy, die eventueel onafhankelijk een tot drie I dubbele of drievoudige bindingen bevat, -NR9R10, - (CH2) i-6 I -NR9R10, -C (-0) R11, -C (eO)OR11, -C(=0)NR9R10, -S (O) aNR9R10, I - (Ce-Cis) aryl, -((5-15 ledige) hetéroaryl), - ((4-12 ledi- I ge) heterocycloalkoxy) , - (C6-Ci2) aryloxy en -((6-12 ledi- I 20 ge) hèteroaryloxy).
12. Verbinding volgens conclusie 1, gekozen uit de I groep: I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-(4-fenyl- I thiazol-2-yl]-propionamide, 25 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-propionylamino)- I 4-fenyl-thiazol-5-carbonzuurethylester, I 2-{2- [2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoyl- amino)-4-fenyl-thiazol-4-yl)azijnzuurethylester, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I 30 (4-nitro-benzeensulfonyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (4-hydroxyamino-benzeensulfonyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5- I (4-amino-benzeensulfonyl)-thiazol-2-yl]-amide, I 35 5-[5-(5-broom-thiofen-2-yl)-thiazol-2-yl]-2-[2-(3,5- I difluorfenyl)-acetylamino]-butyramide, I inoiAÖÖ- 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(4-benzylamino-benzeensulfonyl)-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur ben-zothiazol-2-ylamide, 5 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (4,5-dimethy1-thiazol-2-yl) -amide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-nitro-thiazol-2-yl)-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-rpentaanzuur thi-10 azol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5,6-dihydro-4H-cyclopenta-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-chloor-thiazol-2-yl)-amide, 15 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (4- methyl-thiazol-2-yl)-amide, 2-{2- (2- (3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentanoylamino}-thiazol-4-yl]-azijnzuur, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5-20 amino-thiazol-2-yl)-amide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur [5-(4-chloor-benzeensulfonyl)-thiazol-2-yl)-amide> 2- (2- (3,5-Difluor.fenyl) -acetylamino] -N- (5-methoxy- 1,5-dimethylhexyl)-thiazolr2-yl]-amide, 25 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-(5,6,7,8- tetrahydro-4H-cycloheptathiazol-2-yl)-butyramide, N-(4-cyclopentyl-thiazol-2-yl)-2-(2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-butyramide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-(6-methyl-30 4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-butyramide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-(5-methylsul-fanyl-thiazol-2-yl)-butyramide, 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-(5-isopropyl-thiazol-2-yl)-butyramide, 35 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {4- [(butylethyl-carbamoyl)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, 1024499- I 132 I 2- [2- (3,5-Difluorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur [4- (benzylcarbamoyl)-methyl]-thiazol-2-yl]-amide, 2- [2.- (3,5-Difluorfenyl) -acetylamino] -pentaanzuur (5- broom-thiazol-2-yl}-amide, 5 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-(4-fenyl- thiazbl-2-yl)-butyramide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-(4,5-difenyl- I thiazol-2-yl)-butyramide, I N-(5-acetyl-thiazol-2-yl)-2-[2-(3,5-difluorfenyl)- 10 acetylamino]-butyramide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (4- I ethylcarbamoylmethyl-thiazol-2-yl)-amide, I N- (5-sec-buryl-thiazol-2-yl)-2-[2-(3,5-difluorfenyl)- I acetylamino]-butyramide, I 15 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-(6-methyl- I benzothiazol-2-yl)-butyramide, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-(6-methoxy- I benzothiazol-2-yl)-butyramide, I N-(6-chloor-benzothiazol-2-yl)-2-[2-(3,5-difluor- I 20 fenyl)-acetylamino]-butyramide, I N-(4-Chloor-benzothiazol-2-yl)-2-[2-(3,5-difluor- I fenyl) -acetylamino]-butyramide, I 2-(2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur {4- [(cyclopropylmethylcarbamoyl)-methyl]-thiazol-2-yl}-amide, I 25 3,7-Dimethyl-oct-6-enonzuur[1-(5-methyl-thiazol-2-yl- I carbamoyl)-butyl]-amide, 2-(2-cyclohexyl-2-hydroxy-acetylamino)-pentaanzuur I (5-methyl-thiazol-2-yl)-amide, I 2- [2- (3,5-Difluorfenyl) -acetyliamino] -N- (4,5,6,7- I 30 tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-butyramide, 2- (2-{2- [2-(3,5-difluorfenyl)-acetylamino]-butyryl- I amino}-thiazol-4-yl)-2-methyl-propionzuurethylester, I 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-N-[6- (piperidine-1-sulfönyl)-benzothiazol-2-yl)-butyramide, I 35 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-2-hydroxy-acetylamino]- I pentaanzuur (5-methyl-thiazol-2-yl)-amide, I 1 noA A Q Q - 2-{2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-butyrylamino} -thiazol-4-yl) -methoxyimino-azijnzuurethylester, 2- [2-r (5-Broom-pyridin-3-yl) -acetylamino] -pentaan-zuur (5-methyl-thiazol-2-yl)-amide, 5 2-[2-(3-Fenoxyfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- butyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-(2-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-pentaanzuur (5-isopropyl-thiazol-2-yl]-amide, 2-[2-(3,5-Difluorfenyl)-acetylamino]-pentaanzuur (5- 10 isopropyl-thiazol-2-yl)-amide,
13. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen bij mammalia van een ziekte of aandoening, die met Αβ-peptideproductie vergezeld gaat met een farmaceutisch preparaat, dat een verbinding bevat volgens een van de con- 10 clusies 1-12 a) in een voor het remmen van Αβ-productie effectieve hoeveelheid, of b) in een voor het remmen van de ziekte of aandoening effectieve hoeveelheid met daarbij een farmaceutisch aanvaardbare drager.
14. Methode voor het bestrijden bij mammalia van een 15 ziekte of aandoening, gekozen uit ziekte van Alzheimer, heriditair cerebraal hemorrage met amyloidosis, cerebraal amyloide angiopathie, een prion gemedieerde ziekte, waaronder lichaamsmyositis, beroerte en syndroom van Down, waarbij men aan de mammalia a) een hoeveelheid verbinding 20 volgens een van de conclusies 1-12, die Αβ-productie ef fectief remt, of b) een hoeveelheid van een verbinding volgens een van de conclusies 1-12, die effectief is voor het behandelen van de ziekte of aandoening toedient.
15. Methode voor het behandelen van dementie, waaron-25 der ziekte van Alzheimer, bij mammalia, waarbij men aan mammalia een effectieve hoeveelheid toedient van een verbinding volgens een van de conclusies 1-12 en ander medicijn, hetzij afzonderlijk, hetzij als deel van een enkel farmaceutisch preparaat, waarbij het andere medicijn is 30 gekozen uit een geheugenversterker, een antidepressivum, een anxiolyticum, een antipsychoticum, een slaapmiddel, een anti-inflammatoir middel, een antioxidant, een chlo-lesterol modulerend middel of een antihypertensivum. 1024499-
NL1024499A 2002-10-09 2003-10-09 Thiazoolverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve stoornissen. NL1024499C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41740002P 2002-10-09 2002-10-09
US41740002 2002-10-09
US46320903A 2003-06-17 2003-06-17
US46320903 2003-06-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1024499A1 NL1024499A1 (nl) 2004-04-13
NL1024499C2 true NL1024499C2 (nl) 2004-10-13

Family

ID=35306299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1024499A NL1024499C2 (nl) 2002-10-09 2003-10-09 Thiazoolverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve stoornissen.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20040152747A1 (nl)
EP (1) EP1551815A1 (nl)
JP (1) JP2006504796A (nl)
KR (1) KR20050070046A (nl)
CN (1) CN1688557A (nl)
AP (1) AP2005003274A0 (nl)
AR (1) AR043051A1 (nl)
AU (1) AU2003265068A1 (nl)
BR (1) BR0314611A (nl)
CA (1) CA2501803A1 (nl)
CO (1) CO5550435A2 (nl)
CR (1) CR7785A (nl)
EC (1) ECSP055719A (nl)
GT (1) GT200300219A (nl)
IS (1) IS7738A (nl)
MA (1) MA27451A1 (nl)
MX (1) MXPA05002420A (nl)
NL (1) NL1024499C2 (nl)
NO (1) NO20052223L (nl)
OA (1) OA12937A (nl)
PA (1) PA8585001A1 (nl)
PE (1) PE20040640A1 (nl)
PL (1) PL376171A1 (nl)
TN (1) TNSN05104A1 (nl)
TW (1) TW200420550A (nl)
UY (1) UY28011A1 (nl)
WO (1) WO2004033439A1 (nl)
ZA (1) ZA200502841B (nl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2842523A1 (fr) * 2002-07-17 2004-01-23 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0409721A (pt) * 2003-05-12 2006-05-02 Pfizer Prod Inc compostos de isoxazol e isotiazol para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos
EP1653952A4 (en) * 2003-08-06 2007-04-04 Pfizer Prod Inc OXAZOLE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISORDER
FR2865206B1 (fr) * 2004-01-16 2009-02-06 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2007517840A (ja) * 2004-01-16 2007-07-05 サノフイ−アベンテイス アシルアミノチアゾール誘導体、それらの調製方法及び治療における該誘導体の使用
FR2873374B1 (fr) * 2004-07-22 2006-10-20 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2873370B1 (fr) * 2004-07-22 2006-10-20 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4813371B2 (ja) 2004-01-16 2011-11-09 サノフイ−アベンテイス アシルアミノチアゾール誘導体及びβ−アミロイド阻害剤としてのこれらの使用
FR2865207B1 (fr) * 2004-01-16 2008-10-17 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
RS50595B (sr) * 2004-03-23 2010-05-07 Pfizer Products Incorporated Jedinjenja imidazola za lečenje neurodegenerativnih poremećaja
US7220865B2 (en) * 2004-04-01 2007-05-22 Pfizer Inc Isoxazole-and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7384968B2 (en) 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
AU2005272815A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Genentech, Inc. Thiazole based inhibitors of ATP-utilizing enzymes
BRPI0611029A2 (pt) * 2005-05-24 2010-08-10 Serono Lab derivados de tiazol e uso dos mesmos
FR2887879B1 (fr) * 2005-07-01 2008-09-26 Trophos Sa Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme medicament,particulierement dans le traitement des maladies neurodegeneratives
EP1940802A2 (en) * 2005-09-22 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders
EP1968597A4 (en) * 2005-12-01 2012-01-11 Scripps Research Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING NEURONAL DIFFERENTIATION
CA2636077C (en) * 2006-01-18 2012-01-03 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
EP1918286B1 (en) * 2006-11-05 2011-12-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Thiazolhydrazides for treatment of neurodegenerative diseases
GB0701426D0 (en) * 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
WO2009011871A2 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
US8703761B2 (en) 2008-07-15 2014-04-22 Novartis Ag Organic compounds
JP5705748B2 (ja) 2009-02-18 2015-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する複素環化合物
WO2010126002A1 (ja) * 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
US8299103B2 (en) * 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP2013517271A (ja) 2010-01-15 2013-05-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
US8846936B2 (en) 2010-07-22 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor
CN102351854B (zh) * 2011-07-29 2014-06-04 华中科技大学 氨基噻唑衍生物及制备方法和医药用途
DK2970272T3 (en) * 2013-03-14 2019-04-23 Merck Patent Gmbh glycosidase
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
CN103435573B (zh) * 2013-07-16 2015-04-01 浙江医药高等专科学校 苄基取代的噻唑并环己烷类化合物、其制备方法和用途
CN103408541B (zh) * 2013-07-16 2015-04-01 浙江医药高等专科学校 吲哚取代的噻唑并环己烷类化合物、及其抗肿瘤用途
GB201401886D0 (en) * 2014-02-04 2014-03-19 Lytix Biopharma As Neurodegenerative therapies
WO2018235966A1 (ja) * 2017-06-21 2018-12-27 第一三共株式会社 Ｅｐ３００／ｃｒｅｂｂｐ阻害剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992021360A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Merck & Co., Inc. Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
CO5021134A1 (es) * 1998-05-01 2001-03-27 Abbott Lab Inhibidores beta-aminoacidos substituidos de aminopeptida- sa-2 metionina
WO1999057098A2 (en) * 1998-05-01 1999-11-11 Abbott Laboratories Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
WO2000024392A1 (fr) * 1998-10-26 2000-05-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteur de la formation de beta-amyloide
AR039059A1 (es) * 2001-08-06 2005-02-09 Sanofi Aventis Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios
FR2842523A1 (fr) * 2002-07-17 2004-01-23 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
PL376171A1 (en) 2005-12-27
CR7785A (es) 2005-07-08
MA27451A1 (fr) 2005-07-01
NO20052223L (no) 2005-07-04
ECSP055719A (es) 2005-07-06
BR0314611A (pt) 2005-07-26
AU2003265068A1 (en) 2004-05-04
JP2006504796A (ja) 2006-02-09
TNSN05104A1 (fr) 2007-05-14
CN1688557A (zh) 2005-10-26
AR043051A1 (es) 2005-07-13
PE20040640A1 (es) 2004-09-15
WO2004033439A1 (en) 2004-04-22
EP1551815A1 (en) 2005-07-13
NL1024499A1 (nl) 2004-04-13
TW200420550A (en) 2004-10-16
GT200300219A (es) 2004-05-18
MXPA05002420A (es) 2005-10-05
IS7738A (is) 2005-03-10
AP2005003274A0 (en) 2005-06-30
PA8585001A1 (es) 2004-12-16
CA2501803A1 (en) 2004-04-22
OA12937A (en) 2006-10-13
KR20050070046A (ko) 2005-07-05
UY28011A1 (es) 2004-04-30
ZA200502841B (en) 2006-03-29
CO5550435A2 (es) 2005-08-31
NO20052223D0 (no) 2005-05-06
US20040152747A1 (en) 2004-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1024499C2 (nl) Thiazoolverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve stoornissen.
RU2491286C1 (ru) Полиморфная форма соединения 2-аминотиазола в качестве ингибитора киназы и способ ее получения
US5658907A (en) Compounds and methods for inhibition of HIV and related viruses
US7910740B2 (en) Modulators of amyloid beta
AU657978B2 (en) Compounds and methods for inhibition of HIV and related viruses
AU2006331656B2 (en) Calcium channel antagonists
US7232820B2 (en) Thiadiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
JP2006504725A (ja) 神経変性障害治療用ピラゾール化合物
JP2002338556A (ja) チアゾール誘導体
US6284759B1 (en) 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
WO2007120096A1 (en) Thiazol-guanidine derivatives useful as a (beta)- related pathologies
US6344470B1 (en) Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same
AU2011323682A1 (en) Alkylsulfinyl-substituted thiazolide compounds
EP1669070A2 (en) 2-imino-thiazolidine and -oxazolidine derivatives for use as antiinflammatory agents
AU687440B2 (en) Compounds and methods for inhibition of HIV and related viruses
US7309709B2 (en) Thiazole sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CA2345944A1 (en) 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
JP2007530662A (ja) 神経変性障害の治療のためのチアゾール−アミン化合物
DE3118127A1 (de) Neue sulfenamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln und deren herstellung
JPH0223542B2 (nl)

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20040610

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20080501