MXPA99011780A - Proceso para la preparacion de 1-(3,4-dimetoxifenil) etanol - Google Patents

Abstract

El objetivo de nuestra invención es el proceso para la preparación de 1-(3,4-dimetoxifenil)etanol de fórmula (I), por reducción de 3,4-dimetoxiacetofenonade fórmula(II), caracterizado porque el grupo carbonilo de la 3,4- dimetoxiacetofenona de fórmula (II) se reduce por 1 mol de hidrógeno bajo condiciones de hidrogenación catalítica.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE 1- (3 , 4-DI ETOXIFENIL) ETANOL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es un proceso heterogéneo de hidrogenación catalítica, adecuado para gran escala, para la síntesis de 1- (3 , 4-dimetoxifenil) etanol (conocido por otro nombre como alcohol a-metilveratrílico) de fórmula I, por reducción de 3, 4-dimetoxiacetofenona de fórmula II. El compuesto del título es el material inicial para numerosos compuestos importantes y existe una demanda cada vez mayor, por el mismo. Entre otros, puede ser utilizado favorablemente para la preparación de sinergistas insecticidas descritos en el documento WO 97/19040 y las solicitudes para patentes Húngaras números 3318/95 y 0893/97. Por lo tanto, se requiere la elaboración de una tecnología económica. Es necesario que el producto crudo obtenido en el proceso sea de una pureza elevada y no requiera operaciones de purificación, como por ejemplo destilación. Los 1-feniletanoles sustituidos con grupos metoxi son, específicamente, compuestos sorprendentemente sensibles y pueden ser purificados únicamente con pérdidas sustanciales. Respecto al efecto del calor durante la destilación y/o el efecto de las trazas de ácidos o bases, los compuestos anteriores se transforman fácilmente en los éteres de bis-feniletilo de fórmula III (Chem. Pharm. Bull. 31, 3024 (1983); J.

Chem. Soc. 3158 (1957); J. Am. Chem. Soc. 70, 1895 (1948)), o por medio de deshidratación pueden formar los derivados de estireno de fórmula IV. (J. Am. Chem. Soc. 106, 1361 (1984)). En la literatura existen dos métodos básicos para la síntesis de 1- (3 , 4-dimetoxifenil) etanol . De acuerdo con el primer método, el compuesto se prepara por la reacción de 3,4-dimetoxibenzaldehído y yoduro de metilmagnesio (Chem. Pharm. Bull. 31, 3024 (1983)), de acuerdo con el segundo, por la reducción de 3 ' , 4 ' -dimetoxiacetofenona (el otro nombre de acetoveratrona) . Esta última reducción se puede llevar a cabo utilizando borohidruro de sodio (Bull. Soc. Chim. Francia 1973 2667; J. Chem. Soc. Perkin 2 1994, 961; J. Am. Chem Soc. 86, 1186 (1964) , hidruro de tributilestaño (ü~. Org. Chem. 59 7138 (1994) , sodio en etanol (Arch. Pharm (Weinheim Ger.) 248, 139 (1910)), o isopropóxido de aluminio (Ann, 1995, 677) en isopropanol. Ninguno de los métodos anteriores es adecuado para tecnología a gran escala, considerando lo costoso de los reactivos, lo específico de las condiciones de reacción (por ejemplo solventes anhidros) , los materiales de desperdicios resultantes así como los complicados procedimientos de tratamiento y de purificación. No hay referencia en la literatura para una hidrogenación catalítica heterogénea de la acetoveratrona de fórmula II. Esto es sorprendente, puesto que esta ruta parece ser la más económica para la preparación del compuesto de fórmula I, a una escala industrial.

La hidrogenación del grupo carbonilo requiere un catalizador activo. Para la reducción de acetofenonas, se pueden utilizar catalizadores tales como metales de platino (platino, paladio, rodio, rutenio, iridio) (Ann, 1924, 276; J. Org. Chem. 24, 1885 (1959); Bull. Chem. Soc. Jpn. 34, 32 (1961)), níquel (J. Am. Chem. Soc. 52, 4349 (1930); J. Org. Chem. 45, 1937, 1946 (1980)), níquel Raney (J. Am. Chem. Soc. 70, 695 (1948); J. Chem. Soc. 3158 (1957); Ann. 714, 91 (1968); Bull. Soc. Chim. Francia 1972, 4324) o cromito de cobre (J. Am. Chem. Soc. 53, 1090 (1931) ) . Sin embargo, la selectividad de estos metales es diferente. El catalizador de rodio está inclinado a saturar también el anillo, el platino, dependiendo del solvente y el pH, puede provocar hidrogenólisis, es decir, aparecerá un subproducto de etilbenceno de fórmula V. Para la hidrogenación catalítica de acetofenonas, la literatura sugiere el uso de un catalizador de paladio 10% en carbón activado (Paul Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis; pl03, Academic Press, 1979) . Nuestros primeros experimentos verificaron que los métodos conocidos no pueden ser utilizados directamente. La hidrogenación de la acetoveratrona de fórmula II, seguido por el procedimiento sugerido por la literatura, utilizando un catalizador de paladio 10% en carbón activado, bajo condiciones normales (25°C, 1 atm) , en metanol como solvente, no lleva a un producto homogéneo. Además del 1- (3 , 4-dimetoxifenil) etanol esperado, también se forma una cantidad elevada de etilveratrol.

La hidrogenación del grupo ceto y la hidrólisis de la unión C-0 del producto procede simultáneamente, a velocidad comparable, y además también se aisla una cantidad considerable de un subproducto de 1- (3 , 4-dimetoxifenil) etil metiléter. Los grupos alcoxi electrodonadores activan al átomo de carbono bencílico a sustitución nucleofílica, por lo tanto este último en el ambiente dado, por ejemplo sobre la superficie del catalizador, puede reaccionar con un asociado nucleofílico, en nuestro caso con el solvente, es decir, alcohol, sino que incluso puede reaccionar con el producto de reacción, es decir, con el alcohol -metilveratrílico . A todo esto se agrega la sensibilidad del alcohol a-metilveratrílico deseado de fórmula I, lo que vuelve incluso más difícil llevar a cabo el proceso, y lo cual también explica el motivo por el que no se utiliza la hidrogenación para la preparación de ese compuesto. La demanda cada vez mayor del compuesto en cuestión, así como la implementación barata de hidrogenaciones catalíticas nos ha inspirado, pese a las dificultades anteriores, a llevar a cabo un proceso de hidrogenación el cual esté exento de las desventajas anteriores, es decir, el cual resulte en el compuesto deseado de fórmula I con un rendimiento mayor, mayor pureza y más económico que los métodos previos . Aunque raramente, el níquel y el níquel Raney también se utilizan para la hidrogenación de fenonas, la reacción se lleva cabo principalmente en medio etanólico o metanólico. De acuerdo con la literatura relacionada, una reacción exitosa requiere condiciones más bien drásticas (Paul Rylander, Catalytic Hidrogenation in Organic Synthesis, p83, Academic Press, 1979). Como una consecuencia, uno puede esperar en estas reacciones fambién la aparición del 1-feniletil o metiléter apropiado. La formación de este subproducto teóricamente se puede excluir si se aplica un medio acuoso o un catalizador neutro. No obstante, no se puede encontrar un ejemplo en la literatura para la hidrogenación de un grupo de compuestos dado en un medio acuoso. La razón para esto puede ser que el material inicial y el producto también se espera que sean más bien insolubles en agua, y su solvatación no procede, mientras que la superficie del catalizador se desactiva, debido a la capa de solvato polar. (Paul Rylander, Catalytic Hidrogenation in Organic Synthesis, p83, Academic Press, 1979), todo esto provocará una disminución lenta de la reducción, y a la luz de lo anterior, la formación de subproductos . Para investigar este punto, calculamos la proporción de división de acetoveratrona. Para nuestra sorpresa, se obtuvo un valor más bien bajo (calculado como lgP = 1.22, K (octanol/agua) =16) . Esto significa que el material tiene un carácter hidrofílico débil y una polaridad adecuada. Al incrementar la temperatura, este valor se puede disminuir más, lo cual significa que existe una oportunidad de que la reacción puede llevarse a cabo y que se pueda suprimir la formación de subproducto. Al llevar a cabo la hidrogenación a la temperatura superior al punto de fusión del material inicial (50 °C) , se pueden asegurar una dispersibidad adecuada y un equilibrio de solvatación por agitación vigorosa del fundido en el medio acuoso. Nuestras esperanzas han sido demostradas por nuestros experimentos. Investigamos la hidrogenación de acetoveratrona a 20-80°C, utilizando catalizador de níquel Raney neutro. Después de 5-48 horas de transformación completa y la formación de producto homogéneo se observa. Si la reacción se realiza a 50-80°C bajo 6-10 bar de presión de hidrógeno, la conversión se obtiene en un tiempo mucho más corto, dependiendo de la intensidad de la agitación (700-1250 l/min) de la reacción llevada a cabo en 3-7 horas. El producto se obtiene de la mezcla de reacción después de evaporación bajo presión reducida. Los rendimientos fueron en cada caso superiores a 98%. Como se muestra por investigación analítica (GC, HPLC, VRK) comenzando a partir de materia prima superior a 98% en pureza, el ensayo del producto es mayor de 97%. La cantidad total del material inicial que no ha reaccionado y del suproducto etilveratrol es tan poca como aproximadamente 0.5%. La elevada pureza de los productos es bien demostrada por el fenómeno de que, al dejar reposar cristaliza, aunque previamente este compuesto se sabía únicamente como un aceite viscoso y no se habían descrito datos para su punto de fusión. El objetivo de nuestra invención, de acuerdo con la invención es un proceso para la preparación de l-(3,4-dimetoxifenil) etanol de fórmula I, por la reducción de 3,4-dimetoxiacetofenona de fórmula II, caracterizado porque el grupo carbonilo de la 3 , 4-dimetoxiacetofenona de fórmula II se reduce con 1 mol de hidrógeno bajo condiciones de hidrogenación catalítica. La reducción preferiblemente se lleva a cabo mediante el uso de catalizador de níquel Raney en un solvente próticor preferiblemente en medio acuoso a 25-100°C, preferiblemente a una temperatura entre 50-100°C, bajo una presión de 1-20 bar, preferiblemente bajo una presión de entre 5-10 bar. Lo que respecta al catalizador de níquel Raney, se aplica preferiblemente neutro-débilmente básico de pH 7-9 de níquel Raney promovido, en una cantidad de 0.05-0.5 partes de masa. El presente proceso tiene numerosas ventajas en comparación con los procesos conocidos previamente: el rendimiento es prácticamente cuantitativo, el producto se puede aislar por filtración seguido por evaporación simple, es de alta pureza y no requiere purificación adicional, el producto está en forma cristalina, y por lo tanto es más estable, se maneja más fácilmente y puede ser almacenado de mejor manera, el catalizador el cual ha sido eliminado por filtración, puede ser reutilizado en la siguiente reducción, el uso de agua como solvente es muy ventajoso, considerando tanto la seguridad como la economía, la tecnología tiene un buen factor de capacidad, el volumen de reactor se utiliza bien, mientras que el tiempo de reacción es de únicamente algunas horas, no se forman materiales de desecho ni subproductos . Los detalles adicionales de la invención se demuestran por los siguientes ejemplos, sin limitar las reivindicaciones a los ejemplos.

Ejemplo 1 En un recipiente de hidrogenación de 10 1, equipado con un serpentín interno para calentamiento y enfriamiento, agitador, manómetro y termómetro, se colocan 3.5 kg (19.4 moles) de 3,4-dimetoxiacetofenona y se colocan 0.26 kg (0.074 partes de masa) de una suspensión de catalizador promovido de níquel Raney pulverizado finamente (pH = 8-9) que se lava con 1 kg de agua. El reactor se llena con 3.5 kg de agua, se purga con nitrógeno y después con hidrógeno, y bajo agitación intensa (aproximadamente 1420 evoluciones por minuto min"1) , la mezcla se hace reaccionar a 70-85°C con hidrógeno bajo 8-10 bar. Después de 7 horas, cesa el consumo de hidrógeno. Se cierra la entrada de hidrógeno, y la reacción es post idrogenada durante media hora y después se enfría. El catalizador se remueve por filtración. El filtrado se concentra in vacuo (20 torr) por un evaporador giratorio, en un baño de agua de 40-50°C. El producto es un aceite viscoso amarillo, con un peso de 3.48 kg (19.1 mol, 98.5%) . El índice de refracción (NaD, 25°c) es 1.5385; el ensayo por CLAP es 97.3%; el contenido de agua por el método de Karl-Fisher es de 1.2% la CCD (Kieselgen 600 F254 benceno-EtAc 7:3 v/v) muestra un punto (Rf = 0.28, visualizado por luz UV y PMA) . Se cristaliza una parte alícuota de un volumen de 1.5 veces de una mezcla de éter dietílico - petróleo ligero (2:1, v/v) . El punto de fusión de los cristales blancos que se obtienen de esta manera es de 34-35°C.

Confirmación de la estructura IR (KBr, cm"1) V: 3312, 3056, 3006, 2966, 2926, 2880, 2844, 1608, 1594, 1522, 1467, 1261, 1237, 1162, 1140, 1091, 1075, 1028, 861, 814.

XH RMN (200 MHz, CDC13) d 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz, CH3) , 2.08 (1H, s, OH), 3.86 y 3.88 (total 6H, cada s, CH30) , 4.83 (1H, c, J = 6.4 Hz, CHOH), 6.79-6.93 (3H, m, aromático) . 3C-RMN (50 MHz, CDC13) d 25.05 (CH3) , 55.79 y 55.89 (CH30) , 70.10 (ArCH) , 108.65 (C-2), 110.98 (C- 5), 117.48 (C-6), 138.57 (C-1), 148.28 y 149.0 (C-3, C-4) .

Datos de literatura CAS No. 5653-65-6 Nombre CA: 1- (3, 4-dimetoxifenil) -etanol P.e. 145-150 (4 torr) , índice de refracción (Zhur. Obshchei . 27, 2142 (1957), CA 52; 8089 g) (NaD 20°C) 1.5440. 1H RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.48 (d, J = 6.5 Hz) , 3.86 y 89 (s) , 4.84 (c) , 6.8-6.94 (m) . "C RMN (Ann. 1977, 588) (50 MHz, CDC13) d: 25.0, 55.8, 55.9, 70.1, 108.7, 111.1, 117.5, 138.6, 148.4, 149.1.

Ejemplo 2 En un recipiente de hidrogenación, equipado con un serpentín interno para calentamiento y refrigeración, manómetro y termómetro, se colocan 50 g (0.278 moles) de 3 , 4-dimetoxi-acetofenona y a la misma una suspensión de 7.5 g (0.15 partes en masa) de níquel Raney pulverizado finamente (pH = 8-9) que promueve la catalización se lavan con 50 ml de agua. El reactor se purga con nitrógeno y después con hidrógeno, y se hace reaccionar a 70-85°C con hidrógeno bajo 8-10 bar mientras se agita con un agitador. Después de 3.5 horas, cesar el consumo de hidrógeno. Se cierra la entrada de hidrógeno, la reacción de post-hidrogena durante media hora y después se enfría. El catalizador se remueve por filtración. Se evapora a partir del agua de filtrado, in vacuo (20 torr) por evaporador giratorio, en un baño de agua a 40-50°C. El producto es una aceite viscoso amarillo, masa: 49.6 g (0.273 moles, 98%) . La calidad del producto es similar a la del producto que se obtiene en el ejemplo 1.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Proceso para la preparación de l-(3,4-dimetoxifenil) etanol de fórmula I por la reducción de 3,4-dimetoxiacetofenona de fórmula II, caracterizado porque el grupo carbonilo de 3 , 4-dimetoxiacetofenona de fórmula II se reduce por 1 mol de hidrógeno bajo las condiciones de hidrogenación catalítica.

2. El proceso como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo utilizando catalizador de níquel Raney.

3. El proceso como se describe en las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque se utiliza como catalizador níquel Raney activado preferiblemente neutro-débilmente básico, de pH 7-9, en una cantidad de 0.05-0.5 partes de masa .

4. El proceso como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la reducción se realiza en presencia de un solvente prótico, preferiblemente en medio acuoso.

5. El proceso como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la reducción se realiza a una temperatura entre 25-100 'C, preferiblemente entre 50-100 'C.

6. El proceso como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la reducción se realiza usando hidrógeno bajo una presión de 1-20 bar, preferiblemente 5-10 bar.