MXPA99010984A - Preparacion de 3,4-dehidroprolinas quirales - Google Patents

Abstract

Las 3,4-dehidroprolinas quirales de la fórmula I (Ver Fórmula) en donde R, R'y R"tienen los significados mencionados en la descripción, se preparan en un proceso en el que un derivado delácido pirrolicarboxílico de la fórmula II (Ver Fórmula) se hace reaccionar en amoniaco con un metal alcalino o metal alcalinotérreo y luego con una solución acuosa o un compuesto de la fórmula III (Ver Fórmula) donde X es un grupo saliente.

Description

PREPARACIÓN DE 3, 4-DEHIDROPROLINAS QUIRALES La presente invención se refiere a un proceso para preparar 3, 4-dehidroprolinas quirales. Las 3, 4-dehidroproli??as quirales se preparan a partir de 4-hidroxiprolina por una reacción de Chugaev (P. Grogg, Angew. Chem. 92 (1980)761). Además de los rendimientos que son comparativamente pobres (64%), este método requiere el uso de compuestos altamente tóxicos, tales como disulfuro de carbono, yoduro de metilo y metil mercaptano. La descomposición pirolitica a 180-190°C y 12 Torr requiere gran gasto industrial. También es posible, en lugar de los xantatos, convertir los' correspondientes yoduros, sulfóxidos o selenóxidos por termólisis (J. -R. Dormoy, Synthesis (1982)752). Sin embargo, esto no resuelve los problemas fundamentales de toxicidad y costo industrial. La síntesis aquiral normalmente parte del ácido pirrolcarboxílico, que es reducido con yoduro de fosfonio/yoduró de hidrógeno (J. . Scott, Synth. Commun. 10 (1980)529). El racemato entonces és transformado por cristalización con aminas quirales (S. S. Kerwar, J. Biol.

Chem. 251 (1976)503; US 4,066,658) o ácido tartárico (A.

Corbella, Che. Ind. (1969)583). La desventaja de esta síntesis es el uso de la fosfina altamente tóxica y un máximo rendimiento de 50% en la separación del racemato. La solicitud de la Patente Alemana 19630082.7, que no es una publicación previa, describe la eliminación de esteres sulfónicos del éster de hidroxiprolina y subsecuente separación enzimática del racemato. La eliminación está asociada con la racemización del centro de asimetría de la prolina. El máximo rendimiento posible en principio en ambas separaciones de racemato la clásica y la enzimática es 50%. Este puede mejorarse recirculando el enantiómero no separado únicamente con un gasto considerable. Las reducciones alquilantes asimétricas de Birch se describen en A. G. Schultz (J. -Am. Chem. Soc. 110 (1988)7828) sobre derivados de ácido benzoico y por T. Kinoshita (J. Heterocycl. Chem. 33 (1996)1313) sobre derivados de ácido furancarboxílico. La reducción Birch de derivados de pirrol fue conocida hasta recientemente. T. J. Donohoe fue el primero en describir, en J. Org. Chem. 61 (1996)7664, la reducción aquiral de Bírch de derivados del ácido pirrol-2-carboxílico. Hasta la fecha, ha sido posible resolverlos en enantiómeros únicamente por la resolución del racemato clásica o enzimática. Nosotros ahora hemos encontrado que las 3,4-dehidroprolinas quirales pueden ser obtenidas por reducción diasteroselectiva de Birch. La invención se refiere a un proceso para preparar quiral 3, 4-dehidroprolinas de la fórmula I en donde R es un grupo quiral, R' es hidrógeno o un radical alquilo de alquenilo de C2-7A arilalquilo de C7--9 ó trialquilsililo de C1-4 y R es un grupo protector que consiste en hacer reaccionar un derivado de ácido pirrolcarboxílico de la fórmula II C NX COR II, z \ en amoniaco con un metal alcalino o metal alcalinotérreo y entonces con una solución acuosa de sal o un compuesto de la fórmula III R' X III, en donde X es un grupo saliente. Las fuentes particularmente adecuadas de los grupos quirales R son aminas secundarias quirales, no aromáticas y alcoholes quirales no aromáticos de la fórmula RH. Se puede hacer mención específica de los siguientes : de estos, el compuesto D es particularmente preferido. R' es preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-3, alilo o bencilo. Un radical trialquilsililo de C1-4 que debe ser mencionado particularmente es el radical de trimetilsililo . Los grupos protectores que deben mencionarse para R" son Boc, acilo de ±-ß, mesilo, bencensulfonilo y tosilo, de preferencia Boc. Los grupos salientes preferidos para X son Cl, Br, I, MesO, TosO ó triflato. Los metales alcalinos y metales alcalinotérreos que deben ser mencionados para la reacción son magnesio y, especialmente litio, sodio y potasio. La reacción tiene lugar en amoniaco líquido o supercrítico, al cual puede adicionarse un solvente inerte. Los solventes preferidos son THF y alcoholes de C?-6. La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura en el rango desde -100 a +100°C y bajo una presión en el rango desde 1 a 200 bar. Son preferidos el punto de ebullición de la mezcla de reacción y 1 bar. Es muy particularmente preferida una reacción bajo presión autógena. La reacción está completa cuando los derivados de pirrol [sic] ya no son detectables en la mezcla de reacción (por ejemplo, por CG, CLAR, CCF) . El tratamiento del producto es como una regla, llevado a cabo por procesos convencionales como destilación, filtración, centrifugación o extracción. El novedoso proceso puede ser llevado a cabo por lotes, por ejemplo, en un reactor con agitación. Sin embargo, la simplicidad del procedimiento tiene la ventaja de que la reacción puede llevarse a cabo en forma continua, por ejemplo usando un tubo de reacción o una cascada de reactores con agitación. Los productos crudos resultantes pueden, si se desea, ser purificados más, por ejemplo por cristalización, extracción o cromatografía. Es sorprendente que los esteres pirrol-2-carboxílicos y -carboxamidas pueden, no obstante losgrupos quirales con demanda esférica y con cargas electrónicas diversas, ser convertidos en las correspondientes dehJdroprolinas en algunos casos con muy elevadas selectividades . Es particularmente sorprendente en este sentido que esto se aplique no solo a la alquilación sino también a la protólisis del intermediario de la reacción. Las 3, 4-dehidroprolinas quirales de la fórmula I que puede ser preparadas directamente por el novedoso proceso son valiosos intermediarios para sintetizar colorantes, agentes protectores de cultivos o medicamentos, en particular inhibidores de trombina como se describe, por ejemplo, en la publicación PCT/WO 9625426.

Ejemplo 1: Síntesis de N-Boc-3, 4-dehidroprolina (S) -2-metoximetilpirrolidinida [sic] Fueron mezclados 150 ml de amoniaco y 50 ml de THF a -30°C. Entonces fueron adicionados 0.42 g (0.06 mol) de litio. Fueron adicionados 6.17 g (0.02 mol) de ácido N-Boc-pirrol-2-carboxílico (S) -2-metoximetilpirrolidinida [sic] disueltos en 20 ml de THF gota a gota a esta mezcla por un lapso de 5 minutos . Después de la subsecuente agitación por 1 hora, fueron adicionados 10 ml de solución de cloruro de amonio saturada y 150 ml de solución de cloruro de sodio saturada, las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída tres veces con 50 ml de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas fueron combinadas y concentradas. 4.8 g (0.015 mol, 77%) del producto fueron obtenidos en la forma de un aceite rojo amarillento. H-NMR (d, ppm, d6-DMSO [sic], T = 373K) : 1.38 (ls, integral : 95:5, t-butilo) Ejemplo 2: Síntesis de N-Boc-3, 4-dehidroprolina (lS)-endo-borniléster 150 ml de amoniaco y 50 ml de THF fueron mezclados a -30°C. Luego se adicionó 0.24 g (0.034 mol) de litio. 4 g (0.0115 mol) de (1S) -endo-bornil N-Boc-pirrol-2-carboxilato disuelto en 10 ml de THF fueron adicionados gota a gota a esta mezcla durante el transcurso de 5 minutos. Después de agitación subsecuente durante 1 hora fueron adicionados 2 ml de solución saturada de cloruro de amonio y 150 ml de solución saturada de cloruro de sodio, las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída tres veces con 100 ml de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas. Rendimiento: 3.2 g (0.009 mol, 61%). 1H-NMR (d, ppm, d6-DMSO [sic], T = 358K) : 1.4 (2s, integral: 57:96, t-butilo).

Ejemplo 3: Síntesis de N-Boc-3, 4-dehidroprolina (IR, 2S, 5R) -métiléster 0.58 g (0.084 mol) de litio fue adicionado a 100 ml de amoniaco y 23 ml de THF a 30°C. 10 g (0.028 mol) de (IR, 2S, 5R metil N-Boc-pirrol-2-carboxilato disuelto en 20 ml de THF fueron adicionados gota a gota a esta mezcla. Después de agitar durante 1 hora, fueron adicionados 5 g de cloruro de amonio, 100 ml de THF y 7.5 g de Celite®, y el amoniaco se dejó evaporar. La suspensión fue filtrada, y el filtrado fue concentrado. Rendimiento: 8.4 g (0.024 mol, 85%). ^- MR (d, ppm, CDC13) 1.325-1.45 (cada 2s, integral: 67:92, t-butilo) Ejemplo 4: Síntesis de N-Boc-3, 4-dehidroprolina (1S)-2,10-canforsulfamida [sic] 0.15 g (0.023 mol) de litio fue adicionado a 100 ml de amoniaco y 50 ml de THF a -70°C. 3.2 g (0.0078 mol) de ácido N-Boc-pirrol-2-carboxílico (ÍS) -2, 10-canforsulfamida [sic] disueltos en 20 ml de THF fueron adicionados gota a gota a esta mezcla. Después de agitar durante 1 hora fueron adicionados 4 g de cloruro de amonio, 25 ml de THF y 3 g de Celite®, y se dejó evaporar el amoniaco. La suspensión fue filtrada y el filtrado fue concentrado. Rendimiento: 4 g (todavía contiene LíCl) . ^-NMR (d, ppm, CDC13: 1.37-1.46 (cada 2s, integral: 69:30, t-butilo).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un proceso para preparar 3, 4-dehidroprolinas de la fórmula I donde R es un grupo quiral, R' es hidrógeno o un radical alquilo de C±-Q, alquenilo de C2-7, arilalquilo de C7-9 o trialquilsililo de C1-4, y R" es un grupo protector, el cual consiste en hacer reaccionar un derivado del ácido pirrolcarboxílico de la fórmula II en amoniaco con ún metal alcalino o metal alcalinotérreo y luego con una solución acuosa de sal o un compuesto de la fórmula III R' -X III, donde X es un grupo saliente. El proceso, como se menciona en la reivindicación 1, en donde R es el radical de la amina quiral o de un alcohol quiral. El proceso, como se menciona en la reivindicación 2, en donde RH es cualquiera de las formas enantioméricas o diasteroméricas de los siguientes compuestos o HN <R' C?_4-alkyl, preferably methyl) R ..H I El proceso, como se menciona en la reivindicación 1 , en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente" inerte El proceso, como se menciona en la reivindicación 1, en donde la reacción se lleva a cabo bajo una presión en el intervalo desde 1 hasta 200 bar y a desde -100 a +100°C.